약물역학위해관리학회지 2018;10:24-31 ORIGINAL ARTICLE 전이성대장암환자의 5-FU 기반항암요법대비 Bevacizumab 병행치료시의부작용발생빈도비교 전북대학교병원약제부 1, 전북대학교병원지역의약품안전센터 2, 전북대학교의과대학내과학교실 3 범진선 1,2 ㆍ설미진 1,2 ㆍ박미선 1 ㆍ안효초 1 ㆍ전소연 3 ㆍ박성주 2,3 ㆍ김주신 1 A Comparison of the Frequency of Adverse Events during Parallel Treatment of Bevacizumab with 5-FU Based Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer Patients Jinseon Beom, PhD 1,2, Mijin Seol, BS 1,2, Miseon Park, MS 1, Hyocho Ahn, PhD 1, So-yeon Jeon, MD 3, Seoungju Park, MD, PhD 2,3 and Jusin Kim, PhD 1 1 Department of Pharmacy, Chonbuk National University Hospital, 2 Chonbuk National University Hospital Regional Pharmacovigilance Center, 3 Department of Internal Medicine, Chonbuk National University College of Medicine, Jeonju, Korea Objective: The aim of this study was review the incidence of adverse events in patients receiving additional Bevacizumab concurrent chemotherapy versus 5-FU based regimen for the treatment of patients with metastatic colorectal cancer, and review the cases of discontinuation of Bevacizumab during parallel treatment. Methods: We retrospectively studied with Electronic Medical Record of the metastatic colorectal cancer patients who treated chemotherapy at CNUH from January 1, 2016 to December 31, 2016. We analyzed comparisons of the incidence of hematologic adverse events, non-hematologic adverse events, and gastrointestinal adverse events between FOLFIRI, FOLFOX group and additional Bevacizumab group, reviewed the incidence of Bevacizumab-specific adverse events and the discontinuation of Bevacizumab. Results: Among the 100 patients (5-FU based group: 38 vs. parallel group: 62) who treated chemotherapy, the incidence of adverse events were 325 cases (5-FU based group: 92 vs. parallel group: 233). Hematologic adverse events occurred in 7 cases in the 5-FU based group and 19 cases in the bevacizumab group. In non-hematologic adverse events, there were 21 cases and 43 cases, the incidence of fever in parallel group were higher than the single-group (21.0% (13) vs. 5.3% (2), p=0.043). Gastrointestinal adverse events were in 59 cases in the single-group and in 123 cases in the parallel group. Other adverse effects were 2 cases in the single-group and 24 cases in the parallel group. Bevacizumab-specific adverse events were bleeding 14 cases (22.6%, p=0.025), hypertension 4 cases (6.5%), proteinuria 4 cases (6.5%) and thromboembolism 2 cases (3.2%), and the discontinuation of Bevacizumab was 30 cases. Conclusion: The incidence of adverse events in the Bevacizumab group was higher than in the 5-FU based group. Bevacizumab-specific adverse events may lead to serious reactions. Therefore it is necessary to make counselling, including education and prevention remedy for major adverse events in patients receiving chemotherapy with Bevacizumab to reduce anxiety and improve quality of life. (JPERM 2018;10:24-31) Key Words: Adverse events; Metastatic colorectal cancer; 5-FU based regimen; Bevacizumab; Patient counseling for education 접수 : 2018 년 2 월 13 일, 승인 : 2018 년 3 월 16 일연락처 : 김주신, 54907, 전라북도전주시덕진구건지로 20 전북대학교병원약제부 Tel: (063) 250-1005, Fax: (063) 250-2227 E-mail: jusin-kim@hanmail.net Correspondence to: Jusin Kim, PhD Department of Pharmacy, Chonbuk National University Hospital, 20 Geonjiro, Deokjin-gu, Jeonju 54907, Korea Tel: +82-63-250-1005, Fax: +82-63-250-2227 E-mail: jusin-kim@hanmail.net
범진선외. 전이성대장암환자의치료방법에따른부작용발생빈도비교 25 서론보건복지부와중앙암등록본부가발행하는국가암등록사업연례보고서 (2015년암등록통계 ) 에따르면우리나라의 2015년암조발생률은인구 10만명당 421.4명 ( 남자 445.2명, 여자 397.6명 ) 이었으며, 연령표준화발생률은인구 10만명당 275.8명 ( 남자 301.2명, 여자 266.1명 ) 이다. 1) 통계발표에따르면 2015년가장많이발생한암은위암 (13.6%) 이었으며, 이어대장암 (12.5%), 갑상선암 (11.7%), 폐암 (11.3%), 유방암 (9.0%) 순으로많이발생하였으며성별에따른주요암발생현황을살펴보면남자의경우위암, 폐암, 대장암, 간암, 전립선암순이며, 여자의경우는갑상선암, 유방암, 대장암, 위암, 폐암순이었다. 암종별암유병률에대한통계에서는 1999년부터 2015년까지의남녀전체에서갑상선암의유병자수가 22.0% 로가장많았으며, 그다음으로위암 (15.9%), 대장암 (13.7%), 유방암 (11.1%), 폐암 (4.3%), 전립선암 (4.3%) 순이었으며남자는위암 (24.1%), 대장암 (18.6%), 전립선암 (9.8%) 이여자의경우는갑상선암 (32.6%), 유방암 (19.7%), 대장암 (9.9%) 순으로유병자수가많았다. 주요암종 5년상대생존율추이를살펴보면 1993년-1995 년과비교할때대부분의암종에서 5년생존율이증가했으며, 특히전립선암 (38.2%), 위암 (32.6%), 간암 (22.9%), 대장암 (21.5%) 의 5년생존율이많이향상되었다. 대장암은성별발생현황의남녀모두에서 3위를차지하지만전체로는 2위의발생률을나타냈고암유병률에서는 3 위를 5년생존율향상에서는 4위의향상을보였다. 대장은충수, 맹장, 결장, 직장, 그리고항문관으로구성되고결장은다시상행결장, 횡행결장, 하행결장, 에스상 (S 狀 ) 결장으로나뉜다. 이가운데맹장, 결장과직장에생기는악성종양을대장암이라고한다. 현재대장암치료에서가장기본이되는치료법은수술적절제이고, 전이및재발을줄이기위해방사선치료와항암화학요법이보조적으로사용되고있다. 2) 이중항암화학요법은약 50여년동안 5-fluorouracil (5-FU) 를근간으로하는용법이사용되어생존율의향상에기여해왔으며, 1980년대이후 leucovorin (LV) 이도입되어 5-FU의 modulator로사용되고있으며 3) 2000년대이후에는새로운세대의세포독성항암제인 irinotecan 과 oxaliplatin이도입되었다. 4,5) 최근들어서는암세포의분자생물학적, 유전자적특성에대한연구가진행되어암세포가갖는분자생물학적특징이밝혀짐에따라 2000년대중반이후부터는 bevacizumab (BV) 과 cetuximab 과같은표적치료제 (targeted agents) 의도입으로전이성대장암환자의생존율향상에크게기여하고있다. 6-10) 그러나이러한표적치료제들의치료는기존의치료에비 해생존율은향상시키지만고혈압, 단백뇨, 혈전색전증, 상처회복지연, 출혈및장천공등의특이적부작용이발생한다고보고되었다. 10-13) 전이성대장암환자에대한항암화학요법으로 5-FU 기반의 FOLFIRI 와 FOLFOX 의단독요법보다는추가로 BV를병행한항암화학요법이전이성대장암환자의생존율을향상시키지만 BV 특이적부작용발생또한치료중단의원인이될수있으므로이번연구를통하여부작용발생빈도및투여중단원인을분석하여 BV 병행항암화학요법을받는동안발생가능한약물이상사례에대한징후와대처방법에대하여복약상담을통한교육및상담으로전이성대장암치료를받고있는환자의안전한약물사용및삶의질향상에기여하고자한다. 대상및방법 1. 연구기간및연구대상본연구는 2016년 1월 1일부터 2016년 12월 31일까지본원혈액종양내과의낮병동에입원하여항암치료를받은만 18세이상의전이성대장암환자를대상으로하였다. 낮병동이라함은 6시간이상항암제투여를받고당일퇴원을하는병동을말한다. 2. 연구방법 1) 자료수집전북대학교병원내전자의무기록을바탕으로항암치료를시행한대상자의성별, 나이, 주진단명, 병기, 항암 regimen, 발생부작용과 BV의투여및중단여부에대한자료를수집분석하였다. 연구관찰기간동안낮병동에서치료를받은환자에대한후향적전자의무기록을통한조사연구로항암요법에따라 5-FU based group과 Parallel group으로구분하여부작용발생자료를수집하였다. 치료 regimen 중 5-FU base의 FOLFIRI군은 FOL의 leucovorin calcium (folinic Acid) 과 F의 fluorouracil을그리고 IRI는 irinotecan hydrochloride의조합이고 FOLFOX군은 FOL, F와 OX로 oxaliplatin을포함한치료법이다. 여기에표적항암치료제인 BV을병행한 FOLFIRI+BV군및 FOLFOX+BV 군으로구분하여자료를수집하였다 ( 표 1). 각군에서발생한일반적인부작용들을혈액학적부작용, 비혈액학적부작용, 소화기계적부작용과기타부작용으로나누어발생빈도를비교하였고, 치료과정중 BV의투여가있었던경우 BV 특이적부작용으로알려진사례인고혈압, 단백뇨, 출혈과혈전색전증의발생빈도와 BV의투여중단여부및중단사유를분석하였다.
26 약물역학위해관리학회지제 10 권제 1 호, 2018 Table 1. Chemotherapy regimen composition of 5-FU based group and parallel group Dosage Administration Schedule 5-FU Based Group FOLFIRI Irinotecan 180 mg/m 2 IV 120 minutes Day 1 Leucovorin 200 mg/m 2 IV 120 minutes Day 1 and Day 2 Fluorouracil 400 mg/m 2 IV bolus, followed by Day 1 and Day 2 600 mg/m 2 IV over 8 hours Day 1 and Day 2 FOLFOX Oxaliplatin 85 mg/m 2 IV 120 minutes Day 1 Leucovorin 200 mg/m 2 IV 120 minutes Day 1 and Day 2 Fluorouracil 400 mg/m 2 IV bolus, followed by Day 1 and Day 2 600 mg/m 2 IV over 8 hours Day 1 and Day 2 Parallel Group FOLFIRI+Bevacizumab Bevacizumab 5 mg/kg IV 90 minutes Day 1 Irinotecan 180 mg/m 2 IV 120 minutes Day 1 Leucovorin 200 mg/m 2 IV 120 minutes Day 1 and Day 2 Fluorouracil 400 mg/m 2 IV bolus, followed by Day 1 and Day 2 600 mg/m 2 IV over 8 hours Day 1 and Day 2 FOLFOX+Bevacizumab Bevacizumab 5 mg/kg IV 90 minutes Day 1 Oxaliplatin 85 mg/m 2 IV 120 minutes Day 1 Leucovorin 200 mg/m 2 IV 120 minutes Day 1 and Day 2 Fluorouraci 400 mg/m 2 IV bolus, followed by Day 1 and Day 2 600 mg/m 2 IV over 8 hours Day 1 and Day 2 2) 분석방법수집된자료는 IBM SPSS 22.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA) 을사용하여통계분석을진행하였다. 연구대상자의기본특성 ( 성별, 나이, 기저암, 병기및치료 regimen, 일반적인부작용및 BV 특이적부작용과 BV 투여중단사유등 ) 중불연속변수 ( 범주형변수 ) 에대한비교분석은 chi-square test과 Fisher s exact test를이용하여빈도 (n) 와비율 (%) 로표현하였고, 연속형변수의평균비교를위해 t-test를이용해분석하였으며, 평균 ± 표준편차로표현하였다. 모든통계분석에대한유의수준은 p<0.05일때, 통계적으로유의하다고판단하였다. 3) 연구대상자보호본연구는전북대학교병원생명의학연구윤리심의위원회의승인을받은후진행하였다 (IRB FILE No. 2018-01-014). 결과 1. 연구대상자의특성연구기간 2016년 1월 1일부터 2016년 12월 31일까지낮병동에서항암화학요법으로치료를받은대상자는총 91명이 었으며연구기간동안 9명의대상자에게항암치료 regimen 의변경이있어각각의자료를수집하여총대상자수는 100 명으로하였다 ( 표 2). Regimen 변경이있었던대상자는 8명의경우가 BV을병행한 FOLFIRI+BV군과 FOLFOX+BV군간의변경이었고 1 명이 FOLFIRI+BV군에서 FOLFOX군으로의변경이었다. 대상자는사용항암 regimen 별로구분하여 5-FU 기본군인 FOLFIRI, FOLFOX 단독군 38명과표적항암제인 BV을단독군에병행투여한 FOLFIRI+BV, FOLFOX+BV 병행군 62명으로구분하여비교분석하였다. 대상자의특성을살펴보면전체대상자군나이는 63.0± 9.1세로단독군은 60.1±9.0세와병행군 64.8±8.8세이며, 대상자들의기저암을살펴보면직장암으로구분되는직장암, 직장구불암, 직장팽대부암이단독군에서는 14건, 병행군에서는 33건을차지하였으며, 상행결장부터횡행결장, 하행결장, S상결장까지의결장암이단독군 12건, 병행군 25건으로직결장암이단독군대상자의 26건 (68.4%) 과병행군의 58건 (93.6%) 을차지하고있었다. 대상자의병기는단독군에서는 stage2 2건 (5.3%), stage3 3 건 (7.9%) 이있고 stage4가 33건으로 86.8% 를차지하였으나병행군 62건은모두가 stage4였다.
범진선외. 전이성대장암환자의치료방법에따른부작용발생빈도비교 27 Table 2. Baseline patient characteristics (N=100) Characteristics 5-FU based group n (%) Parallel group n (%) All cases Number of patients 38 62 100 Age, years 63.0±9.1 64.8±8.8 63.0±9.1-49 5 (13.2) 6 (9.7) 11 50-59 13 (34.2) 12 (19.4) 25 60-69 14 (36.8) 23 (37.1) 37 70-6 (15.8) 21 (33.9) 27 Sex Male 28 (73.7) 44 (71.0) 72 Female 10 (26.3) 18 (29.0) 28 Location of primary tumor Ascending colon 2 (5.3) 6 (9.7) 8 Transverse colon 4 (10.5) 2 (3.2) 6 Descending colon 1 (2.6) 1 (1.6) 2 Sigmoid colon 5 (13.2) 13 (21) 18 Colon 0 (0) 3 (4.8) 3 Rectal 14 (36.8) 20 (32.3) 34 Rectosigmoid 0 (0) 11 (17.7) 11 Rectal ampulla 0 (0) 2 (3.2) 2 Head of pancreas 2 (5.3) 0 (0) 2 Appendix 1 (2.6) 1 (1.6) 2 Stomach 5 (13.2) 0 (0) 5 Intrahepatic bile duct 2 (5.3) 0 (0) 2 Duodenum 1 (2.6) 0 (0) 1 Ileum 1 (2.6) 0 (0) 1 Ileocaecal valve 0 (0) 2 (3.2) 2 Hepatic flexure 0 (0) 1 (1.6) 1 Stage Stage II 2 (5.3) 0 (0) 2 Stage III 3 (7.9) 0 (0) 3 Stage IV 33 (86.8) 62 (100.0) 95 Regimen FOLFIRI 8 (21.1) 41 (66.1) 49 FOLFOX 30 (78.9) 21 (33.9) 51 2. 약물부작용사례대상자들에게나타난부작용사례를일반적인부작용과 BV 특이적부작용으로구분하여발생빈도를수집하였다 ( 표 3). 발생한일반부작용들중혈액학적부작용으로는호중구감소증, 빈혈 / 철분제공급여부, 혈소판감소증을비혈액학적부작용으로는신경병증, 발열, 구내염과피부증상의발생여부를그리고소화기계적부작용은위장관계 ( 통증, 속쓰림 ), 설사, 변비, 식욕저하, 오심 / 구토의발생빈도를분석하였으며이외의기타부작용발생도조사하였다. BV 특이적부작용인고혈압, 단백뇨, 혈전색전증, 상처회복지연, 출혈, 장천공등의발생여부도조사분석하였다. 발생한부작용의총건수는단독군에서 92건, 병행군에서 233건이었으며, BV 특이적부작용은병행군에서 24건이발생하였다. 부작용들중혈액학적부작용사례인호중구감소증은병행군에서 15명 (24.2%), 단독군에서 5명 (13.2%) 으로병행군에서높게발생하였으나두군간유의한차이는보이지않았다 (p=0.163). 빈혈, 혈소판감소증발생비율역시두군간유의한차이는없었다. 반면비혈액학적부작용중신경병증은병행군 11명 (17.7%), 단독군 14명 (36.8%) 으로단독군에서유의하게높은발생빈도를보였으나 (p=0.032), 발열부작용은단독군 2명 (5.3%), 병행군 13명 (21.0%) 으로병행군에서유의하게높은발생율을보였다 (p=0.043). 하지만이외의구내염, 피부부작용, 소화기계부작용발생은두군간차이를보이지않았다.
28 약물역학위해관리학회지제 10 권제 1 호, 2018 Table 3. Comparison of incidence of adverse events in combination with 5-FU based chemotherapy versus bevacizumab (N=100) Characteristics 5-FU based group (n=38, n (%)) Parallel group (n=62, n (%)) p-value Total cases of Adverse Events 92 233 General Adverse Events Hematologic Neutropenia 5 (13.2) 15 (24.2) 0.163 Anemia 2 (5.3) 3 (4.8) 1.000 Thrombocytopenia 0 (0.0) 1 (1.6) 1.000 Non-hematologic Neuropathy 14 (36.8) 11 (17.7) 0.032 Fever 2 (5.3) 13 (21.0) 0.043 Stomatitis 3 (7.9) 12 (19.4) 0.154 Dermatologic 2 (5,3) 7 (11.3) 0.476 Gastrointestinal Gastric pain/heartburn 19 (50.0) 37 (59.7) 0.344 Diarrhea 10 (26.3) 22 (35.5) 0.340 Constipation 7 (18.4) 20 (32.3) 0.130 Anorexia 9 (23.7) 22 (35.5) 0.216 Nausea/Vomiting 14 (36.8) 22 (35.5) 0.891 Etc. Vesicular exanthema, Fatty Liver, Hyperlipidemia, 2 (5.3) 24 (38.7) 0.000 Edema/Ascites, Metabolic disorder Bevacizumab-specific Adverse Events Hypertension 0 (0.0) 4 (6.5) 0.294 Bleeding 2 (5.3) 14 (22.6) 0.025 Proteinuria 1 (2.6) 4 (6.5) 0.647 Thromboembolism (DVT/PTE) 0 (0.0) 2 (3.2) 0.524 DVT, Deep Vein Thrombosis; PTE, Pulmonary ThromboEmbolism. 시술예정 15건과특이적부작용으로알려진출혈 11건, 고혈압 3건, 단백뇨 2건과혈전색전증이 2건있었으며, 이들중중복사례발생은총 7건있었다. BV은총 22명의경우에서투여를재개하였다 ( 그림 1). 고 찰 Figure 1. Cause analysis of bevacizumab discontinuation in 30 cases. BV 투여와관련한특이적부작용중고혈압, 단백뇨발생은두군간유의한차이를보이지않았으나출혈은병행군에서 14명 (22.6%), 단독군에서 2명 (5.3%) 으로병행군에서유의하게높게발생하였다 (p=0.0253). BV 투여가중단된경우는 30명 (48.4%) 으로단독수술및 대장암치료의기본치료법인수술적절제후전이및재발을줄이기위한보조적치료로방사선치료와항암화학요법이사용되고있는데, 항암화학요법치료는수술후재발위험을낮추기위한보조적항암화학요법과전이나재발된환자의생명연장을위한고식적 ( 姑息的 ) 항암화학요법으로구분이된다. 대장암치료의항암화학요법으로는통상적으로사용되는 5-Fluorouracil (5-FU) 의치료법부터암환자의생존율을증가시키기위한다양한치료법들이계속연구되었는데 2000년대이후부터는 Oxaliplatin, Irinotecan 등의새로운세포독성항암제추가와다양한 regimen 개발로생존율을더욱향상시켰다. 한편, 2000년대중반이후에는표적암치료법이소
범진선외. 전이성대장암환자의치료방법에따른부작용발생빈도비교 29 개되었는데대장암치료에도표적치료제 (targeted agent) 의병용사용으로전이성대장암의생존율이더욱향상되는연구결과들이발표되며표적치료제가포함된 regimen이사용되기시작하였다. 미국국립암연구소 (National Cancer Institute, NCI) 에서는표적암치료 (targeted cancer therapy) 를 암의성장, 진행, 확산과관련된특정분자 ( 분자표적 ) 를방해하여암의성장과확산을막아주는약물이나기타물질들이다. 표적항암치료제는때때로 분자표적항암제, 분자표적항암치료제 또는이와유사한명칭으로불린다 라고했으며표적치료법에대해서는 대부분의표적치료법은종양이몸전체로퍼지고확산되는데도움이되는특정단백질을방해함으로써암을치료하며암과관련한특정분자표적에작용하여종양세포사멸이아닌종양세포증식을차단시키기때문에정상세포피해가적을수있다 고하였다. 14) FOLFIRI나 FOLFOX의단독군과 BV를병행하여임상적비교를한대장암환자생존률연구에서 Hurwitz 등 10) 은전이성대장암환자의 1차치료로 5 mg/kg의 BV를 2주간격으로 IFL (irinotecan/5-fu/lv) 과병용투여한군 (IFL/BV) 과 BV을투여하지않은대조군 (IFL/placebo) 을비교한결과 IFL/BV 병용치료군에서중앙생존기간이 20.3개월로대조군의 15.6개월에비해유의하게연장되었고 (p<0.001), 전체반응률도 44.8% 로 IFL 단독투여군의 34.8% 에비해서높았다고보고하였다. 이결과를바탕으로 BV은 2004년 2월미국식품의약품안전청 (FDA) 으로부터전이성대장암환자에서 1차치료약물로 5-FU를바탕으로한항암화학요법과의병행치료제로허가를받게되었다. 이외에도 oxaliplatin과 BV을함께투여하는연구도진행되었다. 이중 TREE study 15) 는전이성결장직장암환자의 1 차치료로 oxaliplatin이포함된용법 (TREE 1) 과같은용법에 BV이추가된용법 (TREE 2) 의효과를비교하기위한임상연구로, BV를추가한 TREE 2군에서의반응률과생존율 (24.4개월 vs. 18.2개월 ) 이증가된결과를보여주어, BV과 oxaliplatin을함께사용하는경우에도생존율의상승효과가있음을보여주었다. 그러나생존율향상의좋은결과에도 BV 투여는때로특 이적부작용이발생할수있으므로투여시특이적부작용의발생을주의깊게살펴야한다. BV 특이적부작용으로알려진고혈압, 단백뇨, 출혈, 혈전색전증과장천공의발생률에관련한연구결과를살펴보면고혈압은가장흔한부작용으로약 22-32% 에서나타나며단백뇨는 22.8-38% 의환자에서발생하는것으로보고되지만대부분은증상이없었다. 혈전색전성질환은뇌졸중, 심근경색, 일시적허혈증, 협심증을포함하는질환으로 3.8% 의발현을보였다. 중등도이상의출혈은 3.1-5.1% 에서발생하는것으로보고되지만약 20-40% 의경우에선코피등경도의출혈이발생하지만쉽게지혈이된다고한다. 이에반해장천공은 BV을투여받는환자에서발생할수있는빈도는약 1.5% 이지만발생했을경우가장치명적인합병증이므로주의깊은관심이필요하겠다 ( 표 4). 13) 특이적부작용중 DVT/PTE와장천공은발생율은낮지만, 발생할경우매우치명적증상이므로발생여부를주의깊게모니터링해야한다. 본연구에서조사된부작용은 5-FU 단독군에비해 BV 병행군에서의발생을살펴보면 1인당평균 2.42건과 3.76건으로병행군에서부작용발생이많았다. 일반적부작용들중비혈액학적부작용인발열부작용은단독군 2명 (5.3%), 병행군 13명 (21.0%) 으로병행군에서유의하게높은발생율을보였다 (p=0.043). 비혈액학적인부작용중신경병증은병행군 11명 (17.7%), 단독군 14명 (36.8%) 으로단독군에서유의하게높은 (p=0.032) 발생빈도를나타냈는데이는 5-FU based group의 FOLFOX 군이유의하게많이배정되어 oxaliplatin에서매우흔하게발생하는말초감각신경병증의발생이많았던것으로추정되나이후이에대한추가연구가필요할것으로사료된다. BV투여와관련된특이적부작용들의발생에서는고혈압, 단백뇨발생은두군간유의한차이를보이지않았으나출혈만이병행군에서 14명 (22.6%), 단독군에서 2명 (5.3%) 으로병행군에서유의하게높게발생하였다 (p=0.025). 표적항암제의사용이의료보험에서급여대상이되지않아초기에는환자들의경제적부담이사용에걸림돌이되고있다가 BV이 2015년 8월부터전이성결장직장암의치료에 FOLFIRI 또는 FOLFOX의병행치료제로급여인정이되었 Table 4. Incidence and treatment of bevacizumab specific adverse events 13) BV specific events Incidence (%) Treatment Hypertension (Grade 3 or 4) 22-32 (11-16) Oral antihypertensive therapy Proteinuria 22.8-38 Predominantly asymptomatic BV hold if nephritic syndrome developed Thromboembolic complications 3.8 Particulary those aged >65 years or With a history of such events Wound complications 10 The gap between BV discontinuation and surgery should be at least 30 days Bleeding (Grade 3 or 4) 20-40 (3.1-5.1) Easily controlled Bowel perforation 1-1.5 Emergency operation
30 약물역학위해관리학회지제 10 권제 1 호, 2018 으며, cetuximab 도 2015년 11월급여인정을받게되었다. 그러나 cetuximab 은 wild KRAS 정상형의전이성대장암에만국한하여효과 16) 를발현함으로연구에서는 BV의병행치료만포함하였다. BV의적응증으로는전이성대장암, 전이성유방암, 비소세포폐암, 진행성또는전이성신세포암, 상피성난소암, 난관암또는원발성복막암, 그리고자궁경부암에효과가있는것으로알려져있다. 17) 표적항암치료제인 BV는혈관내피성장인자인 VEGF (vascular endothelial growth factor) 를억제하여일련의 VEGF수용체반응을저해하여종양의신생혈관에혈액공급을차단하여신생조직생성을억제함으로써종양의증식을방해하여항암효과를나타낸다고알려졌다. 18) 따라서상처치유지연은 1-10% 의발생률인데, 이는신생혈관의생성을억제하는 BV의투여에의해상처치유를방해함으로써발생된다하여현재항암주사실인낮병동에서는수술이나시술이예정된경우 BV 투여를중지하고최소 30 일이후에시행할것을권고하고있다. 한편, BV의투여중단은 30명의대상자에게서발생하였으며중단사례의원인을살펴보면수술이나시술계획이 15 건, 출혈 11건, 고혈압 3건이며단백뇨와혈전색전증이각각 2건의중단사례로분석되었으며중단원인불명도 5건있었다. 투여중단원인이중복되어나타나는경우는총 7건이었다 ( 그림 1). 한편, BV의투여중단후재개는 22건이었으며항암치료의완전중단은 8건이었다. 결론본연구에서표적항암제인 BV의사용은알려진바처럼전이성대장암환자의생존율향상에기여함에도불구하고 BV 특이적부작용의발생과고가의약제비에대한경제적부담이환자들의사용에제한점이었다. 그러나, 표적치료제의병행치료가급여인정을받게되면서부터많은환자가생존율이더욱향상된항암치료요법을받을수있게되었다. 전체적인부작용의발생빈도는 BV 병행투여군에서의부작용발생이단독투여군에비해전반적으로높게발생했으며, 특히발열과출혈발생은통계적으로도유의한결과를나타냈으며, 특이적부작용중출혈과혈전색전증의발생은심각한증상으로이어질수있으므로항암치료중인환자에게환자본인상태의모니터링이포함된안전한약물사용과관리에대한정보를제공할수있어야겠다. BV 병행항암요법을받는환자에대한약사들의복약상담시주요부작용발생에대한예방법및대처법에대한상담과교육을시행하고환자의처방에대한처방스크리닝 을보다강화한다면항암치료요법에의한약물이상반응을예방할수있을뿐아니라발생하는이상반응에적절한대처를함으로써환자의불안감감소및삶의질향상과안전한약물사용에도기여할수있으리라사료된다. 본연구는 BV의급여인정초반이라치료환자사례가충분하지않은한계점이있으므로연구기간이보다확대된부작용발생률비교를위한추후연구가필요하겠다. 감사의말씀본연구는식품의약품안전처의 2018년도지역의약품안전센터운영에대한사업비지원에의해수행되었습니다. REFERENCES 1. 중앙암등록본부. 국가암등록사업 ( 연례보고서 ) 2015년암등록통계, 보건복지부, 2017 Korea Central Cancer Registry, National Cancer Center. (Annual report of) cancer statistics in Korea in 2015, Ministry of Health and Welfare, 2017. Available from: http://ncc.re.kr/main.ncc?uri=english/sub04_statistics [accessed 2018 January 10] 2. Hong YS, Kim TW. Chemotherapy for colorectal cancer. Korean J Gastroenterol 2009;54:355-63 (Korean). 3.Thirion P, Michiels S, Pignon JP, Buyse M, Braud AC, Carlson RW, O Connell M, Sargent P, Piedbois P. Meta-Analysis Group in Cancer. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated meta-analysis. J Clin Oncol 2004;22:3766-75. 4. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, Navarro M, James RD, Karasek P, Jandik P, Iveson T, Carmichael J, Alakl M, Gruia G, Awad L, Rougier P. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicenter randomised trial. Lancet 2000;355:1041-7. 5.Andre T, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, Bonetti A, Clingan P, Bridgewater J, Rivera F, de Gramont A. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009;27:3109-16. 6. Sanoff HK, Sargent DJ, Campbell ME, Morton RF, Fuchs CS, Ramanathan RK, Williamson SK, Findlay BP, Pitot HC, Goldberg RM. Five-year data and prognostic factor analysis of oxaliplatin and irinotecan combinations for advanced colorectal cancer: N9741. J Clin Oncol 2008;26:5721-7. 7. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, Koski S, Lichinitser M, Yang TS, Rivera F,
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