untitled

Korean J Gastroenterol Vol. 59 No. 2, 118-140 http://dx.doi.org/10.4166/kjg.2012.59.2.118 SPECIAL REVIEW 궤양성대장염치료가이드라인 최창환 1, 김영호 2, 김유선 3, 예병덕 4, 이강문 5, 이보인 5, 정성애 6, 김원호 7, 이희영 8 ; 대한장연구학회 IBD 연구회 중앙대학교의과대학 1, 성균관대학교의과대학 2, 인제대학교의과대학 3, 울산대학교의과대학 4, 가톨릭대학교의과대학 5, 이화여자대학교의학전문대학원 6, 연세대학교의과대학 7 내과학교실, 고려대학교대학원의학과 8 Guidelines for the Management of Ulcerative Colitis Chang Hwan Choi 1, Young-Ho Kim 2, You Sun Kim 3, Byong Duk Ye 4, Kang Moon Lee 5, Bo In Lee 5, Sung-Ae Jung 6, Won Ho Kim 7, Heeyoung Lee 8 ; IBD Study Group of the Korean Association for the Study of Intestinal Diseases Department of Internal Medicine, Chung-Ang University College of Medicine 1, Sungkyunkwan University School of Medicine 2, Inje University College of Medicine 3, University of Ulsan College of Medicine 4, The Catholic University of Korea College of Medicine 5, Ewha Womans University School of Medicine 6, Yonsei University College of Medicine 7, Department of Medicine, Korea University Graduate School 8, Seoul, Korea Ulcerative colitis (UC) is a chronic inflammatory bowel disorder characterized by a relapsing and remitting course. The quality of life can decreases significantly during exacerbations of the disease. The incidence and prevalence of UC in Korea are still lower than those of Western countries, but have been rapidly increasing during the past decades. Various medical and surgical therapies are currently used for the management of UC. However, many challenging issues exist and sometimes these lead to differences in practice between clinicians. Therefore, Inflammatory Bowel Diseases (IBD) Study Group of Korean Association for the Study of Intestinal Diseases (KASID) set out the Korean guidelines for the management of UC. These guidelines are made by the adaptation using several foreign guidelines and encompass treatment of active colitis, maintenance of remission and indication for surgery in UC. The specific recommendations are presented with the quality of evidence. These are the first Korean treatment guidelines for UC and will be revised with new evidences on treatment of UC. (Korean J Gastroenterol 2012;59:118-140) Key Words: Ulcerative colitis; Treatment; Guidelines 서론 궤양성대장염은대장의점막또는점막하층에국한된염증을특징으로하는원인불명의만성염증성장질환으로, 호전과악화가반복되는혈성설사와대변급박감 (urgency) 및복통등이주증상이다. 1,2 궤양성대장염은유전적, 환경적요인이복합적으로작용하여발생하며, 전세계적으로분포하지만북미와북유럽에서가장호발한다. 인종별로는유태인과 코카시안에서발생이많고동양인에서는상대적으로드물다. 2,3 하지만최근에는남유럽과우리나라를포함하는아시아국가, 그리고다른개발도상국에서도발병률이증가하고있으며, 궤양성대장염으로인해고통을받는환자들이점점더늘어나고있다. 3-5 많은연구를통해과학적근거가분명한궤양성대장염의진단과치료방법이제시되었으나아직은전문가의주관적판단이나경험으로해결하는문제들이많다. 따라서미국과유 CC This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/ by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 교신저자 : 김원호, 120-752, 서울시서대문구신촌동 134, 연세대학교의과대학내과학교실 Correspondence to: Won Ho Kim, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, 134 Sinchon-dong, Seodaemun-gu, Seoul 120-752, Korea. Tel: +82-2-2228-1950, Fax: +82-2-393-6884, E-mail: kimwonho@yuhs.ac Financial support: This study was supported by a grant of the Korea Healthcare Technology R&D Project, Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (A080588). Conflict of interest: None. 이가이드라인은원활한보급을위하여대한소화기학회지와대한장연구학회지에공동게재됨. These guidelines are being co-published on the Korean Journal of Gastroenterology and the Intestinal Research for facilitated distribution. Korean J Gastroenterol, Vol. 59 No. 2, February 2012 www.kjg.or.kr

Choi CH, et al. Guidelines for the Management of Ulcerative Colitis 119 럽을비롯한많은나라에서각나라의실정에맞게다양한형태의궤양성대장염진료가이드라인을개발하여보급하고있다. 우리나라에서는최근대한장연구학회 IBD 연구회에서미국 1 과유럽 6 의진료지침을기초로하여궤양성대장염진단가이드라인을제작하여발표하였으며, 7 이에이어서궤양성대장염치료가이드라인을제작하였다. 이치료가이드라인은성인궤양성대장염의일반적인치료 ( 활동기치료, 관해유지치료, 수술적응증 ) 에대한내용만다루었다. 회낭염 (pouchitis), 소아, 임신과같은특수한상황에서의치료나대장암감시 (surveillance) 에대한내용은추후에다루기로하고이번가이드라인에는포함하지않았다. 이궤양성대장염치료가이드라인은절대적인치료기준을제시하는것이아니고, 현재까지밝혀진과학적근거를바탕으로실제진료를담당하는의사가궤양성대장염환자의치료방법을결정하는데도움을주기위한것이다. 따라서개개환자에대한진료행위는담당의사가환자의여러상황을고려하여최종적으로결정해야한다. 이치료가이드라인은실제진료를담당하는의사의의료행위를제한하거나, 건강보험 심사의기준으로삼고자하는것이아니며, 또한특정한환자에게시행된진료행위에대한법률적판단의기준을제시하는것도아니다. 이궤양성대장염치료가이드라인으로과잉치료나부적절한치료, 혹은치료의지연으로인한문제를예방할수있을것이며, 또한질병에관한통일된용어를사용함으로써환자를치료하는임상의사와연구자들간에의사소통의혼란을줄일수있을것으로생각된다. 궤양성대장염치료에관한우리나라자료는아직은미진하여이치료가이드라인에많이반영되지않았지만, 현재국내에서도많은연구들이진행되고있으므로향후개정판에는보다많은국내자료들이반영될것으로기대한다. 치료가이드라인개발방법 대한장연구학회 IBD 연구회에서는 2007년 9월 7일국내염증성장질환의진단및치료가이드라인을제작하기로결정하였고, 먼저궤양성대장염, 크론병, 장결핵, 그리고베체트 Table 1. Ten Guidelines Selected for AGREE Assessment No. Title Country/language Journal Year Volume/page 1 Clinical guidelines for the medical management of left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis: Summary statement 22 USA/English Inflammatory Bowel Disease 2006 12/972-978 Asia-Pacific/English Journal of 2 Management consensus of inflammatory bowel 2006 21/1772-1782 disease for the Asia Pacific region 194 Gastroenterology and Hepatology 3 American Gastroenterological Association Institute USA/English Gastroenterology 2006 130/935-939 medical position statement on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in inflammatory bowel disease 195 4 American gastroenterological association consensus USA/English Gastroenterology 2007 133/312-339 development conference on the use of biologics in the treatment of inflammatory bowel disease, June 21 23, 2006 9 5 The management of acute severe colitis: ACPGBI position statement 196 UK/English Colorectal Disease 2008 10(Suppl 3)/ 8-29 6 European evidence-based Consensus on the management of ulcerative colitis: Current management 10 7 Consensus on the management of inflammatory EU/English Journal of Crohn's and Colitis 2008 2/24-62 Japan/English IBD Research 2010 4/189-239 bowel disease in China in 2007 197 Diseases China/English Journal of Digestive 2008 9/52-62 8 Guidelines for the management treatment of ulcerative colitis in Japan 11 9 World Gastroenterology Organization Practice World Inflammatory Bowel 2010 16/112-124 Guidelines for the diagnosis and management of IBD in 2010 198 Gastroenterology Organization/English Disease 10 Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee 8 USA/English American Journal of Gastroenterology 2010 105/501-523 AGREE, Appraisal of Guidelines Research and Evaluation. Vol. 59 No. 2, February 2012

120 최창환등. 궤양성대장염치료가이드라인 장염의진단가이드라인을제작하여 2009년 3월대한소화기학회지를통해발표하였다. 이후궤양성대장염치료가이드라인개발을위해대한장연구학회 IBD 연구회에서는 IBD 연구회소속의소화기내과전문의 8인으로궤양성대장염치료가이드라인개발소위원회를구성하였으며, 진료지침개발방법론전문가 ( 예방의학전문의 ) 와함께 2009년 7월 9일첫번째회의를시작으로총 7회의회의를거쳐치료지침을개발하였다. 기존에외국에서발표된궤양성대장염치료가이드라인을수용개작 (adaptation) 하는방법으로가이드라인을제작하였다. 최근 5년동안여러나라에서영문으로발표한궤양성대장염진료가이드라인을 Medline/PubMed와 National Guideline Clearinghouse 홈페이지를통해검색하여 1차로 10개의가이드라인을선택하였다 (Table 1). 각문헌당 2인의실무위원이진료지침평가도구인 Appraisal of Guidelines Research and Evaluation (AGREE) 을이용하여그내용의충실성과실제임상에서의적용가능성을평가하였으며, 최종적으로가장수준이높은 4개의가이드라인을선정하였다. 최 종선정된 4개의가이드라인은 American College of Gastroenterology, 1,8 American Gastroenterological Association, 9 European Crohn's and Colitis Organization, 10 그리고일본의가이드라인 11 이며, 이를기반으로각가이드라인에서기술된근거와권고사항을분석및요약하여이치료가이드라인의기본구조를완성하였다. 각가이드라인의참고문헌검색기간이후에발표된문헌에대해서는추가적인검색작업을진행하여근거사항에대한최신의견을반영하였다. 일부내용은근거자료가불충분하여 IBD 연구회전문가들의토론을통해권고안을제시하였다. 이치료지침에서권고사항의의학근거등급은미국 IBD 가이드라인 1,8 의형식을따라표기하였다 (Table 2). 이후치료가이드라인초안을전자메일 (e-mail) 로 24명의국내 IBD 전문가에게배부하여각권고사항의적절성에대해 전적으로동의함, 대체로동의함, 판단유보, 대체로동의하지않음, 전적으로동의하지않음 의 5단계로평가하게하였다. 전문가패널회의를개최하여 1 차델파이평가의결과와문제점을검토한다음, 권고사항을 Table 2. Levels of Evidence 1,8 Evidence level Grade A Grade B Grade C Contents Homogeneous evidence from multiple well-designed randomized (therapeutic) or cohort (descriptive) controlled trials, each involving a number of participants to be of sufficient statistical power Evidence from at least one large well-designed clinical trial with or without randomization, from cohort or case-control analytic studies, or well-designed meta-analysis Evidence based on clinical experience, descriptive studies, or reports of expert committees Fig. 1. Treatment algorithm of active ulcerative colitis. 5-ASA, 5-aminosalicylic acid; CMV, cytomegalovirus; IV, intravenous. The Korean Journal of Gastroenterology

Choi CH, et al. Guidelines for the Management of Ulcerative Colitis 121 수정하여다시 2차델파이평가를시행하였다. 권고사항에대한 2차델파이평가는 28명의국내 IBD 전문가에의해시행되었으며, 그결과를 전문가의견 으로하여근거등급의우측에 % 로표시하였다. 수정안에대해대한장연구학회회원을대상으로내부검토와승인을받았으며, 이후최종가이드라인은대한소화기학회지와대한장연구학회지에공동출판하고, 임상진료지침정보센터 (www.guideline. or.kr) 를통해보급하기로하였다. 또한, 보급이후사용자의의견과궤양성대장염치료에대해새롭게발표되는문헌을토대로개정판을발간하기로계획하였다. 치료접근방법 궤양성대장염치료의목표는증상과점막의염증을호전시켜관해를유도하고가능하면오랜기간동안관해를유지하여환자의삶의질을높이는것이다. 궤양성대장염환자의약 15% 가위약만으로도관해상태에도달한다고하지만 12 대부분환자들에서는치료를받지않으면혈변과설사등의증상이지속되므로적절한치료를시행하는것이바람직하다. 이치료가이드라인은활동기궤양성대장염의치료와관해유지치료로나누어기술하였으며, 활동기치료접근에대한알고리듬을제시하였다 (Fig. 1). 궤양성대장염의치료방법을결정하는중요요인은질병의범위와중증도및임상양상이다. 각각의약제가장관내에서방출되는부위에차이가있을뿐만아니라국소적인효과를갖고있는경우도있으며, 약제의역가, 부작용정도, 기존치료에대한반응, 장관외증상여부등을모두고려해야하기때문이다. 2009년대한장연구학회 IBD 연구회에서제작하여발표한 궤양성대장염진단가이드라인 7 에근거하여궤양성대장염병변의범위는대장내시경검사소견에서육안적으로염증이있는대장의구역에따라직장염 ( 염증이항문연에서 15 cm까지만침범 ), 좌측대장염 ( 직장에서비장만곡부위까지침범 ), 그리고광범위대장염 ( 비장만곡이상의부위까지침범 ) 으로분류하였다. 임상적중증도는 Truelove and Witts Score 13 를다소수정하여관해 (remission), 경도 (mild), 중등도 (moderate), 중증 (severe) 으로분류하였다 (Table 3). 11 본론에궤양성대장염의치료제로 5-aminosalisylic acid (5-ASA) 를기술하고있는데소장과대장으로 5-ASA를운반해주는매개체에따라여러가지가있으며그종류를소개하면다음과같다. Sulfapyridine과 5-ASA가 azo bond로결합된 sulfasalazine이이전부터사용되어왔으며, 이후개발된 5-ASA 제제로는 5-ASA dimer인 olsalazine, 4-aminobenzoyl-β-alanine과 5-ASA가 azo bond로결합된 balsalazide (Colazal), eudragit-s coating mesalamine (Asacol), eudragit-l coating mesalamine (Salofalk), 그리고 ethylcelllulose-coated microgranules mesalamine (Pentasa) 등이있다 (Table 4). Sulfasalazine 이외의 5-ASA는 sulfasalazine과거의동등한효과가있고, 안전성측면에서는다소우월하다. Sulfasalazine은 sulfapyridine 성분으로인해오심, 구역, 구토, 소화불량, 두통, 췌장염, 간염, 약물유발성결체조직질환 (connective tissue disorder), 골수억제, 간질성신염 (interstitial nephritis), 용혈성빈혈, 거대적아구성빈혈 (megalobastic anemia), 그리고가역적남성불임등이발생할수있다. 8,14-16 Sulfasalazine에부작용이있는환자의약 80% 에서다른 5-ASA를사용하면부작용이사라지며, 특히임신을원하는경우에는 sulfasalazine 이외의다른 5-ASA 사용이권장된다. Sulfasalazine을포함하여 5-ASA를사용하는경우에매우드물게 ( 발생률 0.26%/person/year) 신독성이발생할수있는데, 주로간질성신염이발생하며대개치료첫해에발생한다. 신독성과 5-ASA 용량간에연관성은없기때문에특이반응 (idiosyncratic) 으로생각된다. 따라서, 명확히정립된사 Table 3. Truelove and Witts Score for Clinical Severity of Ulcerative Colitis 11,13 Mild a Moderate Severe b (1) Frequency of defection 4 times or less Intermediate between mild and severe 6 times or more (2) Bloody stool (-) or (+) (+++) (3) Fever c Absent 37.5 o C or higher (4) Tachycardia d Absent 90/min or more (5) Anemia Absent Hb 10 g/dl or less (6) ESR Normal 30 mm/hour or more Hb, hemoglobin; ESR, erythrocyte sedimentation rate. a Rated as mild when all of the 6 criteria are satisfied. b Rated as severe when criteria (1), (2) and one of the systemic symptoms (3) or (4) are satisfied, and at least 4 of the 6 criteria satisfied. c Mean evening temperature more than 37.5 o C, or a temperature of 37.8 o C or more at least two days out of four. d Mean pulse rate more than 90 per min. Vol. 59 No. 2, February 2012

122 최창환등. 궤양성대장염치료가이드라인 Table 4. Delivery System for 5-ASA 6 5-ASA Azo-bond Sulfasalazine (500 mg/tablet) Olsalazine (250 mg/capsule) Balsalazide (750 mg/capsule) Controlled release Pentasa (500 mg/tablet) ph7-dependent Asacol (400 mg/tablet) ph6-dependent Salofalk (250 mg/tablet) Composite ( multimatrix, 1,200 mg/tablet) Mezavant (EU) Lialda (US) Sulfapyridine carrier 5-ASA dimmer 4-amino-benzoyl-β-alanine Ethylcellulose coated microgranules Eudragit-S coating, dissolves at ph7 Delivery system Eudragit-L coating, dissolves at ph6 Eudragit-S coating of hydrophilic polymer with some 5-ASA and lipophilic excipients encapsulating 5-ASA 5-ASA, 5-aminosalicylic acid. 항은아니지만, 5-ASA 투여전후 1년동안 3-6개월마다, 그리고이후 1년마다신장기능 (serum creatinine) 평가가필요하다. 8,17 본론 1. 활동기궤양성대장염의치료 1) 경도-중등도궤양성대장염의치료 (1) 직장염경도-중등도의궤양성직장염의치료에국소 mesalamine, 국소 corticosteroid, 경구 5-ASA를사용할수있으나, 국소 mesalamine이국소 corticosteroid나경구 5-ASA보다더효과적이다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (60.7%), 대체로동의함 (39.3%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 초치료로는 mesalamine 좌약 0.25-1.0 g/day, 혹은 mesalamine 관장액 1-2 g/day 투여가권장된다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (57.1%), 대체로동의함 (39.3%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (3.6%), 국소 corticosteroid는국소 mesalamine에효과가없거나부작용이있는경우에사용한다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (42.9%), 대체로동의함 (53.5%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (3.6%), 국소 mesalamine을경구 5-ASA (1.5-4.8 g/day) 혹 은국소 corticosteroid 제제와함께사용하는것이각각의약제를단독으로사용하는것보다더효과적이며 전문가의견 : 전적으로동의함 (39.3%), 대체로동의함 (57.1%), 판단유보 (3.6%), 대체로동의하지않음 (0%), 반응에따라단계적으로치료수준을높일수있다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (60.7%), 대체로동의함 (35.7%), 판단유보 (3.6%), 대체로동의하지않음 (0%), 이상의약제를충분히사용하여도효과가없거나전신증상이동반된경우경구 corticosteroid (predinisolone 30-40 mg/day, 또는 0.5-1.0 mg/kg) 를사용할수있다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (42.9%), 대체로동의함 (53.5%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (3.6%), 병변의범위가직장에국한된궤양성대장염은우선국소제제로치료를시도한다. Mesalamine 관장액투여 4시간후에거품형인경우에는약 40%, 그리고액체형인경우에는약 10% 만직장에약물이남아있게된다. 18 따라서직장염의경우에는좌약이좀더효과적으로염증부위에약물을전달할수있다. 병변의범위가직장과원위부대장에국한된궤양성대장염환자 778명을대상으로진행한 11개연구의메타분석에서위약은 7-11% 에서관해를유도한반면에, 국소 mesalamine 은 31-80% ( 중간값 67%) 에서관해를유도하였다. 19 국소 mesalamine은국소 corticosteroid 제제에비해증상 (OR 2.42, 95% CI 1.72-3.41), 내시경소견 (OR 1.89, 95% CI 1.29-2.76), The Korean Journal of Gastroenterology

Choi CH, et al. Guidelines for the Management of Ulcerative Colitis 123 그리고조직검사소견 (OR 2.03, 95% CI 1.28-3.20) 에서적어도두배이상의효과를가진다. 20 Mesalamine 좌약 0.25-1 g/day 투여가매우효과적이며, 국소 mesalamine 하루 1 g 이상의용량에서는더이상의용량-의존반응이없다. 21 Mesalamine 좌약 1 g을 2주간투여하였을때, 임상적및내시경적관해율은각각 64% 와 52% 까지관찰된다. 21 국소 corticosteroid는국소 mesalamine에효과가없거나부작용이있는환자들에서사용한다. 22 국소 mesalamine은직장염의치료에서경구 mesalamine보다더효과적이다. 23 직장염에서경구와국소 mesalamine 병합사용의효과를조사한연구는없지만, 항문연에서 50 cm 이내의좌측대장염에서는경구와국소 mesalamine 을함께사용하는것이각각을단독으로사용하는것보다더효과적이다. 24 또한국소 mesalamine과국소 corticosteroid 를함께사용하는것이각각을단독으로사용하는것보다더효과적일수있으며, beclomethasone dipropionate (3 mg) 와 mesalamine 관장액 (2 g) 을병합하여사용한경우에각각을단독으로사용한경우보다임상적, 내시경적, 조직학적으로더우수한효과를보였다. 25 국소 mesalamine이나국소 corticosteroid에호전이없는환자에서는경구 mesalamine 을추가하여사용하며, 이상의약제를충분히사용하여도효과가없거나전신증상이동반된경우경구 corticosteroid를추가하여사용한다. (2) 좌측대장염경도-중등도의좌측대장염의초치료로하루 1.5 g 이상의경구 5-ASA와함께국소 mesalamine (0.25-1.0 g/day) 의사용이권장된다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (78.6%), 대체로동의함 (21.4%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 경구 5-ASA는점차로용량을증량하여 sulfasalazine은하루 4-6 g까지, 그리고다른 5-ASA는하루 4.8 g까지사용할수있다. Sulfasalazine, olsalazine, balsalazide, mesalamine 등여러가지제형의 5-ASA 모두효과적이며아직까지는관해유도에서특정제형의 5-ASA가우월하다는근거는없다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (75.0%), 대체로동의함 (21.4%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (3.6%), 전적으로동의하지않음 (0%)]. 국소 mesalamine이국소 corticosteroid보다더효과적이다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (46.4%), 대체로동의함 (39.3%), 판단유보 (7.2%), 대체로동의하지않음 (7.2%), 국소 corticosteroid나국소 mesalamine, 혹은경구 5-ASA 단독치료도효과적일수있으나국소제제와경구 5-ASA의병합치료가더효과적이다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (75.0%), 대체로동의함 (25.0%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 이상의약제를충분히사용하여도효과가없거나전신증상이동반된경우경구 corticosteroid (prednisolone 30-40 mg/day, 또는 0.5-1.0 mg/kg) 를사용한다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (57.1%), 대체로동의함 (42.9%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 좌측대장염에서는경구와국소 mesalamine 병합치료를권장한다. 22 좌측대장염에서병합치료가경구나국소단독치료에비해더빠르고효과적이라는직접적인근거는한연구에불과하지만 24 광범위대장염에대한병합치료결과를보면충분히추정이가능하며 26 국소치료가경구치료에비해직장점막의 5-ASA 농도를더높일수있고 27 임상결과또한우월하다는점도 27,28 이를뒷받침한다. 활동기궤양성대장염에서경구 5-ASA의효과에대한메타분석에서, 29 mesalamine은위약에비해두배이상효과적이었다. 전반적인임상호전이나관해율면에서 sulfasalazine 보다우월하지는않았으나, 내시경적호전에서는 mesalamine이 sulfasalazine보다우월한경향이있으며 (OR 0.66, 95% CI 0.42-1.04) 순응도면에서도우수하다. 29 활동기궤양성대장염에대한경구 5-ASA의관해유도율은 20-40% 정도이다. 30 최근에 Multi Matrix System (MMx) 기술을이용하여하루 1-2회복용으로전대장에 mesalamine을고루분포시키는 MMx mesalamine이개발되었는데, 경도-중등도궤양성대장염에서 MMx mesalamine 4.8 g을하루한번복용하는것과 MMx mesalamine 2.4 g을하루두번복용하는것은 8주후관해율에큰차이가없었으며 (29% vs. 34%) 위약의관해율 13% 와는유의한차이를보였다. 31 경도-중등도활동기궤양성대장염에대한 MMx mesalamine과 Asacol 의비교연구에서임상적관해율은 MMx mesalamine 2.4 g 과 4.8 g을하루한번복용시각각 40.5% 와 41.2% 였으며, 이는위약 22.1% 와유의한차이를보였고 (p=0.01, p= 0.007), Asacol (2.4 g/day) 의 32.6% 와는유의한차이가없었다. 32 하루에 1회복용하는 MMx mesalamine은복용순응도 Vol. 59 No. 2, February 2012

124 최창환등. 궤양성대장염치료가이드라인 를좋게하는데도움이될수있으며, 곧국내에서도시판될예정이다. 메타분석결과에의하면고용량의 5-ASA ( 2 g/day) 를투여하는경우저용량의 5-ASA (<2 g/day) 에비해활동기궤양성대장염의반응률이증가하며관해유도에도더효과적이다. 29,33,34 Mesalamine은고용량을사용하더라도부작용이증가하지는않으므로중등도활동성궤양성대장염에서는고용량사용을권장한다. 고용량사용의장점중하나는더짧은기간내에직장출혈이멎는다는것이다 ( 중앙값이 16일에서 9일로감소, p<0.05). 직장출혈이 7일에서 14일이지나도록멎지않는다면 corticosteroid 치료를고려할수있다. 29,34 하루 2 g 이상의 mesalamine 또는면역조절제 (immunomodulators) 를유지요법으로, 투여받고있던환자에서증상이악화되는경우역시경구 corticosteroid의적응이된다. 궤양성대장염의악화때 corticosteroid의효과는 1960년대부터보고되었다. 경구 prednisolone 하루 40 mg과 corticosteroid 관장병합요법과 sulfasalazine (8 g/day, 1주투여후 4 g/day 1주 ) 과 corticosteroid 관장병합요법을비교한연구에서 2주째관해율은각각 77% 및 48% 로 prednisolone이더우수하였고, 35 활동기좌측대장염의치료에경구 prednisolone이 sulfasalazine보다더신속히관해를유도하였다. 36 Corticosteroid 사용시점은유럽과미국간에차이가있는데유럽에서는 5-ASA의효과가그리빠르지않다는이유로비교적초기에경구 corticosteroid를사용하는반면미국에서는 corticosteroid 관련부작용을우려하여사용시점을더늦추는경향이다. (3) 광범위대장염경도-중등도의광범위대장염의초치료로하루 1.5 g 이상의경구 5-ASA 투여가권장된다. 점차로용량을증량하여 sulfasalazine은하루 4-6 g까지, 그리고다른 5-ASA는하루 4.8 g까지사용할수있다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (71.4%), 대체로동의함 (28.6%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 경구 5-ASA 단독치료보다국소 mesalamine과의병합치료가더효과적이다 전문가의견 : 전적으로동의함 (46.4%), 대체로동의함 (46.4%), 판단유보 (3.6%), 대체로동의하지않음 (3.6%), 충분한 5-ASA 치료에도반응이없거나전신증상이동반된경우, 그리고이미 5-ASA로유지요법을시행중에증상이악화된경우에경구 corticosteroid (prednisolone 30-40 mg/day, 또는 0.5-1.0 mg/kg) 를사용한다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (67.9%), 대체로동의함 (32.1%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 경도-중등도의광범위대장염의치료로경구 5-ASA는효과적이며, 37 국소 mesalamine과의병합치료시효과가더좋다. 실제로경구 mesalamine (Pentasa) 하루 4 g과하루 1 g의 mesalamine 관장액을병행하여치료하였을때 8주째관해율은 64% 로경구 mesalamine만사용하였을경우의 43% 보다더높다. 26 경구 5-ASA 제제로이전에는주로 sulfasalazine을사용해왔고, 하루 4-6 g 투여시 4주째임상적반응률은 80%, 38,39 내시경적관해율은약절반에이르는것으로보고되었다. 38 그러나고용량의 sulfasalazine에대해부작용의우려가있을때는다른 5-ASA 제제를하루 4.8 g까지사용할수있다. 40 최근에는주로 mesalamine을사용하며이외에도여러가지다른 5-ASA 제제들이있으나이들모두활동기궤양성대장염의치료에위약보다더우수하고 sulfasalazine과유사한효능이있다. 29 Mesalamine의경우하루 1.5 g 미만은효과가없으며 sulfasalazine과마찬가지로용량의존적으로효과가증가한다. 최근개발된하루 1-2회복용하는 5-ASA 제제인 MMx mesalamine 역시경도-중등도광범위대장염에효과적이다. 31,32,41 충분한용량의 5-ASA를 7-14일간투여하였는데도반응이없는경우경구 corticosteroid를사용할수있다. 중등도활동성광범위대장염에적절한 prednisolone의용량은 1주째하루 40 mg, 2주째하루 30 mg, 다음한달간은하루 20 mg, 이후매주 5 mg씩감량하는것으로유럽의합의안에서는추천하고있다. 10 실제로 prednisolone의적절한용량과감량스케줄에대해서무작위비교연구가없는상태로, 일반적으로임상적호전이있을때까지하루 prednisolone 40-60 mg 사용후, 20 mg까지는매주 5-10 mg씩감량, 그이후로는매주 2.5 mg씩감량하도록추천하기도한다. 42,43 일본의궤양성대장염진료지침에서는 prednisolone 하루 30-40 mg 을권장하고있다. 또한 prednisolone의하루 1회투여와분할투여의효과는동일하나야간설사가문제가되는경우분할투여가유용하다는의견도있다. 국내에서도한국인의체구를고려하여다소적은용량 (30 mg) 으로치료를시작하기도한다. 활동기궤양성대장염에서 3주미만의 corticosteroid 투여는조기재발의위험이있고, 초치료로하루 prednisolone 15 mg 미만은효과가없다. 44 The Korean Journal of Gastroenterology

Choi CH, et al. Guidelines for the Management of Ulcerative Colitis 125 (4) 경구 corticosteroid 에반응이없는경도-중등도궤양성대장염경구 corticosteroid에반응이없이중등도의증상이지속되는경우에는 thiopurine (azathiopirne/6-mercaptopurine) 투여를고려할수있다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (50.0%), 대체로동의함 (46.4%), 판단유보 (3.6%), 대체로동의하지않음 (0%), Infliximab은중등도궤양성대장염의관해유도에효과적이다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (35.7%), 대체로동의함 (60.7%), 판단유보 (3.6%), 대체로동의하지않음 (0%), 충분한용량과기간동안의경구 corticosteroid 혹은 thiopurine 투여에도불구하고호전되지않거나부작용이있는 (intolerable) 경우에 infliximab 투여가권장된다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (53.6%), 대체로동의함 (46.4%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 관해유도를위해 infliximab은 5 mg/kg 용량으로 0, 2, 6주에정주한다. Corticosteroid 정주를고려할수있다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (32.1%), 대체로동의함 (53.6%), 판단유보 (7.2%), 대체로동의하지않음 (7.2%), Cyclosporine 정주를고려할수있다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (25.0%), 대체로동의함 (42.9%), 판단유보 (25.0%), 대체로동의하지않음 (3.6%), 전적으로동의하지않음 (3.6%). 이상의약제를충분히사용해도효과가없는중등도궤양성대장염의경우수술적치료를고려할수있다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (28.6%), 대체로동의함 (28.6%), 판단유보 (21.4%), 대체로동의하지않음 (21.4%), 최근궤양성대장염의관해유도에 azathioprine의효과를조사한메타분석에서통계적유의성은없으나 azathioprine 은위약에비해효과가더좋은경향을보였다 (RR=0.85, 95% CI 0.71-1.01; p=0.07). 45 서양의연구에서권장용량은 azathioprine 2.0-2.5 mg/kg/day, 6-mercaptopurine (MP) 1.0-1.5 mg/kg/day이나 46,47 국내에서는다소적은용량 (azathioprine 1.5-2.5 mg/kg/day 및 6-MP 0.75-1.5 mg/kg/day) 을권장한다. 48 하지만, azathioprine은관해유도효과보다는주로 corticosteroid 의존성환자에서 corticosteroid 용량을줄이기위해 (steroid sparing effect) 사용한다. 49-55 또한 azathioprine이효과를발휘하기위해서는최소 1-2개월이필요하기때문에실제로 azathioprine을관해유도목적으로사용하는데있어서는제한점이있다. 47,56 Infliximab은 tumor necrosis factor (TNF)-α에대한단클론항체로두개의대규모무작위대조연구 (ACT-1과 ACT-2 연구 ) 를통해효과가입증되었다. 총 728명의중등도-중증궤양성대장염환자를대상으로하였으며, ACT-1 연구는 corticosteroid 혹은 thiopurine에반응이없었던환자를대상으로시행하였고, ACT-2 연구에서는 5-ASA에반응이없었던환자도포함하였다. 세군으로분류하여 infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg, 혹은위약을 0, 2, 6주에투여한후유지요법으로 8주간격으로투여하였다. ACT-1 연구에서 8주째반응률은 infliximab 5 mg/kg군 69.7%, 10 mg/kg군 61.5%, 위약군 37.2% 였으며, ACT-2 연구에서 8주째반응률은각각 64.5%, 69.2%, 29.3% 로유의한차이를보였다. 또한 ACT-1 연구에서 8주째관해율은 infliximab 5 mg/kg군 38.8%, 10 mg/kg 군 32.0%, 위약군 14.9% 였으며, ACT-2 연구에서 8주째관해율은각각 33.9%, 27.5%, 5.7% 로유의한차이를보였다. 두가지 infliximab 투여용량간에효과의차이는없었으며, 처음 2회투여에효과가없는환자는 3회투여에도거의반응이없었다. 57 최근에중등도-중증궤양성대장염환자를대상으로 infliximab의관해유도효과를조사한메타분석에서도 infliximab은위약에비해관해유도에실패할상대위험도가 0.72 (95% CI 0.57-0.91) 로유의하게효과가더좋았다. Number-needed-to treat (NTT) 는 4 (95% CI 3-8) 였고, 59% 의환자에서관해가유도되었다. 58 처음에는 infliximab에반응이있었으나유지요법중효과가사라진경우에는용량을 10 mg/kg로올리거나투여간격을줄여효과를기대할수있다. 하지만 10 mg/kg을 4주간격으로투여하여도효과가없다면더이상의투여를권장하지않는다. 9 크론병에서는 infliximab 투여시 thiopurine을같이투여하는경우에 infliximab에대한항체형성이적은것으로알려져있으나궤양성대장염에서동시투여의효과는알려져있지않다. Infliximab 투여는주입에따른이상반응 (infusion reaction) 을잘관찰하며 2시간이상동안정주해야한다. 주입반응이외에도자가면역반응 (autoimmunity), 감염, 그리고 Vol. 59 No. 2, February 2012

126 최창환등. 궤양성대장염치료가이드라인 림프종을포함한악성종양발생등의부작용이있을수있으며, 또한매우드물게간독성, 다발성경화증이나시신경염의발생혹은악화, 울혈성심부전악화등이발생할수있다. 9 Infliximab 투여금기증은활동성감염, 치료하지않은잠복결핵, 탈수초성질환 (demyelinating disease) 이나시신경염 (optic neuritis), 중등도-중증심부전증, 그리고최근에진단된악성종양이있는경우이다. 특히 infliximab 사용으로인해결핵의위험이증가되므로, 59,60 결핵이흔한우리나라에서는현증결핵및잠복결핵에대한검사및적절한조치가필요하다. 경구 corticosteroid에반응이없는중등도궤양성대장염의치료에 thiopurine와 infliximab 투여외에도 corticosteroid 정주, cyclosporine 정주, 그리고수술적치료를고려할수있다. 2) 중증궤양성대장염의치료심한혈변과함께발열이나빈맥등의전신적독성징후를보이는중증궤양성대장염은잠재적으로생명을위협할수있다. 국내연구에서중증궤양성대장염은전체환자중약 19.6-29.9% 로보고되었으며, 61-63 처음진단시중증궤양성대장염으로진단되는경우는 10% 였다. 64 1955년 corticosteroid 치료가도입되면서중증궤양성대장염환자들의사망률은급격히감소하였다. 실제로 corticosteroid 치료를받지못한경우의사망률은 24% 인데에비해 corticosteroid 치료를시행하면서사망률은 7% 로현저히감소하였고 13 최근에는사망률이 1% 이하로감소하였다. 65 하지만아직도중증궤양성대장염의치료는쉽지않으며특히 corticosteroid에반응하지않는중증궤양성대장염환자의치료는해결하기어려운중요한문제이다. (1) 기본치료원칙전신독성증상을동반한중증활동성궤양성대장염의경우입원치료가필요하며 전문가의견 : 전적으로동의함 (85.7%), 대체로동의함 (14.3%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%)], Corticosteroid 정주요법이치료의근간을이룬다 (methylprednisolone 50-60 mg/day 또는 hydrocortisone 300-400 mg/day). 전문가의견 : 전적으로동의함 (64.3%), 대체로동의함 (35.7%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 치료법의선택을위해서는소화기내과의사와외과의사의긴밀한협조가필요하다. 1 수액공급 : 탈수와전해질이상을교정하기위한적절한수액치료가필수적이며특히칼륨의적절한공급 ( 적어도 60 mmol/day) 은독성거대결장 (toxic megacolon) 을예방하기위해서필요하다. 2 환자의영양상태에따라영양요법을시행한다. 금식과경정맥영양공급이환자들의임상경과를바꾸지못한다는연구결과가있으나, 66 복통이나혈변이심할경우금식및경정맥영양공급이필요할수있다. 하지만환자의상태가안정적이라면경구영양요법을권장하며경정맥영양요법에비해합병증도적다. 3 대변세균배양검사및 Clostridium difficile (C. difficile) 독소검사를시행한다. 세균이나아메바등의감염성질환의동반여부를확인하고이에대한적절한치료가필요하다. C. difficile infection (CDI) 유병률은비염증성장질환환자에비해궤양성대장염의경우 3배정도높으며 67 염증성장질환환자에서 CDI가동반된경우에는일반 CDI 환자에비해 4배이상의높은사망률을보인다. 68 따라서중증궤양성대장염환자에서초기에 C. difficile 독소검사및이에따른치료를시행하는것이매우중요하다. 4 에스자결장경 ( 직장내시경 ) 검사를통해진단을확인하며이때주입하는공기는최소한으로해야한다. 중증궤양성대장염의급성기에시행하는대장내시경검사는천공, 독성거대결장등의위험이있으므로상대적으로금기사항임을주지해야한다. 5 중증궤양성대장염에서독성거대결장을유발할수있는약제인비스테로이드성소염제 (NSAIDs), 지사제, 항경련제 (anti-spasmodics) 등의사용은세심한주의가필요하다. 69 6 Corticosteroid 정주치료시국소요법병용의효과에대한연구는충분하지않으나, 환자가국소요법에잘따를수있는경우는 corticosteroid나 mesalamine 관장액혹은좌약치료를시도할수있다. 70 또한경구로약물투여가가능한경우경구 5-ASA를병용투여할수있다. 7 혈색소를 10 g/dl 이상유지하고필요하면수혈을시행한다. 8 경구또는정주항생제 (ciprofloxacin, metronidazole) 사용에대한대조군연구들 71,72 에서기존항염증치료에항생제를추가로사용하는것에대한효과는입증되지않았다. 따라서, 항생제는동반감염이의심되는경우에사용한다. (2) Corticosteroid 정주치료중증궤양성대장염치료의근간은 corticosteroid 정주치료 13 로 (methylprednisolone 50-60 mg/day 또는 hydrocortisone 300-400 mg/day) 급속주입 (bolus) 과지속주입 (continuous infusion) 의치료효과는동일하다. 73 보통 corticosteroid 정주치료 7-14일후 corticosteroid에대한반응 The Korean Journal of Gastroenterology

Choi CH, et al. Guidelines for the Management of Ulcerative Colitis 127 ( 저항성 ) 여부를판정한다. 1974-2006년동안중증궤양성대장염환자 1,991명에서 corticosteroid 치료효과를평가한 32 개연구를분석한결과, corticosteroid 반응률은 67% 였으며, 결국 29% 환자에서는수술적치료가필요하였다. 74 우리나라의연구에서도중증궤양성대장염의치료반응률은 57.1% 로경증이나중등도환자에비해낮았다. 61 (3) Corticosteroid 정주치료에대한반응평가 Corticosteroid 정주치료에대한반응은치료 3-7일째배변횟수, CRP, 단순복부촬영등을통해객관적인평가가가능하며, 7-14일후에도호전이없으면수술혹은 cyclosporine 정주를포함한향후치료방침에대한논의가필요하다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (39.3%), 대체로동의함 (60.7%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 궤양성대장염환자의약 15% 에서입원치료가필요한중증발현을경험하며이중 30% 의환자가 corticosteroid 정주치료에반응을보이지않는다. 이때적절한치료의지연은환자의생명을위협하는심각한상황을초래할수있으므로치료반응에대한신속하고객관적인평가가중요하다. 국내의한연구에서정주 corticosteroid를 4주까지연장투여하였을때반응률이다소증가되었으나, 75 대개 2주이상의치료는더이상이득이없으므로 7-14일정도의치료에호전이없으면 corticosteroid에반응이없는것으로판단한다. 6,74 임상소견, 혈액검사, 영상의학검사소견등이적절한치료방침결정을위한객관적지표로이용될수있다. 배변횟수와 CRP는대장절제술을예측할수있는매우유용한지표로서, Oxford 연구에서치료 3일째하루배변횟수가 8회이상인경우혹은배변횟수가 3-8회이면서 CRP>4.5 mg/dl인경우 85% 에서수술이필요하였다. 76 스웨덴의다기관연구에서도치료 3일째배변횟수가 4회이상이면서 CRP 2.5 mg/dl인경우 75% 에서수술을예측할수있었다. 77 영상의학적지표로서대장직경이 5.5 cm 이상인경우, 단순복부촬영에서점막섬 (mucosal island) 이보이는경우, 장마비 (ileus) 가존재하는경우에 70% 이상에서대장절제술이필요하였다. 78,79 그러나이러한지표들이절대적인것은아니며환자상태에대한주의깊은관찰및외과의사와의긴밀한협조를통해적절한치료방법과수술시기를결정하는것이중요하다. (4) Corticosteroid 정주에반응하지않는중증궤양성대장염의치료 Corticosteroid 정주에반응하지않는중증궤양성대장염의경우에거대세포바이러스 (cytomegalovirus) 감염여부를확인하고, 감염이확인되면항바이러스치료 (ganciclovir, 5-7.5 mg/kg/12 hour) 를시행한다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (60.7%), 대체로동의함 (39.3%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), Cyclosporine 정주를고려한다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (25.0%), 대체로동의함 (57.1%), 판단유보 (14.3%), 대체로동의하지않음 (3.6%), Infliximab 정주를고려한다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (25.0%), 대체로동의함 (75.0%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 치료중임상증상이악화되거나 cyclosporine 혹은 infliximab 치료에도반응이없으면대장절제술을고려한다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (50.0%), 대체로동의함 (50.0%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 급성중증궤양성대장염환자가 7-14일간의 corticosteroid 정주및보존적치료에도반응하지않을경우 calcineurin 억제제 (cyclosporine 혹은 tacrolimus) 나 infliximab 투여, 혹은대장절제술을고려한다. 1 Cyclosporine A (CSA) 최초의무작위대조군연구에서 CSA 4 mg/kg 정주 ( 지속주입 ) 치료를받은 11명중 9명에서신속한증상의호전을보여위약군 (0/9) 과차이를보였고 (RR 0.18, 95% CI 0.05-0.64), 80 다른연구에서도중증궤양성대장염환자에서 CSA 치료의초기반응률은 70-80% 로높게보고되었다. 81-83 반면 CSA 치료에반응하였던환자중에서 7년후대장절제술을받은환자가각각 58% 및 88% 에이르러장기적인치료효과는좋지않았으며, 84,85 특히이전에 thiopurine 치료에반응하지않았던환자들에서수술의확률이높았다. 한편, 국내의한후향적연구에서는 CSA 정주치료가 corticosteroid 4주연장투여와비교하여추가적인이득이없어외국의보고와는다소차이가있었다. 75 CSA 치료는신기능손상, 떨림 ( 진전 ) 및발작, 고혈압, 잇몸비후, 다모증등여러부작용의위험을가지고있으며, 특히기존에 corticosteroid 및면역조절제치료등을받았던궤양성대장염환자에사용할경우기회감염으로인해심각한상황을초래할수도있으므로주의를요한다. 주기적인혈액검사및혈압측정이필요하며신기능이저하되어있는환자에서는사용하지말아야한다. 86 이러한 CSA의부작용은용량의존적으로나타나는데, CSA 2 mg/kg 정주치료 Vol. 59 No. 2, February 2012

128 최창환등. 궤양성대장염치료가이드라인 와 4 mg/kg 정주치료를비교한연구에서 2 mg/kg군은 4 mg/kg군과비교해초기반응률 (85.7% vs. 84.2%) 및초기수술률 (8.6% vs. 13.1%) 에서차이를보이지않았고 4 mg/kg 치료군보다고혈압의빈도가더낮았다. 85 따라서 CSA 2 mg/kg 정주치료가중증궤양성대장염환자의치료에효과적이면서부작용을줄일수있다. 그러나최근 Cochrane 메타분석에서는현재까지보고된두개의무작위대조연구의증례수가적고추적관찰기간이짧아중증궤양성대장염에서 CSA의치료효과에대한근거는제한적이며향후더많은연구가필요하다고하였다. 87 2 Tacrolimus Tacrolimus는 CSA와유사한작용기전을갖는 calineurin 억제제로서신장및간이식에있어 CSA보다더효과적인면역조절효과를나타낸다. 현재까지보고된유일한무작위대조군연구에서중증궤양성대장염환자만을따로분석하였을때 tacrolimus 0.05 mg/kg/day 2주투여군은 16명중 9명에서, 위약군은 11명중 2명에서부분반응을보였으나유의한차이는없었으며, 완전반응을보인경우는한명도없었다. 88 그러나 tacrolimus 경구투여로대장절제술을피할수있다는보고가이어지고있다. 89-91 국내궤양성대장염에서 tacrolimus 사용은식약청허가사항에포함되어있지않기때문에사용에제한이있다. 3 Infliximab Corticosteroid 정주치료에반응하지않는중증궤양성대장염환자를대상으로한무작위대조군연구에서 infliximab 5 mg/kg을한번투여한군 (7/24) 은위약군 (14/21) 에비해 3개월내에대장절제술을시행받은경우가유의하게적었으며중대한부작용도없었다. 이를통해 infliximab 일회투여가안전하고효과적인구조치료 (rescue therapy) 임을제시하였다. 92 그러나이후여러연구에서 infliximab에대한반응률이낮게는 20% 에서높게는 66% 까지상반된결과를보이고있다. 31,93-95 현재까지중증궤양성대장염에서 infliximab의관해유도효과에대한근거수준은매우낮으며, 향후추가적인연구가필요한상태이다. 96 또하나고려해야할점은 infliximab 투여가실패하여수술을해야하는경우수술후이환율및사망률에대한 infliximab의영향이다. CSA는수시간내에혈중에서사라지지만 infliximab은수주동안혈중에남아있기때문이다. 최근의보고에서이전에 infliximab 치료를받았던군 (37%) 과치료받지않았던군 (27%) 사이에수술후합병증빈도의유의한차이는없었으나, infliximab과 CSA 치료를모두받았던군에서는 80% 의높은합병증발생률을보였다. 97 따라서 corticosteroid에반응이없는중증궤양성대장염환자에서 infliximab과 CSA 병합치료는권장되지않으며, 대장절제술 전에두약제중하나로한차례구조치료를시행하는것이일반적이다. 10 한편 infliximab과 CSA 중어느약제를선택할것인가에대해선아직뚜렷한근거자료가없으나, 이전연구의반응률로보아매우심한전격성 (fulminant) 궤양성대장염의경우에는 CSA가다소유리할가능성이있다. (5) 거대세포바이러스 (cytomegalovirus, CMV) 감염궤양성대장염환자들의급성기에 CMV 감염이동반될경우, 질병의경과가악화된다는다수의보고들이있다. 궤양성대장염환자중일부는면역조절제를복용하고있고종종영양결핍을동반한다. 또한, CMV 감염은염증이심한곳에호발하며, 98 염증유발성사이토카인인 TNF-α나 interferon-γ가 CMV 재활성화를촉진한다. 99 따라서궤양성대장염환자들은 CMV 감염의위험성이높다. 최근전향적연구에의하면중증궤양성대장염에서 CMV 유병률은 21-34% 였고, 100,101 corticosteroid 저항성궤양성대장염의경우에는 32-36% 였으며, 100,102,103 CMV 감염이동반된경우임상경과가악화되었다. 국내에서시행된전향적다기관연구에서도중등도및중증궤양성대장염환자에서 CMV 감염의유병률은 43% (31/72) 였고 corticosteroid 저항성궤양성대장염의경우 67% (14/21) 로매우높았다. Corticosteroid에반응을보인 17명의환자들은모두항바이러스치료가필요하지않았으나, corticosteroid 저항성을보이며 CMV 감염이확인된환자에서는 79% (11/14) 가항바이러스치료후관해가유도되었다. 104 따라서중증궤양성대장염에서, 특히 corticosteroid 에반응이없는경우, 직장내시경및조직검사를시행하고 CMV 감염여부를확인해야한다. CMV 혈청학적검사 ( 항체 ) 나항원검사및혈액내 DNA PCR 검사는과거감염의진단에는유용하나현재활동성대장염의진단에는유용성이떨어진다. 따라서, 조직학적검사 (H&E 염색 ) 에서거대세포또는핵내봉입체가관찰되거나 CMV 항원에대한면역조직화학염색에서양성으로나오는경우 CMV 감염으로진단할수있다. 치료는 ganciclovir 5-7.5 mg/kg 용량을하루 2회정주하여 2-3주간시행한다. 105 2. 관해유지치료궤양성대장염에서유지요법의목적은 corticosteroid 사용없이임상적및내시경적관해를유지하는것으로, 모든환자에게권장된다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (75.0%), 대체로동의함 (25.0%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 유지요법의선택에서가장먼저고려할것은병변의범위와치료약제의안전성, 그리고대장암예방이다. The Korean Journal of Gastroenterology

Choi CH, et al. Guidelines for the Management of Ulcerative Colitis 129 전문가의견 : 전적으로동의함 (57.1%), 대체로동의함 (42.9%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 궤양성대장염관해유지요법의선택에서가장먼저고려할것은병변의범위와치료약제의안전성, 그리고대장암예방이다. 또한재발빈도, 이전유지요법의실패, 가장최근악화시중증도, 가장최근악화시관해유도를위해사용한약제등도고려한다. 궤양성대장염의재발요인에관한연구는많지않은데, 투약에대한순응도 (adherence) 가재발과관련된가장중요한요인으로, 순응도가좋지않은경우재발률이높았다. 106 현재관해유지기간이짧거나과거에재발의빈도가많을수록향후재발할가능성이높았으며, 107 그외에도장외증상이있는경우와저섬유식이가재발의위험인자로제시되었다. 108 다른연구에서는젊은연령, 이전에여러번재발한여성, 직장생검에서기저형질세포증가가있는경우가재발위험인자였다. 109 국내에서시행된후향적연구를살펴보면한연구에서는병변의범위가넓을수록, 중등도가심할수록, 진단시연령이 40세이상인경우재발률이높았고, 61 다른연구에서는연령, 성별, 병변의범위등은재발과관련이없고, 혈색소 11 g/dl 미만인경우재발률이유의하게높았다. 110 1) 5-ASA (1) 5-ASA 의관해유지효과경구 5-ASA 제제는경구또는국소 5-ASA나 corticosteroid에효과가있는환자의유지요법에가장우선사용되는약제이다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (82.1%), 대체로동의함 (17.9%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 직장염이나좌측대장염의경우에는국소 mesalamine ( 좌약, 관장액 ) 을이용한유지요법도효과적이다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (64.3%), 대체로동의함 (32.1%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (3.6%), 경구혹은국소 5-ASA 제제를단독으로사용하는것보다병합하여사용하는것이효과가더좋으며, 따라서경구혹은국소약제단독사용으로재발하는경우병합요법을시행할수있다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (75.0%), 대체로동의함 (21.4%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (3.6%), 경구용 5-ASA 제제의경우최근 Cochrane 메타분석에의하면위약에비해임상적또는내시경적관해유지실패에대한 OR이 0.47 (95% CI, 0.36-0.92) 로감소되며 NTT는 6이었다. 111 직장염과좌측대장염에서국소 5-ASA의관해유지실패율은 12개월에 20-48% 정도이며위약의경우 47-89% 이다. 112-122 일주일에 3번만 5-ASA 좌약을사용했던한연구 113 를제외한다른모든연구에서시험군과위약군간에유의한차이를보였다. 메타분석에서도 1년째관해유지율이위약에비해국소 mesalamine군에서우월하였다 (OR 16.2, 95% CI 4.7-55.9). 19 관해유지치료에있어서경구 mesalamine과간헐적인 mesalamine 관장병합요법을경구 mesalamine 단독요법과비교한두개의무작위대조군연구를살펴보면, 병합요법의경우가관해유지율이더높았다. 119,122 직장염이나좌측대장염환자에서하루 sulfasalazine 2 g 또는 mesalamine 1.6 g 경구투여와간헐적인국소 mesalamine 투여를비교한 3개의소규모무작위대조군연구에서는국소 mesalamine이다소우월한결과를보였다. 116-118 궤양성대장염의관해유지요법으로경구또는국소 5-ASA가위약에비해우월하다는것은명확하다. 경구 mesalamine과간헐적인국소 5-ASA 병합요법은단독요법에비해더좋은효과가있다. 환자들은경구투여단독요법을선호하는경우가많지만 123 다른연구에서는 1년동안환자들의 5-ASA 좌약치료순응도도좋았고불편하다고느끼지않았다고한다. 124 결국투약방법의선택은환자와상의가필요하며경구 5-ASA 단독요법에재발하는환자의경우, 국소 5-ASA를추가해볼수있다. Hydrocortisone, 혹은 budesonide 등의국소 corticosteroid는궤양성대장염의관해유지에유의한효과가없으며, 22,125 따라서권장되지않는다. 경구 5-ASA의최소유효용량은하루약 1 g이다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (53.5%), 대체로동의함 (42.9%), 판단유보 (3.6%), 대체로동의하지않음 (0%), 관해유지를위한직장내국소 mesalamine 투여는하루 250-500 mg이권장된다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (39.3%), 대체로동의함 (50.0%), 판단유보 (7.1%), 대체로동의하지않음 (3.6%), 투여용량은치료효과에따라환자마다조절이가능하며필요한경우 ( 광범위대장염, 잦은재발등 ) 고용량의경구 Vol. 59 No. 2, February 2012

130 최창환등. 궤양성대장염치료가이드라인 5-ASA ( 2 g/day) 요법이유용할수있다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (39.3%), 대체로동의함 (60.7%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), Olsalazine, balsalazide, mesalamine 등여러가지제형의경구용 5-ASA 모두효과적이며아직까지는관해유지치료에서특정제형의 5-ASA가우월하다는근거는없다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (67.8%), 대체로동의함 (28.6%), 판단유보 (3.6%), 대체로동의하지않음 (0%), Sulfasalazine의경우다른경구 5-ASA 제제와동등하거나약간우월한효과를보이지만간혹부작용이발생할수있어주의를요한다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (53.5%), 대체로동의함 (39.3%), 판단유보 (7.2%), 대체로동의하지않음 (0%), 하루 1.2 g과 2.4 g mesalamine 투여는재발률에있어유의한차이가없었다. 126 그러나다른연구에는고용량을복용하는경우저용량에비해관해가오래유지되었으며 ( 관해유지기간중간값, 175일 vs. 129일, p<0.001), 이러한효과는광범위궤양성대장염에서좀더뚜렷하였다 (143일 vs. 47 일, p<0.001). 또다른연구에서도하루 Pentasa 3 g은 1.5 g에비해좀더우월한경향을보였다 (p=0.051). 127 최근시행된메타분석에서도고용량 5-ASA 요법 ( 2 g/day) 이저용량 5-ASA 요법 (<2 g/day) 보다관해유지에더효과적이었다 (RR=0.79, 95% CI 0.64-0.97). 33 고용량 mesalamine 요법이부작용의빈도를증가시키지않기때문에관해유도를위해고용량의경구 5-ASA 제제가필요하거나 ( 광범위대장염등 ) 자주재발하는환자에서는고용량경구 mesalamine 유지요법을사용할수있다. 33,128 직장염의관해유지에대한국소 5-ASA 요법에서는고용량사용이더효과가좋다는근거는없다. 하루 250-500 mg 정도가적당하며, 하루 1 g 이상사용은필요하지않다. Cochrane 메타분석에서 sulfasalazine과다른 5-ASA를비교해보면 111 sulfasalazine이더좋은치료효과를나타내었으며 (OR 1.29, 95% CI 1.05-1.57) 다른 5-ASA와비슷한정도의부작용을나타내었다 (OR 1.16, 95% CI 0.62-2.16; OR 1.31, 95% CI 0.86-1.99). 그러나 5-ASA와 sulfasalazine을비교한연구들은 sulfasalazine에유리한방향으로치우침이관찰되는데이는대부분의연구가 sulfasalazine에내약성이있는환자를대상으로하였기때문에 sulfasalazine과관련된 부작용이최소화되었을가능성이있다. (2) 5-ASA 약제순응도 (medication adherence) 5-ASA 약제순응도는궤양성대장염의관해유지에가장중요한인자중의하나로약제순응도가높은환자의질병경과가더양호하다. 실제로관해기의궤양성대장염환자 99 명을 2년동안추적관찰한결과, 다음진료때에이전 mesalamine 처방량의 80% 이하를처방받은환자에서그렇지않은경우보다재발률이 5.5배높았다. 106 또한궤양성대장염의관해유지와 5-ASA 제제에대한약제순응도를전향적으로관찰한여러연구들을분석한결과에서도낮은약제순응도를보인환자들은높은약제순응도환자들에비해재발위험도가최소 3.6배에서무한대로높았고더불어의료비의상승을초래하였다. 129 따라서궤양성대장염의재발위험성을낮추고비용-효과를고려한다면, 5-ASA 제제에대한약제순응도를높이는것이매우효과적인방법이다. 안타깝게도궤양성대장염환자들에서 5-ASA 제제에대한약제순응도는그리좋지않으며, 특히관해기환자들에서는약제순응도가더욱낮았다. 임상적으로관해상태에있는외래환자들 94명을대상으로 6개월이상조사한연구에따르면전반적인약제순응도는약 40% 에불과하였다. 130 하루 4회이상약제를복용하는경우, 그리고남자의경우약제순응도가낮았고, 반면에기혼자, 광범위대장염환자이거나 2년이내에대장내시경검사를시행받은경우에는약제순응도가높았다. 다른연구에서도 corticosteroid나면역조절제등에비해경구 5-ASA 제제의약제순응도가가장낮았는데, 약 45% 의환자가 1주일에 2일정도 5-ASA 제제를복용하지않았다. 131 최근의연구들은약제순응도를높이기위해약제복용횟수를줄이거나약제의용량을증가시킨제형을개발하는방향으로진행되고있다. 362명의관해기궤양성대장염환자들을 mesalamine 2 g 하루한번투여한군과 1 g 하루두번투여한군으로나누어 1년후관해유지율을조사한다기관연구에서는 2 g 하루한번투여군의관해유지율이 70.9% 임에비해 1 g 하루두번투여군의관해유지율은 58.9% 에불과하였으며 (p=0.024), 환자들도 2 g 하루한번용법을선호하며더높은순응도를보였다. 132 따라서하루한번용법이하루두번또는세번용법과비슷한효과를보이는연구결과를바탕으로약제순응도를고려한다면, 5-ASA 제제하루한번용법이우선적인치료법으로고려될수있으며, 이는관해유지에더욱효과적인치료법이될수있다. 우리나라에서는아직사용되고있지않으나, 고용량의 MMx mesalamine 하루한번용법도효과적이다. 32,41 고용량의 5-ASA 하루한번용법의효과는약제의종류와는상관이없으며, 5-ASA 제제의일반적인특징으로판단된다. 환자의개인적인사정에따라경제적인부분이약제순응 The Korean Journal of Gastroenterology

Choi CH, et al. Guidelines for the Management of Ulcerative Colitis 131 도측면에서중요할수있는데, 외국의연구에서는염증성장질환환자들의약 25% 가경제적문제로규칙적인약제복용이힘들다고호소하였다. 133 하지만국내에서는전국민의료보험이궤양성대장염환자들에게비교적많은지원을하고있어이러한문제점이크지않을것으로생각된다. 2) Thiopurines Thiopurine은 5-ASA를적정용량으로투여하는중에조기에재발하거나자주재발하는경우, 즉 5-ASA만으로충분한관해유지가안되거나 5-ASA에대한부작용이있는경우에권장된다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (71.4%), 대체로동의함 (28.6%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), Corticosteroid 의존성이있는경우에권장된다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (85.7%), 대체로동의함 (14.3%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), Cyclosporine에의한관해유도치료에반응이있는경우에권장된다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (25.0%), 대체로동의함 (67.8%), 판단유보 (3.6%), 대체로동의하지않음 (3.6%), Corticosteroid 정주로관해가유도된환자에서고려할수있다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (28.6%), 대체로동의함 (57.1%), 판단유보 (10.7%), 대체로동의하지않음 (3.6%), Thiopurine과경구 5-ASA를병합투여하는경우에는골수독성에유의한다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (39.3%), 대체로동의함 (57.1%), 판단유보 (3.6%), 대체로동의하지않음 (0%), Thiopurine은심한재발, 잦은재발로 12개월이내에 2회이상의 corticosteroid 사용이필요한경우, corticosteroid 하루용량 15 mg 이상사용중에도불구하고재발하는경우, 그리고 corticosteroid 중단 3개월이내에재발하는경우등에서사용이권장된다. 46 (1) Thiopurine 의관해유지효과궤양성대장염의관해유지에 thiopurine의효과에대해서 는여러무작위대조연구가있고, 50,134-139 최근이들중 6개연구에 135-140 대한메타분석결과가발표되었다. 140 6개연구들중위약을대조로사용한 4개연구의분석결과, 134,135,137,138 azathioprine은위약에비해관해유지실패에대한 OR가 0.42 (95% CI 0.24-0.70) 로더우수한효과를보였다. 이러한결과는성공적으로관해가유도된환자만을대상으로한 2개연구를분석하였을때도 OR 0.39 (95% CI 0.18-0.82) 로유사한효과를보였다. 134,135 그러나, 용량-반응관계및 mesalamine 병합요법의유용성에대한근거는뚜렷하지않다. 메타분석에서 azathioprine을복용한 127명중 11명 (8.7%) 에서약제부작용이발생하였고, 5명에서골수억제, 3명에서급성췌장염이발생하였다. 140 이후발표된한무작위대조연구에서는 72명의 corticosteroid 의존성궤양성대장염환자에게 azathioprine 2 mg/kg/day 또는 mesalamine 3.2 g/day를무작위배정하여 6개월동안투여한결과, 50 corticosteroid를사용하지않고임상적, 내시경적관해가유지된환자는 azathioprine군에서 53%, mesalamine군에서 21% 로, azathioprine군에서유의하게더많았다 (OR 4.78, 95% CI 1.57-14.5). 49 최근궤양성대장염의관해유지에 azathioprine의효과를조사한메타분석에서도 azathioprine은위약에비해유의하게효과가더좋았으며, 재발의상대적위험도는 0.6이었다 (RR 0.60, 95% CI 0.37-0.95). 45 무작위대조연구들이외후향적관찰코호트연구들의결과도궤양성대장염에서 azathioprine의유용성을입증하고있다. 49,141-146 1968년에서 1999년사이에 Oxford 염증성장질환클리닉에서치료받은 2,205명환자들중 346명의궤양성대장염환자가 azathioprine을투여받았고, 관해율은 58%, 6개월이상투여받은환자의관해율은 87% 였다. 146 5년째관해율은 62% 였고, 단기간 corticosteroid를사용한경증재발을관해에포함하면 81% 였다. 146 Azathioprine 중단후재발까지의중간값은 18개월이었다. 146 관해유지목적으로사용한 azathioprine의적정투여기간에대해서는근거가거의없는실정이다. 6개월이상 azathioprine으로관해가유지된환자를대상으로한연구에서 azathioprine을지속적으로유지한군에서 1년후재발률은 36% 였던반면, 중단한군에서재발률은 59% 로유의한차이가있었다. 135 따라서적정투여기간은아직정립되어있지않으나장기간의투여가필요하다. (2) Cyclosporine 관해유도후 thiopurine 의역할 CSA과같은 calcineurin inhibitor는 corticosteroid에반응이없는중증궤양성대장염에서구제치료로사용하며, 신독성때문에 6개월이상사용하지않는다. 관해유지를위해 thiopurine은 CSA 사용중에투여를시작한다. CSA로관해가유도되어도, 이후 12개월내에 36-69% 의높은대장절제 Vol. 59 No. 2, February 2012

132 최창환등. 궤양성대장염치료가이드라인 율을보이므로, 81-83 5-ASA 복용에상관없이 thiopurine을투여하는것이적절하다. 한후향적연구결과 CSA로관해유도후 thiopurine을투여한경우대장절제율을낮출수있는데, 82,147,148 azathioprine을투여받은 19명중 5명 (26%) 이대장절제를받았으나, azathioprine을투여받지않은 11명중에는 9명 (81%) 이대장절제를받아유의한차이를보였다 (p=0.011). 148,149 다른연구에서는 CSA로관해가유도된 36 명중 25명이 thiopurine을투여받았고, 그중 5년내대장절제술을받은환자는 20% 뿐으로 thiopurine을투여받지않은환자에서의 45% 보다더낮은경향을보였다. 82 그러나, 효과가없다는연구도있었는데, CSA 정주치료에반응이있었던 56명의경과중 azathioprine을투여받은환자의 5년대장절제율은 40%, 그리고투여받지않은환자는 47% 로차이를보이지않았다. 81 CSA 정주후반응이나타나기시작하면, 경구 thiopurine 의치료효과발현전중간단계 (bridge) 의개념으로경구 CSA 을투여할수있으나, 아직은근거가매우부족한상태이다. 한후향적연구에서는 CSA 정주에반응을보인 27명이경구 CSA 투여없이 azathioprine을투여받았고, 1, 3, 5년째누적재발률은각각 29%, 35%, 42%, 그리고누적대장절제율은각각 29%, 35%, 42% 로경구 CSA을사용한연구들과유사하거나더우수한결과를보였다. 150 (3) Thiopurine 의용량및모니터링궤양성대장염에서 thiopurine의용량및모니터링은크론병에서 thiopurine을사용하는경우와유사하다. 10,46 용량은크론병에서의표준투여량인 azathioprine 2-2.5 mg/kg/day, 6-MP 1-1.5 mg/kg/day에준한다. 46,47 하지만국내염증성장질환환자를대상으로한연구에서는저용량의 azathioprine ( 평균용량 : 1.35 mg/kg/day) 투여와표준용량 ( 평균용량 : 2.5 mg/kg/day) 투여간에치료효과의차이가없었으며, 48 다른연구에서도염증성장질환환자의 55.2% (69/125) 는부작용으로인해실제로 2.0 mg/kg/day 미만용량의 azathioprine 을투여받았다. 151 일본의궤양성대장염진료지침에서도 azathioprine 1.5-2.5 mg/kg/day 및 6-MP 0.75-1.5 mg/kg/day 를권장하고있으며, 일반적으로 50 mg/day 정도부터시작하여, 부작용과효과를신중히관찰하도록권고하고있다. 따라서국내환자들에서표준용량에부작용이있는경우에는저용량으로유지요법을시행해볼수있다. 48 Azathioprine과 6-MP 사용으로인해용량-의존적으로백혈구감소증이발생할수있다. 메타분석결과에서 azathioprine (4,348명) 과 6-MP (1,625명) 를투여받은환자의백혈구감소증은각각 7% (95% CI 5-8%) 와 9% (95% CI 5-12%) 빈도로발생하였으며, 중성구 500/mm 3 미만의심한백혈구감소증은 1.1% (95% CI 0.85-1.5) 에서발생하였다. 152 국내다 기관연구결과에서는백혈구감소증의빈도가다소높게보고되었는데, 백혈구 3,000/mm 3 미만의빈도는 40.6% 였고, 1,000/mm 3 미만인경우는 1.7% 였다. 153 백혈구감소증으로인해기회감염의위험이약 3배정도증가하며, corticosteroid나 infliximab을함께사용하는경우에는더욱증가할수있다. 154 백혈구감소증은대개 thiopurine을사용후수개월이내에발생하기때문에, 약물치료시작후수개월동안은 2-4주간격으로혈액검사가필요하며이후에도매 6-12주마다정기적인혈액검사가필요하다. 8,46 간독성은약 2-17% 의빈도로보고되며, 대개 thiopurine 치료시작후바로발생하고가역적이다. 155 알러지반응은약 2-5% 에서발생하며발열, 피부발진, 근육통, 관절통등이발생할수있다. 8 췌장염은과민반응 (hypersensitivity reaction) 의일종으로약 2% 에서발생하며 thiopurine 치료중단후다시시작하면거의대부분재발한다. 156 Azathioprine 사용후종종오심, 구역, 구토등의위장관증상이발생할수있으며, 이는 6-MP로변경투여하면호전되기도한다. 157,158 아직뚜렷하게정립된사항은아니나 thiopurine 장기복용과관련해림프종을포함한악성종양발생의우려가있으므로 thiopurine 복용에따른위험과이득을잘판단하여사용하는것이필요하다. 159-161 현재까지는 thiopurine의효능과림프종발생위험을서로비교할때, 약물투여로인한이득이더큰경우가많다. Thiopurine methyl transferase (TPMT), inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA) 유전자형, TPMT 활성도, thiopurine 대사산물등을측정한연구에서는이러한결과로 thiopurine의부작용을예측하기어렵다고결론을내리고있다. 162 따라서 TPMT 활성도나유전자형을 thiopurine 사용전에모든환자에서측정하는것은권장되지않는다. 10 그러나투여전및투여시작후에정기적전혈구검사 (full blood count) 는필요하다. 10 3) Infliximab Infliximab으로관해유도가된환자에서는 infliximab 유지치료가권장된다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (28.6%), 대체로동의함 (57.1%), 판단유보 (10.7%), 대체로동의하지않음 (3.6%), 하지만장기적인치료효과는아직뚜렷하지않다. (1) Infliximab의관해유지효과궤양성대장염에서 infliximab의관해유도및유지치료효과에대한최초의대단위연구인 ACT-1과 ACT-2 연구에서 infliximab 투여군 (8주에 1회투여 ) 은위약군에비해 30주및 54주 (ACT-1) 째관해율이유의하게높았다. 57 Corticosteroid 혹은 thiopurine에반응이없었던 364명을대상으로한 The Korean Journal of Gastroenterology

Choi CH, et al. Guidelines for the Management of Ulcerative Colitis 133 ACT-1 연구에서 54주째관해율은 infliximab 5 mg/kg군 35%, 10 mg/kg군 34%, 위약군 17% 였으며, 5-ASA 제제에반응이없었던환자도포함한 ACT-2 연구에서도 30주째관해율이각각 26%, 36%, 11% 로유의한차이를보였다. 전체적으로 infliximab 치료를받은환자의 2/3에서임상적인반응을보였고, 1/3에서장기적으로관해가유지되었으며, 22% 에서 corticosteroid를중단할수있었다. 두군간에부작용발생은차이가없었다. 최근연구보고에서 ACT-1과 ACT-2 에포함되었던환자들의 54주째누적대장절제술빈도는 infliximab 투여군에서 10%, 그리고위약군에서 17% 로, infliximab 투여는 7% 의수술위험도감소효과가있었다. 163 하지만, 현재까지궤양성대장염에서 infliximab의관해유지효과에대한근거수준은매우낮으며, 향후추가적인연구가필요한상태이다. (2) Infliximab과면역조절제의병용투여 Infliximab에대한항체형성은주입반응 (infusion reaction) 의원인이되며, 치료반응률및반응기간의감소를초래한다. 164,165 따라서이를방지하기위해 corticosteroid 전처치, thiopurine의병용투여, 8주간격으로주기적인 infliximab 투여등이권장된다. 166 하지만 ACT-1, ACT-2 및 ACCENT-I, ACCENT-II 연구에포함되었던환자들을대상으로 thiopurine을병용했던군과병용하지않았던군을비교한결과, 두군간에치료효과나혈중 infliximab 농도에차이가없어 thiopurine 병용투여가치료효과를개선시키지못하는것으로나타났다. 167 크론병을대상으로한연구에서는병용투여 6개월후 thiopurine을중단해도 2년의추적기간동안 infliximab 효과가유지되어, 168 infliximab 치료초기 (6개월) 에만 thiopurine을병용하는것이권장되었다. 하지만최근면역조절제나생물학적제제를투여받은경험이없는크론병환자 508명을대상으로한연구에서는 26주째관해유지율이 infliximab 단독투여 (44.4%) 에비해 infliximab과 azathioprine을병용투여한경우 (56.8%) 에유의하게높았다 (p=0.02). 169 따라서궤양성대장염에서도 infliximab 단독투여보다는 azathioprine과의병용투여가유리할가능성이있다. 하지만, infliximab과 azathioprine의병용투여는림프종의발생이나기회감염의위험을높일수있으므로주의가필요하다. 환자가이전에 thiopurine을투여받은적이없는경우에는 infliximab 치료로관해에도달한후병용투여대신 thiopurine만으로유지치료를시도해볼수있다. 4) 기타치료몇몇무작위대조군연구를통해 probiotics인 E. coli Nissle 1917 균주가궤양성대장염의관해유지치료에있어 5-ASA 보다열등하지않음이보고되었다. 170-172 가장최근의대규모 연구에서관해상태의궤양성대장염환자 327명을대상으로 5-ASA 1.5 g/day 혹은 E. coli Nissle 1917 하루 200 mg을 1년간투여한결과, 재발률은 5-ASA군 45%, 그리고 E. coli 군 36% 로차이를보이지않았다. 172 하지만, E. coli Nissle 1917 제제는아직국내에보급되어있지않으며, 또한기존의약제와 probiotics의병합사용에대한근거는없다. 궤양성대장염에서 probiotics의효과에대해서는많은추가연구가필요하며, 아직은통상적인사용이권장되지않는다. 173 궤양성대장염에서항생제 (ciprofloxacin, metronidazole) 의치료효과를조사한과거의몇몇연구가있다. 174-176 주로관해유지치료에대한효과를보고하였으나, 연구방법에문제점이있는연구도있으며, 최근 10년동안에는추가적인연구가없는상태이다. 따라서궤양성대장염의관해유지치료에항생제사용은권장되지않는다. 궤양성대장염에서 methotrexate의치료효과를보고한몇몇연구가있으나연구방법과사용된용량 (12.5-20 mg/wk) 이다양하다. 136,177-182 현재 methotrexate를궤양성대장염의치료에사용하기위한근거는부족한상태이며, 따라서권장되지않는다. 과거에충수돌기절제술을받은사람에서는궤양성대장염의발병률이낮은것으로알려져있으며, 183 또한궤양성대장염환자중이전에충수돌기절제술을시행받은환자에서는임상경과가다소좋은것으로알려져있다. 184-186 하지만궤양성대장염발병예방에대한충수돌기절제의효과는 20세이전에수술을받은사람에게만해당되며, 또한이러한효과는대부분예방적절제가아닌급성충수돌기염에의해충수돌기절제술을시행받은환자에서만관찰된다. 187 궤양성대장염으로진단받은후에시행받은충수돌기절제술의효과에대한연구는거의없는실정이며, 따라서궤양성대장염재발방지를위한충수돌기절제술은권장되지않는다. 3. 궤양성대장염의수술적치료궤양성대장염에서수술의절대적적응증은조절되지않는출혈, 천공, 그리고악성종양의발생이다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (60.7%), 대체로동의함 (39.3%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 그외에도내과적인치료에반응이없는중증궤양성대장염및독성거대결장, 내과적으로조절이어려운증상이지속되는경우, 그리고부작용으로인해약제를지속적으로투여하기힘든경우에수술의적응이된다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (42.9%), 대체로동의함 Vol. 59 No. 2, February 2012

134 최창환등. 궤양성대장염치료가이드라인 (57.1%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 궤양성대장염의수술결정에있어서는소화기내과의사, 외과의사및환자사이에긴밀한협의가필요하다. 내과적치료에반응이없는중증궤양성대장염및독성거대결장, corticosteroid 의존성궤양성대장염, 부작용으로인해약제를지속투여하기힘든경우, 증상이지속되어신체적쇠약및정신사회적기능장애가지속되는경우, 그리고다발성이형성증혹은대장암이발생하는경우등에서수술적치료를고려한다. 조절되지않는출혈, 천공, 악성종양의발생은수술의절대적응증이다. 조절되지않는출혈의경우남아있는직장에서의출혈위험으로인해, 가능하면전대장절제술 (total proctocolectomy) 이아전대장절제술 (subtotal colectomy) 보다더적절한첫수술방법이다. 188,189 장천공은독성거대결장의합병증또는거대결장없이도발생할수있는치명적합병증으로, 아전대장절제술과직장구불결장루 (rectosigmoid fistula) 또는하트만술식 (Hartmenn s closure) 이적절한일차수술방법이다. 190 Prednisolone 20 mg 이상의용량을연속해서 6주이상사용해야하는경우에도역시수술을고려할수있다. 과거에는전대장절제술및회장루조성술 (ileostomy) 또는회장직장문합술 (ileorectal anastomosis) 을시행하기도하였으나, 재건전대장절제술과회장낭-항문문합술 (restorative proctocolectomy with ileal pouch-anal anastomosis) 이 1978년에처음소개된이후 191 현재표준술식으로시행되고있다. 이술식은신체이미지의훼손이없고또한항문을통한배변을가능하게하는장점이있으나, 192 장기능이정상으로회복되지는않으며, 또한기능적측면및삶의질측면에서회장루와비교연구는아직없는실정이다. 193 결론 궤양성대장염은호전과악화가반복되는혈성설사, 대변절박증, 그리고복통을주증상으로하는원인불명의만성염증성장질환이다. 궤양성대장염으로인해많은환자들이고통을받고있지만현재의사들은이질병의명확한원인이나완치를시킬수있는방법을제시하지못하고있으며, 많은임상연구에도불구하고아직은전문가의주관적판단이나경험으로해결하는문제들이많다. 국내실정에맞는궤양성대장염치료가이드라인으로과잉치료나부적절한치료, 혹은치료의지연으로인한문제를예방할수있을것으로생각되며, 또한질병에관한통일된용어를사용함으로써환자를치료하는임상의사와연구자들서로간에의사소통의혼란을줄일수있을것으로기대한다. REFERENCES 1. Kornbluth A, Sachar DB; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Ulcerative colitis practice guidelines in adults (update): American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 2004;99:1371-1385. 2. Su C, Lichtenstein GR. Ulcerative colitis. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease: pathophysiology, diagnosis, management. Volume 2. 8th ed. Philadelphia: Saunders, 2006: 2499-2548. 3. Yang SK, Loftus EV Jr, Sandborn WJ. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Asia. Inflamm Bowel Dis 2001;7:260-270. 4. Shivananda S, Lennard-Jones J, Logan R, et al. Incidence of inflammatory bowel disease across Europe: is there a difference between north and south? Results of the European Collaborative Study on Inflammatory Bowel Disease (EC-IBD). Gut 1996; 39:690-697. 5. Lakatos PL. Recent trends in the epidemiology of inflammatory bowel diseases: up or down? World J Gastroenterol 2006;12: 6102-6108. 6. Stange EF, Travis SP, Vermeire S, et al; European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO). European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: definitions and diagnosis. J Crohns Colitis 2008;2:1-23. 7. Choi CH, Jung SA, Lee BI, Lee KM, Kim JS, Han DS; IBD Study Group of the Korean Association of the Study of Intestinal Diseases. Diagnostic guideline of ulcerative colitis. Korean J Gastroenterol 2009;53:145-160. 8. Kornbluth A, Sachar DB; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 2010;105:501-523. 9. Clark M, Colombel JF, Feagan BC, et al. American gastroenterological association consensus development conference on the use of biologics in the treatment of inflammatory bowel disease, June 21-23, 2006. Gastroenterology 2007; 133:312-339. 10. Travis SP, Stange EF, Lémann M, et al; European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO). European evidence-based Consensus on the management of ulcerative colitis: Current management. J Crohns Colitis 2008;2:24-62. 11. Ueno F, Hibi T. Guidelines for the management treatment of ulcerative colitis in Japan. IBD Research 2010;4:189-239. 12. Su C, Lewis JD, Goldberg B, Brensinger C, Lichtenstein GR. A meta-analysis of the placebo rates of remission and response in clinical trials of active ulcerative colitis. Gastroenterology 2007;132:516-526. 13. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial. Br Med J 1955;2:1041-1048. The Korean Journal of Gastroenterology

Choi CH, et al. Guidelines for the Management of Ulcerative Colitis 135 14. Levi AJ, Fisher AM, Hughes L, Hendry WF. Male infertility due to sulphasalazine. Lancet 1979;2:276-278. 15. Toovey S, Hudson E, Hendry WF, Levi AJ. Sulphasalazine and male infertility: reversibility and possible mechanism. Gut 1981;22:445-451. 16. Toth A. Male infertility due to sulphasalazine. Lancet 1979; 2:904. 17. Gisbert JP, González-Lama Y, Maté J. 5-Aminosalicylates and renal function in inflammatory bowel disease: a systematic review. Inflamm Bowel Dis 2007;13:629-638. 18. van Bodegraven AA, Boer RO, Lourens J, Tuynman HA, Sindram JW. Distribution of mesalazine enemas in active and quiescent ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:327-332. 19. Marshall JK, Irvine EJ. Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcerative colitis: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:293-300. 20. Marshall JK, Irvine EJ. Rectal corticosteroids versus alternative treatments in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 1997; 40:775-781. 21. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, et al. Comparison of mesalazine suppositories in proctitis and distal proctosigmoiditis. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:1053-1057. 22. Regueiro M, Loftus EV Jr, Steinhart AH, Cohen RD. Clinical guidelines for the medical management of left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis: Summary statement. Inflamm Bowel Dis 2006;12:972-978. 23. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, et al. Comparison of oral with rectal mesalazine in the treatment of ulcerative proctitis. Dis Colon Rectum 1998;41:93-97. 24. Safdi M, DeMicco M, Sninsky C, et al. A double-blind comparison of oral versus rectal mesalamine versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1997;92:1867-1871. 25. Mulder CJ, Fockens P, Meijer JW, van der Heide H, Wiltink EH, Tytgat GN. Beclomethasone dipropionate (3 mg) versus 5-aminosalicylic acid (2 g) versus the combination of both (3 mg/2 g) as retention enemas in active ulcerative proctitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:549-553. 26. Marteau P, Probert CS, Lindgren S, et al. Combined oral and enema treatment with Pentasa (mesalazine) is superior to oral therapy alone in patients with extensive mild/moderate active ulcerative colitis: a randomised, double blind, placebo controlled study. Gut 2005;54:960-965. 27. Frieri G, Giacomelli R, Pimpo M, et al. Mucosal 5-aminosalicylic acid concentration inversely correlates with severity of colonic inflammation in patients with ulcerative colitis. Gut 2000;47: 410-414. 28. Frieri G, Pimpo M, Galletti B, et al. Long-term oral plus topical mesalazine in frequently relapsing ulcerative colitis. Dig Liver Dis 2005;37:92-96. 29. Sutherland L, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD000543. 30. Bebb JR, Scott BB. How effective are the usual treatments for ulcerative colitis? Aliment Pharmacol Ther 2004;20:143-149. 31. Lichtenstein GR, Kamm MA, Boddu P, et al. Effect of once- or twice-daily MMX mesalamine (SPD476) for the induction of remission of mild to moderately active ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:95-102. 32. Kamm MA, Sandborn WJ, Gassull M, et al. Once-daily, high-concentration MMX mesalamine in active ulcerative colitis. Gastroenterology 2007;132:66-75. 33. Ford AC, Achkar JP, Khan KJ, et al. Efficacy of 5-aminosalicylates in ulcerative colitis: systematic review and metaanalysis. Am J Gastroenterol 2011;106:601-616. 34. Hanauer SB, Sandborn WJ, Kornbluth A, et al. Delayed-release oral mesalamine at 4.8 g/day (800 mg tablet) for the treatment of moderately active ulcerative colitis: the ASCEND II trial. Am J Gastroenterol 2005;100:2478-2485. 35. Truelove SC, Watkinson G, Draper G. Comparison of corticosteroid and sulphasalazine therapy in ulcerative colitis. Br Med J 1962;2:1708-1711. 36. Lennard-Jones JE, Longmore AJ, Newell AC, Wilson CW, Jones FA. An assessment of prednisone, salazopyrin, and topical hydrocortisone hemisuccinate used as out-patient treatment for ulcerative colitis. Gut 1960;1:217-222. 37. Kane SV, Bjorkman DJ. The efficacy of oral 5-ASAs in the treatment of active ulcerative colitis: a systematic review. Rev Gastroenterol Disord 2003;3:210-218. 38. Baron JH, Connell AM, Lennard-Jones JE, Jones FA. Sulphasalazine and salicylazosulphadimidine in ulcerative colitis. Lancet 1962;1:1094-1096. 39. Dick AP, Grayson MJ, Carpenter RG, Petrie A. Controlled trial of sulphasalazine in the treatment of ulcerative colitis. Gut 1964; 5:437-442. 40. Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med 1987;317:1625-1629. 41. Sandborn WJ, Kamm MA, Lichtenstein GR, Lyne A, Butler T, Joseph RE. MMX Multi Matrix System mesalazine for the induction of remission in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis: a combined analysis of two randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:205-215. 42. Stein RB, Hanauer SB. Medical therapy for inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 1999;28:297-321. 43. Meyers S. Oral and parenteral corticoids. In: Peppercorn M, ed. Therapy of inflammatory bowel disease. New med- ical and surgical approaches. New York: Marcel Decker Inc, 1990:1-34. 44. Baron JH, Connell AM, Kanaghinis TG, Lennard-Jones JE, Jones AF. Out-patient treatment of ulcerative colitis. Comparison between three doses of oral prednisone. Br Med J 1962;2: 441-443. 45. Khan KJ, Dubinsky MC, Ford AC, Ullman TA, Talley NJ, Moayyedi P. Efficacy of immunosuppressive therapy for inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106:630-642. 46. Travis SP, Stange EF, Lémann M, et al; European Crohn's and Colitis Organisation. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: current management. Gut 2006;55(Suppl 1):i16-i35. Vol. 59 No. 2, February 2012