Original Article pissn 1738-2637 J Korean Soc Radiol 2012;66(2):139-147 Vascular Biocompatibility of a Triple Layered Self Expanding Stent-Graft in a Dog Model 1 세겹구조자가팽창형스텐트그라프트의혈관생체적합성 : 개모델연구 1 Jae-Ik Bae, MD 1, Je Hwan Won, MD 1, Eun Ho Jang, MD 1, Sung Yeong Lee 1, Kwang Tae Ko 1, Bo Hwan Jin 2, Jun Woo Lee, MD 3, Ji Dae Kim, MD 1 Departments of 1 Radiology, 2 Medical Science Research Center, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea 3 Department of Radiology, Pusan National University Medical College, Busan, Korea Purpose: To evaluate performance and biocompatibility of a newly designed selfexpanding stent graft, which consisted of two nitinol stents and an intervening expanded polytetrafluoroethylene membrane in a dog artery model. Materials and Methods: Twelve stent grafts were placed in the aorta of 6 dogs (beagle, mean body weight 11 kg) for 4 weeks (n = 4) and 12 weeks (n = 8). Luminal diameters were measured for each segment (the proximal bare, the middle graft, the distal bare) by angiographies after implantation and follow up periods. Percent luminal stenosis based on angiographies, histomorphometric, histologic, and scanning electron microscopic analyses of each segments were performed. Results: Blood flow through the stent grafts was good after implantation and during the follow up period, without thrombotic occlusion or stent graft migration. The mean percent luminal stenosis of the proximal bare, the middle grafted and the distal bare segments after 12 weeks were 13.5%, 3.9%, 9.6% retrospectively. The mean neointimal areas of the middle grafted segment were 4.39 mm 2 (4 week) and 4.92 mm 2 (12 week). Mature endothelialization was evident in over 70% of the area of the stented artery after 4 weeks and in over 90% after 12 weeks. Conclusion: The stent graft was well placed in the attempted area without migration. During the 12-week-follow up period, it showed a good patency without thrombotic occlusion or significant in-stent luminal stenosis. Endothelialization was rapid and nearly complete. Neointima was thin and smooth on the middle graft segment and thicker and irregular on the bare segments. Index terms Artery Interventional Procedure Stent-Graft Received July 16, 2011; Accepted November 1, 2011 Corresponding author: Je Hwan Won, MD Department of Radiology, Ajou University School of Medicine, San 5 Woncheon-dong, Yeongtong-gu, Suwon 443-749, Korea. Tel. 82-31-219-5863 Fax. 82-31-219-5862 E-mail: wonkwak@ajou.ac.kr Copyrights 2012 The Korean Society of Radiology 서론 말초혈관용스텐트그라프트 (stent graft; 이하 SG) 는인조혈관에스텐트를결합한장치로서, 반드시보존이필요한말초동맥이나내장동맥에생긴동맥류 (aneurysm), 가성동맥류 (pseudoaneurysm), 급성혈관손상 (acute vascular injury) 등을내혈관적으로치료할때반드시필요하다 (1). SG는크게풍선팽창형 (balloon expandable) 과자가팽창형 (self expanding) 으로나눈다. 풍선팽창형은자체의탄성없이풍선카테터에의하여팽창되어설치된다. 이는뻣뻣하고주위혈관에모양을맞추는형태적합성 (conformability) 이부족하며외력이가해지면복원되 지않는특성이있어가늘고구불구불한동맥이대부분인내장동맥이나외력이가해질수밖에없는말초동맥에는부적합한경우가많다. 자가팽창형은스스로팽창하고외력이가해져도원래의모양으로복원되며형태적합성이뛰어나다. 따라서내장동맥이나말초동맥에생기는대부분의동맥류, 가성동맥류, 급성혈관손상등의치료를위해서는대부분의경우자가팽창형이유리하다. 세계적으로는 hemobahn (Gore, Flagstaff, AZ, USA) 이라는자가팽창형 SG가많이사용되고또한그우수성도인정받고있으나 (2), 가격이나승인여부등의여러조건상아직사용할수없는나라가많은상태이며한국에서도아직사용할수없다. submit.radiology.or.kr 대한영상의학회지 2012;66(2):139-147 139
세겹구조자가팽창형스텐트그라프트의혈관생체적합성 대부분의자가팽창형 SG 는금속스텐트의외측이나내측한 쪽으로그라프트막이있다. 따라서그라프트막이스텐트금속망 에서분리되지않도록안정된결합을만드는것이제작과정에 서매우중요하다. 두겹의니티놀스텐트금속망사이에그라프 트막을중간층으로끼워넣어세겹구조로스텐트그라프트를 만드는것은특별한접착물질이없어도서로간의안정된결합 을얻을수있는간단하면서도효과적인 SG 제작방식이다 (3). 이와같은방식으로제작된피막성자가팽창형스텐트 (covered self expandable stent) 가비혈관계에서는현재활발히사용되 고있으며생체적합성과임상적유용성또한널리인정받고있 다 (3-5). 저자들이조사한바로는혈관계에서이러한세겹구 조자가팽창형 SG 의자세한혈관내생체반응에대한보고는 아직없었다. 본연구에서는이세겹구조자가팽창형 SG 의 혈관생체적합성을개의대동맥모델에서조사하고자하였다. 대상과방법 스텐트그라프트 (SG) 사용된 SG (Comvi, 태웅메디칼, 김포, 한국 ) 는두겹의자 가팽창형니티놀 (nitinol) 금속망과그사이의 expanded polytetrafluosoethylene ( 이하 eptfe) 막이끼워져총세겹으로구 Fig. 1. The triple layered self expanding stent-graft. It was constructed by two layers of closed cell nitinol stent and intervening expanded polytetrafluosoethylene membrane. The end of outer stent (arrow) become the bare ends of the stent-graft. 성되어있다 (Fig. 1). 각각의니티놀금속망은 0.005 인치두께를가진두개의니티놀금속사가 Z모양으로서로교차하게만들어져형태적합성이좋다. eptfe 막은 100 μm두께이고 interenodal distance 는 30 μm이다. eptfe 막과스텐트의결합은주로는두개의금속망끼리의맞물리는힘에의하고, 양끝에서는 9-0 굵기의나일론봉합사로봉합하여보강되어있다. 세겹중바깥쪽금속망은 PTFE 막및안쪽금속망보다 5 mm 씩길게만들어져있어결합후에는양끝에한겹의 bare segment 가남도록하였다. SG의전달장치 (delivery system) 는 9 Fr. 굵기의 PEBAX 관내에장착되어있다. 동물실험실험동물은개 (beagle) 를사용하였다. 체중범위 10~12 kg( 평균 11 kg) 인개 6마리를 ( 주 ) 대한바이오링크로부터공급받았다. 검역후 1주일간순화를시행하고실험을시작하였다. 각동물은허벅지부위에숫자를표시하여식별하였다. 6마리중 2마리는 SG 설치후 4주에희생시켰고, 나머지 4마리는설치후 12 주에희생시켰다. 이실험은아주대학교의과대학동물실관리및동물실험윤리위원회 (Ajou University Medical School- Institutional Animal Care and Use Committee) 의승인 ( 승인번호 AMC 30) 을받았다. 실험동물의관리및시술, 희생등의절차와방법은아주대학교동물실험실규정의기준에따라진행되었다. 마취는틸레라민 (tilelamin; 25 mg/ml) 과졸라제팜 (zolazepam; 25 mg/ml) 복합제인졸레틸 (Zoletil, Virbac, Carros, France) 의근육주사 (0.3 ml/kg) 로마취유도하고이후확보한우측하지의정맥관을통하여졸레틸 (0.15 ml/kg) 을 30 분간격으로주입하면서마취를유지하였다. 과도한침흘림방지를위하여황산아트로핀 (atropin sulfate; 0.1 mg/kg) 을 10분전에근육주사하였다. 이후혈관조영실로옮겨좌측목을절개및박리하여좌측경동맥 (carotid artery) 을노출시키고 9 Fr. 혈관피포 ( 성원, 청주, 한국 ) 로혈관접근경로를확보하였다. 이를통하여길이표지혈관조영카테터 (caliberated angiographic catheter, Cook, Bloomington, IN, USA) 를흉부대동맥 (thoracic aorta) 에위치시키고혈관촬영기 (Allura Xper FD10, Philips, Eindhoven, Netherlands) 로대동맥조영 (aortography) 을시행하였다 (Figs. 2, 3). 헤파린 (heparin) 100 IU/kg 을혈관피포를통하여주입하고확보한경동맥경로를통하여복강동맥 (celiac artery) 분지부위쪽및신동맥 (renal artery) 분지부아래에각각 1개씩의 SG를설치하였다. SG의직경은혈관촬영기의길이측정프로그램 (QVA version 2.8.2003.7; Pie medical imaging, Maastricht, Netherlands) 140 대한영상의학회지 2012;66(2):139-147 submit.radiology.or.kr
배재익외 을이용하여측정한삽입부위대동맥의직경을기준으로하여 8 mm, 10 mm, 12 mm SG 중선택하였다. 설치후혈관조영을다시시행하여설치부의혈류를확인하고혈관피포를제거하면서경동맥절개부위는상하를봉합사로묶어서지혈하였다. 시술후에견사로실험동물을옮기고마취에서회복되는것을확인한다음음수와사료를공급하였다. 시술후감염예방을위하여 3일간항생제 (cephazolin) 를근육주사 (20 mg/ kg) 하였고피부봉합부위는 1주일후제거하였다. 항혈전제나항응고제는따로복용시키거나주사하지않았으며실험견의건강상태는매일점검하였다. 사용된 SG는총 12개이며 6마리의실험견에각 2개씩사용되었다. 길이는모두 40 mm였고직경은 12 mm(n = 6), 10 mm(n = 1), 또는 8 mm(n = 5) 였다. 12 mm는복강동맥 (celiac artery) 분지부위쪽에, 10 mm 와 8 mm는신동맥분지부아래에설치하였다. 실험동물은 4주 (n = 2) 와 12주 (n = 4) 후각각희생시켰다. 앞의기술과같은방법으로마취한후우측경동맥 (4마리) 이나우측대퇴동맥 (2마리) 을초음파유도하에바늘로천자한후 5 F 혈관피포를삽입하고길이표지혈관조영카테터를대동맥으로삽입한후추적혈관촬영을시행하였다. 동물을 barbiturate 와 1 mol/l(7.45 g/ml) 의 potassium solution 을정맥주사로희생시키고개흉술과개복술을시행하여흉부대동맥과복부대동맥을박리노출시킨다음 SG 삽입부의상하 5 mm를포함해구역절제 (en block resection) 하여검체를적출하였다. A B Fig. 2. An angiographic study of the stent-grafted artery. A. Post-implantation angiogram. A 12 mm-diameter 40 mm-long stent graft (arrows) was placed in the upper abdominal aorta. B. Pre-explantation angiogram after 12 weeks shows widely patent lumen of the stent-grafted aorta. Luminal stenosis is most prominent in the proximal bare segment (arrow). 조사분석투시및혈관조영검사로스텐트전달장치 (stent delivery sheath) 는꼬임이나꺾어짐없이표적부위까지큰저항이없이잘삽입되는지, SG가혈관내에서잘전개 (deployment) 되는지, 전개시 SG의순간적위치변화가발생하지는않는지를알아보았다. 또한, 설치후및추적기간이후혈관조영검사를시행하여 SG의개통성을확인하고설치부내강협착정도를조사하였다. 12 주군에대해서는 proximal bare segment (PBS), middle graft segment (MGS), distal bare segment (DBS) 세군데에서각각설치전후의내경을측정하여퍼센트협착 (% stenosis) 을구하였다. 내경의측정은카테터의길이표지자를기준으로혈관촬영기의길이측정프로그램 (QVA version 2.8.2003.7; Pie medical imaging) 을이용하여측정하였다. 조직학적검사를위한표본제작은두가지방법으로하였다. 4주군검체는그물망을따로분리하지않고검체전체를폴리머수지 (polymer resin; Technovit 7200, Exakt technologies, Oklahoma City, OK, USA) 로고정한다음이를텅스텐나이프 (Exakt technologies) 로 30~40 μm 두께로잘라 hematoxilin/ A B Fig. 3. Macroscopic findings of the stent grafted artery explanted after 12 weeks. A. The inner lumen of the middle of the stent grafted artery is covered with a smooth thin membrane. B. The proximal bare end, covered with the uneven thin membrane (arrow), is slightly protruding into the lumen. submit.radiology.or.kr 대한영상의학회지 2012;66(2):139-147 141
세겹구조자가팽창형스텐트그라프트의혈관생체적합성 eosin 염색하였다. 12주군검체는 SG와혈관의결합이단단하였으므로금속망을뽑아서제거하여혈관과 PTFE 막만남긴다음, 파라핀블록을만들고횡단면과종단면절편을구하고 hematoxylin & eosin (H&E) 염색을시행하였다. 광학현미경으로는혈관의염증반응정도및신생내막증식의정도를조사하였다 (1, 2). 염증의정도는병리과의사가현미경관찰소견으로경도, 중등도, 중도로분류하였다. 신생내막증식정도는신생내막면적을측정하여조사하였다. 면적으로측정한이유는그라프트막이울퉁불퉁하여어떤한지점에서의두께만으로는내막증식의정도를표현할수없기때문이며이는다른대부분의신생내막연구에서사용되는방법이다 (6-9). 신생내막면적 (neointimal area) 은 eptfe 막이싸고있는그라프트면적에서혈관내강면적을감산하여구하였다. 그라프트면적계산 (πr 2 ) 을위한직경은 10군데에서측정하여이의평균값을사용하였다. 혈관내강직경역시같은지점에서측정한 10군데의값을평균하여사용하였다 (6, 7). 4주군및 12주군각각하나씩의검체는 0.25% glutaraldehyde 용액에 2주이상고정한다음종단면으로절단하고근위부에서원위부까지전체부분을대략 6등분하고각등분에서 5 mm 크기의절편을채취하여표본을만들었다. 이를주사전자현미경 (S-2380-N, Hitachi, Tokyo, Japan) 으로관찰하여내피세포화 (endothelialization) 의정도및성숙도를조사하였다. 내피세포화의정도는 50배및 150 배확대영상에서표본의전체를관찰하여그면적의대략적인백분율로계산하였고, 내피세포 (endothelial cell) 의성숙도는 500 배확대영상에서관찰하여미성숙, 중간성숙, 완전성숙의 3등급으로분류하였다. 미성숙은불규칙한다각형세포 (polygonal cell) 들만보이는경우로하였고, 중간성숙은규칙적으로자갈밭 (cobble stone) 모양으로세포들이보이는경우, 완전성숙은완전한방추형세포 (spindle cell) 모양의내피세포들이보이는경우로정의하였다 (6, 7). 내강의 % 협착평균치는일원배치분산분석 (one way Analysis of variance) 방법으로, 각부위간의비교는사후분석 (bonferroni correction) 으로검증하였다. 4주군과 12주군의신생내막면적의비교는 Mann-Whitney test 로검증하였다. 통계프로그램은 SPSS 12.0 version (SPSS, Chicago, IL, USA) 을사용하였다. p값이 < 0.05 인경우를통계적으로의미있다고판정하였다. 결과 전예 (n = 12, 100%) 에서전달장치는꼬임이나꺾어짐없이표적부위까지큰저항이없이잘삽입되었고 SG는잘전개 (de- loyment) 되었으며전개시순간적위치변화는발생하지않았다. 설치직후혈류흐름은원활하였으며, SG 설치후실험동물의일반적건강상태는모두양호하였다. 체중은모든실험견에서유지되거나증가하였으며사료및음수의섭취는정상이었다. 혈관조영검사상시술직후와비교하여추적기간후 SG의위치가변한경우는없었고삽입부대동맥의폐쇄나대동맥혈류에장애를주는변화도없었다 (Fig. 2). SG 설치부의 % 협착은 Table 1로정리하였다. % 협착은 PBS 가 MGS 보다심하였으며이는통계적으로도유의하였다. 나머지간에는유의한통계적차이가없었다. 육안조직검사상 SG 설치부에손상이나출혈또는주변유착은없었다. 확대경검사에서는 4주및 12주검체모두에서투명하고매끈한얇은신생내막에싸인 MGS 와울퉁불퉁하고약간돌출되어있는모습의신생내막이싸고있는 PBS 및 DBS 가보였다 (Fig. 3). 몇군데에서얇은막아래로점상출혈의흔적이보이는경우도있었다. 광학현미경검사상전체표본에서 SG의주변으로전반적인염증세포침윤이있었고모두경도였다. 그라프트막안쪽으로는매끈한신생내막이자라있었다. 이는평활근세포와그표면한층의내피세포로구성되어있었다. SG-혈관경계부 (interface) 에서는신생내막이돌출되어자라있었다 (Fig. 4). MGS 중간에서측정한신생내막면적은 Table 2로정리하였다. 전자현미경검사 (Fig. 5) 상 4주검체의 PBS 및 DBS 전체와 MGS 의 70% 가성숙내피세포로덮여있었다. MGS 의중간부 30% 에서는미성숙내피세포들이보였다. 12주검체의 PBS 및 DBS 전체와 MGS 의 95% 범위에서성숙세포가덮여있었으며중앙부 5% 에서는중간성숙세포와미성숙세포들로덮인부분이보였다. 고찰 실험동물로개를선택한이유는 10~12 mm 직경의대동맥을가지고있으며 SG 설치후 3개월간유지를목표로하였기때문이다. 혈관의재협착연구모델로는돼지가더욱적합한것으로알려져있으나 (9, 10), 3개월간유지할수있는시설을구할수없었다. 3개월유지를목표로한이유는 Virmani 등 (9) 의연구에의하면개의엉덩뼈동맥에 SG를설치하고장기간관찰한결과 3개월까지의신생내막증식이가장활발하였고그이후는그정도가감소하는것으로관찰되었으며, 여러종류의다른 SG를사용한연구 (6, 7) 에서도비교할자료가모두 3개월에조사되었기때문이다. 실험에사용된 SG의특징은 eptfe 막의안쪽으로금속망이 142 대한영상의학회지 2012;66(2):139-147 submit.radiology.or.kr
배재익외 노출되어있다는것과양끝에한겹구조의 bare end 를가지 고있다는점이다. 금속망의노출은혈류나혈전발생그리고신 생내막이나내피세포화에영향을줄수있을것으로생각하였 다. 양끝에한겹구조의 bare end 가있다는것은비혈관계에 서는스텐트이동을방지하면서도점막자극을가능한줄여육 아조직 (granulation tissue) 증식을최소화시키는데유리하나 Table 1. Angiographic Luminal Stenosis in the Stent-Grafted Arteries Segment No. Stent Graft Post-Implantation Pre-Explantation Diameter (mm) Diameter (mm) Diameter (mm) % Stenosis Mean (%) p values* Proximal bare segment (PBS) 5 12 10.80 10.60 1.9% 13.5 p = 0.001 (compared to MGS) 6 10 9.51 9.02 5.2% p > 0.05 (compared to DBS) 7 12 12.00 9.67 19.4% 8 10 8.05 6.71 16.6% 9 12 11.70 9.47 19.1% 10 8 7.42 6.81 8.2% 11 12 10.47 8.12 22.4% 12 8 6.41 5.44 15.1% Middle grafted segment (MGS) 5 12 10.50 10.40 1.0% 3.9 p = 0.001 (compared to PBS) 6 10 9.11 8.71 4.4% p > 0.05 (compared to DBS) 7 12 11.09 11.20-1.0% 8 10 8.09 7.17 11.4% 9 12 11.48 11.02 4.0% 10 8 7.45 7.83-5.1% 11 12 10.46 9.23 11.8% 12 8 6.44 6.12 5.0% Distal bare segment (DBS) 5 12 10.25 10.01 2.3% 9.6 p > 0.05 6 10 9.02 8.40 6.9% 7 12 11.07 10.50 5.1% 8 10 7.67 6.71 12.5% 9 12 11.02 8.53 22.6% 10 8 7.05 6.82 3.3% 11 12 9.81 8.05 17.9% 12 8 6.42 6.03 6.1% Note.-*Comparison of % stenosis between PB, MG, and DB was performed with ANOVA test (bonferroni correction). ANOVA = analysis of variance A B Fig. 4. Microscopic findings of the stent-grafted artery explanted after 12 weeks (H&E stain, 10). A. The middle of the specimen. The graft membrane (white arrow) is seen as a gray winding layer. The luminal side of the graft membrane is the neointima composed of smooth muscle cell layer (black arrow) and a single layer of endothelium (arrowheads). B. Neointima (arrows) covering the stent strut (seen as a hollow) is protruding into the lumen at the proximal bare end of the specimen. submit.radiology.or.kr 대한영상의학회지 2012;66(2):139-147 143
세겹구조자가팽창형스텐트그라프트의혈관생체적합성 Table 2. Neointimal Areas in the Middle of the Stent-Grafted Arteries Group Specimens SG Area (mm 2 ) Luminal Area (mm 2 ) Neointimal Area (mm 2 ) Group Mean (mm 2 ) Mean (mm 2 ) 4 week group 2 48.66 41.30 7.37 8.63 8.46 3 71.20 61.95 9.25 4 55.86 46.59 9.27 12 week group 5 68.64 59.28 9.35 8.38 6 36.03 28.85 7.18 7 63.39 54.36 9.03 8 37.44 30.46 6.97 9 36.86 26.82 10.04 10 37.36 29.64 7.72 12 68.64 41.30 7.37 A B Fig. 5. Scanning electron microscopic findings of lumen of the stent-grafted artery explanated after 4 weeks. A. The upper row is composed image of 150 magnified photo of each segment (proximal bare, proximal graft, middle graft 1, middle graft 2, distal graft, and the distal bare segment from the left). Matured endothelial cells covered all area of the bare segments and about 70% area of the grafted segment. Not-matured Endothelialization was noted in the proximal and middle grafted segment. B. The lower row is composed image of x 500 magnified photo. Matured endothelial cells covered all area of the bare segments and about 70% area of the grafted segment. Spindle shaped mature endothelium is evident. (3-5), 혈관에서는약간부족한팽창력때문에오그라지는모습이생겨혈류나신생내막형성에영향을줄수있을것으로생각하였다. 결과를보면혈소판억제제나혈액응고억제제없이도혈전발생없이좋은개통성을보였다. 이는개혈관의혈전발생성 (thrombogenecity) 이낮고 (10-12) 대동맥을통한혈류가매우빠른것이주원인이고초기혈전이빠르게내피세포화로대체된점도작용하였을것으로여겨진다. 스텐트속표면이막안으로노출되어있는것은 Jostent (Jomed, Beringen, Switzerland) 라는풍선팽창형 SG와비슷한데, Jostent 에서도혈전발전이의미있게보고된적이없는것 (6, 7) 으로보아금속표면의노출이혈전을촉진하는요인은아닐것으로판단된다. 12주군검체의 % 협착은모든부위에서혈류에장애를줄수있는의미있는수준은아니었으나, 평균치는 PBS (13.5%) 에서가장심하고다음이 DBS (9.6%), 그리고다음이 MGS (3.6%) 였다. PBS 와 DBS 간그리고 MGS 와 DBS 간의차이가통계적으로유의하지는않았으나이는표본의수가작아서생긴결과로생각된다. 확대경소견및광학현미경소견에서도비슷한소견을확인할수있었다. 이를설명할수있는몇가지가설을제시하자면다음과같다. 첫째, PBS 와 DBS 의팽창력이 MGS 보다약하여스텐트가혈관벽에완전히밀착되지못한채내강으로약간돌출 (protrusion) 되는모양이되고, 내막은이모양에맞춰증식하였을가능성이다. 둘째, 인조혈관우회술 (bypass graft) 에서나타나는현상 (13) 과같이혈관과 SG 설치부의탄성 (compliance) 차이에의하여경계부에내막비후가생겼을가능성이다. 셋째, 스텐트양끝에는막이없으므로평활근세포의이동이더욱활발하여내막이증식하였을수있다. SG-혈관경계부에서더심한신생내막증식이생기는것은앞 144 대한영상의학회지 2012;66(2):139-147 submit.radiology.or.kr
배재익외 의가설들이복합적으로작용하였을것으로여겨지나, 돌출된스텐트의모양이가장중요한요인이었을것으로판단한다. 그근거는다음과같다. 첫째, Yee 등 (12) 의연구에서그라프트막이접혀있는 (bucking) 부분에서가장심한신생내막증식이관찰되었는데이는역시내강으로돌출된구조물에대한혈관의반응으로해석할수있다. 둘째, bypass graft 나 endograft 를이용한다른연구에서는 SG와혈관의원위경계부 (distal interface) 에서가장심한신생내막증식이생기는것으로보고되는데 (9, 13), 본실험에서는근위경계부 (proximal interface) 에서더심한신생내막증식이관찰되었다. 이는 PBS 가혈류에대하여더큰저항을유발하기때문에더빠르고심한신생내막증식이생긴것으로해석할수있기때문이다. Cejna 등 (7) 은 cobalt based allory monofilament 로만든자가팽창형스텐트에 polyethylene terephthalate 막을입힌 Wall graft (Boston scientific, Natick, MA, USA) 와니티놀로만든자가팽창형스텐트의안으로 eptfe 막을입힌 Hemobahn (Gore and associates, Flagstaff, AZ, USA), 그리고스테인레스스틸로만든풍선팽창형스텐트에 PTFE 막을결합한 Jostent (Jomed) 를양 (sheep) 의엉덩뼈동맥 (iliac artery) 에서설치하여혈관적합성실험을하였다. 이연구에의하면 SG 중간부위에서측정한신생내막면적은 Wall graft 14.98 mm 2, Hemobahn 9.88 mm 2, Jostent 6.52 mm 2 였다. 본연구에서조사된 graft segment 중간부의신생내막면적은 12주군평균 8.38 mm 2 로서위의연구와간접비교한다면차이가없거나작다고할수있다. 근위부와원위부 bare segment 에서의신생내막은매우불규칙하여측정에오차가많이생길수있을것으로판단하였고간접적으로도비교할수있는자료가없어측정하지않았다. 혈관내로설치된인조혈관의내피세포화는양끝에서부터내막세포가자라들어오거나인조혈관의미세구멍을지나 (transgraft migration) 자라들어오고, transgraft migration 은 graft 의구조, 구멍의크기, 두께에따라서영향을받을수있는것으로알려져있다 (12-16). Cejna 등 (7) 의연구에의하면성숙내막세포화는 Wall graft에서 37.2%, hemobahn 에서 41.3%, Jostent 에서 44.3% 의범위에서관찰되었다 (1). 본연구에서는 4주에 70%, 12주에 95% 에서성숙내막세포화가관찰되었는데이를간접비교하면내막세포화가더욱빨리진행되었다고해석할수있다. 이차이는첫째, 양과개의혈관특성이다르므로내막세포화의속도가다를수있으며, 둘째, 본연구에사용된그라프트막의특성이서로다르다는것이며, 셋째는표면특성과탄성 (compliance) 을좌우하는스텐트의재질이다른점에기인하는것으로추정된다. Titanim coating 을한 graft 에서더빨리내막세포화가생겼고이는내피세포의접착 (adhesion) 이개선되었기때문이라는 Cikirikcioglu 등 (17) 의연구를고려하면니티놀금속망이그라프트막안으로노출되어있는특성이초기혈전과내피세포의접착 (adhesion) 을촉진하고이것이내막세포화를가속시켰을가능성도고려할수있으나본연구만으로는증명할수없다. 본연구의한계로는검체를생체내상태처럼재현하기위하여압력을유지한상태에서고정하는압력순환고정 (pressure perfusion fixation) 을하지못하였다는점, 혈관내초음파 (intravascular ultrasound) 로생체에있는상태에서내강에대한보다객관적인측정을시행하지못한점, 그리고실제이 SG의적용대상은근육동맥 (muscular artery) 인말초동맥인반면동물실험은탄력동맥 (elastic artery) 인대동맥에서시행하였다는점, 그리고동맥경화가있거나혈관손상모델을만들어실험한것이아니라정상혈관에설치하여변화를관찰하였다는점을들수있다. 결론적으로 SG는성공적으로혈관내의도부위로진입하여잘설치되었으며위치의이동은발생하지않았다. 또한추적기간동안혈전발생에의한내강협착이나폐쇄는없었다. 12주의추적기간이후에도의미있는내강협착없이혈류가잘유지되었고, 내피세포화는매우빠르게진행되었다. 신생내막은 graft segment 에서는얇고균질하였으나양끝의 bare segment 에서는불규칙하고다소두꺼웠다. 참고문헌 1. Kaufman JA. Vascular interventions. In Kaufman JA, Lee MJ. Requisites vascular and interventional radiology, 1st ed. Philadelphia: Mosby, 2004:83-118 2. Curi MA, Geraghty PJ, Merino OA, Veeraswamy RK, Rubin BG, Sanchez LA, et al. Mid-term outcomes of endovascular popliteal artery aneurysm repair. J Vasc Surg 2007;45: 505-510 3. Lee SM, Kang DH, Kim GH, Park WI, Kim HW, Park JH. Selfexpanding metallic stents for gastric outlet obstruction resulting from stomach cancer: a preliminary study with a newly designed double-layered pyloric stent. Gastrointest Endosc 2007;66:1206-1210 4. Isayama H, Kawabe T, Nakai Y, Ito Y, Togawa O, Kogure H, et al. Management of distal malignant biliary obstruction with the ComVi stent, a new covered metallic stent. Surg Endosc 2010;24:131-137 5. Maetani I, Isayama H, Mizumoto Y. Palliation in patients with malignant gastric outlet obstruction with a newly submit.radiology.or.kr 대한영상의학회지 2012;66(2):139-147 145
세겹구조자가팽창형스텐트그라프트의혈관생체적합성 designed enteral stent: a multicenter study. Gastrointest Endosc 2007;66:355-360 6. Cejna M, Virmani R, Jones R, Bergmeister H, Losert U, Xu Z, et al. Biocompatibility and performance of the Wallstent and several covered stents in a sheep iliac artery model. J Vasc Interv Radiol 2001;12:351-358 7. Cejna M, Virmani R, Jones R, Bergmeister H, Loewe C, Schoder M, et al. Biocompatibility and performance of the Wallstent and the Wallgraft, Jostent, and Hemobahn stent-grafts in a sheep model. J Vasc Interv Radiol 2002; 13:823-830 8. Dolmatch BL, Dong YH, Trerotola SO, Hunter DW, Brennecke LH, LaBounty R. Tissue response to covered Wallstents. J Vasc Interv Radiol 1998;9:471-478 9. Virmani R, Kolodgie FD, Dake MD, Silver JH, Jones RM, Jenkins M, et al. Histopathologic evaluation of an expanded polytetrafluoroethylene-nitinol stent endoprosthesis in canine iliofemoral arteries. J Vasc Interv Radiol 1999;10: 445-456 10. Jeremy JY, Thomas AC. Animal models for studying neointima formation. Curr Vasc Pharmacol 2010;8:198-219 11. Kornowski R, Hong MK, Tio FO, Bramwell O, Wu H, Leon MB. In-stent restenosis: contributions of inflammatory responses and arterial injury to neointimal hyperplasia. J Am Coll Cardio 1998;31:224-230 12. Yee DC, Williams SK, Salzmann DL, Pond GD, Patula V, Berman SS, et al. Stent versus endovascular graft healing characteristics in the porcine iliac artery. J Vasc Interv Radiol 1998;9:609-617 13. Ohki T, Marin ML, Veith FJ, Yuan JG, Ohki M, Soundararajan K, et al. Anastomotic intimal hyperplasia: a comparison between conventional and endovascular stent graft techniques. J Surg Res 1997;69:255-267 14. Tepe G, Duda SH, Hanke H, Schulze S, Hagmeier S, Bruck B, et al. Covered stents for prevention of restenosis. Experimental and clinical results with different stent designs. Invest Radiol 1996;31:223-229 15. Ombrellaro MP, Stevens SL, Kerstetter K, Freeman MB, Goldman MH. Healing characteristics of intraarterial stented grafts: effect of intraluminal position on prosthetic graft healing. Surgery 1996;120:60-70 16. Graham LM, Harrell KA, Sell RL, Crudup JW, Burkel WE, Stanley JC. Enhanced endothelialization of Dacron grafts by external vein wrapping. J Surg Res 1985;38:537-545 17. Cikirikcioglu M, Sedelnikov N, Osorio-Da Cruz S, Khabiri E, Donmez Antal A, Tatar T, et al. Improved neo-endothelialization of small diameter eptfe grafts with titanium coating. Int J Artif Organs 2006;29:990-999 146 대한영상의학회지 2012;66(2):139-147 submit.radiology.or.kr
배재익외 세겹구조자가팽창형스텐트그라프트의혈관생체적합성 : 개모델연구 1 배재익 1 원제환 1 장은호 1 이성영 1 고광태 1 진보환 2 이준우 3 김지대 1 목적 : 새로디자인된형태로서두겹의니티놀스텐트사이에폴리테트로플루오르에틸렌막을끼워서고정한세겹구조의자가팽창형스텐트그라프트의혈관생체적합성을개모델에서알아보고자하였다. 대상과방법 : 여섯마리의개 ( 평균체중 11 kg) 에각각두개의스텐트그라프트 ( 총 12개 ) 를대동맥설치하고 2마리는 4 주간나머지 4마리는 12주간추적관찰하였다. 스텐트그라프트설치부의내강의변화를보기위하여설치전후및추적기간후혈관조영을시행하였다. 신생내막의증식정도와염증정도는광학현미경으로관찰하고측정하였다. 내막세포화의정도와성숙도는전자현미경검사를시행하여관찰하였다. 결과 : 설치후혈류는전기간동안잘유지되었고혈전발생이나스텐트그라프트이동은없었다. 12주후근위비막 (proximal bare) 부분, 중간막 (middle graft) 부분, 원위비막 (distal bare) 부분내강의평균퍼센트협착은각각 13.5%, 3.9%, 9.6% 였다. 4주군과 12주군의중간막부분의평균신생내막면적은각각평균 4.39 mm 2 와 4.92 mm 2 였다. 성숙된혈관내피화는 4주군에서 70% 이상, 12주군에서 90% 이상의범위에서관찰되었다. 결론 : 스텐트그라프트는성공적으로혈관내의도부위로진입하여잘설치되었으며위치의이동은발생하지않았다. 또한추적기간동안혈전발생에의한내강협착이나폐쇄는없었다. 12주의추적기간이후에도의미있는내강협착없이혈류가잘유지되었고, 내피세포화는매우빠르게진행되었다. 신생내막은그라프트막부위에서는얇고균질하였으나양끝의비막부위에서는불규칙하고다소두꺼웠다. 아주대학교의과대학 1 영상의학과학교실, 2 의과학연구소, 3 부산대학교의과대학영상의학과학교실 submit.radiology.or.kr 대한영상의학회지 2012;66(2):139-147 147