대한내과학회지 : 제 82 권제 2 호 2012 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2012.82.2.241 간신증후군으로오인하였던메포르민에의한유산산증 1 예 1 전남대학교의과대학내과학교실, 2 일곡병원내과 김옥기 1 옥찬영 1 정지민 1 이정원 1 신민호 2 김남호 1 A Case of Metformin-Induced Lactic Acidosis with Acute Kidney Injury Misdiagnosed as Hepatorenal Syndrome in a Cirrhosis Patient Ok Ki Kim 1, Chan Young Oak 1, Ji Min Jeong 1, Jeong Won Lee 1, Min Ho Shin 2, and Nam Ho Kim 1 1 Department of Internal Medicine, Chonnam National University Medical School; 2 Department of Internal Medicine, Il-Gok Hospital, Gwangju, Korea Metformin is a well-established drug for the treatment of type 2 diabetes mellitus. The incidence of metformin-induced lactic acidosis is low, but the estimated mortality rate is approximately 50% in cases with lactic acidosis in combination with metformin therapy. Lactic acidosis occurs most often in patients with compromised cardiac, pulmonary, hepatic, and/or renal function. Acute kidney injury is a relatively frequent problem in cirrhosis patients. Hepatorenal syndrome is a diagnosis of exclusion, making its diagnosis difficult in the clinical field. We report a case of metformin-induced lactic acidosis with acute kidney injury that was misdiagnosed as hepatorenal syndrome in a cirrhosis patient. (Korean J Med 2012;82:241-246) Keywords: Metformin; Acidosis; Lactic; Liver Cirrhosis; Hepatorenal syndrome 서론메포르민은비구아나이드계통의경구혈당강하제로서 HbA1c 강하효과도뛰어나지만저혈당의위험도적어제2 형당뇨병의치료제로널리사용되고있다. 메포르민의부작용으로는두통, 구토, 식욕부진등의가벼운증상들이대부분이지만드물게유산산증 (lactic acidosis) 같은치명적부작용을일으킬수있다. 유럽과캐나다의보고에의하면연간 100,000만병의메포르민투여환자에서약 2.4에서 10건정도의유산산증이발생한다고보고하고있다. 특히신기능저하, 간기능부전, 심부전, 패혈증, 고령, 과음, 탈수가위험요인으로작용한다. 이런메포르민과관련된유산산증의경우약 50% 의사망률을갖기때문에조기진단이필요하고조기투석이필요하다고알려져있다. 임상에서간경화환자에서급성신손상을흔히경험한다. 간경화환자에서신전성, 신성, 신후성급성신손상모두올수있다. 특히문제가되 Received: 2011. 7. 11 Revised: 2011. 8. 4 Accepted: 2011. 9. 26 Correspondence to Nam Ho Kim, M.D. Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, Chonnam University Hospital, 42 Jebong-ro, Dong-gu, Gwangju 501-757, Korea Tel: +82-62-220-6271, Fax: +82-62-225-8578, E-mail: nhk@chonnam.ac.kr - 241 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 82, No. 2, 2012 - 는것이간신증후군으로다른원인을배제후진단이되기때문에임상에서진단이그리쉽지만은않다. 국내에유산산증에대한여러보고가있으나간경화환자에서발생한유산산증의보고는없고, 첫응급실에내원하여간신증후군으로오인하였던환자를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 남자, 74세주소 : 호흡곤란, 의식혼미, 소변량감소, 복부팽만현병력 : 7년전에알코올성간경화로진단받고간헐적으로본원소화기내과진료중이던자이다. 3일전부터상기도감염소견이있었으나집에서지켜보던자로내원당일호흡곤란증상이있으면서의식혼미와함께복부팽만과점진적인소변량감소소견이있어타병원내원하였다. 타병원에서시행한검사상이상소견이보여본원응급실로전원되었다. 과거력 : 7년전에알콜성간경화, 당뇨, 고혈압진단받았다. 당뇨와고혈압은타병원에서현재약물치료중이었다. 과거 2007년복수와식도정맥류파열로내시경적정맥류결찰술 (endoscopic variceal ligation, EVL) 을받았다. 간경화에대해서간헐적약물치료중이었다. 가족력 : 특이사항없었다. 사회력 : 50갑년정도의흡연력이있었고, 과거소주 1병 / 일로음주습관이있었으나알콜성간경화진단받고현재는금주중이었다. 진찰소견 : 내원당시의식은약간혼미한상태였고호흡은 28회로빈호흡상태였다. 혈압은 110/70 mmhg 였고, 맥박수 72회 / 분, 체온 36.3 였다. 외관상급성병색을보였으며, 흉부청진및복부청진상특이소견없었다. 복부팽만소견이보였고옆구리탁음이들려임상적으로복수가의심되었다. 혀는말라있지않았고하지에부종이있었다. 도뇨관을삽입하였으나소변은거의나오지않았다. 검사소견 : 응급실내원당시시행한일반혈액검사소견은백혈구 7,000/mm 3 (Neu trophil 76.2%), 혈색소 8.0 mg/dl, 혈소판 75,000/mm 3 이었다. 일반화학검사소견은 BUN 58.7 mg/dl, Cr 8.1 mg/dl, Na/K/Cl 136/6.8/105 mmol/l, 혈당 66 mg/dl, 총단백 / 알부민 7.8/3.4 mg/dl, AST 66 IU/L, ALT 73 IU/L, ALP 164 IU/L, r-gtp 151 IU/L, total bilirubin 1.84 mg/dl, ammonia 154 μg/dl, CK 328 U/L이었다. Uric acid 12.6 mg/dl 이었고 PT/aPTT 15.7/ 42.7 sec/sec 이었다. 혈액가스검사상 ph 7.043, 이산화탄소분압 23.3 mmhg, 산소분압 113.6 mmhg, 중탄산염 6.2 mmol/l이었다. 혈중유산농도는 17.2 mmol/l 이었다. 흉부방사선사진에서특이소견없었으며, 심전도검사상분당 78회의정상동성맥이었다. 치료및경과 : 2007년도에식도정맥류파열로본원내원하여치료한과거력이확인되었다. 당시 CHILD C에해당하는간기능소견및진행된간경화의초음파소견과다량의복수가보였다 (Fig. 1). 이후간경화에대해서본원소화기내 Figure 1. Abdominal ultrasonography. There is evidence of a large amount of ascites, nodularity of the liver surface, and a coarse liver echotexture. - 242 -
- Ok Ki Kim, et al. Lactic acidosis in cirrhosis - 과로 1년에 1-2회정도로간헐적으로추적관찰중이었다. 마지막외래는응급실내원 6주전이었으며당시 BUN 25.5 mg/dl, Cr 1.2 mg/dl였다. 의식혼미에대해서저혈당에의한증상일가능성이있어 50% DW 100 ml 정주하였으나환자의식수준은같은수준이었다. 뇌에대한영상학적검사는과거간성혼수때와같다고하여보호자가거부하였다. 생리식염수 1 L를투여하면서고칼륨혈증에대해서 polystyrene sulfonate calcium로관장을시행하였다. 음이온차는 24.8 mmol/l로고음이온차대사성산증이었고, 이산화탄소분압은 23.3 mmhg 로보상범위인 19.3 mmhg 보다높아호흡성산증이동반되어있을가능성이있었다. Δ음이온차 /Δ중탄산염(Δ Anion gap/δhco3) 는 1-2사이여서대사성알칼리혈증과고염소혈증성대사성산증이혼합되어있어보이지는않았다. 또한환자는저산소증이나쇼크와같은증상은없어저산소증과저관류에의한유산산증이의심되지않았다. 환자는금주중이었고임상적으로케톤산혈증이의심되지는않았다. 신부전에의한고음이온차대사성산증으로판단되었다. 유산염 (lactic acid) 의증가는간기능저하에따른대사저하로인해축적된것으로판단하였다. 산혈증에대해서중탄산염 120 meql 정주하였고, 생리식염수 1 L에 120 meq/l를혼합하여시간당 40 ml/hr로투여하였다. 내원시혈색소 8.0 mg/dl 로감소되어있어식도정맥류출혈을감별하기위하여비위관삽입하여위세척을하였으나출혈의증거는보이지않았고, 항문수지검사상혈변이나흑색변소견은관찰되지않았다. 신체검진과심전도에서빈맥등의소견은보이지않고혈압도안정적이어서급성위장관출혈의가능성은낮아보 였다. 복부초음파검사는저녁시간때에응급실에내원하여시행하지못하였다. 정상생리식염수 1.5 L 정맥주사를하였지만소변은거의나오지않았다. 이후재검한동맥혈에서는여전히산혈증이지속되었다. 환자과거력상 CHILD C에해당하는간기능, 간헐적인간성혼수와복수로타병원입원경력, 크레아티닌상승, 수액을투여하였으나소변량증가소견없었던점및신체검진상복수가의심되고하지부종이있었던점, 혈색소가낮아져있어위장관출혈및내원전감염소견이있어이런요인에의하여간신증후군이발생하였을걸로생각하게되었다. 수액치료를유지하면서이후알부민및 terlipressin 치료를계획하였다. 하지만보호자간신증후군에불량한예후를알고적극적치료를거부하고지역병원전원을원하였다. 지속적으로수액을공급하면서환자경과관찰중약간의소변이모여소변검사를추가로시행하였다. 소변검사상요 ph 5.0, specific gravity 1.020, 요케톤은음성이었고, 소변의 osmorality 320 mosm/kg이었다. 임의소변검사에서는 creatinine 32.3 mg/dl, uric acid 14 mg/dl, Na 106 meq/l, K 13.7 meq/l, choloride 110 meq/l 소견을보였다. 고빌리루빈혈증을동반한간신증후군에서소변 Na 가높게측정이될수는있지만환자는빌리루빈이높지는않았고 FeNa가 2 이상으로증가되어있었으며간신증후군에서고음이온차대사성산증이흔하지는않는다는점때문에다른원인에의한급성신손상을생각하게되었다. 혈액투석을준비하면서가장먼저확인되지않았던환자의자가약에의한급성신손상을생각하고확인하였다. 환자와고령의보호자는약물복용력에대해서확인해주질못하였다. - Figure 2. Serum HCO 3 hemodialysis. level and ph in the patient during Figure 3. Serum urea nitrogen (BUN) and creatinine (Cr) levels decreased after hemodialysis. - 243 -
- 대한내과학회지 : 제 82 권제 2 호통권제 618 호 2012 - 내원 12시간이지난후젊은보호자와연락이되어보관중이던약을확인했으나처방전이없어정확한약물복용력은알수없었다. 원내약국에의뢰하여약중에메포르민이들어있음을확인하였다. 추후추적관찰중이던병원과연락하여약물처방이다음과같음을확인하였다 (propronolol HCl 40 mg, thiazide 25 mg, metformin 1,000 mg, folic acid 1 mg, Carduus marianus extract 175 mg, glimepiride 2 mg). 많은보고들에서메포르민에의한급성신손상및유산산증의보고들이있어본예의환자도메포르민에의한급성신부전및유산산증으로의심되었다. 응급혈액투석후 BUN 50.3 mg/dl, Cr 6.0 mg/dl, Na/K/Cl 137/4.9/100 mmol/l이었고, 동맥혈액가스는 ph 7.302, 이산화탄소분압 29.7 mmhg, 산소분압 100.0 mmhg, 중탄산염 14.4 mmol/l로교정되었다. 입원 2일째다시혈액투석을시행하였다. 동맥혈가스검사상 ph 7.480, 이산화탄소분압 31.5 mmhg, 산소분압 112 mmhg, 중탄산염 23.2 mmol/l였다. 입원 3일째혈액투석후동맥혈가스검사상정상을유지하고있어투석중단후혈액검사를하면서지켜보기로하였다. 입원 4일째 5일째투석을하지않았지만동맥혈액가스검사는정상범위를유지하고있었고 (Fig. 2), BUN과혈청크레아티닌도점점감소하였다 (Fig. 3). 환자는투석후의식수준도정상상태로회복하였고, 내원 3일째부터소변량이늘어나면서하루 1,500-2,000 ml를유지하였다. 퇴원전날 BUN 32.4 mg/dl, 혈청크레아티닌 1.5 mg/dl 까지회복하여이후퇴원후외래추적관찰중이다. 고찰메포르민은비구아나이드계통의경구혈당강하제로서 HbA1c 강하효과도뛰어나지만심혈관계보호작용이있고, 사망률을감소효과가있어임상에서많이사용되고있다. 메포르민은경구복용시소장에서약 50-60% 가흡수되고, 최고혈장농도도달시간은약 1-2시간이다 [1]. 메포르민은체내에서대사되지않고 90% 정도가세뇨관분비 (tubular secretion) 를통해배설되기때문에사구체여과율 (glomerular filtration rate, GFR) 이 50-60 ml/min 이하로감소하기시작하면서축적된다 [2]. 메포르민부작용으로는구역, 구토, 설사, 복통등의위장관계증상이흔하나유산산증과같은치명적인부작용이드물지만발생하기도한다. 유산산증은고음이온차대사성산증을동반하면서지속적으로혈중유산농도 가 5 mmol/l 이상유지되는경우로정의할수있다 [1]. 유산산증은 100,000인년당 2.4-10예정도에서발생하며사망률이 30-50% 로매우높게보고되고있다 [1]. 메포르민에의한유산산증의기전은명확히밝혀져있지않고예측도불가능하다. 메포르민은소장에서당을유산으로전환시키는데이렇게생성된유산은간문맥으로흡수되어간에서당신생에이용되어공복및식후혈중유산농도를정상범위내에서증가시킨다. 그러나사구체여과율이 60 ml/min 이하로감소하기시작하면메포르민의배설이감소되어혈중메포르민의농도가증가하게되고혈중유산의농도가증가하게된다. 또한증가된혈중메포르민은간에서유산이당으로전환되는것을억제하여혈중유산농도가증가하게된다 [3]. 이런이유로신기능저하, 간기능부전이유산산증의위험요인으로작용할수있고그외에도조직저산소증을유발할수있는심부전, 호흡부전, 심한패혈증및알코올남용, 탈수, 고령등이위험요인으로작용할수있다. 본증례의환자도간경화가있었으나지속적으로메포르민을복용하면서유산산증이발생한경우이다. Kang 등 [1] 이발표한유산산증의 8예를보면간경화환자의경우는없었으며다른국내의보고에서도간경화환자에서발생한메포르민에의한유산산증의보고는없었다. 간경화환자에서신전성, 신성, 신후성급성신손상이모두올수있고간경화로입원한환자에서약 20% 에서급성신손상이올정도로임상에서많이경험들을한다 [4]. 특히문제가되는것이간신증후군이다. 적절한치료를함에도불구하고사망률이매우높고저절로회복하는예가거의없기때문이다. 간경화로인한간문맥압이상승하고이로인한내장및전신혈관확장 (splancnic and systemic vasodilatation) 이발생한다. 이후이차적으로유효순환혈량이감소하게되고신경호르몬계 (renin-angiotensin system, sympathetic nervous system, antidiuretic hormone) 가항진된다 [4]. 이러한신경호르몬계의항진은신혈관수축을유발하여간신증후군을일으킨다. 복수를가지고있는간경화환자에서 1년과 5년내간신증후군이발생가능성은각각 20% 와 40% 정도이다 [4]. 간신증후군은신장의구조적이상이없이발생하는기능적이상이기때문에확진할수있는검사방법이없다 [5]. 그렇기때문에간신증후군은몇가지기준을만족하고다른원인을배제하고나서야진단을내릴수있다 (Table 1). 하지만간신증후군은다른원인을배제함으로써진단이되기때문에임상영역에서오진될가능성이언제나존재하고 - 244 -
- 김옥기외 5 인. 간신증후군으로오인한유산산증 - Table 1. Diagnostic criteria of hepatorenal syndrome in liver cirrhosis [5] Cirrhosis with ascites Serum creatinine > 1.5 mg/dl No improvement in serum creatinine (decrease 1.5 mg/dl) after at least 2 days with diuretic withdrawal and volume expansion with albumin; recommended albumin dose is 1 g/kg body weight per day, up to a maximum of 100 g/day Absence of shock No current or recent treatment with nephrotoxic drugs Absence of parenchymal kidney disease, as indicated by proteinuria > 500 mg/day, microhematuria (> 50 red blood cells per high-power field), and/or abnormal renal ultrasonography 진행된간경화환자에서급성신손상으로내원한경우간신증후군으로판단하고다른원인질환감별에소홀한경우가종종있을수있다. 본예의환자의경우표 1의기준에의하면네가지기준을만족한상태였고과거다량의복수및간헐적인간성혼수, 응급실내원당시급성신부전의원인이명확하지않고수액치료후에도소변량이거의없어소변검사를바로시행할수없는상황에서진행된간경화환자에서발생한간신증후군으로쉽게판단을내려버렸다. 이후고음이온차대사성산증시꼭확인해야할약물확인이늦어지는실수를하였다. 대게는아주진행된간경화환자에서간신증후군이오는경우가대부분이나이환자의경우과거 CHILD C였다고는하지만내원시 PT/aPTT의증가나빌리루빈의증가, 간기능의증가등이저명하지않아일반적인간신증후군환자와임상양상이달랐었다. 하지만소변전해질검사가나오기전까지간신증후군으로진단내린후더이상의다른요인에대해서검사를시행하지않는실수를하였다. 간경변성복수환자에서급성신세뇨관괴사가발생하면대개핍뇨, 소변내나트륨농도감소가나타나고소변의삼투압이혈장삼투압보다증가하는경우가많으나, 빌리루빈수치가높은간신증후군환자에서소변내나트륨농도가높게나올수있어혼돈을줄수있다 [5]. 또한신독성약제의확인은지속적으로추적관찰을하지않는이상확인이안되는경우가많고, 보조식품이나민간요법에의한약물복용력은더더욱확인하기어렵기때문에진단에혼선을불러일으킬수있다. 유산산증의치료로는저산소증의개선, 저관류의개선등과같은원인질환의교정이우선이고, 산증교정을위하여다량의중탄산나트륨의투여가필요하다 [6]. 하지만나트륨저류에의한수분저류, 반동작용으로대사성산증의악화, 혈중칼륨과칼슘치의변동에의한혈관확장과심장수축력저하로인한혈압하강을유발시킬수 있어논란이되고있다 [6]. 최근에는유산산증의치료에혈액여과투석법이도움이된다는보고들이있고, 메포르민에의해유발된유산산증의치료에도혈액투석이효과적이라는보고도있다 [1]. 메포르민은혈중단백질과거의결합을하지않고, 90% 가신장을통해배설이되고, 평균적으로체내분포하는부피는 63 L에서 276 L이다. 이러한특징은혈액투석여과법이혈중으로부터효과적으로메포르민을제거할수있다는걸의미한다 [7]. 또한혈액투석을통해산혈증의교정을용이하게할수있다. 사망률이높으므로초기에진단이중요하며, 정맥내중탄산염의투여만으로는충분히산염기대사를교정할수없으므로진단이확진되면즉시혈액투석을시행하는것이예후를증가시킨다 [1]. 혈역동학적으로상태가불안정하거나빠른시간내에지속적인혈중메포르민및유산의제거가필요한경우지속적정-정맥혈액투석여과법이좋은치료법이될수있다 [3,8]. 하지만이런적극적치료에도불구하고여전히유산산증으로사망하는사람이많다. Peters 등 [9] 의보고에의하면유산산증으로사망한사람일수록 SAPSII가높았고, 쇼크의빈도가높았으며 PT 연장이더심하였다. 하지만유산의정도나인공호흡기사용빈도, 혈압상승제, 투석의빈도는차이가없었다고보고하고있다. 투석으로치료했던사람과보존적치료를했던사람의비교에서는투석치료를시행했던환자일수록 SPASII 수치, 급성신손상빈도그리고혈청크레아티닌이높았고, 중탄산염의수치가더낮았다. 때문에이런위험요인을가지고있는환자일수록적극적인치료가필요하겠다. 사구체여과율이 60 ml/min 이하로감소시메포르민이혈액내축적이된다는점과심혈관계질환이있거나, 고령, 간질환이있을때유산산증의위험이더욱증가한다는것은주지해야할것이고금기증이있는환자에서는사용을금지해야할것이다. 메포르민의절대적금기증으로는 1) 혈청크 - 245 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 82, No. 2, 2012 - 레아티닌 1.5 mg/ml ( 남성 ), 1.4 mg/ml ( 여성 ) 이상, 2) 약물치료가필요한심부전, 3) 급만성산혈증, 4) 조영제사용 48 시간전중단이있다. 절대적금기증은아니어서사용할수는있지만예방적주의사항이필요한경우로는 1) 80세이상, 2) 간질환, 3) 저산소증동반상황, 4) 과도한음주등이있다 [10]. 하지만임상에서이런금기증과주의사항이완벽히지켜지지않는것을자주목격한다. 본예의환자도간질환이있었지만지속적으로메포르민을복용하였던자였다. 메포르민에의한유산산증은예측이불가능하다. 절대금기증이있는당뇨환자에서는메포르민을사용하지말아야하겠고, 주의사항을가지고있는환자에서는다른계열의당뇨병치료제로의변경을고려하거나, 사용이불가피한경우에는정기적인신기능평가를시행해야할것이다. 또한당뇨병을가진간경화환자에서신기능저하소견이보였을때간신증후군을꼭감별해야하겠으나메포르민복용력또한확인이필요하겠다. 신부전이있는간경변증환자에서신부전의원인이간신증후군이었던경우는 40% 뿐이었고신실질질환및약인성신부전이각각 23% 및 19% 를차지하였다 [5]. 국내에간경화환자에서메포르민에의한유산산증의보고는없었지만간신증후군으로진단된환자중일부는약물에의한신손상가능성이있을걸로보이고그약물중일부는메포르민일가능성이있을수도있다고본다. 메포르민에의한유산산증의위험요인에대해서는이미밝혀진부분이많아본예의환자가드문증례는아니지만, 본예처럼간경화환자에서소변량감소로일과이후응급실로내원하여적절한검사를할수없고약물복용력이나과거력을정확히파악할수없는상황에서간신증후군으로쉽게생각하고오진하는실수를범하여임상의나보호자가치료를포기하는일이없도록적극적인감별진단에노력을기울일필요가있을것으로보여본예를보고하는바이다. 산증및급성신손상환자를약물복용력이확인되지않아간신증후군으로오진하였던증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 메포르민 ; 유산산증 ; 간경화 ; 간신증후군 REFERENCES 1. Kang BI, Kim SJ, Kim JH, et al. Two cases of metformin-induced lactic acidosis successfully treated by hemodialysis. Korean J Med 2011;80:473-476. 2. Herrington WG, Levy JB. Metformin: effective and safe in renal disease? Int Urol Nephrol 2008;40:411-417. 3. Choi HS, Jung KH, Shim JJ, et al. A case of metforminassociated lactic acidosis. Korean J Nephrol 2004;23: 143-146. 4. Garcia-Tsao G, Parikh CR, Viola A. Acute kidney injury in cirrhosis. Hepatology 2008;48:2064-2077. 5. Suh YS. Extrahepatic Disorder in Portal Hypertension : Kidney: Hepatorenal syndrome type 1 and 2. Korean J Hepatol 2009;15:69-83. 6. Forsythe SM, Schmidt GA. Sodium bicarbonate for the treatment of lactic acidosis. Chest 2000;117:260-267. 7. Bruijstens LA, van Luin M, Buscher-Jungerhans PM, Bosch FH. Reality of severe metformin-induced lactic acidosis in the absence of chronic renal impairment. Neth J Med 2008;66:185-190. 8. Kwak JH, Sung JH, Jin KB, et al. Successful treatment of severe lactic acidosis by continuous venovenous hemodiafiltration. Korean J Nephrol 2006;25:661-667. 9. Peters N, Jay N, Barraud D, et al. Metformin-associated lactic acidosis in an intensive care unit. Crit Care 2008; 12:R149. 10. Calabrese AT, Coley KC, DaPos SV, Swanson D, Rao RH. Evaluation of prescribing practices: risk of lactic acidosis with metformin therapy. Arch Intern Med 2002;162: 434-437. 요 약 저자들은간경화환자에서메포르민에의해발생한유산 - 246 -