3 장약물작용의기본원리 구강약리학
학습목표 1. 약력학과약동학의차이점을비교 ( 설명 ) 할수있어야한다. 2. 약물분자들의특징을설명할수있어야한다. 3. 약물이인체내의다양한막을통과하여흡수되는기전을설명할수있어야한다. 4. 각기다른약물투여경로에따른흡수를설명할수있어야한다. 5. 약물수용체반응을설명할수있어야한다. 6. 부하용량과유지용량의차이를구분할수있어야한다. 7. 약물복용에따라생물학적변화를초래하는다양한요소들을설명할수있어야한다.
약동학 약동학 (pharmacokinetics) 은약물이작용부위에어떻게도달하는지연구하는학문 투여된약물의 5 가지과정 1. 유리 (liberation) 2. 흡수 (absorption) 3. 분포 (distribution) 4. 대사 (metabolism) 또는생체변환 (biotransformation) 5. 제거 (elimination) 또는배설 (excretion)
흡수 주사제나기침시럽과같은액체상태의약물형태 => 즉시흡수와이동이가능 약물은위장관 ( 대개십이지장이나소장의상부 ) 을 통해이동 => 대부분혈액으로흡수.
흡수를위한이동 1. 확산 (diffusion) 2. 촉진확산 (facilitated diffusion) 3. 능동수송 (active transport) 을통해세포막으로이동한다.
1. 대부분의약물은세포막장벽을가로질러수동확산 (passive diffusion) 에의해흡수되고전신순환으로이행된다. 확산속도는농도차에비례한다. 흡수속도는세포밖 ( 혈액 ) 의농도가세포안의농도 ( 위장관액 ) 보다높을때증가한다.
2. 촉진확산 (facilitated diffusion) 은약물이크기가너무크거나너무극성이면지질막 (lipid membrane) 을가로질러확산할수없어단백질과같은운반체 (carrier) 가필요할때일어난다. 예 ) 당류, 페니실린, 아스피린
3. 능동수송 (active transport) 은농도경사에반하여운반단백질 (carrier proteins) 이에너지를소모하면서약물을이동시키는것. 예 ) 비타민 ( 예 : 비타민 B₁₂), 당류, 아미노산과같은내분비물질과구조적으로유사한약물의경우에국한.
4. 음세포작용 (pinocytosis) 은세포가액체나입자를끌어들여흡수하는과정이다. 세포막이물질을포획하여작은수포를형성하면, 이수포가떨어져나가면서세포안쪽으로이동하게된다. 이과정은에너지를소모하게되며약물이동의보조적인역할을담당한다.
ph 가약산 (weak acid), 약염기 (weak base) 의흡수에미치는영향
약산인약물 ( 예 : 아스피린 - pka 4.4, 페니실린 - pka 2.5) 은대부분이위산의 ph 지수 (ph 1.4) 에서비이온화되므로쉽게흡수된다. 이론상으로는약산이약염기보다는위에서쉽게흡수된다.
약염기약물 ( 예 : 에리스로마이신, 코데인, 모르핀 ) 은위에서이온화되지만, 염기성소장의 ph 지수 (ph6 7) 에서더많이비이온화된다. 약물의비이온화된부분은큰지용성성질을띠며, 따라서소장에서큰흡수율을보이게된다. 하지만대부분의약물, 심지어약산의약물까지도 ph 나이온화작용과는무관하게표면적이가장넓은소장에서대부분흡수된다.
국소마취제는약염기 (weak base) 이다. 국소마취제의 pka 값이국소조직의 ph(ph 7.4) 값과가까울수록비이온형태가더많아지고비이온형태는더빨리흡수되어작용시작시간이더빨라진다. pka 값이 7.9 인리도카인의경우 pka 값이 8.1 인부피바카인보다작용시작시간이더빠르다. 국소조직의 ph 가더염기성이되어약물고유의 pka 값에가까울수록약물의작용시작시간이더빠르다.
약물의흡수 약물의흡수율에영향을미치는요소는약물의투여경로, 기관의혈류량, 소장의표면적, 약물의지방 / 물용해도, 약물의염형태 (salt form), 약물의다른약물과의상호작용, 생약보조식품 (herbal supplement), 음식등이있다.
투여경로에따른흡수의차이 경구투여 1. 정제 / 캡슐 ( 예 : 테트라사이클린 ) 을물과함께경구투여한다. 2. 정제가식도를통해이동한다. 3. 위장에도달한정제는분해되고캡슐은열려서약물의활성성분이용해된다. 장용제 (enteric coating tablet) 인경우에는위에서분해되지않고십이지장 ( 소장 ) 에서분해된다. 이런약물은산에약하고위를자극하기쉽기때문이다. 4. 약물은소장으로이동하고대부분여기서흡수가일어난다. 5. 약물은소장점막 - 혈액장벽을통과해야한다. 지용성약물은쉽게흡수된다. 소장장벽은지방세포막이기때문이다. 6. 소장에서흡수된약물은간문맥을거쳐간으로이동한다. 7. 약물은혈액을따라간으로이동한다. 일부는여기에서광범위하게대사되어전신순환으로들어가기전에비활성화된다 ( 초회통과효과 ).
경구투여 투여경로에따른흡수의차이 8. 간에서일부대사된약물을모세혈관 ( 혈관 ) 을거쳐서대정맥으로가서혈류를따라전신에분포된다. 9. 약물은혈장내단백질과결합하게되는데이러한결합형은약리학적작용을나타내지못한다. 예를들어항응고억제제인와파린의 98% 는혈장단백질과결합한다. 그래서약물의 2% 만이유리형태로존재하고수용체와결합하게된다. 10. 약물의약리학적작용을거친후에제거가일어나는데수용성약물인경우에는그대로제거되기도하고간에서대사 ( 간장효소에의해 ) 되어우리몸에서제거가용이한형태인수용성형태로전환되어제거된다 ( 소변의형태로신장에서배설됨 ). 11. 일부약물 ( 분자가크거나, 극성약 : estrogen, rifampicin, digitoxin, phenytoin) 은장간재순환 (enterohepatic recirculation) 을거친다. 12. 지용성이아주뛰어난약물은쉽게흡수되어구강을거쳐분포된다. 그러나지용성약물은간에서먼저신장에서배설될수있는수용성대사산물로전환된다.
설하투여 : 구강점막을통해약물을투여하면 ( 경구투여에비해 ) 약물이간문맥을통해간으로가는과정을거치지않아초기에약물이혈류와작용부위에고농도로도달한다는장점이있다. 예 ) 협심증치료제인니트로글리세린.
정맥투여 1. 약물은혈액으로주사되어빠르게조직으로분포된다. 2. 혈액에서일부약물은광범위하게혈장단백질과결합한다. 3. 초회통과효과는일어나지않는다. 4. 모두흡수된다. 생체이용률이 100% 이다. 5. 분포후사구체여과에의해소변으로배설된다. 6. 장간순환 (enterohepatic circulation): 간에서대사가일어나고담즙에의해제거된다.
피하주사 (SC): 피하주사는약물을피부아래결합조직으로직접주사하는방법이다. 흡수는느리지만일정한데이는약물이느리게순환계로이동하기때문이다. 흡수율은주사부위에따라차이가있고국소혈류량에따라달라진다.
근육주사 (IM): 근육주사는약물을근육으로주입하는방법이다. 근육에는혈관이매우발달해있기때문에흡수가빠르고일정하다. 오직모세혈관만이혈관장벽으로작용하고근육에깊이주사한약물은혈관과매우가깝기때문에빨리흡수된다. 주사한부위를마사지하거나열을가하면혈류량이증가하고흡수율이커진다. 흡수율은주사부위에따라차이가있고국소혈류량에따라달라진다.
뇌척수강내 ( intrathecal) 투여 : 빠른효과를얻기위해척수의지주막하강 ( 거미막밑공간, subarachnoid space) 에주사 하는방법이다.
도포 ( topical): - 도포마취는흡수의가장큰장벽인피부의상층부, 즉지용성물질과수용성물질을모두차단하는일명각질층 (stratum corneum) 에도포하는방법이다. - 예외적으로코티손 (cortisone) 은피부를통해흡수되어피부의아래층에있다가신장을통해배설된다. - 피부가벗겨지거나손상을입은경우흡수되는약물의양이크게증가한다. - 피부를마사지하면전신순환을하는혈액량이증가하여흡수율이증가한다. - 도포한약물위로압박붕대를감거나압력을가해도흡수율이증가한다.
흡입 ( inhalation): 코로흡수되거나기도를통해직접흡수된다. 호흡기에는모세혈관이발달하여흡수가빨리일어난다. 이방법은감시가어렵고일부약물은호흡기를 자극하기도한다.
피내주사 (intradermal): - 비경구투여이기는하지만전신적인효과를기대하는투여법은아니다. - 결핵반응검사인투베르쿨린 (tuberculin) Mantoux 피부검사에쓰인다. - 흡수는매우느리다. - 정맥천자 (venipuncture) 를하기전에투여하는국소마취제인 Elma 는경피에투여한다.
경피투여 (transdermal): - 패치요법으로사용하는약물은피부를통과하여흡수되기때문에지용성이커야한다. - 다른제형보다전형적으로더고농도로된약물형태를갖는다. - 일부약물은니트로글리세린처럼전신적인효과를목적으로투여한다.
분포 혈액에존재하는약물은체액을통해조직이나기관으로분포된다. 약물분포에영향을주는요인 1. 세포막의친화도 2. 혈장단백질과결합도 3. 혈류량
1. 세포막의친화도 1. 흡수된약은다양한지질막을가로질러지방세포에분포한다. 세포막의친화도란체내의세포막에약물이끌려간것을의미한다. 인슐린같은친수성약물은지질세포막을통과하지못하고세포외액에넓게분포된다. 반면전신마취제나알코올같은친지질성약물은지질세포막을잘통과하므로모든액에더고르게분포된다.
2. 혈장단백질과결합도 많은약물은혈장단백질 ( 혈장에있는단백질로알부민 [albumin] 이대표적임 ) 과결합한다. 약물은혈류를지날때유리형태 (free form) 로존재하거나많은단백질, 주로혈장단백질을의미하는알부민과결합하기도한다. 약물이혈장단백질과결합하는것을혈장단백결합 (plasma protein binding) 이라고한다. 혈장단백질과의결합형 (bound form) 약물은약리작용을하지않은비활성화상태로있고유리형약물만이활성화상태가된다. 혈장단백결합정도는혈액내약물의농도및약물과혈장단백질과의결합력에따라다르다.
3. 혈류량 기관으로유입하는혈류량이많을수록 약물이기관으로분포하는양이많아진다. 따라서혈류량이적은골격근, 지방세포, 피부보다심장, 신장, 뇌에약물이더빨리분포한다.
대사 일부약물은혈장, 신장, 폐, 소장점막, 기타조직에서생체내변환이이루어지기도하지만주로간에서대사가일어난다. 약물의생체내변환에는제 1 상과제 2 상이라는 2 개의상 (phase) 이있다. 제 1 상의목적은지용성약물을더욱극성을띠는대사산물로변환하는과정이다. 이과정에는산화, 가수분해, 환원등이포함된다. 약물의생체내변환형태는약물의원래분자에부착되는화학기 (chemical group) 에따라달라진다. 산화반응은제 1 상대사중가장흔한형태이다. 이반응에서간은지용성약물을여러가지효소를사용하여더수용성인형태 ( 친수성 ) 로만든다. 이러한친수성대사산물은친지질성약물보다신장의세뇨관 (tubule) 에서쉽게걸러진다.
제 2 상제 1 상생체내변환을거쳐대사산물이충분히수용성이되면신장에서배설이일어난다. 만약아직지용성이라면신장에서재흡수가일어나서혈액으로다시가서제 2 상생체내변환을거치게된다. 이과정에서약물의분자또는제 1 상의대사산물은글루쿠론산 (glucuronic acid)( 글루쿠로니드포합 [ 글루쿠로나이드형성 ] 을거침 ), 황산염 (sulfate), 아세틸조효소 A (acetly coenzyme A) 또는아세트산염 (acetate)( 아세틸화를거침 ), 글리신 (glycine) 과같이수용성이높은화합물과결합하여간에서수용성이높은산물이된다. 약물은결합이잘일어나도록적당한연결기 (linking group) 를가져야한다. 가끔결합은하이드록실화 (hydroxylation) 를거친후두번째대사단계로서일어난다.
약물대사에영향을미치는요소 1. 유전 : 간에있는효소는유전적으로정해져있고, 약물을분해하는효소의양도정해져있다. 2. 나이 : 노인이되면초회통과대사 (first-pass etabolism) 가감소될수있다. 그결과약물의흡수가증가된다. 또한노인은약을제거하는능력이감소될수있다. 3. 질병 : 간질환또는신장질환이있으면약물의대사율이나제거율이감소하여체내약물농도가증가한다.
배설은 배설 1. 신장을통해소변으로배설되는신장배설 2. 담즙, 대변, 땀, 타액, 폐를통한배설
신장배설 신장에들어가는혈장의 25% 는걸러지고 75% 는여과되지않는다. 혈장단백질과결합하지않은유리형약물은높은비율로사구체여과과정을거친다.
담즙배설 담즙은담도를통해소장으로이동된후혈류로재흡수되고장간재순환 (enterohepatic recirculation) 에의해간으로보내져서제거가가능한형태가된다. 이렇게재순환된약물은결국간에서대사되어신장에서배설된다. 그러나재순환되지않은약물은담즙으로이행되어결국대변으로배설된다. 장간재순환을거친약물은더느리게배설되어작용시간이길어진다. 예 ) 디곡신, 테트라사이클린
제거상수와반감기 : 임상약동학 대부분약물의제거는 1 차역학 (first-order kinetics) 을거쳐제거된다. 약물은단위시간당일정비율로제거된다. 즉, 약물을경구투여하면수동확산에의해흡수되고혈중농도는투여된약물의양에비례한다. 투여한약물이많으면혈중농도도증가한다. 약물이배설되면약물의혈중농도도시간이지남에따라일정하게감소한다.
예외 알코올과아스피린을고농도로투여하면생체내변환과제거를위한효소체계가포화상태에이르거나과부하상태가되어이러한경로로일할수있는한계까지만제거된다. 이렇게존재하는약물의양과상관없이일정한속도로약물이제거되는것을 0 차역학 (zero-order kinetics) 이라한다
약물의반감기 (t½ ): 약물제거시반감기란약물의원래혈중농도가절반으로감소될때까지걸리는시간을의미한다. 이것은약물이우리몸에얼마나오랫동안효과를일으키는지알려주며다음약물투여까지의간격을결정할수있도록해준다. 우리몸에서약물이제거되는데는 4 5 회의반감기가소요된다.
약물투여 약물의혈장농도곡선 한가지약물을 1 회투여시혈장농도는약물이흡수됨에따라증가한다. 흡수가완료되면약물의혈장농도는최대에이르고약물이 제거되면서감소하게된다 ( 그림 3-12).
약물투여
약물투여 생체이용률 (bioavailability) : 약물이전신순환으로흡수되는속도와양. 경구투여한약물의생체이용률의감소요인 : 약물의분해속도와분해정도, 용해속도와용해정도, 음식, ph, 소장과간효소등. 예 ) 정맥주사투여 : 생체이용률 100%
약물투여 약물의축적과항정상태 (steady state) 의원리 1 차역학으로제거되는약물을반복투여하거나주기적으로투여시 ( 예 : 치과감염으로 8 시간마다아목시실린 1 캡슐투여 ) 약물의혈장농도는약물이정체 (plateau) 또는항정상태에이를때까지증가하거나축적된다 ( 그림 3-13). 항정상태농도는약물투여율과제거율이같아지는시점을말한다. 항정상태농도는약물의투여량과약물의반감기에따라달라진다.
약물치료학 약물투여량 (drug dose) 은투여된약물의양으로정의된다. 투여량과투약법은개인차에따라달리적용하여약이가질수있는특이적인분포성질을보완해주어야한다. 예 ) 약물의흡수율이높으면약물이혈중농도가 최고점으로가지않도록투여량을줄여야한다. 만약제거율이높은약물이라면효과적인약물 농도를유지하기위해더자주투여해야한다.
약물치료학 초기에많은용량을투여하는부하용량 (loading dose) 의목적은약물이치료에효과적인혈장농도에빠르게도달하도록하는데있다 ( 그림 3-13). 생명을위협하는상황에서는초기에부하용량을늘려투여한다. 부하용량이후에투여하는용량을유지용량 (maintenance dose) 이라고하는데, 이 때는용량을줄여서투여한다. 유지용량은바람직한항정상태의혈장농도를유지한다.
치료약물의반응 최소유효량 (minimum effective concentration:mec) : 치료효과를내는데필요한약물의용량 중독량 (toxic concentration) : 심각한유해작용을유발하는약물의용량이다 ( 그림 3-12). 치료범위또는안전역 (margin of safety) : 최소유효량과중독량사이에있는약물의농도. 최대반응을얻으려는목적은혈장농도를치료범위에있도록하는데있다.
투여량조절 어린이와노인 - 투여량을줄여야함. 간질환과신장질환 - 약물투여최소화
약력학 약력학 (pharmacodynamics) - 우리몸에서일어나는약물작용, 약물수용체결합, 약물작용기전, 약물반응, 용량-반응관계
약물수용체상호작용 - 생리학적반응을시작하기위해많은약물은먼저수용체와결합해야한다. - 수용체 (receptor) 는대개단백질로이루어져있는데약물용량에의존적으로결합하여반응하는세포의구조물이다. - 약물은반데르발스힘 (Van der Waal s forces) 이나이온결합 ( 가장많음 ) 을통해수용체와결합한다.
약물수용체종류 약물과내인성물질은수용체에결합한후약물작용을시작하고치료반응을나타낸다. 수용체 호르몬과신경전달물질의수용체 세포막수송단백질 효소 교감신경수용체 무스카린수용체 니코틴수용체 인슐린수용체 히스타민수용체 이온통로 신경전달물질의수송 cyclooxygenase carbonic anhydrase DNA 중합효소 인간면역결핍바이러스 (HIV) protease tyrosine kinsase( 인슐린용 )
약물수용체복합체에따른약물의분류 작용제 ( 효현제, agonist): 빠르게수용체와결합하여반응을나타내고빠르게수용체로부터분리된다. 길항제 (antagonist): 수용체와결합하지만잘분리되지않고긍정적반응이나효능을내지않는다. 작용제의작용을방해하므로차단제로불린다. 부분작용제 (partial agonist): 수용체와결합하지만작용제의효능보다약하다. 작용제와같이투여했을때길항제처럼작용제를억제할수도있다.
효력, 효능, 천장효과 효력 (potency): 치료효과를내는데필요한용량 = 중간유효량 = 실험동물 50% 에서바람직한임상효과를내는데필요한약물의용량 효능 (efficacy): 단위용량과무관하게최대의치료효과를내는능력 천장효과 (ceiling effect): 약물을용량을증가시켰음에도불구하고치료반응이더이상증가하지않을때
독성 치료용량대약물의독성용량의비율을치료지수 (therapeutic index: TI) 라고한다. 안전한약물은높은치료지수를나타낸다. 중간유효량 (ED50) 은약물을투여한실험동물중 50% 에서효과가나타나는용량이다. 중간치사량 (LD50) 은약물을투여한실험동물 50% 를사망에이르게하는용량 TI = LD50 ED50 이다. 안전한 약물은치료지수가높다 ( 보통최소한 10).
체중 성별 나이 유전 질병 특이체질 내성 약물유전학 : 약물의효과를조절하는인자
내성 1. 약물분해내성 : 약물에적응하게되어약물제거율을변화시키는것 대사율이증가하면주어진시간에약물농도는감소한다. 이것은작용시간이짧은속효성인경우해당된다. 2. 세포내성 : 같은용량을투여했을때내성이발현됨에따라진통작용은감소하지만, 호흡억제효과는줄어들지않는다. 예 ) 마약성진통제
위약효과 위약 (placebo) 이란활성성분이없는약물을투여하는치료이다. 위약효과는 FDA 임상시험의대조군으로주로사용된다. 가끔임상에서위약 ( 가짜약 ) 을투여해도활성이있는약물을투여한것과동일한효과를경험하기도하는데, 이를위약효과라고한다. 위약효과는측정이가능하고관찰될수있으며, 치료때문은아니지만건강증진이나타나기도한다. 약물을투여했다는확신으로생기는심리적, 정신적반응이다.
감사합니다 ~