176 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 30 No. 3, 2010 재출현이후우리나라에서의삼일열말라리아발생현황 Status of Plasmodium vivax Malaria in the Republic of Korea after Reemergence 박재원가천의과학대학교의학전문대학원미생물학과 Jae-Won Park, M.D., Ph.D. Department of Microbiology, Graduate School of Medicine, Gachon University of Medicine and Science, Incheon, Korea 책임저자주소: 406-799, 인천광역시연수구연수동 534-2 번지 가천의과학대학교의학전문대학원미생물학과 Tel: 032)820-4752, Fax: 032)820-4744 E-mail: jw.moses.park@gmail.com 투고일자: 2010년 6월 13 일, 심사일자: 2010년 6월 20 일, 게재확정일자: 2010년 6월 26일 the prophylactic regimen have been reported since 2000 and two cases of chloroquine (CQ)-resistant P. vivax were reported, representing the first-known cases of CQ-resistant P. vivax from a temperate region of Asia. Delayed recrudescence, a kind of level I-resistance against CQ, has occurred frequently in DPRK. Continuous surveillance and monitoring are warranted to prevent further expansion of CQ-resistant P. vivax in ROK and DPRK. Key Words: Plasmodium vivax malaria, Republic of Korea, reemergence, Democratic People s Republic of Korea, chloroquine-resistance Abstract 서 론 The annual number of Plasmodium vivax malaria cases had rapidly increased since its reemergence in the Republic of Korea (ROK) in 1993 to reach more than 4,000 cases in 2000. Since 2001, it began to decrease to 864 cases in 2004, and once again increased to reach more than 2,000 cases by 2007. P. vivax malaria mainly has occurred in the areas adjacent to the Demilitarized Zone, which implies that current malaria occurrence in ROK has been strongly influenced by malaria situation of the Democratic People s Republic of Korea (DPRK). Besides the direct influence from DPRK, local transmission within ROK also likely occurred. Chemoprophylaxis performed in the ROK Army since 1997 has contributed to the reduction in cases among military personnel. However, many prophylactic failure cases due to the resistance to 말라리아는열원충이각종척추동물의적혈구를침범하여 증상을일으키는전염성질환으로얼룩날개모기가매개한 다. 열원충은 120여종이있는데매우강한중간숙주특이성 을갖고있으며사람에게말라리아를유발하는열원충은열 대열원충, 삼일열원충, 사일열원충, 난형열원충등 4종이있 다. 1 전세계적으로매년 3~5억의말라리아환자가발생하고 이중 1~3백만명이말라리아로인해사망하여단일질환사 망자로는가장많은사망자를유발하는질환이다. 2 특히사 망자의대부분이 5세이하의어린이여서말라리아가호발하 는국가에서는국가의미래를좀먹는대표적인질환이다. 제 2차세계대전이후 1980년대까지는발생이꾸준히감소하 였으나 1990년대이후아프리카등을중심으로다시빠른속 도로발생이늘어나고있다. 말라리아발생이다시늘고있는 주원인으로는기후변화에따른지구온난화, 강력한살충제 인 DDT 의사용금지, 냉전체제붕괴에따른아프리카국가 들에대한구소련의지원중단으로인한해당국가들에서의 보건의료체제붕괴등이거론되고있다. 특히기후변화에
177 Status of Plasmodium vivax Malaria in the Republic of Korea after Reemergence 따른영향으로온대지방의여러곳에서도말라리아가다시 발생하고있으며그대표적인곳이바로한반도이다. 말라리아는예로부터학질등으로불리던우리나라의토 착질환이다. 우리나라의말라리아에대한과학적인첫기록 은일본인의사인하세가와가작성한논문이다. 3 하세가와는 이논문에서최초로장기잠복기의존재가능성에대해언급 하였다. 일제시대와제2차세계대전기간을거치며한반도 에서꾸준히증감을반복하던삼일열말라리아는한국전쟁 기간동안에발생이크게늘어났다. 이로인해주로미군에 의해주도된연구에의해한국형말라리아로명명되었으며 이후온대지방에서발생하는삼일열말라리아를대표하는 대명사처럼불리게되었다. 이당시미군들에의해한국형삼 일열말라리아환자의재발및장기잠복기특성, 근치적치 료를위한프리마퀸용법정립등여러대표적인연구결과가 쏟아져나왔다. 4, 5 한국전쟁이후 1960년대에접어들며급 속한경제발전및강력한말라리아퇴치프로그램에힘입어 국내말라리아는빠른속도로감소하였다. 1979년에는세계 보건기구가우리나라의말라리아발생상태를 elimination 상태로규정하기에이르렀으며 1984년이후에는토착성말 Table 1. Annual incidence of Plasmodium vivax Malaria among the Republic of Korea Army Military Personnel, Veterans and Civilians Year Soldiers Veterans* Civilians Total 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Total 1 18 88 287 1,155 1,655 1,085 1,288 673 425 282 159 231 311 446 8,104 0 1 12 25 207 1,127 996 1,273 754 470 278 248 321 431 462 6,605 0 2 7 46 361 1,148 1,541 1,581 1,111 866 606 457 759 1,277 1,295 11,057 1 21 107 358 1,723 3,930 3,622 4,142 2,538 1,761 1,166 864 1,311 2,019 2,203 25,766 라리아는한동안전혀발생하지않았다. 6 본 론 수입성말라리아이외에한동안국내에서는발생하지않 던말라리아는 1993년파주에서군복무중이던현역사병이 삼일열말라리아로확진됨으로써재출현이확인되었다. 재 출현이후발생이빠르게증가하여 2000년에는 4천명이상 의환자가발생하였다. 7 2000년이후감소세로돌아선삼일 열말라리아는 2004년에는 864명으로발생이감소하여빠 른시일내에완전근절이기대되기도하였으나이후다시증 가하여 2006, 2007년에는 2천명이상의환자가발생하였으 며이후에도증감을반복하고있다 (Table 1). 8-10 발생초기에 는현역군인및전역군인에서의환자발생이대부분이었으 나점차민간인환자비율이증가하여 2003년이후에는민간 인환자가전체환자의절반이상을차지하고있다 (Fig. 1). 7-10 삼일열말라리아는재출현이후주로비무장지대인접지 역을중심으로발생이확산되었다 (Fig. 2). 7 이러한역학적인 증거들로인해현재우리나라에서유행하고있는삼일열말 라리아는북한으로부터비무장지대를건너남하해온감염 모기에의해시작된것으로추정되며재출현이후에도북한 으로부터의영향을지속적으로받고있는것으로사료된다. 재출현초기에는비무장지대인접지역중파주, 연천, 철원 등주로중서부지역을중심으로환자가발생하였다. 이후환 Data are from references [7-10]. * Veterans include soldiers who were retired or discharged from the military for 2 years and previously assigned to a malariarisk area. Civilians include veterans who were discharged from the military for >2 years. Fig. 1. Proportion of P. vivax malaria ROK patients after reemergence. Data are from references [7-10].
178 Hanyang Medical Reviews Vol. 30 No. 3, 2010 Fig. 2. Distribution of reported P. vivax malaria cases among ROK military personnel and civilians in malaria-risk areas during 1993-2007. Data and figures are from references [7-10]. a, Administrative boundaries of the malaria-risk areas in ROK. DMZ represents the Demilitarized Zone. b, Annual malaria cases among military personnel (left panels) and civilians (right panels). Large dots represent 100 cases, medium dots 10 cases, and small dots one case. The asterisk in the 1993 military personnel map represents the first case.
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181 Status of Plasmodium vivax Malaria in the Republic of Korea after Reemergence 자발생지역이점차동서로확산되면서발생이가장많았던 1998~2000 년에는강화에서양구에이르기까지비무장지대 에인접한대부분의지역에서환자가발생하였다. 이시기에 강원도고성에서도환자가발생하였는데이는태백산맥을 넘어서쪽으로부터환자가직접확산되었다기보다는고성에 인접한북한지역의환자발생상황에영향을받은것으로추 정된다. 2001년이후전체적인환자발생이감소함에따라 발생지역도크게줄어들었다. 8, 9 그러나강화, 인천, 김포, 고양, 파주등의북서부지역에서는상당한규모의환자가계 속발생하였다. 2005년이후환자발생이다시증가한데에 는이들지역에서의발생증가가가장큰이유를차지하는데 이는이들지역에인접한북한지역의환자발생이증가한데 기인한것으로추정된다. 북한지역에서는발생이최고조에 달했던 2000~2001년에발생지역이전국적으로확대되었 으나이후남서부의평야지대로줄어들었다. 그러나서부비 무장지대에인접한황해남북도지역에서의발생율은 2000 년대중후반까지도매우높은수준을유지하였으며이러한 현상이동기간의남한의말라리아발생에영향을미친것으 로추정된다. 2005년이후발생이다시증가하였을때의발 생지역분포가 1990년대와다른점은북동부지역에서는거 의발생하지않았다는점이다. 10 북한으로부터의직접적인 영향이외에남한내에서의지역내전파도조금씩늘어나고 있는것으로보인다. 비무장지대로부터 30 km 이상떨어진 인천이나고양에서지속적으로대규모의환자가발생하고 있고군인보다비무장지대로부터더멀리떨어진곳에거주 하는민간인환자들의비율이지속적으로늘어나고있는것 이이의간접적인증거이다. 그러나남한에서의지역내전파 역시비무장지대인접지역에국한된것으로판단되며대부 분의환자는북한으로부터의직접적인영향에의해발생한 것으로판단된다. 서울이나비무장지대에서멀리떨어진지 역에서의지역내전파가확인된예는없으며이들지역에서 발생한환자는대부분말라리아위험지역에서감염후해당 지역으로이동하여발병한것으로사료된다. 우리나라의삼일열말라리아는전형적인 unstable 말라리 아의경향을보였다 (Fig. 3). 7-10 예방적화학요법으로인해 시기적발생양상에왜곡현상이발생하는군인과는달리민 간인에서는주로 6~9월에환자발생이집중하는단봉형양 상을나타냈으며 10일발생건수는 7~8월에최고점에도달 했다. 그러나 2005, 2006년에는 10일발생건수의최고점이 9 월초까지넓어지는양상이나타났는데이는그이전에는 발견되지않았던현상이다. 9, 10 또한 2005, 2006년에는단기 잠복기에의한조기발병사례증가로인해 9, 10월의환자 발생이증가하였는데이는이해에말라리아전파기간이연 장되었다는것을의미한다.
182 Hanyang Medical Reviews Vol. 30 No. 3, 2010 Fig. 4. Date of diagnosis for ROK military personnel without previous exposure to malaria the preceding year. The y-axis of each graph represents the number of patients. Data and figure are from reference [7]. Fig. 3. Number of P. vivax malaria cases of civilians, reported at 10-day intervals, 1999-2007, ROK. Data and figures are from references [7-10]. 단기잠복기에의한조기발병사례의최초발생시점을파 악하기위해전년도 발병양상을조사한결과 11월이후에입대한현역군인들에서의 6월초부터발생하는것으로나타 났다 (Fig. 4). 7 전년도에감염되어장기잠복기상태로있다가 4월중에발병한환자의혈액을흡혈한모기에의해 5월중순 에감염된환자들이단기잠복기를거쳐이시기에조기발병 하는것으로사료된다. 재출현초기에비해조기발병사례의 최초발생시점이점점일러지고있었는데이는말라리아전 파시작시점이점점일러지고있음을의미한다. 조기발병 사례가집단적으로나타나는시기는 7 월하순부터였다. 한 편장기잠복기에의한지연발병사례들의발생양생을분석 하기위해전역이듬해와그다음해발병한전역군인환자들 의발생양상을분석한결과대부분의지연발병사례들은 6 월중순~8월중순에발생하며이는한국전쟁당시의지연 발병사례발생양상과거의유사하였다 (Fig. 5). 10 또한대부 Fig. 5. Number of the first late primary attack cases of P. vivax malaria among veterans discharged from the military between May, 2003 and April, 2006, during two consecutive malariatransmission seasons after their discharge. Data and figure are from reference [10]. 분의지연발병사례들은전역이듬해여름에발병하였다. 급격하게증가하는환자발생에대처하기위해군에서는 1997 년부터말라리아위험지역에주둔하는장병들을대상 으로클로로퀸과프리마퀸을미리투약하는예방적화학요 법을실시하고있다. 1997년에 16,000명이었던예방적화학
183 Status of Plasmodium vivax Malaria in the Republic of Korea after Reemergence 요법대상인원은이후해마다증가하여 2005년에는 20만명 에이르렀고최근에도 18 만명정도를유지하고있다. 11, 12 예 방적화학요법은군에서의급격한발생증가를억제하는데 크게기여한것으로사료된다. 예방적화학요법시행전에는 전체환자의 80% 이상이현역군인환자였으나예방적화학 요법시행과더불어그비율이점차낮아져 2002년에는 24% 까지낮아졌다. 1999~2002년의시기별발생자료를분석하 면예방적화학요법이 5월중순이나 6월초에시작되고 1~2 주후에군내환자발생은감소하기시작하였는데이는이 기간중에지속적으로환자발생이증가하는민간인의양상과는매우다른현상이다 (Fig. 6). 11 1997년까지는전체환자 의 90% 이상이파주, 연천, 철원에서발생하였고이들지역 에대해서는초반부터예방적화학요법이집중적으로시행 되었으며그결과 2002년에는이들지역에서의발생환자가 전체환자의 56% 로감소하였다. 현재우리군에서시행하고있는예방적화학요법은전례 가없을만큼매우큰규모로시행되고있다. 예방적화학요 법시행이후군내환자발생이점차감소하기는하였으나 순응도가매우낮아대규모예방적화학요법의효율성에의 문이제기되고있다. 군병원에말라리아로입원한환자들을 대상으로조사한결과예방적화학요법일정을준수한환자 는 25% 미만이었다. 10 이러한상황은클로로퀸내성원충의 발생가능성을높이고있다. 2000년이후많은예방실패사 례들이발생하였는데이들대부분은자발적투약중단에의 해발생한사례들이지만일부는투약일정을제대로준수하 였으며혈중약물농도도원충사멸에충분한수준을유지하 고있었음에도불구하고발병하여클로로퀸에대한감수성 이상당한수준으로저하하였을가능성이제기되었다 (Fig. 7). 13 민간인환자에서도클로로퀸투약후혈액에서원충이 사멸되는시점이점점늦어지고있는현상이발생하고있는 데이러한현상도클로로퀸감수성이감소하기때문인것으 로사료된다. 한편 2003년과 2007년에발생한환자들에서 2 Fig. 6. Ten-day incident cases of malaria involving soldiers and civilians in ROK, January 1999 through December 2002. Arrows represent the starting point of chemoprophylaxis in each year. Data and figures are from reference [11].
184 Hanyang Medical Reviews Vol. 30 No. 3, 2010 Fig. 7. Comparison of the actual plasma concentrations of HCQ in 61 soldier patients infected with malaria parasites despite chemoprophylaxis for longer than 4 weeks to the simulated plasma time-concentration profiles of HCQ after oral administration of HCQ sulfate with a prophylactic dose of 400 mg/week. Data and figure are from reference [13]. 건의클로로퀸내성이확인되었다. 14 이는아시아지역의온 대지방에서발생한최초의클로로퀸내성삼일열원충이다. 그러나 1990년대에비해 2000년대에는환자발생자체가감 소하였기때문에클로로퀸내성이우려하였던만큼급속하 게확산되는것같지는않다. 북한은한동안말라리아의발생자체를부정해오다가 1998 년에처음으로그존재를인정하였다. 북한지역의말라 리아는 2001년에 30만명의환자가발생한이후급격하게감 소하고있다. 북한당국이발표한자료에의하면최근에는연 간 1 만여명의환자가발생하고있다(Fig. 8). 15 그러나이자 료들에는군인환자가포함되어있지않고북한에서는전력 사정등으로인해대부분의환자들을현미경검경이아닌임 상증상에의해진단하고있으므로데이터의신뢰성에상당 한문제가있다고사료된다. 남한정부는북한말라리아퇴치 를위해지난 2000 년부터세계보건기구(World Health Organization; WHO) 를통해관련물자와현금을지원해오 고있는데 2006년이후에는그규모가 1 백만달러이상이다. 또한 2009년부터는 Global Fund에서북한지역에말라리 아퇴치지원사업을벌이고있다. 현재북한지역에서는주 로휴전선에인접한황해남북도를중심으로환자가발생하 Fig. 8. Official report of annual incidence of P. vivax malaria in DPRK. Data and figure are from reference [15]. 고있으며클로로퀸감수성이상당히감소하여내성 1단계인 지연형재발(delayed recrudescence) 이빈발하고있는실 정이다(personal communication). 그런데북한당국이발 표한환자발생자료를바탕으로 WHO는북한의말라리아 상황을근절전(pre-elimination) 단계로구분하였으며이 를근거로 Global Fund 등에서는북한에대한지원규모를 축소할계획이다. 또한최근의남북관계경색으로인해남한
185 Status of Plasmodium vivax Malaria in the Republic of Korea after Reemergence 정부에서도북한말라리아관리를위한지원규모를대폭축 소할전망이다. 그러나말라리아는직접적인대인감염이아 닌모기매개전염병으로서남북한접촉이차단된상태에서 도얼마든지북한에서넘어온모기에의해영향을받을수있 으므로남한주민보호를위해서라도북한말라리아퇴치를 위한지원을계속되어야한다. 특히북한에서클로로퀸내성 에의한지연형재발이광범위하게발생하고있는것으로판 단되므로내성원충이남한으로퍼지지않도록공동방제노 력이절실한상황이다. 결 론 1993 년에우리나라에재출현한삼일열말라리아는빠르 게발생이증가하여 2000년에는 4천명이상의환자가발생 하였다. 재출현이후의역학적특성을분석한결과우리나라 의말라리아는북한으로부터의직접적인영향을받고있는 것으로판단된다. 1997년부터시작된군내대규모예방적 화학요법및남한정부의지원에의한북한말라리아관리사 업등으로인해 2001년이후에는환자가감소하기시작하였 으며최근에는 1~2 천명선에서증감을반복하고있다. 우리 나라의말라리아는단기간내에완전근절은어려울전망이 며 2000년이후클로로퀸감수성저하및내성원충출현등 발생장기화에따른문제점들이발생하고있으므로이에대 한대비를하여야한다. 북한지역의경우 2000년대초반에 비해발생이많이줄어들기는하였으나최근에도황해남복 도등휴전선인접지역에서는상당한규모의환자가발생하 고있고내성 1 단계인지연형재발이빈발하고있다. 말라리 아는모기매개전염병으로서북한에서넘어온모기에의해 영향을받을수있으므로남한주민보호를위해서라도북한 말라리아퇴치를위한남한정부의지원은계속되어야한다. References 1. Galinski MR, Barnwell JW. Plasmodium vivax: Merozoites, invasion of reticulocytes and considerations for malaria vaccine development. Parasitol Today 1996; 12:20-9. 2. Sachs J, Malaney P. The economic and social burden of malaria. Nature 2002;415:680-5. 3. Hasegawa Y. Malaria in Korea. Chosen Igakkai Zasshi 1913;4:53-69. 4. Hankey DD, Jones R, Jr., Coatney GR, Alving AS, Coker WG, Garrison PL, Donovan WN. Korean vivax malaria. I. Natural history and response to chloroquine. Am J Trop Med Hyg 1953;2:958-69. 5. Alving AS, Hankey DD, Coatney GR, Jones R, Jr., Coker WG, Garrison PL, Donovan WN. Korean vivax malaria. II. Curative treatment with pamaquine and primaquine. Am J Trop Med Hyg 1953;2:970-6. 6. World Health Organization. Synopsis of the world malaria situation in 1979. Wkly Epidemiol Rec 1981;56: 145-9. 7. Park JW, Klein TA, Lee HC, Pacha LA, Ryu SH, Yeom JS, Moon SH, Kim TS, Chai JY, Oh MD, Choe KW. Vivax malaria: a continuing health threat to the Republic of Korea. Am J Trop Med Hyg 2003;69: 59-67. 8. Yeom JS, Ryu SH, Oh S, Lee WJ, Kim TS, Kim KH, Kim YA, Ahn SY, Cha JE, Park JW. Status of Plasmodium vivax malaria in the Republic of Korea during 2001-2003. Am J Trop Med Hyg 2005;73:604-8. 9. Yeom JS, Kim TS, Oh S, Sim JB, Barn JS, Kim HJ, Kim YA, Ahn SY, Shin MY, Yoo JA, Park JW. Plasmodium vivax malaria in the Republic of Korea during 2004-2005: changing patterns of infection. Am J Trop Med Hyg 2007;76:865-8. 10. Jun G, Yeom JS, Hong JY, Shin EH, Chang KS, Yu JR, Oh S, Chung H, Park JW. Resurgence of Plasmodium vivax malaria in the Republic of Korea during 2006-2007. Am J Trop Med Hyg 2009;81:605-10. 11. Yeom JS, Ryu SH, Oh S, Choi DH, Song KJ, Oh YH, Lee JH, Kim YA, Ahn SY, Yang HY, Cha JE, Park JW. Evaluation of anti-malarial effects of mass chemoprophylaxis in the Republic of Korea Army. J Korean Med Sci 2005;20:707-12. 12. Park JW, Jun G, Yeom JS. Plasmodium vivax malaria: status in the Republic of Korea following reemergence. Korean J Parasitol 2009;47 Suppl:S39-50. 13. Lim HS, Im JS, Cho JY, Bae KS, Klein TA, Yeom JS,
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