2008 대한마취과학회임상진료지침 목 차 서론 3 I. 대상포진의발병기전 5 II. 대상포진의역학적인측면 5 III. 대상포진의임상적인측면 7 IV. 대상포진의합병증 12 V. 대상포진의약물치료 16 A. 급성기대상포진환자의약물치료 17 B. 대상포진후신경통의약물치료 23 C. 특수상황의대상포진치료 28 VI. 대상포진연관통증환자의중재적치료 30 A. 대상포진의중재적치료 30 B. 아급성기의중재적치료 35 C. 대상포진후신경통의중재적치료 36 참고문헌 36 1
서 론 대상포진 (herpes zoster: HZ) 은수두바이러스 (varicella-zoster virus: VZV) 에의한최초감염이후에척수후근신경절 (dorsal root ganglion), 삼차신경절 (trigeminal ganglion) 등에잠복하고있던 VZV가여건에따라재활성화되어신경분포를따라증상이발생한다. 그증상은특징적으로통증을동반한작은수포군 (vesicles) 이일측신경들의분절성지배영역에따라띠모양으로출현한다. HZ의치료목적은신경및피부의염증반응에의한손상을방지하고난치성의대상포진후신경통 (postherpetic neuralgia: PHN) 으로의이행을방지하는데에있다. 따라서조기에적극적인치료가요구된다. PHN은수포가완전히치료된후에도특징적인신경병증통증 (neuropathic pain) 이지속되고감각이상등이있는난치성통증질환이다. 특히드물지만수포형성없이발생하는 zoster sine herpete는질환의특성상진단이늦어져서 PHN으로이행하는경우가많을수있기때문에조기에진단하여치료하는것이매우중요하다. HZ와 PHN의적절한치료법들이발병후치료시작시점, 중증도, 이환부위등에따라다를수있다. 의학적근거가높은치료법, 의학적근거가아주높지는않으나합병증의발병률이비교적낮은치료법, 의학적근거가낮고비교적합병증의발병률이높은실험적인치료법, 의학적근거나합병증등에대한조사가이루어지지않은치료법등의다양한치료법들이제시되고있으며이러한치료법들을진료지침에명시할경우임상의들의치료법선택에큰도움이될수있을것이다. 병의경과와무관하게치료하는병행치료법들의제시도중요하다. 진료지침내에는이러한모든치료법들에대해간략한치료단계도를제시하였으며, 각각의치료법들에대한세부적인치료근거나방법, 합병증등에대해서참고문헌들을제시하여설명하였다. 가급적각각의치료법들에대해의학적근거수준과권장정도를 (Oxford Centre for Evidence-based Medicine, 2001) 표시하도록노력하였다. 그러나통증치료법들자체가이중맹검에의한연구가거의불가능하므로비록치료효과가좋으나의학적근거가제시되지않은경우에는최대한해당치료법각각에대한지지나반대의문헌들을광범위하게제시하여임상의들의치료법선택에도움이되고자하였다. 그리고 HZ와 PHN의치료에대한대략적인순서도를제시하였다 ( 그림 1). 3
2008 대한마취과학회임상진료지침 Acute and subacute herpes zoster PHN Immunocompromized? PO antiviral agent VAS 3? High risk of PHN? IV antiviral agent EB Root B Peripheral NB Sympathetic NB A series of NBs or continuous EB Adjuvants treatment TCAs Nortriptyline Desipramine Amitriptyline, etc Anticonvulsants Gabapentin Pregabalin Valproate, etc Topical lidocaine Opioids Morphine Oxycodone Fentanyl patch, etc Tramadol Topical capsaicin Observation No pain? IV infusion of lidocaine or ketamine Response to Sympathetic neurolysis or DRG prf Observation (Yes or effective) SCS PNS ITP (No or ineffective) 그림 1. 대상포진과대상포진후신경통치료순서도. 대상포진후신경통의치료약물은대상포진때도통증에따라서사용가능하며, 약물간병용과시술과병용이가능하다. PHN: postherpetic neuralgia. PO: oral; IV: intravenous; TCA: tricyclic antidepressant; EB: epidural block with or without steroid; B: block; NB: nerve block; DRG: dorsal root ganglion; prf: pulsed radiofrequency lesioning; SCS: spinal cord stimulation; PNS: peripheral nerve stimulation; and ITP: intrathecal pump. 4
I. HZ 의발병기전 VZV의일차감염직후비인두에서복제가일어나고인접한림프조직에확산되어편도의림프조직에풍부하게분포하고있는 CD4+ T 기억세포 (memory cells) 를감염시킨다 (Ku 2002: 5). 피부귀소항원 (cutaneous homing antigen) 과 CCR4(CC Chemokine Receptor 4) 를피부에발현시키는이 CD4+ T 기억세포의감염으로감염수일이내에 VZV가피부상피로운반되는것으로알려지고있다 (Ku 2002: 5). 상피세포에서의국소적인 VZV의복제는감염세포내에서 INF-α (interferon-α) 의하향조절 (down-regulation) 과부착분자들 (adhesion molecules) 의유도 (induction) 실패에의해촉진된다고보고된바있다. 동시에첫일주일동안인접상피세포에서의 INF-α 생성에의해 VZV의세포간의확산이이루어진다 (5)(Ku 2005; Ku 2004). 그후 VZV가인체고유의방어력을극복하고결과적으로수포들이발생된다. 또한싸이토카인 (cytokines: * 조직의국소에서생산되어서국소세포간의신호전달을매개하는단백질인자의총칭. 표적세포의수용체에결합해서세포내활성화메커니즘을발현시켜면역반응의제어, 항암작용, 항바이러스작용, 세포의증식-분화조절등의작용을나타낸다. 림프구가분비하는림포카인, 큰포식세포유래의모노카인, T세포가분비하는인터루킨등의여러종류가알려지고있으나각각의유전자해명으로동일한것이판명되고있다 ) 의생산과모세혈관내피부착인자들 (capillary endothelial adhesion factors) 의상향조절로이동 T 세포 (migratory T cells) 들이유인 (attract) 되고이를통해 VZV 를널리확산시키게된다 (Ku 2005: 5). 피부의수포내에만존재하는 cell-free virus가상피의감각신경말단을감염시키고이를통해 VZV가감각축삭 (sensory axon) 을통해감각신경절 (sensory ganglia) 로이동하여잠복기를갖는다 (Chen 2003: 5). HZ는주로노인이나세포면역이저하된경우에증가하게되는데새로운감염보다는최초감염후잠복된 VZV의재활성화 (reactivation) 에의해병발한다. VZV는바이러스에감염된세포와감염되지않은이웃세포간의융합에의해빠르게인접표피세포로확산된다 (Cole 2003: 5). II. HZ 의역학적인측면 잠복기는특징적으로평생동안지속되며전술한대로 HZ 는잠복기간 5
2008 대한마취과학회임상진료지침 중에 VZV의재활성화에의해일어난다. 재활성화가일어나는경우는 5% 미만이지만면역저하가있는경우에는더자주발생할수있다. 일차감염후수두에대한장기간의면역이형성된다. 재활성화는 intact cell-mediated immunity에의해억제되지만나이가들거나, 인체면역결핍바이러스 (Human immune deficiency virus: HIV) 감염이나악성종양등의질병이있다든지, 장기이식후, 항암치료, 스테로이드치료등의면역억제치료를받고있는경우에서는재활성화에대한억제력이약화된다. 나이가들수록 HZ의발병률이증가한다는것은잘알려진사실이다. HZ 가소아에서도드문것은아니지만 HZ 환자들나이의중앙값은약 64세이다. 정상적인면역력을가진집단에서는연간인구 1,000명당 1.2 3.4명에서 HZ가발병하였으나, 65세이상에서는연간인구 1,000명당 3.9 11.8명으로증가하였다 (Oxman 2005: 2; Hope-Simpson 1965: 5; Ragozzino 1982: 2; Donahue 1995: 2; Schmader 1995: 5; Helgason 2000: 2). 최근에 HZ의발병률이증가하고있다는보고들도있다 (2)(Mullooly 2005; Yih 2005). 평균연령의증가, 악성종양및자가면역질환의치료에있어서의변화, 장기이식의증가, 유년기때의수두예방접종등으로 HZ의발병률은향후수십년간계속변할것으로보인다. 문명의발달과더불어노인인구의비율이두드러지게증가하고있다. 또한국내자료는아니나미국의자료를보면장기이식이해마다증가하고있는데 1988년에 12,000건에서 2003년에는두배가까이증가하였으며장기이식환자들이모두면역억제제를투여받고있다 (Scientific Registry of Transplantation Recipients draft analysis 2004: 2). 1995년미국에서수두예방을위한유년기예방접종이소개된이후한국을포함한호주, 캐나다, 독일, 이스라엘, 일본등의국가에서도예방접종을시행하고있다. 만약성인에서 HZ 예방접종을일반적으로사용한다면 HZ 발생률의증가를상쇄시킬수있을것이다. 60세이상의성인 39,000명을대상으로한무작위임상실험 (randomized controlled trial, RCT) 에서 HZ 예방접종을시행한군이위약을사용한군보다 HZ 발생빈도가 51.3% 감소하였다고보고되기도하였다 (Oxman 2005: 2). 만약성인에서의예방접종이보편화되고이에따라 Oxman (2005: 2) 의보고처럼 HZ의발생이줄어든다면향후수십년내에극적인 HZ 발생의감소를이룰수있을것으로전망할수있다. 성인에서의 HZ 예방접종의잠재적인영향력과유년기수두예방접종의장기적인효과를고려한다면후대에는 HZ의가장괴로운합병증들로부터벗어날수도있을것이다. 6
III. HZ 의임상적인측면 신경절에서 VZV의재활성화는빈번히일어난다. 적절한 VZV 특이면역- 특히전술한 CD4+ T 기억세포매개면역-이있는경우재활성화를예방하거나빠르게소멸시킨다. 따라서이러한경우에서는설사재활성화가면역반응검사에서나타난다하더라도증상이없게된다 (Klein 2006: 4). 하지만외부에서면역억제제를투여하거나나이와연관되어면역기능의저하가있게되면 VZV의재활성화를억제하지못하므로 VZV의복제가시작되고신경절염이나신경세포및지지세포의광범위한감염및손상을야기하게된다 (Head 1997: 5). HZ의특징인피부분절을따라발생하는수포에앞서나타나는전구통증 (prodromal pain) 이이러한심한감염과동반되는염증반응에의해서일어난다. HZ 환자의 70 80% 에서피부분절을따라전구통증이나타나고그후에피부병변이발생한다. 전구통증은지속적이거나간헐적으로나타날수있으며수면장애를초래하기도한다. 전구통증은환자에따라독특한양상으로나타나며흔히 타는듯한, 쿡쿡쑤시는듯한, 찌르는듯한, 또는 욱씬거리는듯한 통증을주로호소한다. 일부환자는이질통 (allodynia) 을호소하는경우도있고반면에소양증을주로호소하는환자들도있다. 전구증상은주로 2 3일지속되지만드물게는 1주일이상나타나는경우도있다. 특징적이고지속적인전구통증은부위에따라종종다른질환들, 예를들어협심증, 담낭염, 신석증, 척수압박등과의감별을위해의학적검사를시행하기도한다. 피부분절에특징적인발진이나타나면피부분절을따라발생한통증의진단이명확해진다 (Gnann 2002b: 5). 전구통증이있을때부터발진이나타나기까지의기간의의미는 VZV가신경절에서재활성화되고복제되어진피-표피경계부의말초신경말단으로이행되는시간이다. 또한피부에서 VZV가복제되는기간과발진의원인이되는충분한괴사및염증반응을유발하기위해필요한기간동안추가적인지연이있게된다. HZ의발진은종종모르고지나치는단기간의홍반성반점이생긴후 (erythematous and macular phase) 곧바로구진 (papule) 이나타난다. 이러한구진은 1 2일안에수포가되고 3 4일간지속된다. 병변들은피부감각신경의분지들에서군집 (clusters) 을형성하는경향이있다. 수포의농포 (pustulation) 형성은발진후 1주일이내에시작하고 3 5일후에병변의궤양 7
2008 대한마취과학회임상진료지침 (lesion ulceration) 이생기고딱지 (crusting) 가생긴다. 1주이내에새로운수포들이새로나타난다면면역력저하를의심해야한다. 딱지는대개 3 4주까지만보이나흉터나색소침착저하또는색소침착과다의경우는 HZ가치유된후에도오랜기간지속되기도한다. 20% 미만의환자에서는열, 두통, 권태감, 피로등과같은전신증상이동반된다. 병변이점막층에있는경우표피가두껍고각질화되어있지않기때문에수포나딱지형태보다는얕은홍반성궤양 (erythematous ulcer) 의형태를띄게된다. 점막에발진이있는경우는전혀모르고지나칠수있다. HZ는몸의중앙선을넘어가지않는편측의국소적인피부질환이다. 정상적인면역기능을가진환자에서는전형적으로하나의피부분절에만이환되지만신경분포의정상적인변이로인해인접한피부분절들까지이환되는경우도있다. 전형적인 HZ는여러피분분절에걸쳐광범위하게발생하지않으며이환피부분절들이뚝떨어져서군데군데있는경우는없다. 발진은흔히전구통증과같은통증을동반하지만이러한급성통증은악화되거나좋아질수있고피부병변이나타난시기에처음으로겪을수있다. 소양증은 HZ 환자에서의학적으로관심을덜받지만통증처럼흔히나타난다 (Liddell 1974: 5). 일부경미한 HZ 환자에서는통증보다소양증을더호소하기도한다. 정상면역기능을가진 HZ 환자에서통증및발진과관련된다수의추가적인소견들을발견할수있다. 5 15% 의경우에운동신경을침범한다. 근전도조사에서 50% 의환자에서근육에이상이있음을확인하였다는보고도있다 (Haanpää 1997: 5). 불완전마비 (paresis) 도일반적으로시간이지나면서회복되고물리치료에효과를보이기도한다. Geniculate ganglion에얼굴, 귀, 구강의수두로부터나온 VZV가잠복하기도한다. 안면신경은감각신경과운동신경이결합되어있기때문에 geniculate ganglion에서의재활성화로안면마비가초래될수있다. VZV와단순포진바이러스는대부분의 Bell 마비 ( 특발성안면마비 ) 를야기한다. 피부병변이없다면 VZV나단순포진바이러스의재활성화가임상적으로분명하지않기때문에검사실검사를통해확진해야한다 (5)(Furuta 1997; Murakami 1998; Stjernquist-Desatnik 2006). 성인에서중등도또는심한 Bell 마비의경우 VZV나단순포진바이러스와연관되므로보조적인스테로이드투여뿐만아니라항바이러스치료를제안해왔지만대조시험연구들의결과는논란이있다 (Grogan 2001: 1; Allen 2004: 3; Holland 2004: 5; Salinas 2004: 3). 8
Geniculate ganglion에서의 VZV의재활성화는귀와혀의옆면을포함한 geniculate ganglion의말초신경들의피부점막분포영역내에서피부병변을야기할수있다. 피부병변과더불어안면마비가동반되면 Ramsay Hunt 증후군이라고하고제8뇌신경 ( 청신경 ) 에영향을미친경우다양한전정기관증상들 (vestibulocochlear manifestatuions) 이나타난다 (5)(Sweeney 2001; Grose 2002). 운동기능의회복은환자의나이가많을수록, 발병초기에마비가심할수록만족스러운회복을기대하기어렵다. 다른뇌신경들에서의증후성 (symptomatic) VZV 재활성화도알려져있다 (5)(Osaki 1995; Jude 2005). 감각신경절에서의 VZV의재활성화는신경외로의확산을동반하기도하고바이러스혈증 (viremia) 은발진이생긴직후에중합효소연쇄반응 (PCR) 을통해빈번히확인된다. 바이러스혈증은항바이러스치료를받는환자에서가장빠르게사라지며, 정상적인면역기능을가진환자에서는이차면역반응 (anamnestic immune response 또는 secondary immune response) 을통해피부분절의감염부에서의 VZV의복제를제한하기때문에대수롭지않은경우가많다. 그러나노인들에서처럼상대적으로면역기능의저하가있는경우는이환된피부분절과떨어진곳에서수포가발생하거나바이러스혈증과연관된피부병변이생길수있다. 경피적전염 (cutaneous dissemination: 국한된피부분절에만병변이머무르지않고떨어진부위, 심지어는반대쪽까지병변이확산되는현상을말함 ) 의가능성과범위는나이가들수록증가한다. 고령에서조차도내부장기의증후성감염 (symptomatic infection) 은극히드물다. 하지만심각하게면역이저하되어있는 HZ 환자에서바이러스혈증은생명을위협하는내장감염을야기할수있다. HZ 환자에서중추신경계에증상발현이없는 VZV의침입은흔하다. 중추신경계감염의임상증상이없고정상면역기능을가진환자들에서발진 (rash) 발생후 1주일이내에뇌척수액을추출하여 PCR 검사를시행한결과 1/3의환자에서 VZV 또는항VZV IgG가양성으로나타났다는보고가있다. 환자의 46% 에서는뇌척수액내에서백혈구증가를보였다. 두부와경부 HZ 환자의 53% 는 MRI 영상에서 HZ와관련된증상이나타나지않는뇌간변화가발견되었다고하였다 (Haanpää, 1998: 5). VZV는무균성수막염의흔한원인이며수막증상 (meningeal symptom) 전, 후에발진이나타나고이러한발진은나타날수도있고나타나지않는경우도있다. 이무균성수막염은발병후 1 2주이내에완전한회복을기대할수있다 (Echevarria 1997: 3). 9
2008 대한마취과학회임상진료지침 면역기능이정상인환자에서 HZ가또다시재발하는경우는드문데이는아마도이전의 HZ를겪은후면역력이항진되어증후성의 VZV 재활성화를예방하기때문일것이다. 추적관찰기간, 불확실한진단, 동반질환들에대한불충분한정보등의이유로확정적으로말할수는없지만재발성 HZ 는약 5% 이하인것으로보고되고있다 (Hope-Simpson 1965: 5; Ragozzino 1982: 2; Donahue 1995: 2). 피부병변없이피부분절에통증을유발하는 zoster sine herpete라고불리는 VZV의재활성화에도관심이집중되고있다. Zoster sine herpete는발진이없지만특징적인일측성통증을호소하는환자들에서혈청학적, PCR 검사등을통해 VZV 재활성화가입증되어진단된다 (5)(Easton 1970; Barrett 1993; Gilden 1994b; Gilden 2000). 또한달리설명되지않는다양한국소적인감각및운동장애도피부병변을동반하지않은 VZV의재활성화에의한것으로여겨졌다. 따라서비전형적이고설명되지않은국소적인통증에 VZV에대한항바이러스치료가효과가있을수있다는주장이제기되기도하였다. 비전형적 HZ 환자와아무런증상이없는대조군환자에서전향적인 IgM, IgG, IgA 혈청학적검사및 PCR 검사결과에차이를보이지않아 (McKendrick, 1999: 5) 비전형적인피부분절의통증이있어도 VZV의재활성화로간주할수없다는주장도있다. 그러므로이러한목적으로항바이러스제를사용하는것에대해서는이견이많이있으며그와같은치료가시행됨으로써통증의병인을찾기위한적절한검사가중단되거나지연될수있다는점을우려하는의견들도제시되고있다. 소아 HZ 노화에따라 VZV-특이면역이약화되기때문에 HZ의발생빈도는나이에따라증가하지만소아에서도발생한다. 10 14세사이의소아에서해마다연간인구 1,000명당 0.5 1명의 HZ 환자가발생한다고보고되었는데이는 55 65세사이성인에서의발병률의 1/5 1/10에해당된다 (Hope-Simpson 1965: 5; Ragozzino 1982: 2; Donahue 1995: 2; Guess 1985: 3). 일반적으로소아에서의 HZ는노인환자에비해통증의강도가훨씬덜하고통증지속기간도짧다 (Guess 1985: 3; Petursson 1998: 5). 소아 HZ의위험요소들로는임신동안산모가수두를앓은경험이있다거나, 출생후 1년이내수두를경험한경우등을들수있는데이러한경우소아에서 VZV에노출되는동안 VZV-특이면역기억 (immune memory) 이둔화되었기때문이아닌가추정 10
하고있다. 아마도소아에서의 HZ는 Ebstein-Barr 바이러스나거대세포바이러스 (cytomegalovirus) 등의감염후일시적인면역억제가있는것처럼정상면역체계가약간의방해를받아서생기지않았을까추정되기도한다 (Grose 2002: 5). 감별진단과실험실검사일단발진이나타나면 HZ의진단은확실해진다. 그러나의심되는경우의 20% 에서 CPR로확인할수없었다는연구도있다 (Oxman 2005: 2). 또한당연히 HZ 환자로생각하고채혈한경우의약 10% 정도가단순포진으로나타났다고한다 (5)(Kalman 1986; Rübben 1997). 외래에서진단을할수있는중요한요소는 (1) 통증이있거나비정상적인감각의전구증상 ( 항상나타나는것은아님 ) (2) 피부분절에따른분포 (3) 군집성수포 [ 그러나일부에서는하나의구진 (papule) 만관찰될수도있다 ] (4) 피부분절의많은부위가포함되는지 (5) 이전에같은부위에유사한반점이생긴경험이없는지 [ 대상포진양단순포진 (zosteriform herpes simplex) 을배제하기위해 ] (6) 발진부위의통증과이질통등이다. 이질통은 HZ와 PHN 모두에서볼수있다. 대상포진양단순포진과접촉피부염 ( 특히식물에노출로인한독성피부염 ) 은 HZ와혼동할수있는중요한질환이다. 게다가백신투여로인한비전형적인증상 ( 통증이없거나또는약한통증, 국소적인피부분절침범, 수포의발생이없는경우 ) 을보이는경우도흔하다 (Oxman 2005: 2). 또한면역저하가있는환자에서도비전형적인임상양상은나타날수있는데경과가길며간헐적으로병변이재발되고, 여러피부분절이침범되며만성적인딱지 (crust) 나사마귀모양의결절 (verrucous nodule) 등이나타날수있다. 비전형적인병변이있거나병인이 VZV인지단순포진바이러스인지매우혼동될때는실험실검사들을이용해야한다. PCR은가장민감도와특이도가높은검사법이지만비용이많이들고결과를얻기까지최소한하루가필요하다. DNA 증폭은오래되고딱지가앉은병변의분석에유용하다. 피부찰과표본 (skin scraping) 의면역조직화학분석은빠르고 ( 약 3시간소요 ) 상대적으로저렴하다. 이검사법의민감도는 11
2008 대한마취과학회임상진료지침 약 90% 이고, 특이도는약 95% 이다. 민감도는수포단계 (vesicular stage) 가지나면낮아지고딱지가생기면이방법을사용할수없다. 표본은최적의검사실진단을위해알맞게채취해야한다. 면역조직화학분석으로 VZV 감염뿐만아니라단순포진바이러스진단도할수있다. 바이러스배양은특이도가매우높지만결과가나오기까지 1 2주가소요되고표본의 60 75% 에서만 VZV가검출된다. 이방법은수포가소실된지오래된경우에서는사용할수없다 (5)(Nahass 1992; Dahl 1997). IV. HZ 의합병증 뇌염 (encephalitis) 급성 VZV 뇌염은대개발진후수일이내에발생하는드문합병증이다. 그러나발진이생기기전후수일에서수주에발생하는경우도있다 (Jemsek 1983: 5). 하지만합병증을동반하지않은 HZ 환자의약 50% 에서뇌척수액의세포증가증 (pleocytosis) 이나타나는데이는국소적인연수막염 (leptomeningitis) 을의미한다. 뇌염은명확한피부병변이없는경우나급성기동안적절하게항바이러스치료를받았던환자들에서도때로보고되기도한다. 면역기능이저하되어있는환자는뇌염발생의가능성이확실히높다 (5)(Jemsek 1983; Hughes 1993). 뇌염의가능성이높은다른경우는뇌신경피부분절에발생한 HZ 또는경피적전염이있는경우이다. 가장흔한임상증상은급성또는아급성섬망 (delirium) 으로약간의국소적인신경학적증후들과동반된다 (Jemsek 1983: 5). 다른증상들로는두통, 수막자극증 (meningismus), 발열, 운동실조 (ataxia), 발작등이있다. HZ와관련된뇌염때문에사망하는비율은 0 25% 로매우다양한데이는아마도면역이저하된경우를포함했기때문으로보이며, 평균치사율은 10% 정도이다 (Jemsek 1983: 5). 만성 VZV 뇌염은거의대부분면역저하가있는환자, 특히 CD4+T 세포가두드러지게감소한 AIDS 환자에서관찰된다 (De La Blanchardiere 2000: 5). 뇌염은 HZ 이환수개월후에발병하는데이러한환자의 30 40% 는 VZV에감염력이알려지지않아서진단이매우어렵다. 임상증상은두통, 발열, 의식변화, 발작등이대개아급성으로나타난다. 환자들은언어실조증 (aphasia), 편마비 (hemiplegia), 시야절단 (visual field cut) 등의국소적인신경학적결손을보일수도있다 (Amlie-Lefond 1995: 5). 12
MRI에서백질 (white matter) 깊숙이지속적인탈수초변화 (demyelination) 를의미하는판모양 (plaque-like) 의병변과피질과피질하에서의백질과회백질에서허혈또는출혈성경색이나중에나타난다 (Aygun 1998: 5). 뇌척수액검사에서는단핵구세포증가증 (mononuclear pleocytosis) 이나타난다. 만성뇌염환자뇌척수액의 PCR 검사결과 VZV DNA가증폭되기도하였다 (Gilden 2000: 5). 병리학적인검사에서는회백질과의결합부주위의백질에서의다발성백질뇌증 (multifocal leukoencephalopathy), 소혈관염 (small-vessel vasculitis), 탈수초화를볼수있다 (Kleinschmidt-DeMasters 1996: 5). 고용량의 Acyclovir 정주로일부효과를본경우가보고되기도하지만대개점점진행하여사망에이르는임상경과를거친다 (5)(Kleinschmidt-DeMasters 1996; Poscher 1994). 반대편의지연성편측부전마비 (hemiparesis) 를동반하는안부 HZ (HZ ophthalmicus) 뇌졸증은소아및성인에서정상면역이나면역기능이저하된환자모두에게서보고되는드물지만심각한합병증이다 (5)(Moriuchi 2000; Verghese 1986). 발병기전은 VZV가삼차신경이지배하는뇌수막과나란히위치한작은동맥에서확산되어큰뇌동맥에직접침투하여일어난다고생각된다. 이과정에서괴사성혈관염을일으키고그로인해혈관내혈전이나출혈을일으킨다. 뇌졸증에따른다양한증상들이보고되지만최근안부 HZ가있었던환자에서가장흔하게표현하는증상은두통과반대편의편마비다. 성인에서 HZ 후신경학적증상이나타나기까지최대 6개월정도걸리는것으로알려지고있으나평균 7주정도가소요된다. 뇌척수액검사에서단핵구세포증가증이보이고 CT나 MRI에서뇌경색에따른변화가관찰된다. 동맥조영술로일반적으로진단하고중뇌동맥이나전뇌동맥가까운분지들의부분적인염증, 협착, 혈전등의소견이보인다 (Eidelberg 1986: 5). 성인에서치사율은 20 25% 에이르고생존자들도영구적인신경학적후유증을남길가능성이높다 (Reshef 1985: 5). 척수염 (myelitis) HZ 척수염은처음감염된감각신경에서바이러스가중심축삭 (central axon) 을따라이동하여척수에직접침입하여발생한다고생각된다. 뇌와마찬가지로신경들이가깝기때문에인접신경원 (neuron) 들로의확산이일 13
2008 대한마취과학회임상진료지침 어난다. 하행척수시상로 (spinothalamic tract) 나전각 (anterior horn) 이관련되면쇠약 (weakness) 이발생할수있고후주 (posterior column) 나바깥쪽척수시상로등의상행감각로 (ascending sensory tract) 들을침범하면영향받은피부분절에서감각소실을일으킬수있다 (Gilden 1994a: 5). 심한경우에는척수병증 (myelopathy) 이부분적인 Brown-Sequard 증후군이나전척수가로절단 (total cord transection) 으로진행할수있다. 척수염은흉부 HZ 후에가장많이발생되고발진이발생한같은부위의척수분절에쇠약이나타난다. 신경학적증상은발진후평균 12일후에발생한다 (Devinsky 1991: 5). 그러나선행하는 HZ 없이 VZV 척수염이발생하는경우도있다 (5)(Heller 1990; Grant 1993). 면역저하가있는환자는 HZ 후척수염이발병할가능성이높고 AIDS 환자에서도잘발생한다 (Manian 1995: 5). 요저류 (urinary retention) 와같은방광부전이먼저나타나고하지의근력약화, 비대칭반사, 감각장애등이흔히동반된다 (Devinsky 1991: 5). MRI는진단에유용한데염증부위의척수에비정상적신호가보인다 (Hwang 1991: 5). 그러나증상이없이 MRI 및뇌척수액이상이있을수있다는점을명심해야한다 (Haanpää 1998: 5). 신경학적증상의회복은예후가일정치않다. VZV 망막염 (VZV retinitis) 정상면역의환자에서 VZV에의한급성망막괴사가나타날수있다. AIDS 환자에서는망막주변부까지진행한망막염, 빠른진행성 HZ 망막괴사 (rapid progressive herpetic retinal necrosis: RPHRN) 와같이더욱공격적인양상을보인다 (5)(Engstrom 1994; Moorthy 1997; Ormerod 1998). RPHRN 증후군은 CD4+ T 세포수가 100개 /mm 3 미만인거의모든 AIDS 환자에서발생한다 (Ormerod 1998: 5; Batisse 1996: 4). 이러한형태의 VZV 망막염은 HZ 와동시에나타날수도있지만대개는급성 HZ가치유되고수주에서수개월후에발생한다. RPHRN은안부 HZ 후또는멀리떨어진피부분절에나타난 HZ 후발생할수있다. 망막염은망막가장자리까지를포함하여다발성의괴사성병변으로시작한다. 대부분의환자가한쪽만이환되지만진행되어양쪽모두에서이환되는경우도드물지않다 (5)(Moorthy 1997; Ormerod 1998). 안저검사상빠르게팽창되고응집된황색과립모양의출혈이없는병변이보이는데흔히망막박리에의한것이다. 안구내염증은별로없다. 14
RPHRN은서서히진행하는거대세포바이러스에의한망막염과는달리망막전층의괴사로빠르게진행하고 75 85% 에서이환측에서실명한다 (Ormerod 1998: 5; Batisse 1996: 4). 대부분의 RPHRN에서맥락막 (choroid), 초자체액 (vitreous fluid), 망막생검표본을배양이나 PCR 검사를하여 VZV를규명함으로써이것이 VZV가병인임을확인하였다 (Engstrom 1994: 5). 단순포진바이러스가망막염을초래하는경우도있다 (5)(Ormerod 1998; Kashiwase 2000). PHN 일부환자에서는 HZ 발진이치유된후에도수개월또는수년동안통증이지속되는경우가있으며이를 PHN이라하고이것은 HZ의가장흔한합병증이다. 일반적으로지속적으로타는듯한또는박동치는듯한통증, 간헐적으로날카롭고전기충격양상의통증그리고이질통등몇몇의다른양상의통증을호소한다 (Dworkin 1996: 5). PHN의정의는다양하다. 발진후적어도 4개월이상통증이지속되는경우로정의하기도하지만 (2)(Arani 2001; Desmond 2002; Jung 2004) 여기서는발진후 6개월이상통증이지속되는경우로정의한다. PHN의유병률을체계적으로조사한시도는없었지만미국에서만백만명이상의 PHN 환자가있을것으로추정되고있다 (Bowsher 1999: 2). 많은연구들에서나이가많을수록 PHN으로이행률이높음을확인하였으며또한급성통증의강도나발진의정도가심한경우, 발진전심한전구증상이있는경우에서 PHN으로이행할가능성이높은것으로조사되고있다 (Jung 2004: 2; McKendrick 1995: 5; Meister 1998: 3; Whitley 1999: 5; Dworkin 2001: 5). 말초및중추성과정모두가 PHN에기여하며 PHN은이질적인질환으로여겨진다 (5)(Fields 1998; Rowbotham 2001; Woolf 2004). 예를들어이질통이두드러진환자에서흔히경미한감각소실이있고진통제를국소적으로발라줬을때통증경감이있는데이는 PHN 환자들에서일차구심성통각수용체의감작이통증및이질통을일으킨다고추정할수있는근거를제시한다 (5)(Rowbotham 2001; Petersen 2000). PHN의병리학적소견은영향을받은일차구심성신경세포체 (cell body) 와축삭 (axon) 의탈수초화와척수후각의위축, 후근신경절의반흔형성및표피신경분포의소실등이다 (Head 1997: 5; Watson 1991: 3; Rowbotham 1996b: 5; Oaklander 1998: 5). 만성통증은삶의질에상당한영향을미치는데 PHN 환자에서공통적으로육체적및정서적장애를보인다 (Kashiwase 2000: 5). 미국식약청에서 15
2008 대한마취과학회임상진료지침 PHN 치료로인증된약물은 gabapentin, 5% lidocaine patch, pregabalin 세가지이고무작위임상시험에서삼환계항우울제 (tricyclic antidepressant, TCA) 와마약성진통제의효능도입증되었다 (1)(Dubinsky 2004; Hempenstall 2005). 하지만상당수의환자들이이러한약물들의단독또는병용치료에반응이없어통증센터로의뢰되기도한다. 큰표본집단을대상으로한연구들에서고용량의항바이러스제사용을제안하였지만 (1)(Gilden 2005; Quan 2006) 대조군실험에서는항바이러스제치료의근거가없었다 (1)(Surman 1990; Acosta 2001). 대상포진후소양증 (postherpetic itch) 소양증은통증과마찬가지로 HZ가치유된후에도흔히지속된다 (Oaklander 2003: 2). 대상포진후소양증은 PHN과동반되기도하고독립적으로나타나기도하는데이는기전이서로다르다는것을의미한다. 소양증을동반하는 PHN 환자의경우는상당한장애 (disability) 를보고하기도하는데이는불쾌한느낌뿐만아니라긁고싶은충동을무시할수없기때문이다. HZ 후만성적인소양증과심한감각소실이동반된경우는오랜기간긁는행동을못하도록하는보호차원의통증감각이없기때문에드물게는심한자가손상을야기하기도한다 (Oaklander 2002: 5). HZ와연관된소양증은신경병증이고항히스타민제나염증성소양증치료에반응하지않는다. 임상시험은없지만임상경험으로볼때대상포진후소양증은 PHN 치료에효과적인대부분의치료들에반응하지않지만국소마취제와같은이소성신경방전 (ectopic neuronal firing) 의억제제에는반응을보일수있다. V. HZ 의약물치료 HZ 치료의목표는급성통증을감소혹은소실시키고, 피부병변의확산과이환기간을줄이며, 급성합병증과 PHN 등의만성합병증을줄이는데있다 (Gross 2003: 1). 특히노인에서심한통증은삶의질과신체기능에직접적인영향을미칠수있으므로적극적인치료가필요하다 (Dworkin 2007a: 1). HZ에관한교육과상담은병에대한불안감과잘못된이해를감소시킬뿐아니라빠른치료를통해 PHN의발병률을낮출수있으며, 면역이저하된사람들에게바이러스가전파되는것을막을수있으므로치료와병행되 16
어야한다 (Schmader 2007: 2). 심한 HZ에의해불안이나우울증이이차적으로발생하면 HZ의치유와치료가더욱힘들어질수있다 (Dworkin 2007a: 1). PHN의발생위험을줄이기위해서는, 항바이러스제투여를포함한적극적인치료로급성기의이환기간을줄이고발진과통증을감소시키는것이필요하다. 일단 PHN이발생한경우에는통증의기간과정도를줄이기위하여 TCA, 항경련제, 아편유사제등어느정도의효과가있는모든치료를시도할수있으나부작용과불완전한효과등으로인해치료에한계가있다 (Galluzzi 2007: 1). A. 급성기 HZ 환자의약물치료 [1] 면역적격 (immunocompetent) 환자 1. 항바이러스제 ( 표 1) 항바이러스제 (acyclovir, valacyclovir, famciclovir, brivudin) 를 HZ 환자에서발진이생긴후 72시간내에경구투여하면통증의기간과피부발진치유시간을줄일수있으며, PHN의빈도를줄이거나통증기간을줄일수있으므로권장된다 (A)(Breuer 2007: 1; Dworkin 2007a: 1; Gross 2003: 1). Acyclovir는 HZ 치료제로제일처음개발된항바이러스제이며발진발생 72시간이내에경구로 7 10일간매일 800 mg씩 5회복용이권장된다 (Dworkin 2007a: 1-A). Valacyclovir는 acyclovir의전구물질로서두약물간비교연구에서피부치유에있어서는비슷한효과를보였으나 valacyclovir가통증을더 표 1. 대상포진치료에사용되는경구항바이러스제 약제용법주의사항과금기 Acyclovir Brivudin Famciclovir Valacyclovir 800 mg 5 회 / 일 (7 10 일간 ) 125 mg 1 회 / 일 (7 일간 ) 250 500 mg 3 회 / 일 (7 일간 ) 1,000 mg 3 회 / 일 (7 일간 ) 신부전환자에서용량조절필요 5-fluorouracil, 5-fluoropyrimidines 치료환자에서는심한골수억제에이르는약물상호작용으로인하여금기신부전환자에서용량조절필요혈전성혈소판감소자색반 (Thrombotic thrombocytopenic purpura), 신부전환자에서용량조절이필요. 8,000 mg/ 일사용한면역억제환자에서용혈성요독증후군발생보고됨. Modified from Dworkin et al. Clin Infect Dis. 2007 17
2008 대한마취과학회임상진료지침 욱빠르게해소시켰고 PHN의평균통증지속기간을더많이줄였으며, 6개월이상지속되는만성통증의예방에도더탁월한효과를보였다 (Beutner 1995; 2). 그러나통증의강도와삶의질은두약물간에유의한차이를보이지않았고, valacyclovir를 7일투여한군과 14일투여한군사이에서는유의한차이를보이지않았다 (Beutner 1995; 2). Famciclovir 역시 acyclovir의전구물질로서위약과비교한연구에서피부발진의치유를촉진시키며 PHN 의기간을줄였고 (Tyring 1995: 2), valacyclovir와 famciclovir의안정성과효과를비교하였을때통증지속기간이나발진치유속도, 부작용의빈도등에서두약물이유사한결과를보였다 (Tyring 2000: 2). 이러한항바이러스제는 viral thymidine kinase와 cellular kinase에의해인산화 (phosphorylation) 되면 triphosphate 형태가되어바이러스복제를억제한다. 50세이상, 중등도이상의통증, 중등도이상의발진또는몸통이외의침범중한가지라도해당하는면역적격 HZ 환자는전신항바이러스치료가일차로권장된다 (Dworkin 2007a: 1-A). 통증이나발진이미미한경우, 몸통을침범한경우등예후가양호할것으로예상되는 HZ 환자에서는항바이러스치료가큰이득은없지만 PHN 예방에의미가있으며항바이러스제가위험성에비해이득이많으므로 PHN이나 HZ의다른합병증의발생위험이있는환자에서항바이러스치료가권장된다 (Dworkin 2007a: 1-A). 임상적으로항바이러스제간의효과면에서체계적인비교연구는없지만투여용량에대한순응도, 혈액내에서의높은항바이러스역가등의잠재적효능때문에임상적으로 acyclovir 보다 brivudin, famciclovir, valacyclovir 사용이더효과적일것이라고예상할수있다 (Dworkin 2007a: 1-B). 피부통증의소실시기는 famciclovir와 valacyclovir(tyring 2000: 2), brivudin 과 famciclovir (Wassilew 2005: 2) 사이에차이를보이지않지만이 3가지약제가 acyclovir 보다통증기간을줄이는데효과가크다는연구도있다 (2)(Beutner 1995; Tyring 1995; Wassilew 2003). 약동학적이유때문에 5시간마다복용해야하는 acyclovir에비해 brivudin은하루한번, famciclovir와 valacyclovir는하루 3번복용한다는장점이있다 (Dworkin 2007a: 1). 발진 72시간이후에시작한항바이러스치료가잠재적인효능이있는지알려져있지는않지만대부분항바이러스제는위험성이적기때문에권장된다 (Dworkin 2007a: 1-A). 발진 72시간후에도지속적으로새로운수포가형성되거나, 피부, 운동, 신경학적, 안구의합병증이있는경우지속적인바 18
이러스복제가이루어지고있다는것을의미하므로항바이러스제치료가권장된다 (Dworkin 2007a: 1-A). 고령이거나통증이심한경우 (PHN의강력한위험요소 ) 는발진후 72시간이후에도항바이러스치료를시작해볼수있다 (Dworkin 2007a: 1-A). 발진발생후 48시간이내에항바이러스치료를시작한경우와 48 72시간이후에시작한경우의비교연구에서두군간에차이가없었고 (Wood 1998: 2), 72시간이내에치료를시작한환자와그이후에치료를시작한환자사이에통증의지속정도가큰차이가없는것으로나타났다 (2)(Decroix 2000; Kurokawa 2002). 7일이상의항바이러스약물치료의이점은거의없다 (2-C)(Beutner 1995; Wood 1994; Söltz-Szöts 1998). 항바이러스제의 PHN 예방효과는제한적이지만증상의정도와기간을줄이는데효과가있다 (2-B)(Beutner 1995; Tyring 2000; Alper 2000). Acyclovir 의효과는덜명확하지만통증기간이나 PHN을줄이는데위약보다우위에있다 (2-B)(Wood 1996; Jackson 1997). Valacyclovir가 PHN의평균통증지속기간을줄이는것과 6개월이상지속되는만성통증의빈도를감소시키는데있어 acyclovir 보다큰효과를보였다 (B)(Beutner 1995: 3). Famciclovir 역시 acyclovir의전구물질로위약과비교한연구에서발진의치유를촉진시키며 PHN의기간을줄였으나, PHN의빈도를낮추지는못했다 (B)(Tyring 1995: 2). 면역력저하가없는 HZ 환자에서정상적인치료로써발진이치유가안된다면감염전문가에의한추가적인검사가권장된다 (Dworkin 2007a: 1). 면역이저하된환자에서는 acyclovir 치료에반응하지않는 VZV에의한감염이보고되지만면역력저하가없는환자에서는보고된적이없다 (Dworkin 2007a: 1). 2. 보조치료제항바이러스제치료가만성통증의감소에있어서임상적으로효과가있지만모든환자들에서 PHN을예방하는것은아니다. 발진발생후 72시간이내에항바이러스제치료를시작하였어도 50세이상의 20% 환자에서 6개월이상통증이지속된다 (2)(Wood 1996; Dworkin 1998; Beutner 1995). HZ 환자에서보조치료제를사용한급성통증조절은 PHN 발생위험을줄이고삶의질과신체기능증대에도움이될수있다. 1) 경구스테로이드 Corticosteroid의사용은중등도이상의통증이있고금기사항이없다면진단후가능한빨리고려해볼수있다 (1-A)(Dworkin 2007a; Johnson 2007). 19
2008 대한마취과학회임상진료지침 Corticosteroid는효과에대한체계적인연구는없지만 VZV에의한안면마비나다발성뇌신경염환자에서예후향상을위하거나, 추간공압박에의한말초신경손상또는중추신경침범의증거가있는경우항바이러스제치료와병행사용을고려해볼수있다 (Dworkin 2007a: 1-A). HZ 환자에서국소 corticosteroid 사용은근거가없어권장되지않는다 (Dworkin 2007a: 1). Acyclovir와 corticosteroid를병용하면통증의지속정도에는차이가없지만급성통증감소와피부병변치유에효과가있을수있으며수면장애회복, 일상생활로의복귀, 진통제중단등에도움을줄수있다 (2-A)(Whitley 1996; Wood 1994). 그러나 HZ 초기 72시간내의환자를대상으로하여 acyclovir와 corticosteroid를위약군과비교하였을때 PHN의예방에는뚜렷한차이를보이지는않았다 (2-C)(Whitley 1996; Wood 1994). 2) 진통제 HZ의급성통증에 aspirin, acetaminophen/paracetamol, 비스테로이드성소염진통제 (NSAIDs), 아편유사제 (tramadol 포함 ), TCA, gabapentin, pregabalin의사용은권장되지만제한적근거를가진다 (Johnson 2007: 2-B). HZ 의급성통증환자에서병태생리학적으로심한통증이 PHN의위험요소라는사실은잘알려져있다. 항바이러스제치료와병행한급성통증조절이항바이러스제치료단독으로사용한경우보다 PHN 발생위험을줄인다는보고도있다 (Dworkin 2003c; 2). HZ 통증은시간이지나면서변하고급성감염의과정처럼더욱심해질수있다는것을인식하여야한다 (Haanpää 2000: 1). HZ의경우에도다른통증관리의원칙과동일한원칙이적용되는데경도의또는중등도의통증치료를위해서는 acetaminophen이나 NSAIDs를단독으로사용하거나 codeine 과같은약한아편유사제나 tramadol과병용투여할수있고중등도나심한통증의경우강한아편유사제가필요할수있다 (Dworkin 2007a: 1-B). 중등도이상의통증이있는 HZ 환자에서통증경감이빠르게이루어지지않고금기사항이아니라면아편유사제와함께 3종류의약물 (pregabalin 또는 gabapentin; TCA, 특히 nortriptyline; corticosteroid) 의단독또는병용투여를고려할수있지만 PHN 위험성을줄인다는연구결과는거의없다 (Dworkin 2007a: 1-B). 20
1 항우울제 TCA의 PHN이나다른신경병증통증에대한효능은잘알려져있으며 (1-A)(McQuay 1996; Finnerup 2005), HZ에서도진통효과를가질수있지만확실히밝혀진바는없다. Amitriptyline에대한무작위임상시험과항바이러스치료를받은환자들을재분석한결과 amitriptyline이 6개월후 PHN 발병률을최소 50% 감소시킨다는보고가있다 (2-B)(Bowsher 1997: 2; Dworkin 1999: 2). 그러나이연구에서급성통증에대한 amitriptyline의효과는평가하지않았고발진후 3개월동안치료를계속하였기때문에초기치료가 PHN 발생을줄이는지여부에대해서는확인할수가없다. Amitriptyline 및다른 TCA는일반적으로순응도가크지않고, 갑작스런심정지같은심각한부작용이있다 (1)(Roose 2007; Ray 2004). 신경병증통증이있는 40세이상의환자에서 TCA 치료를시작하기전에심장전도장애를평가하기위해 screening 심전도검사를권장하고있다 (Dworkin 2003a: 1). PHN 환자에서항우울제는효과가있는것으로증명되었지만 HZ 환자에서의사용이신경통으로의이행을예방할것이다라는것은근거가약하다 (Dworkin 2007a: 1). 급성 HZ의기간동안소량의 amitriptyline의사용은발진발생 6개월후까지지속되는 PHN의발생을줄여주지만 1개월과 3개월후의통증발생을줄여주지는못한다는연구결과가있다 (Bowsher 1992: 2). 2 아편유사제아편유사제는염증성통증환자 (1)(Ballantyne 2003; Eisenberg 2005) 및 PHN(1)(Watson 1998; Raja 2002) 등의신경병증통증환자에서알려진효과처럼말초신경계와중추신경계에다양한작용때문에 HZ 환자의급성통증을줄여줄것으로기대할수있다. 아편유사제는주로약한진통제와병용해서사용하지만 HZ 및만성신경병증통증환자에서병용치료의효과에대해체계적으로행해진연구는없다. Tramadol은 PHN 환자에서효과가있지만 (Boureau 2003: 2) HZ 환자치료에대한연구는없다. 3 항경련제 HZ 급성기에 gabapentin 일회용량 900 mg을사용한군이위약군보다진통효과가있음을증명하였으나 PHN의빈도는감소시키지는못한다고하였다 (Berry 2005: 2). 최근의동물실험결과에의하면 HZ 환자에서항바이러스제단독투여보다이러한약물의사용이급성통증을줄일뿐만아니라 PHN의위험성을 21
2008 대한마취과학회임상진료지침 감소시킬수있음을시사한다 (Kuraishi 2004: 2). HZ 환자에서급성통증이갑자기오거나그정도가심할때하루 1,800 mg 이상의 gabapentin을투여하게되는데 gabapentin 보다 pregabalin이효과용량으로더빠르게 titration 할수있기때문에선호된다 (Rowbotham 2004: 2). Gabapentin과 pregabalin 모두간질치료에쓰이지만다른항경련제는 PHN 에서입증된효능이없고부작용이심할수있기때문에 HZ 치료에권장하지않는다. 3) 백신백신은 HZ와 PHN을완전히예방하지못하며, 장기적으로봤을때 HZ 발병률을감소시키지못하지만증상을약화시킬수는있다 (2)(Edmunds 2002; Johnson 2007). 60세이상의환자를대상으로한연구에서는백신이 HZ에의한통증과불편감을 61% 정도낮추었으며 HZ의발병률을 51%, PHN의발생을 66.5% 정도감소시켰다고보고하였다 (Oxman 2005: 2). [2] 면역저하환자질병자체나치료로인하여세포매개면역장애가있는환자는 HZ 발생의위험성이증가하며면역억제가심할수록 VZV 파종이나내장기관침범의위험성이증가한다. 악성림프세포증식질환, 장기이식수혜자, 전신적 corticosteroid 투여환자, AIDS 환자등이특별위험집단이다. 면역저하환자의 HZ에대한급성통증치료는면역적격환자에서와비슷하지만 NSAIDs는혈소판감소증환자에서금기이다. 1. 악성종양및장기이식에서의 HZ Acyclovir 정맥투여는심한면역저하가있는환자에서 VZV 치료의최선의방법이다 (1-A)(Volpi 2007; Dworkin 2007a). 4개월이내에이식을받은동종조혈간세포이식수혜자, 중등도이상의이식편대숙주병을가지고있는조혈간세포이식수혜자, 집중적인항거부치료를받고있는장기이식수혜자등이이에해당한다. 게다가바이러스파종이의심 ( 뇌염, 폐렴등 ) 되는모든장기이식수혜자도 acyclovir 정맥투여를받아야한다. 권장용량은매 8시간마다 10 mg/kg ( 또는 500 mg/m 2 ) 이다. 감염이조절되면 acyclovir의정맥투여를중단하고남은치료기간동안경구항바이러스제투여를시작할수있다 (Dworkin 2007a: 1-A). 면역이저하된환자에서국소적또는파종성 HZ 환자치료를위해 acyclovir를정맥투여한최초의임상실험에서이러한치료가병의진행과바이러스증식기를단축시킨다고보 22
고하였다 (2-B)(Serota 1982; Balfour 1983). 골수이식수혜자를대상으로한이후의연구에서도 acyclovir가빠르게병을회복시키고 VZV의파종을예방하는데효과적임을입증하였다 (2-B)(Meyers 1984; Shepp 1986). VZV와관련된대부분의사망은파종성감염때문으로이러한파종을예방함으로써장기이식수혜자에서 HZ에의한사망률을줄일수있다. 고형종양 (solid tumor), 스테로이드치료환자등면역억제상태가심하지않은 HZ 환자의경우는경구 acyclovir, valacyclovir 그리고 famciclovir 등의항바이러스치료가고려될수있다 (Volpi 2007: 1-A; Ljungman 1989: 2-B; Tyring 2001: 2-B). Brivudin은효과가있음에도불구하고 5-fluorouracil 및다른 5-fluoropyrimidines과의잠재적인치명적상호작용때문에항암치료를받는면역저하환자에서의사용을권장하지않는다 (Wutzler 1995: 1). 안부 HZ가있는심한면역저하환자에서는안구침범의위험성때문에 acyclovir의정맥투여와안과진료를권장한다 (Walton 1999: 1-A) 2. HIV 혈청양성반응환자 HIV 혈청양성반응환자에서의 HZ에대한항바이러스치료지침을주기위한전향적인연구자료는현실적으로한계가있지만, 효과가있을것으로생각된다 (2)(Bodsworth 1997; Gnann 1998). 감염재발위험성의증거가있으므로 HIV 혈청양성반응환자에서의 VZV 질환은모든병변이치유될때까지치료를해야하며일반적인 7일에서 10일코스보다흔히연장된다 (Dworkin 2007a: 1-B). HIV에감염된환자에서 HZ 치료를위한 corticosteroid의부가적인사용은평가된적이없고일반적으로권장되지않는다 (Dworkin 2007a: 1-B). HZ 재발을예방하기위한장기적인항바이러스제투여는 HIV 감염환자에서항상권장되지는않는다 (Dworkin 2007a: 1-B). 드물긴하지만 acyclovir 저항 VZV가면역저하환자에서보고되는데특히 HIV 감염환자들이며, thymidine kinase gene의돌연변이에의한것이다. 비전형병변이있거나임상적인반응이없으면저항발생유무를평가하기위해신속히약물민감도검사를해야한다. Acyclovir에저항이생기면 foscarnet 또는 cidofovir 정맥투여같은다른치료법이요구된다 (Dworkin 2007a: 1-B). B. PHN 의약물치료 ( 표 2) PHN 치료의주된목적은통증을감소시키고우울이나불면증, 기능장 23
2008 대한마취과학회임상진료지침 표 2. 대상포진후신경통치료에사용되는약물 (Modified from Wu CL, Raja SN. J Pain 2008) 약제시작용량증량방법흔한부작용주의사항과금기비고 TCAs* Nortriptyline Desipramine Amitriptyline Antiepileptics Gabapentin Pregabalin Topical lidocaine Topical capsaicin* Opioid agonists Morphine Oxycodone Methadone Levorphanol Tramadol 10 25 mg 10 25 mg 10 25 mg ( 취침전 ) 100 300 mg 50 mg 3 회 / 일, 75 mg 2 회 / 일 5%, 1 2 매 0.025 0.075% 연고 15 30 mg 10 20 mg 5 15 mg 0.5 1 mg 50 mg 하루두세번 주당 10 25 mg 씩증량. 75 150 mg/ 일까지증량. 취침전복용으로시작하여하루세번복용으로하루에 100 300 mg 씩증량하여 2,400 3,600 mg/ 일까지증량. 1 주일에걸쳐 300 600 mg/ 일까지증량. 하루 12 시간동안 3 매까지사용가능 하루 3 4 회이환부위에바름 진통과부작용간균형맞춰 1 주단위로조절. 평균용량 : 90 mg morphine 또는 equivalent 150 400 mg/ 일까지서방형으로하루한번 구갈, 졸림, 시야흐림, 체중증가, 요저류, 변비, 성기능장애 졸림, 어지러움, 운동부조화, 말초부종, 체중증가, 근육통, 피로 졸림, 어지러움, 운동부조화, 말초부종, 체중증가, 근육통, 피로, 도취감국소홍반, 발진, 물집 화끈거림, 따가움, 마른성분흡입시기침, 재채기등의호흡기자극증상구역 / 구토, 변비, 어지러움, 소양증 구역 / 구토, 변비, 어지러움, 소양증, 경련 심장질환, 녹내장, 자살위험, 경련질환, Tramadol, SSRI, 또는 SNRI 등의병용 신장기능이상시감량 신장기능이상환자에서는 50% 이상감량 Amide 계국소마취제에대한과민반응 약물남용, 자살위험, 치료초기운전장애 약물남용, 자살위험, 치료초기운전장애 노인에서저용량으로시작. Amitriptyline 은항콜린부작용이심하여노인에서부적절. 심장질환병력환자는사전에 ECG 검사임상적으로의미있는약물상호작용없음. 수면에도움. 갑작스런중단주의 ACE inhibitors 와병용시 angioedema 주의, thiazolidinedione 과병용시체중증가와말초부종증가 Class I 항부정맥제 ( 예, tocainide, mexiletine) 와병용시주의. 전신부작용은심각하지않음눈, 점막에접촉주의, 사용시장갑착용, 5% lidocaine 을미리국소에바르면국소자극감소위장관과중추신경합병증을관찰하며서서히용량조절 TCA, SSRI, SNRI 등의병용시주의, 간질환, 신장질환시감량 24
애등과같은증상을감소시키는것이다. 노인에서완전한효과를기대할수있는치료는없으며, 50% 정도의환자에서치료에반응을보이지않거나견디기힘든부작용이발생하므로, 환자와함께실현가능한목표를세우는것이중요하다 (Watson 2000: 1). PHN에사용되는약물로는 lidocaine patch, gabapentin, TCA, 아편유사제, pregabalin, tramadol이있으며이중에 gabapentin, pregabalin, lidocaine-containing patch 5% 가미국식품의약국의허가를받았다 (Galluzzi 2007: 1-A). TCA인 nortriptyline과 desipramine, 아편유사제인 morphine과 methadone을위약과비교한연구에서 TCA와아편유사제는위약과비교하여통증을유의하게감소시켰다 (Manfredi 2003: 2-B). 두약제모두인지장애를일으키지않는용량에서통증을감소시켰으며, 환자들은아편유사제를더선호하였고, 두약물에서각각효과를보이는환자들사이에는서로관련성이없는것으로나타나서로독립적인기전에의해효과가나타나는것으로보인다 (Manfredi 2003: 2-B). 최근의근거중심가이드라인들은 PHN의치료약물에서 1차약물로는 TCA, 항경련제, 국소 lidocaine을, 2차약물은아편유사제와 tramadol을, 국소 capsaicin과 valproate를 3차치료라인으로구분하여권장하고있다 (1-A)(Attal 2006; Dworkin 2007b; Moulin 2007). 이들약물의병용의효과도최근에입증되고있다 (Gilron 2005: 2-B). [1] 항경련제 Gabapentin은 PHN의통증을감소시키며수면장애를호전시킨다 (Rowbotham 1998: 1-A). Gabapentin과 pregabalin은전위작동 (voltage gated) 칼슘통로의 α2-δ 소단위에작용하여 GABA의분비를줄이고, 많은연구들에서 PHN을포함한 (1-A)(Rowbotham 1998; Rice 2001; Dworkin 2003c; Sabatowski 2004; Freynhagen 2005) 신경병증통증환자에 (Finnerup 2005: 1a) 효과가있음이입증되었다. 발진이사라진 3개월후에도통증이중등도이상존재하는 18세이상성인을대상으로시행한위약대조실험 (Rowbotham 1998: 1-A) 에서 gabapentin을 4주에걸쳐 3,600 mg/d까지증량하여 4주간경구투여하면서매일평균통증점수와수면장애의호전여부, 부작용여부를확인하였다. Gabapentin을복용한환자군에서대조군에비하여유의하게통증과수면장애의호전을보였으나, 졸림, 어지럼증, 운동실조등의부작용도유의하게증가하였다. 7주간시행한다른이중맹검무작위임상시험 25
2008 대한마취과학회임상진료지침 (Rice 2001: 1-A) 에서 1,800 mg과 2,400 mg gabapentin 투여군모두에서대조군에비하여통증감소와수면장애의호전이뚜렷하였으나졸림, 어지럼증의부작용이흔하게발생하였고, 1,800 mg군에서 2,400 mg군과같은효과를보였으며보다적은부작용을나타내었다. Pregabalin도 PHN의통증과수면장애를호전시키며 gabapentin과유사한부작용을보였다 (Dworkin 2003b: 1-A). Gabapentin과 pregabalin 모두수면작용이있기때문에시작용량을잠들기전에주고그후 gabapentin은하루세번, pregabalin은하루두번으로증량하여투여한다. 발진후첫 2주간은치료와관련하여큰효과를기대할수있다. 부작용을보면서 gabapentin은하루최대 3,600 mg, pregabalin은하루 600 mg까지빠르고적극적으로적정용량에이르도록한다. Gabapentin 및 pregabalin의최종용량은통증완화정도와하루이틀안에해결되지않는부작용의발생에따라결정된다. [2] TCA TCA는 PHN을포함한많은신경병증통증에서사용되고있고 norepinephrine과 serotonin의재흡수억제, 국소마취제와같이 sodium 통로차단등과같은여러기전이제시되고있으며항우울효과와별개로진통효과가있다 (Dick 2007: 1). PHN 치료에서 TCA(amitriptyline, nortriptyline, desipramine) 의진통효과는몇몇무작위임상시험과메타분석에서입증되었다 (1-A)(Hempenstall 2005; Collins 2000; Sindrup 1999). 신경병증통증을위한대부분의 TCA 임상실험은 amitriptyline에관한것이지만현저한심장부작용의발생위험성때문에고령의환자에서는권장되지않는다. PHN 치료에대해분석한연구에서 amitriptyline은평균 70 mg/d의용량에서, desipramine은평균 167 mg/d 에서위약과비교하여통증을유의하게감소시켰으며, 흔한부작용으로구갈, 변비, 진정과같은항콜린성증상이있다 (Volmink 1996: 2). 이중맹검무작위임상시험에서 nortriptyline은 PHN 환자에서 amitriptyline과동등한진통효과가있는반면순응도는높은것으로나타났다 (Hempenstall 2005: 1). 항우울제의사용으로심한수면작용이있는환자에서 desipramine을고려해볼수있지만 (Rowbotham 2005: 2) 일반적으로 nortriptyline이선호된다. Nortriptyline 치료는취침전 25 mg으로시작하여통증이완화되거나하루최대 150 mg에이를때까지 2 3일간격으로 25 mg씩증량할수있다. 26
[3] 아편유사제아편유사제는통각수용 (nociceptive) 통증과암성통증의치료에서중요한역할을하지만 PHN과같은신경병증통증에서의사용은오랜논란후에최근에효과가입증되었다 (Wu 2008: 1). 여러 RCT를통하여 PHN 환자에서아편유사제가효과가있다는것이입증되었다 (1-A)(Raja 2002; Watson 1998; Wu 2008). Oxycodone과위약을비교한논문에서 oxycodone을투여받은경우중등도이상의통증완화가더많이나타났으며, 주요부작용은변비와진정, 구역증상이었다 (Watson 1998: 1). Morphine과 methadone도역시통증감소효과를보였으며부작용은 oxycodone과유사하였다 (Manfredi 2003: 1). 최근의무작위임상시험에의하면 PHN 환자에서 6주간서방형 tramadol (100 400 mg/d; average dose = 275 mg) 을사용하였을때통증감소와삶의질향상효과가있었다 (Boureau 2003: 1). Tramadol의진통작용은약한아편수용체 (mu receptor) 작용제작용과 monoamine (norepinephrine, serotonin) 재흡수억제에의한것으로보이며, 부작용은아편유사제와비슷하다. PHN 환자에서아편유사제의장기적사용은아직논란의대상이므로부작용, 마약남용과삶의질향상을고려해야한다 (Wu 2008: 1). [4] Lidocaine - Containing Patch 5% 국소마취제는 PHN을포함한신경병증통증에서 sodium 통로를차단함으로써진통작용을나타낼수있다 (Mao 2000: 1). 이질통을호소하는 PHN 환자에게 5% lidocaine patch와 placebo patch를붙인후통증의감소정도를비교한연구에서 lidocaine patch를붙인환자에서통증이유의하게감소되었으며, 전신흡수는거의되지않으면서피부자극등의가벼운부작용을보였다 (1-A)(Galer 2002; Rowbotham 1996a). 피부감각이완전히소실된환자에서도 lidocaine patch의효과가있었다 (Wasner 2005: 2). [5] Capsaicin 연고칠리고추성분으로만들어진 capsaicin을국소적으로바르면통각구심신경을자극하게되나지속적으로사용하게되면 C-신경섬유를 desensitization시켜통증이감소된다 (Nolano 1999: 1). Capsaicin 크림이 PHN을호전시킨다고검증되진않았지만, 여러연구에서전신적인부작용없이통증을완화시키는결과가나왔다 (2-B)(Watson 1993; 27
2008 대한마취과학회임상진료지침 Watson 2000). 가장흔한부작용은피부의타는듯한통증이나얼얼함이며, 이증상들은정기적인사용시감소하는양상을보였다 (Watson 2000: 2-B). 그러나 HZ 환자에서의사용은근거가없고오히려통증을악화시킬수있다 (Mason 2004: 2-B). [6] 척추강내 methylprednisolone 투여 PHN 환자에서척추강내 methylprednisolone을투여하여이질통등의통증조절에좋은효과를보였다는보고가있으나드물게유착거미막염을일으키거나거미막에반흔을남길수있으므로시술시신중한판단이필요하다 (2-B)(Kotani 2000; Watson 2000). [7] 기타약물 NMDA 수용체길항제 (dextromethorphan, memantine, ketamine) 와 NSAIDs 등이 PHN 환자에서연구되고있지만아직근거는약하다 (Wu 2008: 5). 최근에 divalproex sodium(valproic acid, sodium valproate) 가 PHN 환자에서큰부작용없이통증감소의효과를보였다는보고가있다 (Kochar 2005: 2). C. 특수상황의 HZ 치료 [1] 안부 HZ 안부 HZ는삼차신경의제1분지를따라 HZ 바이러스가재활성화되어발생하며, HZ의 1 10% 를차지하고 50 90% 의안부합병증을보인다 (2)(Ragozzino 1982; Harding 1993). 안부 HZ 환자의 1/3에서피부병변이코까지확대되면 (Hutchinson's sign) 안부합병증의중요한예측인자가된다 (2)(Harding 1987; Zaal 2003). 안부 HZ는약 65% 의환자에서각막에합병증을, 25 30% 의환자에서간질각막염을보인다 (Shaikh 2002: 2). 안부 HZ는몸의다른부위에발병한 HZ의치료와유사하지만안과진료를받아야한다 (Pavan-Langston 2005: 1-A). 안부합병증을줄이기위하여발진후 72시간이경과하였어도 7일이내라면경구항바이러스치료가권장된다 (1-A)(Severson 2003; Volpi 2007). 전신적 steroid는중등도이상의통증이나발진이있을때적응증이되는데, 특히부종이심해안와신경입구에압력을주어안와첨증후군을일으킬때사용할수있으며항바이러스제와함께일반적으로 20 mg의 prednisone을 4일간하루 3회경구투여하거 28
나, 6일간하루 2회경구투여하고그후 4일간매일아침일회투여한다 (Pavan-Langston 2005: 1-A). [2] 안면신경마비 (Ramsay Hunt Syndrome, Bell's Palsy) HZ가 7번째뇌신경 ( 안면신경 ) 을따라발생한 HZ를 herpes zoster oticus (Ramsay Hunt syndrome) 라고한다. Ramsay Hunt syndrome은 Bell's palsy (idiopathic facial palsy) 에이어두번째로많은비외상성말초안면신경마비의원인이며편측안면근육마비와외이도, 귓바퀴, 고막과간혹경구개와혀에도발진을동반한다 (Volpi 2007; 1). 특징적인발진이없고통증만있는 HZ를일반적으로 zoster sine herpete라고하는데안면신경의경우 Ramsay Hunt syndrome과같은뇌신경 HZ의변형으로발생할수있으며 Bell's palsy로오진되는경우도많다 (1)(Gilbert 2002; Robillard 1986; Morgan 1995; Furuta 2000). Ramsay Hunt syndrome의경우예후를증진하기위해발진후 72시간이경과하였어도 7일이내라면 acyclovir와 prednisolone의병용치료가권장되지만 (2-B)(Murakami 1997; Adour 1985; Katusic 1986), Bell's palsy의경우에서는효과가불확실하다 (2-C)(De Diego 1998; Adour 1996). [3] 산모와수유중인환자 HZ 산모의대부분은젊으므로 PHN으로의이행위험성이상대적으로적을것으로예상되지만심한발진이나통증, 안부 HZ가있는경우에는특히태아에게미치는위험성이낮을것으로생각되는임신후반기에는 acyclovir와 valacyclovir를투여할수있다 (Dworkin 2007a: 1-B). 모체의 HZ와연관된선천성수두는보고된적이없으며, 임신중항바이러스제의사용이태아에미치는영향에대한적절한연구는없지만출산성과를 (Reiff- Eldridge 2000: 3) 감안하면 acyclovir나 valacyclovir는안심하고사용할수있을것으로생각된다. 임신중항바이러스제사용의안정성이확립되지않았기때문에 HZ 산모에서항바이러스제사용이주는이득이태아에게미치는잠재적인위험성보다중대하다고여겨지는경우에만치료를해야한다 (Dworkin 2007a: 1-B). Acyclovir가모유를통해분비되기때문에수유중인환자에서의항바이러스제투여는신중해야하고효과가확실한경우 ( 예, 발진 72시간이내 ) 에만시행되어야한다 (Dworkin 2007a: 1-B). 29
2008 대한마취과학회임상진료지침 [4] HZ의신경학적합병증 HZ의신경학적합병증은바이러스복제가발병기전의중요한역할을담당하는것으로생각되며 ( 예 ; 수막염, 뇌염, 척수염 ), 신경학적합병증치료에서항바이러스제의역할은대조군연구가시행되지않았지만 acyclovir의정맥내투여가권장된다 (Gnann 2002a: 3-B). [5] 신부전만약신부전이있다면 acyclovir ( 크레아티닌청소율 <25 ml/min), famciclovir ( 크레아티닌청소율 <60 ml/min) 또는 valacyclovir ( 크레아티닌청소율 <50 ml/min) 사용시감량이필요하다 (Dworkin 2007a: 1). Brivudin 은신장을통한배설뿐만아니라간의영향도받기때문에신부전시용량감소가덜엄격하지만간기능이함께고려되어야한다 (Dworkin 2007a: 1). VI. HZ 연관통증환자의중재적치료 A. HZ 의중재적치료 급성기통증의정의는피부상처가치유되지않은상태의통증이나피부발진이후 1달미만의통증으로정의한다. 급성기 HZ 신경통의치료는급성기의통증자체를경감시키는목적이있을뿐만아니라 HZ 감염의가장흔하고심각한합병증인 PHN의발생을줄이는데중요한역할을한다. PHN은나이가많을수록, 급성기통증이심할수록, 피부병변이심할수록, 발진발생이전에통증이나감각이상등의전구증상이있는경우등에서높게나타나는것으로보고된다 (Wood 1996: 2; Jung 2004: 2; McKendrick 1999: 5; Meister 1998: 3; Whitley 1999: 5; Dworkin 2001: 5). 따라서급성기의치료는위험인자의유무에따라달라져야하며, 고위험인자군에서는중재적시술을통한적극적인통증치료가시행되어야한다. [1] 급성기에중재적치료가필요한근거 PHN은가장흔한신경병증통증질환중의하나이며, 급성기의감염이발생하는기전이잘밝혀져있고, 급성기에이환된신경의피부분절에국한되며눈으로확인되는피부병변이나타난후지속되는통증이므로신경병증통증의대표적인모델질환이라할수있다. HZ 감염급성기에통증 30
치료를적극적으로해야하는중요한의학적인근거는최근염증반응및신경손상을일으킨후발생하는만성적인신경병증통증의동물실험의결과들이뒷받침하고있다. PHN의주요발생기전은감각신경의손상과통각수용체의과활동성 (hyperactivity) 에있다. PHN이발생할수있는병리기전에대하여검토함으로써이러한통증의예방에적절한방법을모색할수있다. 1. 말초신경의감작 (peripheral sensitization) 일차구심성신경에염증이발생하면이환된신경의축삭을따라어느부위에서나과흥분상태가될수있다. 손상된말초신경은이소성방전 (ectopic discharge) 을발생시키며이러한자발적활동성의증가는화학적, 기계적, 열자극에대하여감수성을증가시킨다 (5)(Katz 2006; Andrew 1999). 신경병증통증의동물모델중사람에서일어나는신경병증통증과가장유사한것이신경에일부손상을준모델이며이러한손상이후에는작은직경의구심성신경섬유에서는자발적인활동성 ( 이소성방전 ) 이일어나는것이흔한현상이다 (5)(Kajander 1992; Koltzenburg 1992). 이러한이소성방전은신경의피부말단에서만발생하는것이아니고 DRG에서도발생하게된다 (5)(Liu 2000a; Liu 2000b). 2. 감작이일어나거나손상된일차구심성신경과교감신경계의영향일반적으로정상적인통각섬유는카테콜아민에반응하지않고교감신경계의영향을받지않는다. 그러나일단신경손상과말초감작이발생한신경은교감신경계의활동성에영향을받으며 (noradrenaline에반응하는수용체들의활성화 ), 구심성감각신경과교감신경계사이에신경의싹자람 (sprouting) 이일어나면서상호작용하며, 척수후근과교감신경계의신경절이후섬유사이에해부학적인커플링이일어난다 (5)(Belenky 1997; Chung, 1997). 3. 말초신경의감작에의하여발생하는중추신경의감작 (central sensitization) 말초의신경손상에의하여말초감작이지속되면척수후근신경세포와시상, 뇌피질의신경세포에서도비정상적인감작이일어나게되는데, 말초신경의반복된자극에의하며척수후근신경세포의반응성이증가된상태를중추성감작이라한다 (5)(Cervero 1992; Ji 2003). 이러한중추성감작은말초신경손상이후에 glutamate나 substance P 등이척추후각의 C-통각섬유의중추말단에서분비되면척수후각에존재하는통증전달신경섬유 (pain transmission neurons) 에존재하는 NMDA 수용체의활성화가일어나 31
2008 대한마취과학회임상진료지침 면서신경전달세포의탈분극이활성화되고, 연속적인세포내전달체계 (intracellular signaling) 의활성화가지속되며, DNA 수준에서통증관련유전자 (c-fos, Cox-2, prodynorphin, NK1, TrkB) 가발현되면서통증은비가역적인상태로된다 (5)(Dubner 1992; Ji 2002). 중추신경계감작이일어난후에는척수후근의통증전달세포는가는일차성신경섬유에의한자극뿐아니라굵은일차성신경섬유에의한자극에도반응하게되어가벼운접촉이나문지르는자극등무해한자극에도통증 ( 이질통 ) 을유발하게된다 (Decosterd 2002: 5; Gottrup 2000: 2). 이러한중추성감작은신경손상없이도강력한통각유발자극에의해서도유발될수있으며, 이러한점에서임상적으로피부병변이나감각소실이별로없는환자의경우에 HZ 발진전신경통의강도가큰경우에 PHN으로의이환이큰것을설명할수있다. 4. 통증억제기전의이상 (Reorganization of central endings of the damaged sensory fibers, Disinhibition) 말초신경의손상이발생한이후에는신경손상의정도에비례하여이러한구심성신경섬유의척수쪽의말단에서는비정상적인신경의싹자람에의한신경간의연결이발생한다. C-신경섬유의손상에의하여척수의아교질층 (substantia gelatinosa) 에서는일어나는정상적인통증전달신경과의시냅스가감소하게되면 Aβ-구심성신경섬유의중추성말단이척수의심층 ( 일반적으로 III, IV 층 ) 에서부터아교질층으로자라나와 C-섬유와시냅스를하게된다 (Woolf 1992: 5). 이러한변화는 PHN 환자의일부에서열자극에대하여는역치가올라가있으면서 C-섬유나 Aδ-섬유의기능이소실되어있는부위에서심한동적이질통을보이는것을관찰할수있는데이러한환자에서의통증기전으로설명될수있다 (Nurmikko 1990: 5). 또한일반적으로 A-섬유의활성화는 interneuron을활성화시켜서척수의이차통증전달세포를억제한다. 1959년 Noordenbos는 PHN은굵은신경섬유의현저한감소에의한다고주장하였고, 실제로 PHN 환자에서척수후근의의미있는위축이보고된것을고려하면이러한척수의통증억제신경의비정상적인기능이상이만성적인통증을가져올수있음을시사한다 (Watson 1991: 5). 위에서설명한기전들에의하여급성기의신경의염증및손상을동반한통증이만성화되는과정을겪게되며, 이러한과정의조기차단은이미발생한 PHN을치료하는것보다발생및통증이만성화되는것을예방할수있다는의미에서중요하다. 32
[2] 급성기 HZ 통증의중재적치료의근거및위험인자에따른분류위에서언급한것과같이급성기의신경근에서발생한염증이후에피부까지의말초신경의염증및손상이진행되면서통증이발생하는 HZ의경우전형적인신경병증통증의성격을띠는질환이므로, 만성적인통증을가져올수있는위험인자를가진환자군을따로분류하여적극적인치료계획을세우는것은만성적인통증의예방에있어중요하다. 표 3에서는나이를제외한현재까지알려진고위험인자를적용하였으며, 나이가 50세이상인환자의경우에서는표 3의분류와상관없이중등도이상으로분류하여치료한다 (2)(Jung 2004; Coen 2006). 따라서표 3와같은중증도의분류에따라서치료계획을세운다. 1. 경막외블록 HZ의병변의시작은 DRG에서발생한신경손상이말초와척수후근으로진행하는것으로경막외블록을통한항염증효과가큰스테로이드사용이나 sodium 채널을차단함으로써신경의탈분극을막을수있는국소마취제의사용및중추성감작을일으키는데중요한역할을하는 NMDA 길항제인 ketamine의사용은통증의만성화의기전을막을수있는이상적인방법이다 (Pasqualucci 2000: 1; Higa 1998: 2; Hwan 1999: 2; Manabe 1995: 2; Dan 1995: 4; Dureja 1992: 4; Perkin 1978: 4). 2. 교감신경블록손상된신경이교감신경계활성화시켜상호작용함으로써통증을증가시 표 3. HZ 의피부발진의퍼짐정도, 상태, 통증의정도, 감각이상의유무등으로부터중등도를분류 ( 일본통증임상의학회치료지침참조 ) 피부발진의퍼짐의정도 피부발진의상태 통증정도 지배분절의감각이상 경증 (mild) 중등증 (moderate) 중증 (severe) 지배분절의 1/4 이하 지배분절의 1/4~3/4 지배분절의 3/4 이상여러부위로퍼짐 발진만있음 발진과수포가혼재 괴사성궤양형성및피부감염동반 일상생활에지장없다. VAS 3/10 이하일상생활에지장이있다. VAS 4 7/10 수면장애를동반하는일상생활이불가능한극심한통증. VAS 7/10 이상 정상 경도의이상 명백한감각둔화및중등도의이질통심한감각과민, 이질통또는감각소실 33
2008 대한마취과학회임상진료지침 키고만성화시키는역할을하므로교감신경블록이치료효과를나타낼수있다 (4)(Lipton 1987; Winnie 1993). 3. 각이환된척추신경분절의신경절블록및말초신경블록현재까지보고된임상근거자료는거의없지만신경병증성통증의동물모델에의하여밝혀진통증의기전및말초신경에국소마취제의투여후감각과민과이질통의예방을가져오는결과에근거를두고말초신경블록및척수후근신경절블록, 삼차신경절블록은말초및중추의감작을방지하는역할을할것으로기대된다 (Hardy, 2005: 4). [3] 중증도에따른급성기통증환자의중재적치료 1. 경증 - 중등도의일부 50세이상이나통증경감이불충분한경우에는입원치료를고려하여중증례에준하여치료한다. 1) 이환부위가두부, 안면, 경부, 어깨, 상지, 상흉부 (T3 이상 ) 1 성상신경절블록 : 매일통증이경감될때까지시행이권장된다. 2 경, 상흉부경막외블록 : 성상신경절블록으로진통이불충분한경우에는해당영역의경막외블록을주 2 5회빈도로통증이경감될때까지시행하는것이권장된다. 3 이환부신경근블록 : 경막외블록및성상신경절블록으로진통이불충분할때는해당신경근의블록을시행한다. 4 이환영역의말초지감각신경지블록경막외블록만으로진통이불충분한경우및감각둔화가적으면서이질통및감각과민이심한환자에서는주 2 5회빈도로통증이경감될때까지병행하는것이권장된다. 2) 이환지부위가체간부 - 하지 1 경막외블록 : 해당영역의레벨에서주 2 5회빈도로통증이경감될때까지시행하는것이권장된다. 2 해당영역의말초감각신경지블록 : 주 2 5회빈도로통증이경감될때까지병행하는것이권장된다. 3 해당신경근블록 ( 국소마취제 + 스테로이드 ) 2. 중등증-중증례 60세이상이나면역력이떨어지고있는경우에는입원치료를고려한다. 입원치료에서는지속적경막외블록이주가된다. 통증의정도, 감각이상의 34
개선도및가피형성여부등을감안하여주입량과주입횟수를증감한다. 포진통증이격심한경우에는국소마취제의지속주입 (0.5 4 ml/h) 에의한지속적인신경블록이유효하다. 입원기간의목표는 2 4주간으로통증이지연되고경구진통제로진통이불충분한경우에는장기입원이필요하다. 1) 이환부위가두부, 안면, 경부, 어깨, 상지, 상흉부 (T3 이상 ) 1 성상신경절블록 : 1일 1 2회의빈도로통증이경감될때까지시행하는것이권장된다. 2 경부, 상흉부지속적경막외블록 : 지속적경부경막외블록은두부, 안면부이환의경우에도유효하고 2 4주간을목표로시행한다. 진통이불충분한경우에는국소마취제의간헐적주입과더불어서지속주입을시행하고또신중하게 fentanyl (200 500μg/d), morphine (1 5 mg/d) 이나 preservative free ketamine (25 100 mg/d) 등을첨가해서지속주입한다. 3 이환된신경근블록심한정도에따라서주 1 2회시행하는것이권장된다. 스테로이드를사용하는경우에는최소 1주일간격을두고시행한다. 4 이환부위의감각신경지블록 ( 삼차신경, 경신경, 상완신경총등 ) 주 2 5회빈도로통증이경감될때까지병행한다. 2) 이환지부위가체간부 - 하지 1 지속적경막외블록 : 해당영역의레벨에서 2 4주간을목표로시행한다. 진통이불충분한경우에는국소마취제의간헐적인주입과더불어지속주입을시행하고또신중하게 fentanyl (200 500μg/d), morphine (1 5 mg/day) 이나 preservative free ketamine (25 100 mg/d) 등을첨가해서지속주입한다. 2 이환된신경근블록 : 심한정도에따라서주 1 2회시행하는것이권장된다. 스테로이드를사용하는경우에는최소 1주일간격을두고시행한다. 3 이환신경영역의감각신경지블록 : 주 2 4회빈도로통증이경감될때까지병행하는것이권장된다. B. 아급성기 ( 발병 1 개월이상 6 개월미만 ) 의중재적치료 신경의염증이지속되고동시에신경이회복되고있는시기로치료의주 35
2008 대한마취과학회임상진료지침 목적은염증의경감과회복과정의촉진에있다. 통증및감각이상이경도이면외래통원으로이환부위에따라서성상신경절블록또는경막외블록을주 2 3회빈도로통증이경감될때까지시행하는것이권장된다. 통증및감각이상이중등도인경우는입원치료를고려하고, 이환부위에따라서가능한매일성상신경절블록을시행하고지속적경막외블록을시행하는것이권장된다. 더불어서이환된부위의감각신경블록이나신경근블록 ( 국소마취제+스테로이드 ) 을통증이경감될때까지병행한다. 호전이불충분한경우에는해당영역의교감신경블록을신경파괴제또는고주파열응고술도고려한다. C. PHN 의중재적치료 TCA와항경련제를중심으로한약물요법이주체가되고신경블록은보조적인치료법이되는경우가많다. 단지국소마취제에의한신경블록에의해서통증의경감효과가조금이라도있는경우에는주 1회정도의빈도로 2 3개월간을목표로시행한다. 호전이없으면교감신경절파괴술 ( 신경파괴제, 고주파열응고술, 흉강경하교감신경절제술 ), 척수자극기삽입술, 말초신경자극기삽입술또는신경근에박동성고주파술이나고주파열응고술을고려한다. PHN에대한신경블록의유효성에대해서는높은평가를인정하지않는보고가많다. 즉가능한질병발생조기에적극적인치료에의한만성적인통증의예방이중요하나, 개개인에따라서중추신경계의감작이후유전자발현에이르는비가역적인신경계의변화가일어나는시기가다양하기때문에중재적요법을통하여통증경감을경험하는환자에서는적극적으로반복시행하는것이추천된다 (4)(Forrest 1978; Forrest 1980; Kikuchi 1999; Kim 2003; Dunteman 2002). 참고문헌 Acosta EP, Balfour HH Jr: Acyclovir for treatment of postherpetic neuralgia: efficacy and pharmacokinetics. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 2771-4. Adour KK, Hilsinger RL Jr, Callan EJ: Facial paralysis and Bell s palsy: a protocol for differential diagnosis. Am J Otol 1985; 6(Suppl): 68-73. Adour KK, Ruboyianes JM, Von Doersten PG, Byl FM, Trent CS, Quesenberry CP Jr, et al: Bell s palsy treatment with acyclovir and prednisone compared with prednisone alone: 36
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