원저 Korean Circulation J 2004;34(11):1070-1081 급성관동맥증후군환자에서예후지표로서 N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide 의유용성 성균관대학교의과대학내과학교실, 삼성서울병원심혈관센터순환기내과 백경기 전은석 이일 김성해 김제상 송필상 류동열 최진호 성지동이상철 박승우 권현철 김준수 김덕경 이상훈 홍경표 박정의 N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide as a Prognostic Marker in Acute Coronary Syndrome Kyung Kee Baek, MD, Eun-Seok Jeon, MD, IL Rhee, MD, Sung Hea Kim, MD, Je Sang Kim, MD, Pil Sang Song, MD, Dong Ryeol Ryu, MD, Jin Ho Choi, MD, Ji Dong Sung, MD, Sang-Chol Lee, MD, Seung Woo Park, MD, Hyun-Cheol Gwon, MD, June Soo Kim, MD, Duk-Kyung Kim, MD, Sang Hoon Lee, MD, Kyung Pyo Hong, MD and Jeong Euy Park, MD Division of Cardiology, Cardiovascular Center, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea ABSTRACT Background and Objectives:Biochemical markers are useful for the prediction of cardiac events in patients with acute coronary syndrome (ACS). The N-terminal fragment of the BNP prohormone (NT-proBNP), which is synthesized by cardiac ventricles in response to increased wall stress, may be a prognostic marker in ACS. The relation between the NT-pro BNP levels on admission and major adverse cardiovascular events (MACEs) were assessed in a cohort of patients with ACS. Subjects and Methods:Between October 2002 and April 2004, blood samples for the determination of NT-proBNP level were obtained on admission from 78 patients with ST-elevation myocardial infarction (STEMI), 32 with non-st elevation MI (NSTEMI) and 66 with unstable angina (UA). Patients were followed concerning MACEs (death, MI, heart failure, stroke and revascularization) for a median of 7 months in median. Results:22 patients (13%) had events. The mean NTproBNP level was significantly lower in the event-free survivors than in those with events (1342±1598 versus 6129±6522 pg/ml, p<0.0001). The optimal cut-off value of the NT-proBNP level using a receiver-operating-characteristic curve was 1445 pg/ml. The unadjusted risk ratio of patients with an NT-proBNP level greater than the threshold was 7.0 (95% confidence interval, 2.6 to 19.0). In a multivariate Cox regression model, including clinical background factors and other biochemical markers, the NT-proBNP level was the most powerful indicator of MACEs (risk ratio, 8.0 [95% confidence interval, 1.7 to 37.1]). The coronary angiographic Gensini score was also a predictor of prognosis in ACS (risk ratio, 3.8 [95% confidence interval, 1.0 to 14.0]). Conclusion:A single measurement of the NT-proBNP level on admission appears to be useful as a prognostic factor in the prediction of MACEs in patients after ACS. (Korean Circulation J 2004;34(11):1070-1081) KEY WORDS:B-type natriuretic peptides;prognosis. 논문접수일 :2004 년 8 월 17 일심사완료일 :2004 년 9 월 07 일교신저자 : 전은석, 135-710 서울강남구일원동 50 번지성균관대학교의과대학삼성서울병원내과학교실전화 :(02) 3410-3448,3419 전송 :(02) 3410-3849 E-mail:esjeon@smc.samsung.co.kr 1070
서론 급성관동맥증후군은죽상경화반의파열및변화된관상동맥운동능, 염증반응, 혈소판의응집과혈전혈성에의해임상적으로불안전협심증, 비 ST 분절상승심근경색, ST 분절상승심근경색으로발현된다. 1) 급성관동맥증후군의예후는불가역적인심근손상과허혈및경색에의한혈역학적변화, 동맥경화성혈관질환의범위와속도등에의해결정되는데, 불량한예후를예측할수있는위험인자로는임상병력, 심전도소견, 심근경색과심근기능장애, 신장기능장애, 염증반응의활성도등이알려져있다. 최근 B-type natriuretic peptide (BNP) 가급성관동맥증후군의예후지표로사용가능성이보고되고있다. 2-4) BNP 는심실벽의증가된압력과긴장에반응하여주로심실에서생산되는호르몬으로혈압과혈장량, 나트륨균형의조절에관여한다. BNP 는 probnp 의형태로심근세포에서생성, 혈액에분비된후, 혈액속에서 BNP 와 N-terminal probnp(nt-probnp) 로분리된다. 혈중 BNP 치는심부전환자에서증가하고좌심실의기능장애정도에비례하여증가하고, 5)6) 급성심근경색증과불안정형협심증에서도증가한다. 특히, 급성심근경색후좌심실기능저하를반영하고불량한예후와관련이있다고보고된다. 8-11) ST분절상승심근경색환자에서예후예측인자로서혈중 NT-proBNP 치가유용하고, BNP 와비교하였을때 NT-proBNP 가더우수한것으로보고된다. 10) 또급성관동맥증후군환자의단기예후를평가하는데심근괴사의표시자이며전통적인위험인자로알려져있는 troponin Ⅰ를통계적으로보정한후에도혈중 NT-proBNP 치는예측인자로서유용하다고보고되었다. 12) 최근대규모의급성관동맥증후군환자에서예후평가지표로서혈중 NT-proBNP 치의유용성이입증된바있다. 13)14) 국내에서는비 ST분절상승급성관동맥증후군환자에서심근허혈의범위와혈중 NT-proBNP 치와의관계에대한보고가있었으나 15) 예후예측인자로서혈중 NT-proBNP 치의유용성에관한보고는아직없었다. 이에본저자들은급성관동맥증후군으로심장내과중환자실에입원한환자를대상으로혈중 NT-proBNP 치를측정하고치료후발생하는 major adverse cardiovascular events(maces) 를추적관찰하여다른임 상적, 전기생리학적, 생화학적지표들과비교하여급성관동맥증후군환자의예후판단에입원시측정한혈중 NT-proBNP 치가유용한지표로사용될수있는지를평가하고자하였다. 대상및방법 대상 2002년 8월부터 2004년 4월까지급성관동맥증후군즉, 불안정형협심증 (UA), 비 ST 분절상승심근경색증 (NSTEMI) 또는 ST분절상승심근경색증 (STEMI) 으로진단받아삼성서울병원심장내과중환자실에입원한환자 176 명을대상으로하였다. UA는 Brauwald 분류중 class IIIB로정의하였고, 16) NSTEMI 는흉통과 troponin Ⅰ 수치가 1.5 ng/ml 이상, 심전도상 0.1 mv 이상의 ST분절상승이없는경우로, STEMI 는흉통과 troponin Ⅰ 수치가 1.5 ng/ml 이상, 심전도상 0.1 mv 이상의 ST분절상승이있는경우로정의하였다. 모든환자에서입원후 7일이내에심장초음파검사와심혈관조영술을시행하였다. 나이가 20세미만이거나 90 세이상, 혈중크레아티닌수치가 2.0 이상인환자는연구대상에서제외하였다. 입원후환자들은 Killip class 17) 에따라전향적으로분류하였고, 의무기록과개인면담을통해서심근경색, 협심증, 심부전, 당뇨병, 고혈압, 뇌졸중, 고지혈증, 흡연력등의과거병력여부를확인하였다. 입원후부터모든환자를대상으로심혈관질환으로인한사망, 심근경색, 심부전, 뇌졸중, 혈관개통여부와같은 major adverse cardiovascular events(maces) 의발생여부를추적관찰하였다. 추적관찰방법으로는전화와입원력및의무기록을이용하였다방법혈중 NT-proBNP치측정혈중 NT-proBNP 치는 30분이상침상에서안정을취하고난후정맥혈을채취하여 Lithium heparin 용기에담아서 15분간원심분리시켰고, 분리된혈장은측정전까지 -70 도에서냉동보관한후, Elecsys probnp reagent kit(roche Diagnostic, USA) 와 Elecsys 2010(Roche Diagnostics, USA) 를이용하여농도를측정하였다. Sample 시기는 0~7 일 ( 중앙값 1일 ) 까지로 1071
하였고, 7일이후에측정한값은분석에서제외시켰다. 급성관동맥증후군의생화학지표인 troponin Ⅰ, CRP, CK-MB 와, creatinine 를비롯한기본적인생화학검사를시행하였다. 크레아티닌청소율은 Cockcroft and Gault equation {(140-age) [weight(kg)]}/serum creatinine(mg/dl) 을이용하여계산하였다. 심장초음파검사입원 7일이내에심초음파장비를이용하여경흉부심초음파검사를시행하였다. 좌심실구혈율과좌심방직경, 좌심실의이완기말과수축기말내경을측정하였고, 국소적벽운동장애여부를관찰하였다. 국소적벽운동장애는 Wall motion score index(wmsi) 를이용하여반정량화하였다. 즉, 좌심실을 16 분절로나누고각분절의수축력을육안적소견에따라 normal 은 1점, hypokinesia는 2점, akinesia는 3점, dyskinesia는 4점, aneurysm 은 5점으로벽운동점수를매겨서벽운동점수의합을관찰한분절수로나눈값을 WMSI 로하였다 (Fig. 1). 혈관조영술입원 7일이내에관동맥조영술을시행하였다. 심근허혈 의범위는 Gensini score 18) 로반정량화하였다. Gensini score 는관동맥조영상관상동맥의협착정도에따라 25% 협착은 1점, 50% 협착은 2점, 75% 협착은 4점, 90% 협착은 8점, 99% 협착은 16점, 100% 협착은 32점으로협착점수 (stenosis score) 를매기고, 심근의영역에분포한각관상동맥의기능적중요성을감안하여좌주간부관동맥은 5배수, 좌전하행지관동맥의근위부는 2.5배수, 좌선회지관동맥의근위부는 2.5배수, 좌전하행지관동맥의중간부는 1.5 배수, 우측관상동맥과좌전하행지관상동맥의원위부, 후측부혈관, 변연부혈관등은 1배수, 나머지혈관은 0.5 배수로기능적중요도점수 (significance score) 를매겨서협착점수와기능적중요도점수를곱한값의합으로계산하였다 (Fig. 1). 통계분석통계분석은 SPSS 11.0을이용하였다. 자료들은평균 ± 표준편차로표시하였다. MACEs 발생군과발생하지않은군간의비교및혈중 NT-proBNP 치의 cutoff 수치에따른두그룹간의비교에서수치척도는 t- test, 범주형변수는 chi-square 를사용하였다. MACEs 에대한혈중 NT-proBNP 치의 cut-off 수치는 Re- Parasternal short axis 1 2 RV LVOT 6 MVO 3 5 4 Basal Mid 7 8 RV 12 LV 9 11 10 14 RV13 LV 15 Apical 16 A Parasternal long axis 14 7 1 Ao 16 LV 10 4 LA 15 13 9 LV 12 RV 6 3 Basal Apical 4 chamber Segment Ant post level AS Ant Lat Lat InI IS Basai 1 2 3 4 5 6 Mid 7 8 9 10 11 12 Aqical 13 14 15 16 13 16 11 14 LV 8 5 2 Wall motin score 1. Normail 2. Hypokinesia 3. Akinesia 3. Dyskinesia 5. Aneurysm Sum of wall motion scores WMSI = Number of segments LA LA RA Apical 2 chamer B Gensini score=sum of (stenosis score functional significance score) LM:5 P-LAD:2.5 m-lad:1.5 d-lad:1 1 ST Dx:1 2 ND Dx:0.5 p-lcx:2.5 Significance score Stenosis score 01:25% 04:75% 16:99% d-lcx:1 CM:1 p-rca:1 m-rca:1 d-rca:1 PD:1 PL:1 02:50%0 08:90%0 32:100% Fig. 1. Estimation of extent of myocardial ischemia by echocardiographic wall motion score index (A) and coronary angiographic Gensini socre (B). LVOT: left ventricular outflow tract, MVO: mitral valve orifice, Ao: aorta, WMSI: wall motion score index, LA: left atrium, RA: right atrium, LV: left ventricle, RV: right ventricle, LM: left main, LAD: left anterior descending, Dx: diagonal, OM: obtuse marginal. RCA: right coronary artery, PD: posterodescending, PL: posterolateral, p-: proximal, m-: mid, d-: distal. 1072 Korean Circulation J 2004;34(11):1070-1081
ceiver Operating Characteristics(ROC) 분석을통해서결정하였다. 혈중 NT-proBNP 치와다른수치척도 (troponin Ⅰ, CRP, WMSI, Gensini score, Ccr 등 ) 와의상관관계는 Pearson 상관관계분석을사용하였다. 혈중 NT-proBNP 치와 MACEs 의관계는 Kaplan- Meier plots 를이용하였고, 그룹간의 event-free survival 은 log rank test 을사용하였다. Univariate Cox proportional hazard regression 을통해서혈중 NTproBNP 치를비롯한 MACEs 에영향을미칠수있는위험요인들을결정하였고, p 값이 0.25 이하로나온모든변수를혈중 NT-proBNP 치의위험도을줄일수있는혼란변수로간주하여 multivariate Cox proportional harzard regression 에서모두포함시켜 forward stepwise selection 방법으로분석하였다. p 값이 0.05 미만일때통계적으로유의한것으로간주하였고, 비교위험도는 95% 신뢰구간으로제시하였다. 결과 급성관동맥증후군의분류에따른특징대상환자는 176 명으로 STEMI 78 명, NSTEMI 32 명, UA 66명이었다. 질환별평균연령과혈중 NTproBNP 치, 좌심실구혈율, 크레아티닌청소율은 STEMI 군의경우각각 60±11세, 2290±3658 pg/ml, 47± 13%, 79.8±28.9 ml/min 이었고, NSTEMI 군은각각 67±12세, 3076±3686 pg/ml, 49±16%, 69.9± 26.3 ml/min 이었으며, UA은 64±10세, 979±1576 pg/ml, 53±14%, 74.4±24.5 ml/min 이었다. NSTEMI 에서다른군에비해평균연령과혈중 NT-proBNP 치가높았고, 크레아티닌청소율은낮았다 (Table 1). 혈중 NT-proBNP 치와다른연속변수들과의상관관계는, 연령이증가할수록 (p=0.009), Killip class 가증가할수록 (p<0.0001), 크레아티닌청소율이감소할수록 Table 1. Characteristics of patients with acute coronary syndrome Varable STEMI (n=78) NSTEM (n=32) UA (n=66) Age, y* 0060.0±0011.0 0067.0±0012.0 064.0±010.0 Men, % 75.6 56.2 60.6 Current smoking, % 41.0 25.0 25.8 Hypercholesterolemia, % 09.0 03.1 09.1 Previous cardiovascular disease Hypertension, % 51.2 46.9 65.2 Diabetes mellitus, % 30.7 37.5 31.8 Angina pectoris, % 05.1 06.3 19.7 MI, % 06.4 15.6 16.7 Heart failure, % 02.6 12.5 03.0 Stroke, % 07.7 03.1 01.5 Killip class > I on admission, % 25.6 18.8 000. Primary/planned PCI, % 89.7 62.5 60.6 CABG, % 03.0 21.9 31.8 Treatment at admission Inotropics, % 09.0 06.3 1.5 Diuretics, % 26.9 28.1 19.7 ACEIs, % 74.4 53.1 500. Beta-blockers, % 60.3 43.8 65.1 Creatinine clearance, ml/min* 0079.8±0028.9 0069.9±0026.3 074.4±0024.5 LVEF, %* 0047.0±00130. 0049.0±0016.0 053.0±0014.0 NT-proBNP, pg/ml* 2290.0±36580. 3076.0±3686.0 979.0±1576.0 *: Mean±SD. STEMI: ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI: non-st segment elevation MI, UA: unstable angina, PCI: percutaneous coronary intervention, CABG: coronary artery bypass grafting, ACEIs: angiotensin converting enzyme inhibitors, NT-proBNP: N-terminal pro-b-type natriuretic peptide 1073
(p<0.0001), 좌심실구혈율이감소할수록 (p<0.0001), WMSI 가증가할수록 (p<0.0001), Gensini score가증가할수록 (p<0.0001), CRP 가증가할수록 (p<0.0001), 좌심실의이완기말내경이클수록 (p<0.0001) 혈중 NTproBNP 치가증가하였다. 급성심근경색환자에서혈중 troponin-Ⅰ와혈중 NT-proBNP치와는유의한상관관계가없었다. 혈중 NT-pro BNP치의 Receiver-operating-characteristics(ROC) curve 분석 176 명의급성관동맥증후군환자에서 MACEs 에대한혈중 NT-proBNP 치의 ROC curve 를분석한결과, 95% 의신뢰구간을기준으로하여 area under the curve 는 0.789 이었으며, 가장적절한 cut-off 수치는 1445 pg/ml 였는데, 그민감도와특이도, 정확도는각각 77%, 70%, 70% 였다 (Fig. 2). 혈중 NT-proBNP 치의 cut-off 수치에따라 1445 pg/ml 이상군과미만군으로나누어서양군을비교하였을때, 1445 pg/ml 이상군에서 NSTEMI 이유의하게더많았고, UA은더적었다. 과거력상당뇨병과심부전이있는환자가 1445 pg/ml 이상군에유의하게많았고, 심전도상 0.1mV 이상의 ST분절하강이있는환자, Killip class가 2 이상인환자, 입원시수축촉진제와이뇨제, 베타차단제를사용한환자가 1445 pg/ml 이상군에서유의하게많았다. 또한혈중 NT-proBNP 치가 1445 pg/ml 이상인환자군에서크레아티닌청소율과좌심실구혈율이유의하게낮았고, WMSI 와 Gensini score, CRP치는높았다. Troponin Ⅰ치는 1445 pg/ml 이상군에서더높게측정되었으나통계적유의성은없었고, 연령, 성별, 흡연여부, 고지혈증의유무, 과거력상고혈압과협심증및심근경색유무, 심전도상 ST분절상승과 Q파유무는양군간에유의한차이는없었다 (Table 2). 입원초기혈중 NT-proBNP 치와 MACEs 와의관계분석 7개월 (1~20 개월 ) 간의중간추적기간동안 176 명의급성관동맥증후군환자중 22명에서 MACEs 가발생하였는데, 사망 4예, 심부전으로입원 9예, 급성심근경색발생 1예, 뇌졸중 2예, 재협착으로인한혈관개통술 6예이었다. MACEs 가발생하지않은환자군보다발생한환자군에서혈중 NT-proBNP 치가유의하게높았다 (1342±1598 pg/ml versus 6129±6522 pg/ml, p<0.0001). MACEs발생군에서 NSTEMI 가유의하게더많았고, 불안정형협심증은더적었다. 또한과거력상당뇨병을갖고있는환자와 Killip class 2 이상환자, 입원시이뇨제를사용한환자가 MACEs 발생군에서유의하게더많았다. 그리고 MACEs 발생군에서 WMSI 와 Gensini score, CRP 치가더높았고, 크레아티닌청소율과좌심실구혈율은더낮았다 (Table 3). STEMI 에서 MACEs 발생군과발생하지않은군의혈 1.00 20000 0.75 15000 Sensitivity 0.50 0.25 Area under the ROC curve, 0.789 (95% confidence interval, 0.681-0.897) NT- probnp pg/ml 10000 05000 0.00 A 0.00.25.50.75 1.0 1-Specificity B 01445 0 (-) (+) Cardiovascular event Fig. 2. Receiver operating characteristics (ROC) curve concerning major adverse cardiovascular events for NT-proBNP on admission (A) and cut-off value of NT-proBNP for cardiac events (sensitivity: 77%, specificity: 70%, positive predictive value: 36%, accuracy: 70%)(B). 1074 Korean Circulation J 2004;34(11):1070-1081
Table 2. Analysis of factors affecting MACEs following ACS Variable Event (+)(n=22) Event (-)(n=154) p Age, y* 0064. 0±0012. 0 0062.00±0011.00 0.375 Men, % 63.6 66.8 0.375 Diagnosis at admission STEMI, % 500. 43.5 0.566 NSTEMI, % 36.4 15.6 0.018 UA, % 13.6 40.9 0.013 Current smoking, % 22.7 33.8 0.301 Hypercholesterolemia, % 04.5 08.4 0.528 Previous cardiovascular disease Hypertension, % 59.0 55.2 0.731 Diabetes mellitus, % 68.2 27.3 <0.0001 Angina pectoris, % 04.5 11.7 0.313 MI, % 18.2 11.0 0.334 Heart failure, % 09.1 03.9 0.274 Stroke, % 04.5 04.5 0.371 Killip class > I on admission, % 36.4 11.7 0.002 Medication at admission Inotropics, % 13.6 04.5 0.085 Diuretics, % 500. 20.8 0.003 ACEI, % 68.2 60.4 0.483 Beta blockers, % 59.7 59.7 0.643 Creatinine clearance, ml/min* 0063.20±0020.20 0077.70±0027.40 0.017 LVEF, %* 0041.60±0014.20 0050.90±0013.70 0.004 WMSI* 0001.75±0000.59 0001.49±0000.45 0.023 Gensini score* 0067.00±0041.70 0038.70±0032.90 0.014 NT-proBNP, pg/ml* 6129.00±6522.00 1342.00±1598.00 <0.0001 CRP, mg/l* 0004.78±0005.64 0001.61±0003.58 0.007 *: Mean±SD. MACEs: major adverse cardiovascular events, ACS: acute coronary syndrome, STEMI: ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI: non-st segment elevation MI, UA: unstable angina, ACEIs: angiotensin converting enzyme inhibitors, WMSI: wall motion score index, NT-proBNP: N-terminal pro-b-type natriuretic peptide 중 NT-proBNP 치는 6758±7950 pg/ml와 1556± 1471 pg/ml 로양군간에유의한차이를보였다 (p< 0.0001). NSTEMI 에서 MACEs발생군과발생하지않은군의혈중 NT-proBNP치는각각 5499±5026 pg/ml와 1178±1680 pg/ml 로유의한차이를보였다 (p<0.0001). NSTEMI 환자군과 (6157±5655 pg/ml versus 2049±2045 pg/m, p=0.004), UA 환자군 (3746±2833 pg/ml versus 846±1399 pg/ml, p= 0.001) 역시 MACEs 발생군이발생하지않은군보다혈중 NT-proBNP 치는유의하게증가하였다. Event-free survival rate는혈중 NT-proBNP치가 cut-off 치 (1455 pg/ml) 미만인환자군에서보다이 상인환자군에서유의하게낮았다 (Fig. 3). 모든급성관동맥증후군환자에서혈중 NT-proBNP 치가 cut-off 치이상 ( 1445 pg/ml) 인환자들의미만인환자들에대한비교위험도는 7.00(95% 신뢰구간, 2.57-19.0) 였다. STEMI 만을대상으로했을때 cutoff치이상인환자들의비교위험도는 4.18(95% 신뢰구간, 1.11-15.8) 이었고, NSTEMI 경우, cut-off 치에따른비교위험도는 10.9(95% 신뢰구간, 2.35-50.5) 이었다. NSTEMI 와 UA에서는 cut-off 치이상의 NTproBNP 치는위험인자로서통계적유의성이없었다. 급성관동맥증후군환자를질환별로나누어서각각의 cut-off 치와그에따른비교위험도를살펴보면, 1075
Table 3. Characteristics of patients with NT-proBNP levels greater or less than the cut-off value at baseline* Variable N-BNP <1445 pg/ml N-BNP 1445 pg/ml p Age, y 61.00±100.0 65.0±13.00 0.055 Men, % 70.5 59.4 0.131 STEMI, % 40.2 51.6 0.144 NSTEMI, % 13.4 26.6 0.029 UA, % 46.4 21.9 0.001 Current smoking, % 33.0 31.3 0.808 Hypercholesterolemia, % 08.9 06.3 0.528 Previous cardiovascular disease Hypertension, % 51.8 62.5 0.169 Diabetes mellitus, % 26.8 42.2 0.036 Angina pectoris, % 11.6 09.4 0.646 MI, % 11.6 12.5 0.860 Heart failure, % 00.9 10.9 0.002 ECG findings ST-elevation, % 40.2 51.6 0.144 ST-depression, % 04.5 14.1 0.024 Q-wave change, % 09.8 06.3 0.414 Killip class > I on admission, % 05.4 31.3 <0.0001 Medication at admission Inotropics, % 01.8 12.5 0.003 Diuretics, % 10.7 48.4 <0.0001 ACEIs, % 61.6 60.9 0.930 Beta blockers, % 67.0 45.3 0.005 Creatinine clearance, ml/min 81.70±23.40 65.80±29.90 <0.0001 LVEF, % 54.10±12.00 42.80±14.30 <0.0001 WMSI 01.36±00.38 01.80±00.48 <0.0001 Gensini score 34.10±30.90 53.90±37.30 <0.0001 Troponin I, μg/l 25.90±61.00 47.20±94.40 0.078 CRP, mg/l 01.19±03.25 03.35±04.69 0.003 *: as compared with patients with NT-proBNP<1445 pg/ml at baseline. : Mean±SD.STEMI: ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI: non-st segment elevation MI, UA: unstable angina, ACEIs: angiotensin converting enzyme inhibitors, WMSI: wall motion score index: NT-proBNP: N-terminal pro-b-type natriuretic peptide, ECG: electrocardiogram, LVEF: left ventricular ejection fraction, CRP: C-reactive protein STEMI 경우, 혈중 NT-proBNP 의 cut-off 치는 1445 pg/ml 로모든급성관동맥증후군환자를대상으로하였을때와다르지않았다. NSTEMI 의 cut-off 치는 1380 pg/ml 이었고, cut-off 치이상인환자들의미만인환자들에대한비교위험도는 10.9(95% 신뢰구간, 2.35-50.5) 로기준을 1445 pg/ml 로하였을때와차이가없었다. NSTEMI 를대상으로한혈중 NT-proBNP 의 cutoff치는 2530 pg/ml 이었고, cut-off치이상인환자들의미만인환자들에대한비교위험도는 5.73(95% 신뢰구간, 1.15-28.5) 이었다. UA 경우, 혈중 NT-proBNP 1076 의 cut-off치는 981 pg/ml이었으나, cut-off 치이상의 NT-proBNP 는위험인자로서통계적인유의성이없었다. 입원시신장기능장애가있는환자들에서혈중 NT-proBNP 치가 cut-off 치이상인환자들의미만인환자들에대한비교위험도는 6.23(95% 신뢰구간, 1.41-27.5) 이었다. MACEs 예측인자들의분석단변량회귀분석을통해서급성관동맥증후군환자의 MACEs 에대한예측인자로서통계적으로유의한것 Korean Circulation J 2004;34(11):1070-1081
Event-free survival 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 BNP<1445 pg/ml BNP 1445 pg/ml 0 5 10 15 20 Months of follow-up Fig. 3. Kaplan-Meier estimate of cardiovascular eventfree survival for patients with acute coronary syndromes according to cut-off value of NT-proBNP at baseline (p< 0.0001). 은기저질환으로서당뇨병이있는경우, 심전도상 ST 분절하강이있는경우, 입원시 Killip class가 2 이상인경우, 입원시이뇨제를사용한경우, 신장기능장애가있는경우, 좌심실구혈율이 40% 미만인경우, 심초음파검사에서 WMSI 가 2 이상인경우, 혈관조영술에서 Gensini score 가 40 이상인경우, CRP 가 5 mg/l 이상인경우등이있었다. 그리고통계적으로유의한예측인자가운데가장비교위험도가높은것은혈중 NT-proBNP 치수치가 1445 pg/ml 이상인경우였다. 단변량회귀분석을통해서얻은유의한예측인자들뿐만아니라, 연령, 성별, 고혈압병력, 심근경색병력, 심부전병력등과같은혈중 NT-proBNP 치수치에영향을미칠수있는변수들과 p 값이 0.25 이하인변수들을모두포함하여다중회귀분석을하였다. 그결과혈중 NT-proBNP 치는변함없이통계적으로유의하게 MACEs 와연관이있었는데, 혈중 NT-proBNP 치가 cut-off 수치이상인환자들의미만인환자들에대한비교위험도가 8.01(95% 신뢰구간, 1.73-37.1) 로오히려보정후에더증가하였다. 또한기저질환으로서당뇨병을갖고있는경우와, Gensini score 가 40 이상인경우도 MACEs 에대한예측인자로서통계적으로유의하였다 (Table 4). 입원시심부전의임상증상이없었던 (Killip class Ⅰ) 환자가운데 13명이추적기간동안 MACEs 가발생하였다. Killip class Ⅰ인환자군에서혈중 NT-proBNP 치가 cut-off 치이상인환자들의미만인환자들에대한비교위험도는 5.00(95% 신뢰구간, 1.67-14.9) 이었다. 그리고연령, 좌심실구혈율, 심전도상 ST분절하강, 당뇨병유무등과같은독립적인예측인자들에대해보정한후에도혈중 NT-proBNP 치는통계적으로유의하게 MACEs 와연관이있었으며, 혈중 NT-proBNP 치가 cut-off 치이상인환자들의미만인환자들에대한비교위험도는 3.62 였다 (95% 신뢰구간, 1.20-10.9). 모든급성관동맥증후군환자를대상으로한분석에서 MACEs 에대해유의한예측인자였던당뇨병은심부전의증거가없는 Killip class Ⅰ환자를대상으로하였을때도비교위험도가 3.67(95% 신뢰구간, 1.22-11.0) 로서통계적으로유의한예측인자였다. 그러나, 이환자군에서 Gensini score 는예측인자로서통계적유의성이없었다. NSTEMI에서혈중 NT-proBNP 치와 WMSI, Gensini score와의관계는, WMSI와 Gensini score가증가할수록혈중 NT-proBNP 치가증가하였다 (p=0.003, p<0.0001). WMSI는 MACEs발생군과발생하지않은군간에유의한차이는없었고, Gensini score 는 61.9± 31.6과 37.4±36.8 로양군간에유의한차이를보였다 (p=0.038). 단변량회귀분석을통해 NSTEMI 에서 WMSI 와 Gensini score 는각각통계적으로유의한예후지표가될수있었고, 혈중 NT-proBNP 치를비롯한연령, 좌심실구혈율, 신장기능, 심전도소견등과함께다중회귀분석을한결과 Gensini score 와혈중 NT-proBNP 치는각각통계적으로유의한예후지표로인정되었다. 고찰 본연구에서저자들은허혈증상이발생한시점으로부터 24시간 ( 중간값 ) 에측정한혈중 NT-proBNP 치가급성관동맥증후군환자의중 / 단기 MACEs 즉, 사망, 심근경색, 뇌졸중, 재관류시술또는수술의위험을평가하는데독립적인예측인자로유용함을확인하였다. 상대적으로 MACEs 발생이적었던 UA를제외하고 STEMI 와 NSTEMI 모두에서혈중 NT-proBNP 치가높을수록 MACEs 가발생할위험이더큰것으로나타났다. 또한급성관동맥증후군환자에서혈중 NT-proBNP 치는연령, 성별, 입원시심부전증상의유무, 기타기저질환, 신장기능, troponin Ⅰ치, CRP 치, 심전도의변화, 심초음파와혈관조영술에서의심근허혈범위와중증도 1077
Table 4. Cox regression analysis regarding MACEs following ACS Variable Univariate analysis Age >65 y 1.68 (0.73-3.90) 0.225 Multivariate analysis RR (95% CI) p RR (95% CI) p Men 0.89 (0.37-2.13) 0.798 Current smoking 0.56 (0.20-1.52) 0.259 Hypercholesterolemia 0.54 (0.73-4.04) 0.551 Hypertension 1.12 (0.48-2.62) 0.792 Diabetes mellitus 4.66 (1.90-11.4) 0.001 4.37 (1.30-14.6) 0.017 Previous myocardial infarction 1.97 (0.66-5.84) 0.224 Previous angina pectoris 0.33 (0.04-2.45) 0.277 Previous heart failure 1.84 (0.43-7.89) 0.411 Previous stroke 3.02 (0.31-29.3) 0.341 ECG findings ST-elevation 1.38 (0.60-3.18) 0.455 ST-depression 3.22 (1.19-8.73) 0.022 Q-wave 0.04 (0.00-36.7) 0.362 Killip class >1 on admission 3.42 (1.43-8.15) 0.006 Medication at admission Inotropics 2.78 (0.82-9.42) 0.100 Diuretics 3.18 (1.38-7.35) 0.007 ACEIs 1.30 (0.53-3.19) 0.568 Beta blockers 0.97 (0.42-2.27) 0.946 Creatinine clearance <70 ml/min 3.64 (1.42-9.32) 0.007 LVEF < 40% 3.89 (1.68-9.09) 0.002 WMSI >2.0 3.19 (1.34-7.63) 0.009 Gensini score >40 2.92 (1.22-6.98) 0.016 3.88 (1.04-14.4) 0.043 Troponin I >1.5 ng/ml 1.66 (0.68-4.08) 0.268 CRP >5 mg/l 5.19 (1.64-16.4) 0.005 NT-proBNP 1445 pg/ml 7.00 (2.57-19.0) <0.0001 8.01 (1.73-37.1) 0.008 MACEs: major adverse cardiovascular events, ACS: acute coronary syndrome, ECG: electrocardiogram, ACEIs: angiotensin converting enzyme inhibitors, LVEF: left ventricular ejection fraction, WMSI: wall motion score index, CRP: C-reacive protein, NT-proBNP: N-terminal pro-b-type natriuretic peptide 등에관계없이독립적으로 MACEs 의위험인자가될수있었다. 이러한결과는급성관동맥증후군환자의다양한임상양상에도불구하고혈중 NT-proBNP 치와같은심장의생화학적지표가이후에발생하는 cardiovascular event의위험에공통적으로관여한다는것을나타내주는것이며, 이는최근대규모의급성관동맥증후군환자를대상으로한연구의결과와크게다르지않았다. 13)14) 다만혈중 NT-proBNP 치의예후지표로서의유용성을알아보고자했던대부분의연구는장기간의추적관찰기간을통하여주로사망률에초점을두고진행된반면, 본연구는비교적중 / 단기간의관찰기간을 통하여 MACEs 에관심을두었다는것이차이점이될수있다. 과거 10년전까지만하더라도심근손상의생화학적지표들은 CK-MB, AST, LDH 에국한되어있었고, 이들은심근괴사가일어날때혈중에분비되는것으로주로심근경색의진단에사용되었다. 이후급성관동맥증후군의병태생리가점차밝혀지기시작하면서새로운생화학적지표가등장하였는데 troponin Ⅰ와 troponin T, CRP 가이에해당된다. 19-23) 최근가장주목받고있는생화학적지표로는 BNP 와크레아티닌청소율인데, BNP 는원인과관계없이좌심실에과부하가발생할때 1078 Korean Circulation J 2004;34(11):1070-1081
증가하는심장신경호르몬으로서심근경색이없는경우를포함해서급성관동맥증후군에서분비가증가하는것으로알려져있다. 12)24) 심근허혈은일시적인심근의수축기능과이완기능에장애를일으킬수있으므로급성관동맥증후군환자에서 BNP 의증가는기존의좌심실기능의저하뿐아니라허혈로인한충격의중증도를반영할수있다. 신장기능장애는급성관동맥증후군환자를대상으로한여러연구에서높은사망률과연관이있다고보고하였는데, 25)26) 크레아티닌청소율은여러가지원인으로인해혈관내피세포에가해진손상의범위를통합적으로평가하는수치로받아들여지고있다. 27) 본연구에서단변량회귀분석을통해서혈중 NTproBNP 치, CRP, Ccr 등이통계적으로유의한위험예측인자로확인되었고다중회귀분석에서는혈중 NTproBNP 치만이급성관동맥증후군환자의위험예측인자로서독립적이면서통계적으로유의한생화학적지표로밝혀졌다. Troponin Ⅰ는위험예측인자로서통계적유의성이없었는데, 이는허혈증상이발생한시점으로부터일정간격으로여러차례측정한값중에서최대값을선택하여비교하지않고입원시단한번측정한값으로진행된데기인한다고생각한다. 급성관동맥증후군환자에서좌심실의수축기능을반영하는데흔히사용되는지표인좌심실구혈율과임상적으로분류한심부전 (Killip class) 은예후를판단하는데유용한지표로사용된다. 혈중 NT-proBNP 치는좌심실구혈율이낮은환자와임상적으로심부전이있는환자 (Killip class>1) 에서모두증가할수있기때문에 2)10) 임상적으로심부전이없는급성관동맥증후군환자에서예후예측인자로서의혈중 NT-proBNP 치의유용성을평가하는것은중요하다. 본연구에서입원당시임상적인심부전이없는급성관동맥증후군환자들에서 MACEs 의위험인자로서혈중 NT-proBNP 치의유용성은이전의연구결과 4) 와마찬가지로입증이되었다. BNP 는심근허혈의범위가크면클수록증가한다. 28) 본연구에서저자들은심초음파검사를통한국소적벽운동장애 (WMSI) 와혈관조영술에서의관상동맥질환의범위 (Gensini score) 를통해서심근허혈의중증도를객관적수치로표시하고이와관련해서혈중 NTproBNP 치와의관련성과예후지표로서의 WMSI 와 Gensini score 의유용성을알아보았다. WMSI 와 Gensini score 와혈중 NT-proBNP 치는통계적으로유의한상관관계를보였고, 특히 Gensini score 는혈중 NT-proBNP 치와더불어강력한예후지표로사용될수있음을확인하였다. 혈중 NT-proBNP 치의증가가 MACEs 의위험인자로여겨지는병태생리학적기전으로첫째, 혈중 NTproBNP 치는급성또는이전의심근경색에의해발생한좌심실기능저하로인해증가하므로증가된혈중 NTproBNP 치와연관된 MACEs 의위험은이러한좌심실의기능장애가사망률과심부전의발생및악화에미치는영향과관계가있다고볼수있다. 둘째, 심근경색이없는허혈상태에서도혈중 NT-proBNP 치는증가하므로이런경우의증가된혈중 NT-proBNP 치와관련된 MACEs 의위험은허혈의범위와향후발생하는심근경색및급사를일으킬수있는부정맥의발생위험과관련이있다. 셋째, 혈중 NT-proBNP 치는심근경색이나허혈과관계없는다른기전으로도증가할수있는데, 환자의연령이나성별, 신장기능저하, 부정맥, 좌심실의확장기장애등이이에해당한다. 결과적으로 BNP 혹은혈중 NT-proBNP 치는특이도면에서부족한예후지표이지만, 다양한원인들의통합적인위험도를반영한다고할수있다. 본연구의제한점으로는대상환자의수, 특히비 ST 분절상승심근경색증환자의수가다른환자군에비해너무적어결과에대한통계적유의성이약화될수있어서실제환자를대상으로이를적용하기엔아직이르다는점이다. 그리고대상환자들의허혈증상이발생하기전혈중 NT-proBNP 치를모른다는점이중요한제한점이될수있는데, 허혈성손상이아닌기존의심실기능장애, 심비대, 신장기능저하등이혈중 NT-proBNP 치증가의원인일수있고예후와관련이있을가능성을배제할수없다. 따라서, 저자들은심근경색, 심부전, 고혈압과같은과거병력과, 좌심심구혈율, 크레아티닌청소율등에대해통계적으로보정하여이를최소화하려고하였다. 또한가장적절한혈중 NT-proBNP 치의측정시기가아직확립되어있지않은상태에서본연구에서는허혈증상발생시점으로부터혈중 NT-proBNP 치를측정한시기가 12시간에서 7일사이로다소넓게분포되어있으므로서로다른측정시기가환자들의예후를결정하는데어느정도영향을미칠것으로생각한다. 본연구에서는혈중 NT-proBNP 치의수치와사망률 1079
과의관계에대해서알아보지못했는데이는추적관찰기간중에사망한환자가너무적은데이유가있다고하겠고, 향후보다많은환자를대상으로장기간추적관찰한다면이에대한정보를얻을수있을것으로생각한다. 실제임상에서혈중 NT-proBNP 치의유용성은급성관동맥증후군환자중에서고위험군을찾아서이들에게보다적극적으로항혈소판치료와항혈전치료를하고, 적절한혈관개통술을시행함으로서예후를호전시키는데있으므로, 향후보다많은환자를대상으로혈중 NTproBNP 수치가높은군과낮은군을각각다른치료계획으로무작위배분하여비교하는연구가필요할것으로사료된다. 요약 배경및목적 : 급성관동맥증후군환자의예후를예측하는데생화학적지표들이유용한것으로보고되고있다. NT-proBNP 는심실벽의증가된압력과긴장에반응하여주로심실에서생산되는호르몬으로급성관동맥증후군에서예후지표로사용될수있다. 입원시측정한혈중 NTproBNP치와치료후발생하는 major adverse cardiovascular events(maces) 를추적관찰하여예후지표로서 NT-proBNP 의유용성을평가하고자하였다. 방법 : 2002년 8월부터 2004년 4월까지급성관동맥증후군으로진단받아삼성서울병원심장내과중환자실에입원한환자 176명을대상으로 7개월 ( 중앙값 ) 간의기간동안심혈관질환으로인한사망, 심근경색, 심부전, 뇌졸중, 혈관개통여부와같은 major adverse cardiovascular events의발생여부를추적관찰하였다. 결과 : 22명 (13%) 의환자에서 MACEs 가발생하였다. MA- CEs 가발생하지않은환자군보다발생한환자군에서혈중 NT-proBNP 치가유의하게높았다 (1342±1598 pg/ml versus 6129±6522 pg/ml, p<0.0001). ROC curve 를분석한결과 MACEs 에대한혈중 NT-pro- BNP 치의가장적절한 cut-off 수치는 1445 pg/ml 였다. 혈중 NT-proBNP 치가 cut-off 치이상 ( 1445 pg/ml) 인환자들의미만인환자들에대한비교위험도는 7.00(95% 신뢰구간, 2.57-19.0) 였다. 다른생화학 1080 적표시자와임상적인위험인자를포함하는다중회귀분석결과혈중 NT-proBNP 치가 cut-off 수치이상인환자들의미만인환자들에대한비교위험도가 8.01(95% 신뢰구간, 1.73-37.1) 였다. 관동맥조영에서협착의정도를반정량화한 Gensini score 도 MACEs 에대한예측인자로서통계적으로유의하였다 ( 비교위험도, 3.8 [95% 신뢰구간, 1.0-14.0]). 결론 : 급성관동맥증후군환자에서입원시측정한 NTproBNP 치는이후발생하는 MACEs 를예측하는데유용한생화학적표시자이다. 중심단어 :B-type natriuretic peptides; 예후. REFERENCES 1) Shah PK. New insights in the pathogenesis and prevention of acute coronary syndromes. Am J Cardiol 1997;79:17-23. 2) Omland T, Aakvaag A, Bonarjee VV, Caidahl K, Lie RT, Nilsen DW, Sundsfjord JA, Dickstein K. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic function and long-term survival after acute myocaridial infarction. Circulation 1996;93:1963-9. 3) Arakawa N, Nakamura M, Aoki H, Hiramori K. Plasma brain natriuretic peptide concentrations predicts survival after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1996; 27:1656-61. 4) de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, Omland T, Sabatine MS, McCabe CH, Hall C, Cannon CP, Braunwald E. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001; 345:1014-21. 5) Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, McCord J, Hollander JE, Duc P, Omland T, Storrow AB, Abraham WT, Wu AH, Clopton P, Steg PG, Westheim A, Knudsen CW, Perez A, Kazanegra R, Herrmann HC, McCullough PA. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002; 347:161-7. 6) Omland T, Aakvaag A, Vik-Mo H. Plasma cardiac natriuretic peptide determination as a screening test for the detection of patients with mild left ventricular impairment. Heart 1996;76:232-7. 7) Hunt PJ, Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, Doughty RN, Espiner EA. Immunoreactive aminoterminal pro-brain natriuretic peptide (NT-PROBNP): a new marker of cardiac impairment. Clin Endocrinol 1997;47:287-96. 8) Talwar S, Squire IB, Downie PF, Mccullough AM, Campton MC, Davies JE, Barnett DB, Ng LL. Profile of plasma N-terminal probnp following acute myocardial infarction: correlation with left ventricular systolic dysfunction. Eur Heart J 2000;21:1514-21. 9) Darbar D, Davidson NG, Gillespie N, Choy AM, Lang CC, Shyr Y, McNeil GP, Pringle TH, Struthers AD. Diagnostic value of B-type natriuretic peptide concentrations in pa- Korean Circulation J 2004;34(11):1070-1081
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