대한내분비학회지 : 제 24 권제 1 호 2009 10.3803/jkes.2009.24.1.1 지상강좌 급성질환에서적극적인슐린치료 한림대학교의과대학내과학교실 김두만 The Significance of Intensive Insulin Treatment in Acutely Ill Patients Doo-Man Kim Department of Internal Medicine, Hallym University College of Medicine 서론세계적으로당뇨병의유병률과발병률이증가하면서당뇨병치료와만성합병증의예방및치료에드는비용의증가와합병증으로인한경제적손실이엄청나기때문에당뇨병의 1차예방및 2차예방에많은관심을쏟게되었다 [1,2]. 당뇨병만성합병증을예방하기위한 2차예방을목적으로진행한연구중에서가장유명한것은 90년대후반에발표된제1형당뇨병환자를대상으로연구한 당뇨병조절및합병증치료 (DCCT) 및제2 형당뇨병신환을추적한 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 가있다. 이두연구는적극적인인슐린치료를통한적극적혈당조절이당뇨병의만성합병증특히미세혈관합병증의진행을예방할수있음을보여주었다. 이러한대단위연구결과로인해당뇨병환자에게엄격한혈당조절이중요하다는사실은인정되었지만, 급성질환이나입원환자에게서발견되는고혈당에대한관심은상대적으로적은편이었다 [3]. 미국에서발표된최근의보고에의하면약 420만당뇨병환자가매년입원치료를받고, 약 150만명의입원환자가의미있는고혈당으로진단된다고한다. 그러므로미국의경우에매년약 600만명의입원환자가고혈당으로진단되는것이다 [3]. 아직이분야에대한우리나라자료가적어서인용할수있는수치는없지만질병이서구화되고있는현실을감안하면상당수의입원환자가고혈당을나타낼것으로생각된다 [4]. 고혈당의정도는급성심근경색증환자 [5~9], 뇌졸중환자 [10] 및관상동맥우회로술 (CABG)[11] 과같은수술을받은환자의사망률 (mortality) 이나이환율 (morbidity) 을예측하는중요한인자로알려져있다. 그러므로고혈당이발견되면본래의질병이나진단명에관계없이입원당시부터고혈당을적극적으로조절하는것이중요하다. 즉당뇨병환자뿐만이아니라당뇨병이아닌다른질환으로입원한환 자도고혈당이발견되면적극적인인슐린치료로엄격한혈당조절이필요하다는것이다 [4]. 이런개념을더욱더적극적으로응용하여 van den Berghe 등은기계호흡이필요하여외과계 [12] 및내과계집중치료실 [13](surgical and medical ICU) 에서치료받는환자를대상으로하여포도당- 인슐린용액정맥주사로혈당조절을엄격하게한환자군이수술후의사망률, 이환율등이감소한결과를발표하여집중치료실에서고혈당치료가중요함을밝혔다 [12,13]. 본종설에서는급성질환에서발견되는고혈당이중요한이유를알아보고, 최근까지발표된급성심근경색증에서사망률및이환율과고혈당치료의관련성, 그리고집중치료실에서적극적인슐린치료에관한연구결과를검토하고자한다. 급성질환에서고혈당의발생기전당뇨병이없이발생하는스트레스고혈당 (stress hyperglycemia) 에대한정의는다양하지만일반적으로혈장포도당 200 mg/dl 을기준으로삼고있다 [4,14,15]. 스트레스고혈당의기전은혈액의길항호르몬및시토카인의증가로인한인슐린저항성에의한것으로설명한다. 또노령, 췌장염, 저체온증, 저산소증등으로인한인슐린결핍이중요한원인으로작용하며, 덱스트로스 (dextrose) 의과다한정맥투여도간과하기쉬운고혈당의원인이다. 일반적으로스트레스고혈당의발생은병의중증도에비례한다 [14]. 시토카인중에서특히 TNF-α가중요한데, TNF-α는근육에서이화작용을촉진하고근수축의억제및근생성을조절하여영향을미친다. 또 TNF-α는인슐린의신호전달체계를변화시키기때문에당뇨병및비만과관련한인슐린저항성의중요한원인으로생각하고있다. 또다른중요한시토카인으로 MIF (migration -inhibitory factor) 가있다. MIF는포식세포 (macrophage) 에서주로생성되고, 패혈증이나패혈증쇼크환자에게서증가 - 1 -
대한내분비학회지 : 제 24 권제 1 호 2009 하며 TNF-α 생성에도영향을미친다 [4]. 환자가급성질환으로입원하게되면전반적인스트레스반응이일어난다. 스트레스반응으로에피네프린, 글루카곤, 코르티솔및성장호르몬같은인슐린에대한길항호르몬이증가하게되고, 이화작용의가속화, 간에서의포도당신생 (gluconeogenesis) 및지방분해가일어난다. 이런결과로혈액내에서포도당, 유리지방산및케톤산이증가한다 [15]. 이들의증가는더나아가혈당증가를가속화시키고, 포도당독성은다시췌장베타세포에서의인슐린분비를감소시킨다. 급성질환이나수술을받은환자는유산이나케톤산의증가로인해산증 (acidosis) 에빠지기쉽다. 산증은말초조직에서인슐린작용을억제하고인슐린저항성을초래하여탄수화물대사의장애를가져온다. 또이런대사장애의결과로급성질환에대한생리적반응의장애가초래되는악순환이일어나게된다. 간혹스트레스반응에의해저혈당이유발되기도하는데, 이런경우는대부분이불충분한포도당공급에의한경우가많다 [16]. 급성질환이나수술후의환자는일상적인활동이불가능하고여러가지의약물의사용등으로인해정상혈당을유지하기가어렵다. 특히입맛의변화, 식욕의감소, 식사처방의변화및금식등으로인한식사의급격한변동과신체활동의저하로인해정상적인신체상태를유지하지못하는것이중요한문제점으로인식되고있다. 실제로급성질환을앓고있는당뇨병환자에게정상혈당을유지하기가매우어렵다는것은잘알려진사실이다. 그리고입원중인당뇨병환자라하더라도인슐린투여시간등을제대로지키기가어렵고, 갑작스런고혈당을조절하기위해인슐린을처방하는것 (sliding-scale regular insulin, SSI) 등이실제로는혈당의심한변동을초래하기도한다 [17]. 이런이유로최근에는환자상태가위중하지않다면 SSI 방법으로혈당을조절하기보다는지속형인슐린과초속효성인슐린을이용한다회인슐린주사요법 (basal-bolus insulin regimen) 을권장하는추세이다 [18]. 급성질환에서인슐린작용기전 (Table 1) 급성질환에서인슐린은항염증, 항산화, 항혈전, 항혈소판, 혈관확장과혈당강하작용을통해심장보호, 신경보호및세포자연사감소 (antiapoptosis) 효과를나타내게된다 [19~21]. 혈청포도당농도를 200 mg/dl 미만으로유지하면당뇨병케톤산증과비케톤성고혈당상태를예방할수있다고과거부터교과서에실려있었고 [14], 이런견해는과거에스트레스고혈당이급성질환에서인슐린- 비의존성조직에에너지원을공급하는일종의적응기전으로설명하였던것과일맥상통한다 [22]. 이전에설정된이런정도의비교적높은혈당조절목표는저혈당의위험을감소시킬수는있었겠지만, 실제로는혈당을정상으로유지하는것이중요하다는점을간과하게만든측면이있었다. 그러므로최근에는식사량이충분하지않고자율신경병증의합병증이있어서저혈당무감지증 (hypoglycemia unawareness), 심혈관질환및뇌혈관질환의위험이높은경우라하더라도최소한혈당을 150~200 mg/dl로유지하는것이좋다고권장하고있다 [15]. 입원환자의고혈당또는진단되지않았던당뇨병환자의고혈당급성질환이나위중한질환으로환자가입원한경우에있어서고혈당은흔히간과하기쉬운이상이다. 임상에서자주경험하는상황은급성심근경색증이나뇌혈관질환으로환자가입원한상태에서당뇨병과거력이없이입원시에고혈당이발견되는것이다. 위에서언급한바와같이고혈당이유발되는기전은밝혀져있지만이런경우에스트레스에의한고혈당 (stress hyperglycemia) 인지진단되지않은당뇨병에의한고혈당인지를구분하는방법은아직없다. 그러나당화혈색소측정이당뇨병의진단에도움을주는것으로생각하는의사들이많고실제로고혈당이있는상황에서당화혈색소의증가는고혈당이입원전부터있었음을추정할수있다. 그렇지만당화혈색소농도가정상이라고해서당뇨병이아니라고할수는없다 [23]. 급성심근경색증으로입원한경우에입원시혈당이높았던환자를퇴원후 2개월에당부하검사를시행하였던연구에의하면입원혈당이 180 mg/dl을초과하는경우는스트레스고혈당 (stress hyperglycemia) 보다는당뇨병에의한고혈당일가능성이높다는결론을내리고있고 [4], 이런결과는최등이보고한한국인심근경색증환자에게서도확인되었다 [7]. 당뇨병은유병률이높은질환이지만성인의경우에는당뇨병의진단이늦게되는경우가많다. 또당뇨병환자의 Table 1. The Mechanism of insulin s benefit in acute illness 1. Anti-inflammatory effects; decrease the level of NFκB, IκB, MCP-1, ICAM-1 and CRP 2. Antioxidant effect; decrease in reactive oxygen species (ROS) production 3. Antithrombotic effect; decrease the level of TF and PAI-1, profibrinolytic change 4. Vasodilatation and platelet inhibition; increase in NO release, camp and enos 5. Cardioprotective, neuroprotective and antiapoptotic effect 6. Glucose lowering effect - 2 -
김두만 : 급성질환에서적극적인슐린치료 50% 만이진단후치료를받고있으며나머지 50% 는적절한치료를받지못하고있다는연구결과도있다. 또미국의경우에의미있는정도의입원고혈당을보인환자의약 1/3 이당뇨병의과거력이없었다는보고등을보면입원시에고혈당이발견된환자는당뇨병일가능성이높다고볼수있다. 그러므로입원시고혈당이발견되면일단당뇨병으로진단하고적극적인혈당조절이필요하다. 확실한고혈당을보이는입원환자의 1/3 정도는당뇨병의과거력이없는경우이다. 당뇨병의발병에서진단에이르기까지의기간이약 7~20년이걸린다는연구등을감안하면당내인성장애의과거력이없었어도입원환자의고혈당은진단받지않은당뇨병에의한것으로간주하는것이좋다. 그러므로고혈당이발견되면당뇨병에의한고혈당으로간주하고즉시혈당을정상으로유지하려는노력이중요하다. 고혈당을치료하여얻는효과는당뇨병의유무에따라얻어지는결과이지의사의진단에의한것은아니라는의미이다 [4]. 입원환자의적극적혈당조절과급성질환의예후미국의경우에당뇨병환자입원의 90% 이상은당뇨병자체와는관련이없는다른질환으로입원하고, 입원원인의 75% 를심혈관질환이차지한다. 그리고제2형당뇨병환자의주사망원인의 70% 정도는심혈관질환에의한것이다. 급성질환으로입원한당뇨병환자는당뇨병을적극적으로치료해야만급성질환의예후가좋고입원기간이단축된다. 과거연구에의하면당뇨병, 급성심근경색증, 뇌졸중및관상동맥우회로술을받은환자를대상으로철저한혈당조절의중요성을연구한결과들은모두사망률 (mortality) 이나이환율 (morbidity) 을감소시켰다 [4,24]. 그러면급성심근경색증, 집중치료실에있어서혈당조절의중요성을살펴보기로한다. 1. 급성심근경색증당뇨병이급성심근경색증환자의사망률과이환율을결정하는중요한독립적인위험인자임은잘알려져있고, 실제로혈당이가장높은군의사망률이가장높다. 당뇨병이없이급성심근경색증이발생한환자에게서스트레스고혈당이사망률에미치는영향을연구한결과를메타분석 (meta-analysis) 한보고에따르면입원당시의혈당이 109~124 mg/dl이었던환자는이보다혈당이낮았던환자에비해입원사망률이 4배나높았다 [5]. 또당뇨병환자의경우에입원당시의혈당이 124~180 mg/dl이었던환자는 2배이상의입원사망률을보였고, 심부전증과심인성쇼크의발생도의미있게증가하였다. 급성심근경색증환자에게혈당조절이중요함을보인기념비적인연구가 DIGAMI (Diabetes Insulin Glucose in Acute Myocardial Infarction) 이다 [39]. DIGAMI 연구는입원혈당이 198 mg/dl 이상이었던 620명의급성심근경색증환자를대상으로인슐린치료효과를검증하였다. 인슐린치료군은포도당- 인슐린용액을정맥주사하고나중에는매일 4 회의인슐린피하주사로적극적혈당조절을한군과고식적인방법으로인슐린치료를시행한군으로나누었다. 1년뒤에적극적혈당조절군은사망률이 30% 감소하였고, 특히당뇨병환자군의경우에는입원사망률 58% 감소, 1년뒤사망률 52% 감소를보였다. 이들을 3.4년추적한결과에서는적극적혈당조절군에서 25% 의사망률감소를보였다 [8]. DIGAMI-2 연구는위에서언급한 DIGAMI 연구의두군에더해서 24시간동안포도당- 인슐린용액을정맥주사하고그뒤부터는고식적방법으로인슐린치료를시행한군을포함하였다 [9]. DIGAMI-2 연구는 DIGAMI 연구의 620 명보다 633명이더많은총 1,253명을대상으로하였으며 3 년뒤에 3군간에사망률차이는없었다. 즉 DIGAMI 연구와달리철저한혈당조절이급성심근경색증환자의사망률을줄이는효과가없었다. DIGAMI-2 연구와같은결과는그뒤에시행된 HI-5[25], CREATE-ECLA 연구에서도사망률차이가없는결과로나타났다 [26]. 나중에언급한세연구결과가 DIGAMI 연구와다른결과를보인이유로인슐린효과가나타나기전에포도당주사로인한고혈당악화, 용액에포함된칼륨으로인한고칼륨혈증및수액공급과다의가능성을제시하고있으며포도당 -인슐린용액의느린공급도원인이되었을것으로해석하고있다 [27,28]. DIGAMI-2 연구후에 1,181명환자를 2.1년 ( 중앙값 ) 동안추적관찰한결과에의하면인슐린사용군이심근경색증 (non-fatal MI) 및뇌졸중발생이오히려더많았고, 반면에메트포르민사용군은이런합병증발생이적어심혈관보호효과를보여주었다 [29]. 2. 외과계집중치료실환자 van den Berghe 등은기계호흡이필요하였던외과계집중치료실환자 1,578명을대상으로포도당- 인슐린용액정맥주사에의한적극적혈당조절효과를연구하였다. 고식적인슐린치료군 (783명) 은혈당조절목표를 180~200 mg/dl로잡고혈당이 215 mg/dl을초과한경우에만인슐린을주입하였고, 적극적혈당조절군 (765명) 은포도당- 인슐린용액을정맥주사하여혈당을 80~110 mg/dl로유지하였다. 혈당을 80~110 mg/dl로유지한군이 180~200 mg/dl로유지한군에비해입원사망률 34%, 균혈증 46%, 혈액투석등이필요한급성신부전증은41% 감소하였고, 집중치료실에서의사망률도의미있게 (4.6% 대 8.0%) 낮았다 (Fig. 1). 특히이런효과는집중치료실에서 5일이상치료받은환자에서저명하였고, 이는패혈증에의한다장기손상 (multi-organ failure) 의예방효과에의한것으로추정된다. 또입원사망 - 3 -
대한내분비학회지 : 제 24 권제 1 호 2009 Fig. 1. Risk reduction after intensive insulin therapy in critically ill patients at surgical ICU. % 률도포도당- 인슐린용액정맥주사로적극적인혈당조절을시도한환자군에서 1/3 정도감소하였다 [12]. 3. 내과계집중치료실환자 van den Berghe 등은위의결과에고무되어내과계집중치료실환자에게서도외과계집중치료실에서와마찬가지방법으로연구를진행하였다. 대상환자의 16.9% 에서당뇨병병력이있었고, 혈당조절은외과계집중치료실환자와같은방법으로시행하였다. 1,200명환자를분석 (intention-to-treat analysis) 한결과에의하면적극적인슐린치료군과고식적치료군사이에입원사망률에있어서차이 (40.0% 대 37.3%, P값 = 0.33) 는없었지만, 새로운신장손상의감소, 기계호흡의빠른철회및집중치료실에서빠른퇴원에서는좋은결과를보였다. 또집중치료실에서 3일미만으로단기간머물렀던환자군에서적극적인슐린치료군의사망률이높았지만반대로 3일이상집중치료실에서치료하였던사망률이더낮았다 [13]. 이런여러연구들을참고하여미국당뇨병학회에서는위중한환자 (critically ill patients) 에게서는혈당을가능하면 110 mg/dl에가깝게유지하고, 적어도 140 mg/dl 미만으로조절하도록권장하고있다 [24,30]. 포도당-인슐린용액정맥주사법현재널리알려진포도당- 인슐린용액정맥주사법에는초기에관상동맥우회로술환자를대상으로개발되어나중에는중환자실환자에게사용하고있는 Portland protocol[11,31] 과 Yale protocol[30], 급성심근경색증환자를대상으로한 DIGAMI protocol[8] 및외과계및내과계집중치료실환자를대상으로 van den Berghe 등이사용한 Leuven protocol[12,13] 등이잘알려져있다. 중환자를대상으로기 존에사용하고있는포도당- 인슐린용액정맥주사법 12가지를비교분석한연구에따르면 protocol 마다혈당조절목표도낮게는 80 mg/dl에서높게는 180 mg/dl로서로다르고, 실제적으로도인슐린주입속도, 인슐린주입량, 용량조절이나혈당측정간격및저혈당에대한처치등에서모두다른방법을사용하고있다 [22]. 또인슐린감수성의인종적차이로인슐린정맥주사에의한저혈당발생위험도다를것이다. 그러므로의료환경의차이등을감안한우리나라의실정에맞는포도당 -인슐린용액정맥주사의용량조절법이개발되어야할것이다. 또각각서로다른급성질환에따라고혈당을치료하는포도당- 인슐린용액정맥주사법에차이가있어야하는지와내과계집중치료실환자를대상으로적극적혈당조절이내과집중치료실환자의예후에어떤영향을미치는지도추가적으로더연구되어야할과제이다 [4,14]. 결론당뇨병환자가입원하여고혈당을치료하게되는경우도많지만급성질환으로발생하는고혈당의발생도많다. 고혈당의정도는급성심근경색증환자, 뇌졸중환자및관상동맥우회로술과같은수술을받은환자의사망률 (mortality) 이나이환율 (morbidity) 을예측하는중요한인자로알려져있다. 또외과계집중치료실환자의예후와고혈당이밀접한관련이있음이알려졌다. 아직까지우리나라에서는급성질환환자를대상으로철저한혈당조절에대한연구도없었을뿐만아니라, 급성질환환자에게동반한고혈당을치료하기위한포도당- 인슐린용액정맥주사법에대한고려가적었던것으로생각된다. 또인슐린감수성의인종적차이로인슐린정맥주사에의한저혈당의발생위험도다를것이다. 그러므로의료환경의차이등을감안한우리나라의실정에맞는인슐린정맥주사용량의조절법이개발되어야할것이다. 그러 - 4 -
김두만 : 급성질환에서적극적인슐린치료 므로고혈당이발견되면본래의질병이나진단명에관계없이입원당시부터고혈당을적극적으로조절하는것이중요하다고생각되며, 현재까지중환자실환자에게가장효과적으로혈당을조절이가능한방법은포도당- 인슐린용액정맥주사이므로이분야에대한많은관심과연구가필요하다고생각된다. 참고문헌 1. Kim DM: The prevention of type 2 diabetes mellitus. J Korean Med Assoc 51:818-822, 2008 2. WHO Study Group on Prevention of Diabetes Mellitus: Prevention of diabetes mellitus: report of a WHO study group (WHO Technical Report Series; 844), 1994 3. Umpierrez GE, Isaacs SD, Bazargan N, You X, Thaler LM, Kitabchi AE: Hyperglycemia: an independent marker of in-hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes. J Clin Endocrinol Metab 87:978-982, 2002 4. Kim DM: The significance of hyperglycemia control in acutely ill or hospitalized patients. J Korean Diabetes Assoc 27:85-94, 2003 5. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Gerstein HC: Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview. Lancet 355:773-778, 2000 6. Abbud ZA, Shindler DM, Wilson AC, Kostis JB: Effect of diabetes mellitus on short- and long-term mortality rates of patients with acute myocardial infarction: a statewide study. Myocardial Infarction Data Acquisition System Study Group. Am Heart J 130:51-58, 1995 7. Choi KM, Lee KW, Kim SG, Kim NH, Park CG, Seo HS, Oh DJ, Choi DS, Baik SH: Inflammation, insulin resistance, and glucose intolerance in acute myocardial infarction patients without a previous diagnosis of diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 90:175-180, 2005 8. Malmberg K, Ryden L, Efendic S, Herlitz J, Nicol P, Waldenstrom A, Wedel H, Welin L: Randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects on mortality at 1 year. J Am Coll Cardiol 26:57-65, 1995 9. Malmberg K, Ryden L, Wedel H, Birkeland K, Bootsma A, Dickstein K, Efendic S, Fisher M, Hamsten A, Herlitz J, Hildebrandt P, MacLeod K, Laakso M, Torp-Pedersen C, Waldenstrom A: Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J 26:650-661, 2005 10. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Pathak P, Gerstein HC: Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a systematic overview. Stroke 32:2426-2432, 2001 11. Furnary AP, Zerr KJ, Grunkemeier GL, Starr A: Continuous intravenous insulin infusion reduces the incidence of deep sternal wound infection in diabetic patients after cardiac surgical procedures. Ann Thorac Surg 67:352-360 12. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R: Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 345:1359-1367, 2001 13. van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, Meersseman W, Wouters PJ, Milants I, Van Wijngaerden E, Bobbaers H, Bouillon R: Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 354:449-461, 2006 14. Hirsch IB: In-patient hyperglycemia--are we ready to treat it yet? J Clin Endocrinol Metab 87:975-977, 2002 15. McCowen KC, Malhotra A, Bistrian BR: Stress -induced hyperglycemia. Crit Care Clin 17:107-124, 2001 16. Gonder-Frederick LA, Carter WR, Cox DJ, Clarke WL: Environmental stress and blood glucose change in insulin-dependent diabetes mellitus. Health Psychol 9:503-515, 1990 17. Queale WS, Seidler AJ, Brancati FL: Glycemic control and sliding scale insulin use in medical inpatients with diabetes mellitus. Arch Intern Med 157:545-552, 1997 18. Umpierrez GE, Smiley D, Zisman A, Prieto LM, Palacio A, Ceron M, Puig A, Mejia R: Randomized study of basal-bolus insulin therapy in the inpatient management of patients with type 2 diabetes (RABBIT 2 trial). Diabetes Care 30:2181-2186, 2007 19. Dandona P, Chaudhuri A, Ghanim H, Mohanty P: - 5 -
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