남성호르몬을이용한성기능장애의치료 문두건 고려대학교의과대학 서 론 지난수십년간의연구에도불구하고남성호르몬은인간의수정, 성분화, 성장과발달및노화과정의전반에걸쳐다양한장기에작용하는복잡성과함께남성호르몬제제의유효성과안전성의문제로인해제한적으로이용되어왔다. 그러나최근 10여년간남성호르몬제형은간독성과약물전달체계에관한연구결과, 간독성이없는비교적안전한경구용약물과피부부착형및주사제가개발되었고최근에는보다효과적이고간편한테스토스테론겔제제와 1,2) 서방형의주사제도출시되었다. 3,4) 한편, 발기부전환자의보조치료제로서의남성호르몬, 노령인구의증가및노화로인한남성갱년기의호르몬보충요법, 당뇨와비만과같은대사성증후군과남성호르몬의연관성등이부각되면서남성호르몬제의임상적용은새로운국면을맞이하고있는실정이다. 이로인해남성호르몬제의투여가가능한적응증, 진단및효과판정, 각약제의부작용및신체전반과각장기에미치는약제의영향에대한기준의재정립이필요한실정이다. 이에본란에서는실제임상에서발기부전환자의치료시남성호르몬의적용방법에대해서알아봄으로서일차진료기관에서남성호르몬보충요법을시행하는데도움을주고자한다. 테스토스테론과성기능 1. 음경발기의병태생리에서테스토스테론의역할과거남성호르몬이성기능에미치는영향에관한연구는주로일차성성선기능저하증환자에대한남성호르몬보충요법과전립선암환자에서남성호르몬차단요법후성기능에미치는영향에관한것으로남성호르몬은주로중추조건제 (central conditioner) 로작용하여성욕과성행동및야간발기에영향을미치는것으로인식되어왔다. 5,6) 그러나최근의연구결과들을보면테스토스테론은뇌중추에서부터말초음경조직의발기과정전반에걸쳐작용하는것으로밝혀지고있다. 음경의발기기전에서볼때 n-nos를음경발기를유도하고지속적인혈류유입과정맥폐쇄에의한발기의유지에는 e-nos가주로관여하며혈류유입으로인한 shear stress는 - 33 -
e-nos를증가시켜더욱단단한발기를유지시키게된다. 7) 실제로거세를하게되면음경해면체의평활근이감소하고지방이축적되어음경해면체의섬유화가발생하여정맥폐쇄부전성발기부전이발생한다. 8) 또한, 신경섬유와세포도감소하고 n-nos, e-nos, PDE5 수용체의발현도감소하게된다. 반면에테스토스테론을보충해주면거의원상으로회복된다. 이로인해비아그라발매당시발기부전치료제중에서중추조건제로분류되었던남성호르몬은현재에는말초및중추의조건제및중추작용제 (central initiator) 로분류되기도한다. 9) 2. 발기부전의치료제로서의남성호르몬보충요법의효과지난 20여년간발기부전의치료법은음경보형물, 진공흡입기, 음경해면체내주사요법과경구용약물에이르기까지다양한형태로개발되어왔다. 그러나이러한치료법들도정상적이고생리적인발기로회복시키지는못할뿐만아니라비아그라를비롯한 PDE5 차단제들도중등도이상의발기부전환자에는효과가부족하며필요시마다매번복용하여야하는단점이있다. 남성호르몬은중추에작용하여성욕과성행동및야간발기를증가시키고, n-nos 와 e-nos 의증가및항지질효과로혈류유입을증가시키고음경해면체평활근및음경발기조직을재건하여정맥폐쇄기전을향상시키고, PDE5를증가시켜경구용약물의효과를향상시키므로발기부전환자의음경재활에매우유용한도구가될수있다. 이는기존의치료법에대한발기반응이부족할경우, 혈류유입이나폐쇄기능의부전을보완해주면발기효과를증가시킬수있다는것으로남성호르몬을병합요법으로사용할수있다는근거가된다. 이로인해남성호르몬은기존의발기부전치료법의단독요법에불충분한반응을보이는경우나 PDE5 차단제단독요법에반응이없거나불충분한반응을보이는환자에서남성호르몬경구약물, 겔, 주사제의병합요법으로발기력과성욕을포함한성기능을유의하게향상시킨다고보고되고있다. 10-12) 3. 성기능장애환자에서남성호르몬보충요법의적응증과거부터현재까지남성호르몬보충요법의절대적적응증은성선기능저하증으로인한남성호르몬결핍환자이며, 과거와달리특발성불임환자에대한남성호르몬의치료는불투명한치료효과로인해거의시행되고있지않다. 이로인해실제임상에서남성호르몬보충요법을시행할수있는환자는 1) 호르몬성발기부전, 2) PDE5 inhibitor 단독요법에불충분한발기반응을보이는성선기능저하증환자, 3) 발기부전의병합요법, 4) 후기발현저성선증이다. 또한, 향후에는대사성증후군의복합요법으로비만, 당뇨, 고지혈증등의보조요법이나남성피임에도이용할수있을것으로기대된다. 성기능장애환자에대한남성호르몬보충요법 1. 남성호르몬결핍환자의진단발기부전환자에서남성호르몬결핍을진단하기위해서는성장, 발달과정및고환에대한병력, 발기부전의위험인자인동시에허혈성심질환과, 대사성증후군의공통된병태생리인당뇨, 비만, 고지혈증, 고혈압, 심부전등에관한문진이필요하며성병력에서성욕감퇴와야간음경발기의감소를확인하여야한다. 또한, 이차성징과고환및음경등남성화에대한신체검사가필요하다. 또한, 발기부전환자에대한설문검사로 - 34 -
문두건 : 남성호르몬을이용한성기능장애의치료 는국제발기능지수 (IIEF, International Index of Erectile Function) 를이용할수도있다. 한편, 최근노령인구의증가와함께효과적인남성호르몬제제의개발로인해남성갱년기환자에대한남성호르몬보충요법의요구도증가하고있다. 남성갱년기, 후기발현성선능저하증 (late onset hypogonadism in males, LOH) 이란 남성에서연령이증가하면서경험하게되는전형적인증상들과혈청테스토스테론결핍을동반하는임상적생화학적증후군으로이는삶의질을저하시키고, 여러신체기관의기능에부정적인영향을초래할수있다 라고국제남성갱년기학회에서정의하고있다. 13) 노화에따른남성호르몬치의감소는성욕감소, 발기부전등의성기능장애, 골대사장애로인한골밀도감소와근육질과신체지방분포의변화및심폐기능저하와전신적피로등의육체적증상, 지적능력저하, 정신활동감퇴, 초조함이나우울증등의정신증상등으로다양하게나타난다. 14,15) 현재까지개발된설문지중에서가장널리알려진것은 Morley의 ADAM Questionnaire of the Saint Louis University 14) 과 Heinemann의 Aging males' symptoms (AMS) scales 15) 이다. 그러나 2010년발표된국제남성갱년기학회의가이드라인에서는 ADAM과 AMS 모두테스토스테론결핍에특이적이지않기때문에남성갱년기의진단에사용하는것을권하지않고있으며남성호르몬의감소와가장관련이깊은증상은성욕감퇴라고하였다. 현재일차의료기관에서남성호르몬보충요법의대상은남성갱년기환자를찾아내는것보다발기부전을주소로내원한환자에서저성선증이동반된경우를진단하는것이훨씬효과적이며발기부전의위험인자나동반질환으로서남성갱년기나대사성증후군이진단되는것이라고할수있다. 따라서발기부전환자의일차검사로서혈중테스토스테론치를측정하여야한다. 그러나혈중테스토스테론치는다양한인자에의해서영향을받는것은이미잘알려져있다. 특히, 모든성기능장애환자들이혈중테스토스테론치가정상이하로저하되어있는것은아니며, 발기나성욕, 심인성발기, 야간성발기등각구성요소별로남성호르몬치의역치에대한연구는매우부족한실정이다. 16) 2. 남성호르몬치의측정혈중테스토스테론치는콜레스테롤을이용한합성, 대사및분비과정의결과로 5 7 mg/day가생산되는데 95% 는고환에서생성되며나머지 5% 는부신에서생성된다. 혈중에분비된테스토스테론의 55% 는 SHBG, 42% 는 Albumin과결합한형태이며약 2% 가유리형인데이들이간과전립선을통해작용하게된다. 17,18) 이러한혈중테스토스테론치에는각단계에서다양한인자가작용하므로정확한혈중테스토스테론치는없다고할수있다. 또한총테스토스테론치와유리형테스토스테론치및 SHBG의측정에방법에도논란이많으나다음의순서로하는것이좋다. 1) 혈중테스토스테론은하루중일정한양이분비되는것이아니라리듬이있기때문에오전 8시에서 11시사이에측정을하는것이좋다. 19) 일반적으로식사는영향을미치지않으나지질성분이분석방법에영향을줄수있으므로가능하면공복이좋고, 단일채취샘플보다는 Pooled Blood가좋다. 2) 이론적으로는유리형테스토스테론이생체이용가능한부분이기때문에유리형테스토스테론을동시에측정하는것이좋은데, 직접측정하는방법은가격이비싸고측정방법이까다롭고 Kit를사용하는경우에는정확도에문제가있다. 이로인해간접적으로측정하는방법은 Albumin, SHBG, Total testosterone치를이용하여계산하는데 ISSAM website (http://www.issam.ch/freetesto.htm) 를이용하면 Free testosterone과 Bioavailable Testosterone 치를간편하게계산할수있다. 특히, 65세이상의경우에는 SHBG치에영향을주는인자가동반된경우가많으므로총테스토스테론치보다는유리형을같이측정하는것이좋다. 20) - 35 -
3) 테스토스테론치가정상의하한선이거나정상이하일때는다시한번더측정하여확인하는것이좋으며이때에는 SHBG, LH, FSH와 prolactin도같이측정하여야한다. 테스토스테론은 Leydig cell의기능을보는것이므로엄밀히말하면 LH는동일한 Pooled sample에서테스토스테론치와같이측정하여야한다. Prolactin 은총테스토스테론치가매우낮고 (<1.5 ng/ml), 두통이나시야이상등이있는경우에는프로락틴종을배제할수없기때문이다. 최근의연구결과들에의하면유리형을측정하여도증상이나치료효과와의연관성이높지않고총테스토스테론치는일관성있는관련성이보고되고있으며, 유리형을보다정확하게측정할수있는방법이나올때까지는총테스토스테론치만측정하여도무방하며, 정상성인의총테스토스테론의정상치는 10 35 nmol/l (3 10 ng/ml) 이다. 21,22) 또한테스토스테론치만측정할경우에는오전 12시까지는총테스토스테론치의유의한차이는없다는보고도있다. 23) 3. 테스토스테론제제과거 데포 로통칭되었던 methyltestosterone은알킬화제제로대부분간에서대사되어효과가거의상실되기때문에고용량을투여하여야했고이로인한간독성이심하다는문제점과혈중농도의변동이심하다는것이단점이었다. 이러한간독성문제를해소하기위해테스토스테론을에스터화시켜간에서일차로대사되는것을방지하고임파관을통해흡수되게한것이 Testosterone enanthate, undecanoate, propionate, cypionate 로경구형, 경피형, 주사형으로개발되었다. 3) 따라서현재사용가능한모든제형의테스토스테론제제는안전하고효과적이다. 이상적인테스토스테론제제의특성으로는유효성과안전성이외에도저렴하고투여하기간편하여야하며, 용량가변성이어야한다. 테스토스테론보충요법시에는어떤제형을선택하여도무방하지만환자와득실에대한충분한상담후환자의선호도, 약물역동학적특성, 치료기간및가격등을고려하여결정하여야하며, 부작용발생시즉시중단하기위해서초기투여는단기작용제를사용하는것이바람직하다. 경구용은투여가간편하지만복용후일정한혈중농도를유지하기가어렵고한번약물을복용했을때효과가 6 8시간밖에지속되지못한다. 24) 경피적테스토스테론겔제제는도포 2시간후혈중테스토스테론치가기저치의 2 3배, 24시간이후 4 5배로증가하며, 치료를중단하였을때기저치로회복되는데 4일이소요된다. 치료기간중정상범위의혈중테스토스테론농도를유지할수있고별다른피부부작용도없어환자측의치료순응도가높으며 25) 부작용이발생하였을때바로중단할수있다는장점이있다. 그러나패취보다는피부부작용이적지만매일도포해야하는단점과무더위나습한날씨로인한불편감과함께이또한장기추적관찰결과가부족한실정이다. 최근발매된서방형주사제는 3개월에한번씩근육주사를맞는것으로수개월간혈중테스토스테론치를정상범위로유지시키고환자의순응도가좋으며효과가높다는장점이있지만장기추적관찰자료가부족할뿐만아니라부작용발생시중단할수없다는단점이있다. 성기능장애환자에서테스토스테론보충요법후추적관찰 1. 테스토스테론보충요법의적응증및효과평가 남성호르몬보충요법지침은 Morales 의발표이후 ISA, ISSAM, EAU, The Endocrine Society 와대한남성갱년기 - 36 -
문두건 : 남성호르몬을이용한성기능장애의치료 학회등에서지속적으로수정하여제시하고있는데, 남성갱년기증상을동반한환자에서혈중테스토스테론치의진단기준은권고안마다조금씩차이는있으나총테스토스테론치 3.0 3.5 ng/ml 이하인경우금기증이없는한호르몬보충요법이권장되고있다. 13,26,27) 그러나성기능장애환자의경우 4.0 4.5 ng/ml인경우에도성욕감퇴, 야간발기능저하, PDE5 차단제에대한비반응군, 남성갱년기및대사성증후군이동반된환자에서는단기투여를시도해볼수있다. 따라서남성호르몬보충요법을실시할때는보충요법의목적과예상되는효과및추적관찰계획에대해서환자에서충분히설명하고상의한후결정하여야한다. 성기능에대한남성호르몬보충요법의효과는대개 3 6개월후에호전되므로치료효과는 3 6개월후에평가하여야한다. 효과가없을경우에는테스토스테론치를다시측정하여정상범위이하일때는용량을높이지만그렇지않은경우에는보충요법을중단하고발기부전의다른원인을찾아보거나다른치료법을시도하여야한다. 또한, 혈중테스토스테론의저하의원인이노화에따른단일요인으로인한저하외에성호르몬결합단백, 생물학적활성도 (bioavailability), 개개인의유전적소양, 영양식이상태, 신체활동, 비만, 일사량, 스트레스, 복용중인타약제, 만성질환, 환자의순응도등의복합적원인에대해서도추가적인검토가필요하다. 반면에효과가있다하여도위약효과일수있으므로남성호르몬장기투여를하기전에재평가를하는것이좋다. 2. 테스토스테론보충요법의부작용에대한추적관찰남성호르몬보충요법의금기증으로는전립선암혹은유방암의병력, 직장수지검사상중등도이상의전립선비대혹은결절의소견, 혈청 PSA 4.0 ng/ml 및콜레스테롤 260 mg/dl 이상, 중증의요로폐색증상, cimetidine, spironolactone, cyproterone acetate, flutamide, progestin, estrogen 등의항안드로겐제제투여, 수면중무호흡, 혈압과당대사와관련된검사상이상소견및항우울제의투여가필요한심한정신장애등이포함된다. 13,28) 성선기능저하증과지질지표의변화나심혈관계질환과의관계에대해서는아직완전히밝혀지지않았지만, 저테스토스테론혈증이중성지방과고밀도지단백질 (HDL) 콜레스테롤을낮춤으로써관상동맥질환의위험인자가된다. 29) 이러한이상소견은안드로겐을생리적인수준으로회복시키면교정된다는연구결과가보고되고있다. 반면안드로겐투여후체액저류에의해오히려심혈관계부작용이동반되며, 특히생리적수준이상으로보충된경우빈도가더높아질수있다. 테스토스테론은골수에작용하여적혈구생성촉진작용으로적혈구증가증이나타날수도있다. 이외에도안드로겐보충에동반될수있는부작용으로는수면중무호흡증의악화, 여드름, 지루증, 다모증, 유방통, 여성형유방, 음경지속발기증및내인성안드로겐분비억제등이있다. 이상의기질적영향외에도때로는안드로겐보충이공격적행위와같은행동변화를가져온다는보고가있다. 그러나통상의안드로겐투여에서는기분전환이나행복감을느끼는정도의심리적영향이있지만치료를중단할정도의행동변화는드물다. 남성호르몬이전립선의발달과기능유지에꼭필요하지만호르몬보충요법이전립선암의발달을촉진시키는지여부는아직명확히밝혀져있지않다. 현재까지남성호르몬보충요법후혈중 PSA, 전립선의크기, IPSS 및요속검사상의미있는이상소견이보고된연구결과는없다. 10,30) 이와같은연구결과에도불구하고잠복된전립선암이임상적으로명백한전립선암으로전환되는위험은상존하는것으로보인다. 따라서안드로겐보충요법을시행하고있는남성에서심혈관계질환과함께전립선암의병발가능성에대한사전설명과함께주기적인추적관찰이반드시필요하다. 31) 따라서남성호르몬보충요법시작전과시작후 3 6개월, 12개월이후매년 CBC, DRE, PSA를시행하여야하며적혈구용적율은 50 52% 이하로유지하여야하며, 직장수지검사상이상소견이나 PSA >4 ng/ml, PSA - 37 -
>3 ng/ml with high risk, 기저치에비해 PSA >0.6 ng/ml 증가, 40세이상, 전립선암의가족력이있는경우등에서는조직검사를시행하여야한다. 맺음말 남성호르몬은남성의일평생동안가장중요한호르몬일뿐만아니라남성성기능의유지에도필수불가결한요소이다. 성기능장애환자의성기능회복을위한남성호르몬의투여의절대적인적응증은성선기능저하증으로인한테스토스테론결핍환자이다. 과거에비해안전하고효과적인테스토스테론제제가생산되고있을뿐만아니라테스토스테론이남성성기능에차지하는역할및테스토스테론의새로운적응증도개발되어성기능장애의치료를위한남성호르몬보충요법도활발히진행되어많은성기능장애환자들이효과적으로치료되고있다. 이와같이과거에비해남성호르몬에대한공급과수요가증가하고있으나현재안전하고효과적인제제라하더라도광범위하고장기적인연구결과는아직충분하지않은실정이다. 특히, 보충요법을일단시작하게되면중단하였을경우결핍증상은더심할것으로예상되므로남성호르몬결핍환자는평생보충요법을하여야한다. 따라서환자와함께남성호르몬의투여목적과득실에대해서충분한설명과동의하에주의깊게사용하여야하며효과와안전성에관해주의깊게추적관찰을한다면더많은성기능장애환자에서성기능의회복을기대할수있고이를통해향후남성호르몬을투여할수있는성기능장애환자의적응증은더욱명확해질것으로생각된다. 참고문헌 1. McNicholas TA, Dean JD, Mulder H, Carnegie C, Jones NA. A novel testosterone gel formulation normalizes androgen levels in hypogonadal men, with improvements in body composition and sexual function. BJU Int 2003;91:69-74. 2. Marbury T, Hamill E, Bachand R, Sebree T, Smith T. Evaluation of the pharmacokinetic profiles of the new testosterone topical gel formulation, Testim, compared to AndroGel. Biopharm Drug Dispos 2003;24:115-20. 3. Ebert T, Jockenhovel F, Morales A, Shabsigh R. The current status of therapy for symptomatic late-onset hypogonadism with transdermal testosterone gel. Eur Urology 2005:47;137-46. 4. Alexandersen P, Christiansen C. The aging male: testosterone deficiency and testosterone replacement. An up-date. Atherosclerosis 2004;173:157-69. 5. O'Carroll R, Shapiro C, Bancrolf J. Androgen, behavior and nocturnal erections in hypogonadal men; the effect of varying the replacement dose, Clin Endocrinol 1985;23:527-37. 6. Davidson JM, Chen JJ, Crapo L, et al. Hormonal changes and sexual function in aging male. J Clin Endocrinol Metabol 1983; 57:71-7. 7. Burnett AL. Novel nitric oxide signaling mechanisms regulate the erectile response. Int J Impot Res 2004;16 Suppl 1:S15-9. 8. 홍준혁. 내분비성발기부전. In: 문두건, 김세웅, 김수웅, 류지간, 민권식, 박광성. 남성과학 2 판. 서울 ; 군자출판사 ; 2010;239-246. 9. Heaton JPW. Neural and pharmacological determinants of erection. Int J Impot Res 1998:S34-9. 10. Aversa A, Isidori AM, Spera G, Lenzi A, Fabbri A. Androgens improve cavernous vasodilation and response to sildenafil in patients with erectile dysfunction. Clin Endocrinol 2003;58(5):632-8. 11. Rosenthal BD, May NR, Metro MJ, Harkaway RC, Ginsberg PC. Adjunctive use of AndroGel (testosterone gel) with sildenafil to treat erectile dysfunction in men with acquired androgen deficiency syndrome after failure using sildenafil alone. Urology 2006;67(3):571-4. - 38 -
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