병원약사회지 (2016), 제 33 권제 4 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 33, No. 4, 321 ~ 332 (2016) 특집 기립성저혈압 (Orthostatic hypotension) 백한나 a, 윤현옥 a,b 경상대학교약학대학약학과 a, 경상대학교약학연구소 b 자율신경반사가손상되거나혈관내부피가크게감소하면, 서있는자세에서유의한혈압의강하가나타나는데이를기립성저혈압이라한다. 서있을때혹은식사후발생하는혈압의강하는자주발생하는임상문제이다. 많은질환이기립성저혈압을유발할수있으며, 항고혈압제등의약물부작용에의해혹은급성이나만성적인체액용적고갈 (volume depletion) 의증상으로기립성저혈압이발생한다. 기립성저혈압은현기증이나실신, 협심증이나뇌졸중의원인이되기도한다. 기립성저혈압환자대부분은경증의증상만을가지나중증의기립성저혈압은치료에반응하지않을수있으며이런환자들은휠체어에의지해야하거나설수없는상태에이르기도한다. 1) 정의서있는자세에서는 500-1000 ml의혈액이하지와내장혈류로모이게되며다음과같은정상적인생리변화를일으킨다. 2) 정맥환류의급격한감소 심실충전감소와그로인한심박출량및혈압의저하 혈압저하및흉부부피감소는중추및말초신경계의보상적반사를유발하여교감을활성화시키고부교감을저하시킴 (ie, 압수용체반사 ) 교감신경이활성화되면말초혈관저항과정맥환류, 심박출량이증가되어혈압강하를제한함이러한보상메커니즘에의해서있을때는정상적으 로수축기혈압이약간강하 (5-10 mmhg) 하고, 이완기혈압이상승 (5-10 mmhg) 하며맥박수가증가 ( 분당 10-25회 ) 한다. 이런보상기전이하나이상작동하지않으면기립성저혈압이나타나며, 기립시수축기혈압이 20 mmhg 이상혹은이완기혈압이 10 mmhg 이상저하될때기립성저혈압으로정의한다. 2) 병인많은질환이자율신경실조와체액용적고갈의두가지경로를통해기립성저혈압을유발할수있다. 미주신경실신혹은신경매개실신으로불리는반사실신도일시적이고발작적인자율신경계기능부전을일으켜급성의기립성저혈압을유발할수있다. 3),4) 자율신경반사가손상되면기립한이후혈압은계속해서떨어지는데, 이는중력에의해다리로혈액이쏠리는것을교감신경에의한혈관수축으로보상할수없기때문이다. 중증의혈관내부피부족환자들은정상적인자율신경반사에도불구하고기립성저혈압을경험할수있다. (1) 자율신경실조증 (Autonomic failure) 자율신경실조증은신경절후교감신경의뉴런이노르에피네프린을적절히방출하지못하는노르아드레날린성신경전달의장애이다. 저조한노르에피네프린방출은혈관수축반응에이상을가져오고흉부혈관내부피를감소시켜기립성저혈압을유발한다. 혈압이떨어짐에따라심박수가증가하는등의반사가나 - 321 -
JKSHP, VOL.33, NO.4 (2016) 타나지않으면자율신경실조증의임상증거로볼수있다. 그러나심박수가증가한다고해서자율신경실조증을배재할수없다. 가장높은빈도로자율신경실조증을유발하는신경퇴행성질환은 synucleinopathy로신경세포와신경아교세포에 alpha synuclein 단백질이비정상적으로축적되는질환이다. 특히 alpha synuclein은환자의뇌와말초자율신경의루이소체 (Lewy bodies) 혹은아교세포포함체 (glial inclusions) 에서발견된다. 5) Synucleinopathy로는다음과같은질환이있다. 파킨슨병 (Parkinson disease) 은자율신경실조증과운동실조를유발한다. 루이소체치매 (Dementia with Lewy bodies) 는자율신경실조증을동반한인지장애및파킨슨증상을보인다. 다계통위축 (Multiple system atrophy) 은중추자율신경계에영향을주나말초자율신경세포에는영향을주지않으며, 파킨슨증상과소뇌증상의두가지표현형이있다. 6) 순수성자율신경실조증 (Pure autonomic failure, Bradbuy-Eggleston syndrome) 은특발성말초자율신경실조증으로, 기립성저혈압을비롯해발기부전, 요로증상, 위장관증상이나타난다. 소섬유말초신경병증 (Small fiber peripheral neuropathies) 5) 과급성염증성탈수초성다발성신경병증 (Guillain Barre syndrome) 에의해서도기립성저혈압을포함한자율신경계증상이나타날수있다. 니코틴성아세틸콜린수용체 (nachr) 자가항체에의한자가면역성자율신경손상 (autoimmune autonomic ganglionopathy) 은아급성자율신경실조의발병과관련된다. 이환자들은기립성저혈압, 구강건조, 상부위장관자율신경실조, 부적절한동공반응, 신경인성방광 (neurogenic bladder) 의증상을가진다. 7),8) 부신생물자율신경병증 (Paraneoplastic autonomic neuropathy) 은 type 1 anti-neuronal nuclear antibody(anna-1) 로알려져있는 anti-hu 항체와관련이있으며, 소세포폐암환자에서가장흔히관찰되나다른종양환자에서도볼 수있다. 장운동저하, 장폐색, 방광기능부전, 기립성저혈압, 동공운동장애, 발한장애, 안구건조증이임상증상이다. 가족성자율신경실조증 (Riley Day syndrome) 은유전성의감각신경병증및자율신경병증 (HSAN type 3) 으로, 구심성압력반사실조로인한자율신경실조증과통증감각손상및온도감각손상이출생시부터발현된다. 환자들은반복되는고혈압증상과과도한발한을수반하는기립성저혈압증상을겪는다. (2) 체액용적고갈 (Volume depletion) 이뇨제, 고혈당, 출혈, 구토로유발되는급성혹은아급성체액용적고갈은쉽게인지되는기립성저혈압의원인이다. 만성적인혈량감소는자율신경실조증의빈번한특징으로기립성저혈압증상을악화시킨다. 정상인에서노르에피네프린은근위세뇨관에서나트륨재흡수를증가시킨다. 9) 이는순환하는혈액부피가감소될때교감활성을자극해나트륨손실을최소화하려는적절한반응이다. 그러나자율신경실조증과같이교감활성이떨어지면소변으로나트륨배설이증가해낮은혈장용적상태로정상상태에도달한다. 10) (3) 약물기립성저혈압은약물의흔한부작용이다. 많은약물이말초혈관확장이나자율신경실조증, 혈량감소와같은다양한기전을통해기립성저혈압을유발하거나악화시킨다. 해당약물의예는 Table 1에제시하였다. 11) (4) 노화위에서언급한자율신경계질환과더불어압수용체의민감도감소가노인에서빈번하게관찰되는경증의기립성저혈압과관련이있다고추정된다. 노인에서압수용체매개반응인기립경검사시저조한반응을보인반면, 한랭승압검사나등척성운동같은비압수용체매개자극에는그렇지않은결과를보인연구가있다. 12) - 322 -
백한나 : 기립성저혈압 (Orthostatic hypotension) Table 1. Examples of drugs that can cause or exacerbate orthostatic hypotension Alcohol Alpha blockers : Terazosin (eg) Antidepressant drugs : Selective serotonin receptor reuptake inhibitors, trazodone, monoamine oxidase inhibitors, tricyclic antidepressants Antihypertensive drugs : Sympathetic blockers (eg) Antiparkinsonism drugs : Levodopa, pramipexole, ropinirole (egs) Antipsychotic drugs : Olanzapine, risperidone (egs) Beta-blocker drugs : Propranolol (eg) Diuretic drugs : Hydrochlorothiazide, furosemide (egs) Muscle relaxant drugs : Tizanidine (eg) Narcotic analgesic drugs : Morphine (eg) Phosphodiesterase inhibitors : Sildenafil, tadalafil (egs) Sedatives/hypnotic drugs : Temazepam (eg) Vasodilator drugs : Hydralazine, nitroglycerin, calcium channel blockers (egs) Reproduced with permission from : Perlmuter LC, Sarda G, Casavant V, Mosnaim AD. A review of the etiology, associated comorbidities, and treatment of orthostatic hypotension. Am J Ther 2013; 20:279. DOI: 10.1097/MJT.0b013e31828bfb7f. Copyright 2013 Wolters Kluwer Health, Lippincott Williams &Wilkins. Unauthorized reproduction of this material is prohibited. 젊은환자로구성된대조군에비해노인환자에서의낮은압수용체반응은고혈압환자와정상혈압환자모두에서관찰되었다. 또다른연구에서 Valsalva maneuver 시혈압과심박수를측정한결과, 압수용체반사의미주신경과아드레날린구성요소는노화에따라각각독립적으로둔화됨을발견했다. 13) (5) 그외기립성저혈압은심장펌프기능부전 ( 대동맥협착, 심낭염 / 심근염, 부정맥 ) 의임상증상일수있다. 11) 부신기능부전과, 빈도는덜하나크롬친화세포종의임상증상으로기립성저혈압이나타날수있다. 11) 증상기립성저혈압의증상은갑작스러운자세변화뿐만 아니라식사, 운동, 장시간서있는것과관련되어나타난다. 5) 증상은뇌관류저하의결과이며전신쇠약, 어지러움, 시야가흐려지거나캄캄해짐등이있으며심각한경우의식소실 ( 실신 ) 이나타나기도한다. 빈도는낮으나기립성저혈압이협심증이나뇌졸중을일으킬수도있다. 저혈압의증상으로쉽게생각하지못하는증상들즉, 전신무력감, 피로감, 인지둔화, 다리힘풀림, 시야흐림또한발생할수있다. 후두부와목뒤쪽, 어깨영역에국소적으로나타나는목의통증과두통 (the coat- hanger headache ) 이환자의 50-90% 에서발생한다는보고도있다. 14)-16) 기립성저혈압증상의심각도는경증에서일상생활을하지못하는상태까지다양하다. 심각하게고통받는환자들은전실신 (presyncope) 이나실신때문에누운자세를유지해야한다. 17),18) 드물지만기립성저혈압이심혈관사건이나뇌혈관사건과연관되기도한다. 19)- 21) 그러나일부환자들은기립성저혈압임에도증상이 - 323 -
JKSHP, VOL.33, NO.4 (2016) 없다. 많은기립성저혈압환자, 특히기저질환으로자율신경실조증을가진환자들은앉거나누운자세에서높은수축기혈압이관찰된다. 19),22),23) 진단똑바로누운자세에서 5분동안의휴식후기립시 2 분에서 5분내에다음의증상이하나이상나타나면기립성저혈압으로진단한다. 2) 수축기혈압의최소 20 mmhg의저하 이완기혈압의최소 10 mmhg의저하정상적으로심박수는선직후바로상승한다. 혈압강하에따른심박동증가와같은적절한반사의부재는자율신경실조증의유용한임상증거이다. 그러나심박동이증가한다고해서자율신경실조증을배제할수없다. 분당 30회초과의심박동증가가있으면기립성빈맥증후군 (postural tachycardia syndrome) 으로볼수있으며, 기립성빈맥증후군의경우기립성저혈압은대개나타나지않는다. 야한다. 병력이나검사결과상신경병증 ( 말초감각소실, 무반사 ) 으로보이면근전도검사와신경전도검사가비정상을판별하는데유용할수있다. 그러나신경전도가정상이라해도자율신경실조증과연관되는소섬유신경병증을배제할수없다. 그외공복혈당검사, 매독혈청검사, 혈청단백질전기영동등여러검사가기저원인을식별하기위해수행될수있다. 기립성저혈압환자의비정상적인자율신경계기능과위치를알아내고, 기립성저혈압의원인중체액용적고갈과심각한신체적기능이상을배제하기위해검사를실시하기도한다. 이런검사로는 Valsalva maneuver로유도된혈압변화와심박동변화를측정하는비침습적방법부터혈장노르에피네프린을측정하는방법등이있다. 세부적인자율신경계검사는널리이용되지는않지만기저질환으로자율신경실조증을진단하고예후를확립하는데유용할수있다. 광범위한검사후에도환자의 1/3까지는식별되는원인이없을수있다. 25) 치료의목표 평가기립성저혈압으로진단된환자를평가할때는치료가능한원인또는유발요인을식별하는데초점을둔다. 환자의병력과검사결과를통해다음의사항을확인해야한다. 24) 처방약물과비처방약물을포함한상세한약력 ( 기립성저혈압을유발하는약물의예는 Table 1에제시 ) 체액손실을유발할수있는최근의의료기록 ( 구토, 설사, 수분제한, 발열 ) 울혈성심부전, 악성종양, 당뇨, 알코올중독의병력 신경병력의증거와파킨슨병, 운동실조, 말초신경병증또는자율신경실조증의검사기록 (eg, 비정상적인동공반응, 변비나발기부전의병력 ) 빈혈이나탈수또는심장질환이의심되는환자나기립성저혈압의원인이불분명한환자의경우, 기저질환으로빈혈이나탈수또는심장질환이있는지평가하기위해실험실적검사 ( 헤마토크릿, 전해질, blood urea nitrogen, 크레아티닌, 혈당 ) 와심전도검사를수행해 일반적으로치료는기립시혈압치의교정보다는증상의경감을목표로해야한다. 기립성저혈압의치료는원인과관계없이증상에초점을둔다. 비약물요법치료에관한다음의내용은자율신경실조증에의한만성기립성저혈압환자를대상으로한다. 체액용적고갈로인한급성기립성저혈압환자들은체액보충을위한치료가필요하다. 비약물요법은만성기립성저혈압치료에있어중요하다. 비약물요법으로는유발요인의제거, 생활습관변경, 환자교육, 식이조절등이있다. (1) 원인약물의제거기립성저혈압을유발하는약물을인지하고사용을중단하는것은치료의첫단계이다. 가장흔한원인약물로는이뇨제, 교감신경차단제, nitrates와같은항 - 324 -
백한나 : 기립성저혈압 (Orthostatic hypotension) 협심증제, 알파-아드레날린길항제, 항우울제이다 (Table 1). g/day 또는소변배설량으로나트륨 150-200 meq가되도록섭취할것을제안한다. 30)-33) (2) 생활습관변경 (4) 식이조절 환자교육은만성기립성저혈압치료에서매우중요하다. 환자는치료를위한간단하고효과적인생활수칙을매일실천해야한다. 생활수칙은다음과같다. 29) 누운자세에서앉은자세까지, 앉은자세에서선자세까지단계적으로서서히일어난다. 특히기립내성이가장낮은아침에는반드시실천해야한다. 수분을충분히섭취한다. 취침시머리를 10도에서 20도정도올린상태로잔다. 이는신장관류를감소시켜레닌-안지오텐신-알도스테론시스템을활성화해야간뇨를줄이고, 세포외액을증가시켜기립성저혈압을완화한다. 누운자세고혈압 (supine hypertension) 이있는경우말단장기의손상도줄인다. 맞춤탄성스타킹의착용은하반신및하복부를단계적으로압박해말초가혈액을끌어당기는것을최소화한다. 말초의혈액끌어당김이대부분내장혈류에서이루어지기때문에스타킹을허리까지착용하는것이중요하다. 압박스타킹은말초혈관질환으로인한다리허혈의증거가있는환자와하반신에광범위한피부병변이있는환자에서는금기이다. (3) 염분과수분섭취증가자율신경실조증으로인해나트륨과물의배설이증가되어나타나는혈량부족은염분과수분을충분히섭취함으로써완화할수있다. 26)-28) 물을마시는효과는마시고한시간후에최대로나타난다. 식사중에물을마시면식후혈압저하를완화할수있으며, 운동전에물을마셔운동후기립내성을향상시킬수있다. 잠자리근처에물을두고아침에자리에서일어나기전빠르게마시는것도좋다. 29) 의사들이권고하는하루물섭취량은 1.5-3 L이다. 30)-32) 고염분음식이나 salt tablets도도움이된다. 최적섭취량은환자마다다르나일부의사들은나트륨 6-10 자율신경실조증환자나노인에서식사후뚜렷한혈압의저하를보이는경우가많다. 34),35) 이를식후저혈압 (postprandial hypotension) 이라하며, 식사를하고 1-2시간후혈압이떨어지는것을말한다. 2) 식후저혈압은다음에의해완화될수있다. 34),36) 많은양의식사를피한다. 탄수화물함량이낮은식단을유지한다. 알코올섭취를피한다. 식사중에물을마신다. 식사후활동을자제한다. 식사후갑자기일어나지않는다. 식사후 90 분동안반좌위자세로휴식을취한다. 약물요법비약물요법은환자가중등도에서중증의기립성저혈압일때증상을예방하기에는불충분하다. 이런환자들은약물학적중재가필요하다. 다양한그룹에속하는많은약물이사용되어왔으나 (Table 2), 이런약물의사용을지지하는근거는제한적이다. 37),38) 대부분의환자에게적용되는 fludrocortisone 단독요법으로시작하는단계적접근법을아래에서설명하였다. 치료의목표는부작용은피하면서증상을개선하는것이다. 정상혈압으로완전하게회복하는것은불가능하다. 혈압수치보다는증상에초점을맞추는것이중요하다. 기립성저혈압치료를위해약을복용하는환자들은지시된대로혈압을기록해야하며, 누워있을때와앉아있을때, 아침에깨어일어섰을때, 점심을먹기전과먹고한시간후에, 밤에잠들기전의혈압을며칠동안측정해임상의에게제공해야한다. 39) (1) Fludrocortisone 합성무기질코르티코이드인 fludrocortisone acetate - 325 -
JKSHP, VOL.33, NO.4 (2016) Table 2. Management of chronic orthostatic hypotension Correct precipitating factors (eg, hypovolemia) and withdraw offending drugs (diuretics, vasodilators, tranquilizers and sedatives) Physical measures Raise the head of the bed by 10 to 20 Arise slowly, in stages, from supine to seated to standing Dorsiflexion of the feet, handgrip isometric, leg crossing/squatting before standing Liberalize salt and fluid intake Small meals and coffee only in the early morning Fitted compression stockings and pressure suits (often not acceptable) Drugs Fludrocortisone Sympathomimetic drugs - midodrine Supplementary agents Erythropoietin (if anemic) Caffeine Pyridostigmine Nonsteroidal antiinflammatory drugs Third-line and experimental drugs Vasopressin receptor agonists - ddavp, lysine vasopressin Yohimbine Somatostatin analogues - octreotide, especially for postprandial hypotension Dihydroergotamine Fluoxetine Dihydroxyphenylserine Dopamine antagonists - metoclopramide, domperidone Monoamine oxidase inhibitor with tyramine - can produce severe hypertension 는비약물요법으로증상이적절히조절되지않는기립성저혈압환자에서일차선택약제이다. 40) 이약물은작용지속시간이길며대부분의만성자율신경실조증환자에서좋은내약성을보인다. Fludrocortisone의작용기전은혈액부피의증가이다. 순환카테콜아민에대한혈관의민감도를향상시키고, 41) 교감신경의노르에피네프린방출을증가시키는것또한작용기전으로제안된다. Fludrocortisone은말초혈관저항을증가시켜승압효과를지속적으로유지한다. 42) Fludrocortisone acetate는아침에복용하며일일용량 0.1 mg으로시작해하루 0.3 mg까지증량할수있다. 그이상으로용량을증가해도이득은없다. 증량은주간단위로이루어져야한다. Fludrocortisone을복용하는환자들은부종이나앉거나누운자세에서고혈압이나타나지않는지모니터링해야하며, 발생시약물을중단하거나감량해야한다. 대개칼륨보충이필요하며, 칼륨수치는용량조절후 1-2주내에확인해야한다. 부작용은누운자세고혈압 (supine hypertension), 저칼륨혈증, 발목부종, 울혈성심부전이있다. - 326 -
백한나 : 기립성저혈압 (Orthostatic hypotension) (2) 교감신경효능제 (Sympathomimetic agents) Fludrocortisone acetate 치료에도증상이남아있는환자의경우직접또는간접적으로작용하는교감신경효능제를추가할수있다. Fludrocortisone acetate 치료를견디지못하는환자에서는교감신경효능제를단독으로사용할수있다. 사용가능한알파-1 아드레날린효능제는다음과같다. 직접효과와간접효과는모두가지는약물로는 ephedrine과 pseudoephedrine이있다. 직접효과만을가지는약물은 phenylephrine과 midodrine이다. 간접효과만을가지는약물은 methylphenidate과 dextroamphetamine sulphate이다. 43)-45) 이들약물은 CNS 부작용때문에기립성저혈압의치료에는더이상사용하지않는다. 교감신경효능제의사용은반응급강하현상 (tachyphylaxis) 으로어려울수있으나, 대개약물의효능은짧은휴약기를지나면회복된다. Fludrocortisone과알파효능제를병용하면상승효과가있어두약물모두용량을줄여사용할수있다. 46) ( 가 ) Midodrine 말초선택적알파-1-아드레날린효능제인 midodrine은만성기립성저혈압에가장많이사용된다. Midodrine은혈관-뇌관문을통과하지않으며동맥과정맥을모두수축해혈압을높인다. 전구약물 (prodrug) 인 midodrine은활성형의알파효능제인 deglymidodrine으로변환되며, 위장관에서빠르게흡수돼 20-40분후최고혈장농도에도달한다. 혈장반감기는 30분이다. 용량은 2.5-10 mg씩하루세번복용하며, 이약물에대한환자의민감도가다양해개인별적정화가필요하다. 가능한부작용은 pilomotor reactions, 소양증, 누운자세고혈압, 위장관부작용, 뇨저류이다. 47) 혈액-뇌관문을통과하는아드레날린효능제를복용할때나타나는불안, 진전, 빈맥과같은교감신경성부작용은없다. Midodrine은중증의심장질환, 조절되지않는고혈압혹은뇨저류가있는환자에게사용되어서는안된 다. 저혈압치료시부작용으로나타나는누운자세고혈압은치료적중재에서제한점이다. 누운자세고혈압이있다면취침시머리는 10-20도정도올리는것이뇌를보호할수있으며, 자기전네시간이내에는복용을피하는것이권장된다. 29) (3) 보조적약물 Pyridostigmine, NSAIDs, caffeine 및 erythropoietin은지속적인증상이있는환자에서일차또는이차선택약물과병용해사용할수있다. ( 가 ) Erythropoietin 재조합인간에리트로포이에틴은빈혈을동반한자율신경실조증환자에서기립시의혈압을상승시키고, 기립내성또한향상시킨다. 48),49) 혈압의상승은적혈구무게증가및혈액부피의증가, 혈관벽에작용하는신경호르몬의직 간접효과로인한것이다. 에리트로포이에틴은낮은혈청에리트로포이에틴수치를보이는빈혈을동반한모든기립성저혈압환자에게투여해야한다. 재조합인간에리트로포이에틴인 epoetin alpha는피하주사나정맥내주사가가능하며, 25-75 units/kg의용량으로일주일에세번헤마토크리트가정상수준에도달할때까지투여한다. 이후낮은용량 (25 units/kg, 일주일에세번 ) 으로유지할수있다. 철분보충제또한필요하며, 특히헤마토크리트가상승하는시기에는더욱필요하다. ( 나 ) 카페인 (Caffeine) Methylxanthine인카페인은혈관을확장시키는아데노신수용체를차단함으로써혈압상승의효과를가진다. 카페인은자율신경실조증환자의기립성저혈압뿐만아니라식후저혈압에도효과가있다. 용량은 100-250 mg씩하루세번식사와함께복용하며, 정제 (tablets) 나카페인이함유된음료 ( 각각 50-85 mg 의카페인이함유된커피한잔과차한잔, 총두잔섭취 ) 로섭취할수있다. 50) ( 다 ) Pyridostigmine 아세틸콜린은자율신경에서의신경전달물질이다. 따 - 327 -
JKSHP, VOL.33, NO.4 (2016) 라서아세틸콜린에스테라아제저해제는신경전달을향상시키고신경절후교감신경의노르에피네프린방출을증가시켜기립성저혈압증상을개선한다. 신경절후교감신경은주로기립스트레스에의해활성화되기때문에아세틸콜린에스테라아제저해제는 midodrine이나다른교감신경효능제의부작용인누운자세고혈압을유발하지않고기립성저혈압을완화할수있다. Pyridostigmine 30 mg씩하루세번의용량으로시작하며, 최대 90 mg씩하루세번까지증량할수있다. ( 라 ) NSAIDs NSAIDs는단독요법으로는효과가없으며, fludrocortisone이나교감신경효능제와병용해사용할수있다. NSAIDs는순환하는프로스타글란딘과아라키돈산유도체의혈관확장효과를제한하는역할을한다. 또한 NSAIDs는혈액부피를증가시키고, 노르에피네프린에대한혈관의민감도를향상시킨다. 51) (4) 3차선택약물과실험적인약물기립성저혈압의증상이가끔씩나타나는환자의경우증상개선을위해 3차선택약물이나실험적인치료법이필요하다. 이런약물로는바소프레신유사체 (vasopressin analogues), yohimbine, somatostatin, dihydroergotamine, 도파민길항제 (eg, metoclopramide), dihydroxyphenylserine, 모노아민산화효소억제제 (monoamine oxidase inhibitors) 가있다. 베타차단제와 clonidine은권장되지않는다. 바소프레신유사체 - 기립성저혈압에서의효과는제한적이며, V1 수용체효능제와 V2 수용체효능제가모두사용된다. 서있을때바소프레신분비감소로인해자율신경실조증이유발되는환자에서바소프레신에대한민감도를향상시킨다. Desmopressin(dDAVP) 은집합관의 V2 수용체에작용하나, V1 수용체의혈관수축효과는없다. 비강또는구강으로투여하며, 야간뇨와야간의체중감소를방지하고아침기립시의혈압강하를줄이는효과가있다. 52) 저나트륨혈증발생시투여를중단한다. V1 효능제로는 lysine-vasopressin 비강스프레 이와 triglycyl-lysine vasopressin 근육내주사가있으며직접적인혈압상승효과가있다. 53) 그러나 V1 효능제에대한대조임상시험이수행된적이없어사용이권장되지않는다. Yohimbine - 중추활성의선택적알파-2 길항제로서중추와전시냅스알파-2 수용체를차단해원심성교감신경계의활성을높인다. 부작용으로는불안, 진전, 심계항진, 설사, 누운자세고혈압이있다. Somatostatin - 위장관펩티드의분비를저해해췌장및위장관호르몬반응을감소시킬뿐만아니라심박출량을증가시키고전완과내장의혈관저항을높인다. Octreotide의피하투여용량은 25-200 mcg이며, 오심과복부경련의부작용이있다. Dihydroergotamine - 맥각알칼로이드로알파- 아드레날린수용체와상호작용해정맥을선택적으로수축하는효과가있다. 그결과기립성저혈압환자에서말초혈관저항의증가없이정맥환류를늘린다. 정맥및근육투여가가능하나경구생체이용률은낮아경구투여시효과가일정하지않다. 54) Dihydroxyphenylserine - amino acid norepinephrine의합성전구체로, L-amino acid decarboxylase에의해탈카르복시화되어노르에피네프린으로전환된다. 노르에피네프린이기립시의혈압유지에중요한역할을한다는점과, 파킨슨병에서전구체치료가성공적으로수행된다는점이신경인성기립성저혈압치료에 L-dihydroxyphenylserine(DOPS, droxidopa) 를사용하는근거가된다. Droxidopa는파킨슨병, 다계통위축, 순수성자율신경실조증등과관련한기립성저혈압치료에 FDA 승인을받았으나, 누운자세고혈압을유발할수있다는블랙박스경고를표시해야한다. 도파민길항제 - metoclopramide와 domperidone은만성기립성저혈압에효과가있다. 55) 이들약물은도파민의혈관확장효과와나트륨이뇨효과를저해하며, 절전신경의억제성도파민수용체를차단해노르아드레날린방출을증가시킨다. 도파민길항제는파킨슨병환자에서금기이며, 지 - 328 -
백한나 : 기립성저혈압 (Orthostatic hypotension) 발성운동장애및다른추체외로부작용은장기사용을제한한다. 누운자세고혈압 (Supine hypertension) 기립성저혈압환자들의공통적인문제는누운자세고혈압의병존이다. 고혈압치료에효과적인약물은기립성저혈압을악화시킬수있는반면, 기립성저혈압의치료는누운자세고혈압을유발할수있다. 이같은환자에서최상의방법은최대한비약물요법으로치료하고, 누운자세고혈압을유발할수있는약물은환자가기립성저혈압으로인해거동이불편하지않을정도로만사용하는것이다. 만성자율신경실조증환자의누운자세고혈압은말단장기손상을유발할수있다. 56),57) 치료를필요로하는혈압수치는불분명하다. 체계적으로고찰된누운자세고혈압의치료법은없다. 누운자세고혈압을완화하기위해환자들은낮동안누워있는것을피해야하며, 피곤하다면앉은자세에서휴식을취해야한다. 밤에는상반신을 45도일으킨반좌위로취침한다. 야간의누운자세고혈압치료를위한전략으로 nitroglycerin 경피패취제 (0.025-0.1 mg/hour) 가있다. 이는아침에깨어기립하기전떼야한다. 58),59) Captopril이나 hydralazine 같이단시간작용하는항고혈압약물을투여할수도있다. 30) 그러나일부환자에서현저한저혈압이발생할수있어환자개별적인용량조절이필요하다. 환자들은기립성저혈압이악화돼실신이나낙상이발생하지않도록밤에일어나야할일이있을때는극히주의해야한다. 참고문헌 1) Stevens M.J., Edmonds M.E., Mathias C.J., Watkins P.J. Disabling postural hypotension complicating diabetic autonomic neuropathy. Diabet Med. 1991;8(9):870 2) Freeman R., Wieling W., Axelrod F.B., et al. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, neurally mediated syncope and the postural tachycardia syndrome. Clin Auton Res. 2011;21(2):69-72 3) Kaufmann H. Neurally mediated syncope and syncope due to autonomic failure: differences and similarities. J Clin Neurophysiol. 1997;14(3):183 4) Tellez M.J., Norcliffe-Kaufmann L.J., Lenina S., et al. Usefulness of tilt-induced heart rate changes in the differential diagnosis of vasovagal syncope and chronic autonomic failure. Clin Auton Res. 2009;19(6):375 5) Metzler M., Duerr S., Granata R., et al. Neurogenic orthostatic hypotension: pathophysiology, evaluation, and management. J Neurol. 2013;260(9):2212 6) Kaufmann H., Biaggioni I. Autonomic failure in neurodegenerative disorders. Semin Neurol. 2003;23(4):351 7) Klein C.M., Vernino S., Lennon V.A., et al. The spectrum of autoimmune autonomic neuropathies. Ann Neurol. 2003;53(6):752 8) Vernino S., Sandroni P., Singer W., Low P.A. Invited Article: Autonomic ganglia: target and novel therapeutic tool. Neurology. 2008;70(20):1926 9) DiBona G.F. Renal neural activity in hepatorenal syndrome. Kidney Int. 1984;25(5):841 10) GILL J.R. Jr, MASON D.T., BARTTER F.C. ADRENERGIC NERVOUS SYSTEM IN SODIUM METABOLISM: EFFECTS OF GUANETHIDINE AND SODIUM-RETAIN- ING STEROIDS IN NORMAL MAN. J Clin Invest. 1964;43:177 11) Perlmuter L.C., Sarda G., Casavant V., Mosnaim A.D. A review of the etiology, associated comorbidities, and treatment of orthostatic hypotension. Am J Ther. 2013;20(3):279 12) Tonkin A.L., Wing L.M. Effects of age and isolated systolic hypertension on cardiovas- - 329 -
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