Vitamin D and allergic diseases Dong-Ho Nahm Department of Allergy and Clinical immunology Ajou University Hospital
2007 미국타임지 10 대의학혁신중하나로비타민 D 의새로운기능에대한연구성과선정
The vitamin D-lemma Sales of vitamin D in the United States have risen dramatically in the past decade. Nature. 2011. July
최근 5 년 Pubmed 논문수 (2007-2011) 3264 111 341 23
Vitamin D? 골격성장및유지, 칼슘과인산의항상성유지에 필수적인호르몬, 세코스테로이드 (secosteroid)
비타민 D 합성및대사과정 7-dehydro cholesterol Vitamin D UVB Liver 25(OH)D Diet&suppl. Kidney & others 1,25(OH)D
최근연구들에의해새롭게밝혀지는 vitamin D 의기능
비타민 D 결핍연관질환 (Cross-sectional study) 최근역학연구들에서비타민 D 가결핍된경우 ( 혈중비타민 D 농도가감소된경우 ) - 골연화증, 골다공증뿐, - 유방암, 대장암, 전립선암등의악성종양 - 고혈압, - 당뇨병, - 면역장애와연관된자가면역질환, - 알레르기질환의발병위험이증가. Heaney, Robert P. 2008.Vitamin D in Health and Disease. Clin J Am Soc Nephrol 3:1535-1541.
Evidence for vitamin D supplementation Reduces fractures in older adults (700 to 800 IU) Reduces falls in older adults (700 to 800 IU) To prevent vitamin D deficiency Evidence rating A B C vitamin D 400 IU / day for infants and children. 400 to 600 IU per day for adults (with inadequate sun exposure.) A = consistent, good-quality patient-oriented evidence B = inconsistent or limited-quality patient-oriented evidence C = consensus, diseaseoriented Bordelon P, Ghetu MV, Langan RC. Recognition and management of vitamin D deficiency. Am Fam Physician. 2009 Oct;80:841-6.
적정비타민 D 혈중농도 (25-hydroxyvitamin D3; 25-OH-D3) 결핍부족충분 (Sufficient) 독성 (Toxic) <20 ng/ml 20-29 ng/ml 30-49 ng/ml >150 ng/ml 칼슘과골대사의항상성관점에서 Vitamin D 의최적농도는 30-40ng/ml ( 부갑상선호르몬분비억제, 소장에서의칼슘흡수최대 )
비타민 D 결핍의유병률 미국 (2001-2004) National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES) 비타민 D 부족 (<30 ng/ml) : 성인의약 77% 우리나라 (2008) 국민건강영양조사 (10세이상의소아청소년및성인 6925명 ) 비타민 D 결핍 (<20 ng/ml): 56.5% 비타민 D가부족 (<30 ng/ml): 약 90%
비타민 D 보충권장량 IOM (Institute of Medicine: USA), 2011 성인 200 IU-400 IU/day 51~70세 600 IU/day 70세이상 800 IU/day 한국골대사학회 (2011) 성인 800 IU/day ( 근골격계에대한효과입증수치 ) (12 세이하소아 400 IU/day) * Vitamin D 는지용성임. 과다섭취시고칼슘혈증으로인한오심, 구토, 어지러움, 부정맥, 신기능이상, 그리고식욕부진등여러가지부작용가능성
강의내용 비타민 D 의기능 알레르기질환과비타민 D 의연관성연구
비타민 D 가면역계에미치는영향 Regulatory immune response 을항진 Innate immune response 을유도
Adaptive immune response T 세포증식억제 T 세포싸이토카인 (INF gamma, IL 2, IL 5) 분비감소 Th17 반응억제 조절 T 세포 (Treg) 유도 Effector T 세포억제
Innate immune response 1) 말초혈액단핵구에서 Toll like receptor (TLR) 의발현을감소시켜서 TRL 매개염증반응을억제 2) 수지상세포의활성화를억제 3) 피부나폐에있는상피세포에서항균펩타이드발현을증가시켜외부물질에대한선천면역기능을강화
알레르기질환치료 ( 동물모델 ) 1) 쥐의피부에자외선을조사할경우비타민 D 의피부합성이증가하여비만세포 (mast cell) 로부터 IL 10 의생산을증가시켜피부의염증을감소 2) 비타민 D 투여시쥐에서기도과민증을감소시키고호산구증가를억제
알레르기질환의비타민 D 가설 " 서구화된생활방식으로인하여사람들이햇빛 ( 자외선 ) 에노출되는시간이줄어들어비타민 D가부족한사람들이늘어남에따라면역조절장애가초래되어알레르기질환의발병이증가하였다
Association studies
위도에따른 EpiPen 처방빈도의차이 Back ground: 위도에따른일조량의차이로남반구, 북반구 37도이상의지역에사는사람은피부에서합성되는비타민 D가감소하여상대적으로비타민 D결핍이흔하다. Result : 호주 54개지역에서의 EpiPen 처방횟수를비교했을때, 적도에서멀리떨어질수록 EpiPen 처방회수가의미있게더낮았다. Mullins, Ann Allergy Asthma Immunol 2009
Asthma prevalence associated with geographical latitude in the United States of America Asthma prevalence and latitude and air pollution (PM 2.5 ) in adult population of 97 major metropolitan/micropolitan areas of continental U.S. Kristic G. PLoS ONE. 2011 April
비타민 D 가설을지지하는역학연구들 임산부의비타민 D 섭취가 자녀의알레르기질환발병위험을낮춘다?
Maternal vitamin D intake during pregnancy is inversely associated with asthma and allergic rhinitis in 5-year-old children. The subject of investigation 1,669 명의신생아. 핀란드 Birth cohort study Method 알레르기질환발생과산모의임신시의비타민 D 섭취량을설문조사 Result 비타민 D 섭취가많았던상위 25% 산모들이하위 25% 산모들에비해서아이가 5 세에알레르기비염 (OR 0.85) 과천식 (OR 0.80) 의위험이감소 Erkkola.Clin Exp Allergy. 2009;39:875-82.
Cord-blood 25-hydroxyvitamin D levels and risk of respiratory infection, wheezing, and asthma. Birth cohort study The subject of investigation 922 명의신생아, 뉴질랜드 Method 제대혈의비타민 D 농도 (25 OH Vit D) 의농도측정, 3 개월 : 호흡기감염병력조사, 15 개월 : 천명음발생여부조사, 5 세때 : 천식발생여부를부모를통한설문조사 Result 신생아에서제대혈의비타민 D 농도 (25 OH Vit D) 의농도낮을수록생후 3 개월에서호흡기감염의위험이증가하고, 3 년혹은 5 년에천명발생위험이증가하며, ( 참고로 5 세에천식발생의위험과는연관성이없었음 ) Camargo.Pediatrics. 2011;127:e180-7. Epub 2010 Dec 27.
비타민 D 가설에반대되는연구들 신생아시기에비타민 D 복용은 알레르기질환의발생위험을증가시킨다?
Infant vitamin D supplementation and allergic conditions in adulthood: northern Finland birth cohort 1966. Birth cohort study The subject of investigation 1966 년에태어난 12,058 명의신생아, 핀란드북부지역 Method 첫생애 1년동안비타민 D ( 비타민 A와비타민 D가혼합된간유의형태와음식으로 ) 복용여부와알레르기질환병력사이의연관성을분석함. 대상자들의 31세의시점의천식과비염에대한설문조사 (n=7,648) 와피부단자검사를이용한아토피여부 (n=5,007) 에대해후향적으로조사함. Result 생후 1년간고용량비타민 D (2000 IU/day) 를꾸준히복용한소아에서그렇지않았던소아에비해서아토피 (OR 1.46), 알레르기비염 (OR 1.66), 천식 (OR 1.35) 의위험이더높았음 Hypponen. Ann N Y Acad Sci. 2004;1037:84-95.
Vitamin D levels and food and environmental allergies in the United States Results from NHANES 2005 2006 The subject of investigation & Method 2005 년 ~2006 년사이미국에거주하는 3100 명의아동들을대상으로비타민 D 와 혈청 IgE 수치를체크함. Result 비타민 D 가 15ng/ml 이하인군에서비타민 D 가 30ng/ml 이상인군에비해 땅콩 (OR 2.39, P=0.005), 참나무꽃가루 (4.75 P=0.001), 돼지풀꽃가루 (OR 1.83, P=0.005) 에대한특이 IgE 양성율이높음 Sharief S. et al. et al. J Allergy Clin Immunol. 2011
인구집단에서비타민 D 와천식간의관계 Age- and atopy-dependent effects of vitamin D on wheeze and asthma 2005~2006 년미국 NHANES 데이터베이스의 6 세이상 6,857 명을대상으로한후향적연구. 비타민 D 농도가낮을수록 current wheeze(or 1. 26) 혹은천식 (OR 1.08) 의위험이높음. (P=0.007) Keet CA, et al. J Allergy Clin Immunol 2011;128:414-416.
천식환아와건강소아간의비타민 D 농도비교 카타르지역의 16세이하의소아들을대상으로분석 483명의천식환아, 483명의건강한소아천식군 (17.2 11.0 ng/ml) 에서정상군 (26.8 9.9 ng/ml) 에비해혈중비타민 D 농도가유의하게감소.(P<0.001) 천식소아들에서건강소아에비해서비타민 D 결핍 (20 ng/ml 미만 ) 인경우가더흔했음. (68.1% vs 36.1%, P<0.001) Bener A, et al. Int Arch Allergy Immunol 2012;157:168-175.
천식환자에서비타민 D 와악화빈도와의관계 Serum vitamin D levels and markers of severity of childhood asthma 코스타리카의소아천식환자 616명을대상으로한연구. 혈중비타민 D 농도가낮을수록천식악화로인한입원 (P=0.03), 항염증약물사용 (P=0.01), 기도과민증의증가 (P=0.05) 의위험이높음. Brehm JM et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:765-71. Serum vitamin D levels and severe asthma exacerbations 북미지역소아천식환자 1,024명을대상으로한연구. 혈중비타민 D 부족 (30 ng/ml 이하 ) 인경우 4년간의관찰기간동안천식의중증악화로인한입원혹은응급실방문의위험 (OR 1.5) 이증가 Brehm JM et al. J Allergy Clin Immunol 2010;126:52-58.
비타민 D 와알레르기비염 미국대도시에살고있는만성부비동염을앓고있는흑인에서건강대조군에비해서 혈중비타민 D 농도가 40 50% 감소되어있음을보고함. Pinto JM, et al. J Allergy Clin Immunol 2008;122:415-17. 미국의 NHANES (1988 1994) 18,224명의성인을대상. 비타민 D 농도가높을수록알레르기비염의위험이높음 ( 기존의비타민 D 가설과는상반된분석결과를보고함 ). Wjst M, et al. Allergy. 2007; 62: 1085-6.
비타민 D 와아토피피부염 37 명의소아아토피피부염환자 중증아토피피부염을앓고있는소아가 경증아토피피부염을앓고있는소아들에비해, 혈중비타민 D 농도가낮음을보고 비타민 D 의혈중농도가낮을수록아토피피부염의임상적중증도가높았음. Peroni DG, et al. Correlation between serum 25-hydroxyvitamin D levels and severity of atopic dermatitis in children. Br J Dermatol 2011;164:1078-1082.
Association between vitamin D and allergy diseases Epiphenomenon or? Cause and result
Interventional studies
소아천식환자에서비타민 D 투여시악화빈도감소 이중맹검무작위전향적연구 2007-2008년사이폴란드에서새로천식을진단받은 5세 ~18세환자 48명 ICS+vit.D 치료군 vs ICS+ 위약투약군 (ICS: budesonide 800mcg, vit D: 500IU) 6개월간투약후관찰시천식악화빈도가 Vit D 투약군에서유의하게낮았고 (P = 0.03) % of patients with asthma exacerbation Steroid 45.8% Steroid+D3 16.7% 0 10 20 30 40 50 Pawel M. Vitamin D Supplementation in children may prevent asthma exacerbation triggerd by acute respiratory infection.j Allergy Clin Immunol Volume 127,5.
비타민 D 와아토피피부염 보스턴지역에거주하는아토피피부염을가진 11 명의어린이를대상으로한이중맹검, 무작위연구 30 일동안매일 1000 IU 의비타민 D 를복용 Investigator s Global Assessment (IGA) score 비교 비타민 D 군이위약군에비해아토피피부염의호전이더흔함 (P = 0.04) Sidbury R, et al. Br J Dermatol 2008;159:245-7.
비타민 D 와아토피피부염 무작위, 이중맹검연구 N=60, AD환자 성인 1600 IU/day 비타민D 투여 before After 2 month Vitamin D 24.8±4.1 15.3.±3.1 Placebo 25.3±5.2 23.46±4.2 AD 환자군에서 2 개월후, SCORAD 및 TIS 가의미있게호전을보임 같은기간동안위약을투약한대조군 30 명에서는유의한변화가없었음 Amestejani M, et al. J Drugs Dermatol. 2012;11:327-30.
Korean studies
Allergic rhinitis and serum 25-hydroxyvitamin D level in korean adults. The subject of investigation & Method 한국의국민건강영양조사 (NHANES, 2009) 에참석한 18 세이상의성인 8012 명을 대상으로하여혈청 25(OH) vitamin D 수치와알레르기비염의관계를분석하였다. Result 8,012 명중 9% 가알레르기비염이있었고, 25(OH)D 의수치는알레르기비염그룹에서 비염이없는그룹에비해유의하게더낮았다. (16.72 0.30 ng/ml vs 17.64 0.24 ng/ml, P<0.001) 비타민 D 가결핍그룹에서알레르기비염의유병율은비타민 D 가충분한그룹에비해더높았다 (Hazard ratio 1,409). 정재우, 최병휘, 등 KAAACI congress 2012
Vitamin D and allergic disorders in the Korean National Health and Nutritional Examination survey 2010 The subject of investigation & Method 한국국민건강영양조사 ((NHANES, 2010) 에참석한사람들을대상으로혈청비타민 D 수치와천식, 아토피피부염의관계를분석하였다. Result 혈청비타민 D 가부족한그룹에서충분한사람들에비해서아토피피부염의유병율이더높았다. (P=0.019) 문지용, 윤호주, 등 KAAACI 2012
Correlation between serum vitamin D concentration and disease severity in patients with atopic dermatitis The subject of investigation & Method 4 개월에서 56 세사이의아토피피부염 157 명을대상으로 SCORAD 및혈청 25(OH)Vitamin D3, 특이 IgE 항체를측정하였다. Result 전체집단분석에서혈청비타민 D 수치와아토피피부염의심한정도는관계가없었다. 하지만음식항원에감작되어있는 36 명의환자에서경증아토피피부염 (21.2 5.18ng/ml) 이있는그룹에비해중등증혹은중증아토피피부염 그룹 (17.9 4.02 ng/ml) 의혈청비타민 D 수치가의미있게더낮았다. (P<0.05) 이선아, 염혜영, 등 KAAACI congress. 2012
Prevalence of Vitamin D Deficiency and Climical Efficacy of Vitamin D Supplementation in Patients with Atopic Dermatitis Nahm DH, et al. KAAACI 2012.
Prevalence of vitamin D deficiency in Korean patients with AD Serum levels of 25(OH)D (ng/ml) Patients with AD (n=102) (age range: 4 64 yrs) 2008 KNHANES * (n= 6,925) (age range: 10 93 yrs) Deficient (< 20) 88 (86.3%) 3943 (56.9%) Insufficient (20 to <30) 13 (12.7%) 2321 (33.5%) Sufficient ( 30) 1 (1%) 661 (9.5%) Serum levels of 25(OH)D were measured by the same radioimmunoassay method. * Choi HS, et al. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:643-51 (KNHANES: The Korea National Health and Nutrition Examination Survey) p < 0.001 compared with prevalence of vitamin D deficiency in 2008 KNHANES (by Chi-Squre test) Nahm.DH. 춘계알레르기학회
SCORAD value Serum levels of 25(OH)D, ng/ml Efficacy of supplementation of vitamin D for 2 months (2000 IU/day) in patients with AD (n=14, age: 23.3 ± 7.5 yrs, range 10 35 yrs ) 60 45.2±27.6 p < 0.001 40 p = 0.001 40 30.3±20.5 30 26.6 ± 7.8 20 20 10 12.4± 5.3-28% 166% 0 0 2 Months 0 0 2 Months
Case (F/20, Duration: 20 yr) Total IgE 3146 ku/l, Specific IgE to D.p. 57.7 ku/l, D.f. 100 ku/l, ECP: 48.7 μg/l Supplementation of vitamin D (2000 IU/day) Initial supplementation of vitamin D SCORAD 67.0 39.2 Serum levels of 25(OH)D 9.5 16.6 SCORAD 호전도 : 41.5% 주관적호전도 : 95%, 혈중비타민 D 농도증가 : 74.7%.
알레르기질환환자에게서 Vitamin D 보충을처방하거나권하는것이바람직한가? 반대의견의근거 알레르기질환의발병기전에 vitamin D 결핍이관여한다는사실이전향적임상시험을통해서입증되지못한상태임. vitamin D 를임산부혹은신생아에게투여하여알레르기질환을예방할수있다는사실이전향적무작위위약대조임상연구로입증되지못한상태임. vitamin D 는지용성비타민이므로환자들이무분별하게다량복용할경우고캴슘혈증을비롯한부작용의발생위험이있음. vitamin D 를의사가환자에게처방하는것이어려운점이있음. 건강보충제의경우유요성분의함량이명확하지않은부분이있음. 알레르기질환환자들에게 Vitamin D 를보충하는것이임상적으로유용하다는것을뒷받침할수있는충분한임상연구결과가부족한상태임. vitamin D 의가격 (1000 IU = 100 150 원 ) 이너무저렴하여이의효능에대해서적극적으로연구를진행하려는제약사나건강보조식품회사의시도가미미함
알레르기질환환자에게서 Vitamin D 보충을처방하거나권하는것이바람직한가? 찬성의견의근거 우리나라의경우전국민적으로비타민 D 의심각한결핍이만연하며, 특히알레르기질환환자들에서는비타민 D 결핍이더심각함. 현재의생활습관이나식습관으로는만성적인비타민 D 결핍을해소하는것이어려워서적극적으로비타민 D 보충제를사용할것을국내외전문학술단체들에서권장하고있는상황임. 혈중비타민 D 농도를측정하여결핍이있는경우구루병이나골연화증, 노인에서의골절및낙상의예방을위해서비타민 D 보충이도움이될수있음이입증됨. 최근이루어진비타민 D 의면역조절작용에대한기초연구들과알레르기질환환자들을대상으로진행된소규모임상연구들에서비타민 D 가질병의증상완화에도움이될가능성이시사되고있음 (Evidence level C or B).
표준약물치료로잘조절되지않는난치성알레르기질환환자들에서혈청비타민 D 농도를측정하여결핍이동반된경우비타민 D 보충제를처방하거나자가복용을권할수있는상황이라고판단됨
Photoaging effect of UV The patient reported that he had driven a delivery truck for 28years. Ultraviolet A (UVA) rays transmit through window glass, penetrating the epidermis and upper layers of dermis. Skin age 66 yr vs 86 yr
Vitamin D supplementaion > Sun (UV rays)
결론 비타민 D 결핍은한국알레르기질환환자들에게흔하게관찰됨 비타민 D 결핍이동반된알레르기질환환자들에서비타민 D 보충은임상적으로유익할가능성이있음