pissn: 2288-0402 eissn: 2288-0410 1(3):221-226, September 2013 http://dx.doi.org/10.4168/aard.2013.1.3.221 ORIGINAL ARTICLE 아토피피부염환자에서국소 tacrolimus 0.1% 에대한약물정보지제공의효과및국소 tacrolimus 0.1% 효능과환자의순응도평가 한지수 1, 이우진 1, 고주연 2, 김정수 2, 김상석 3, 서수홍 4, 유박린 5, 이가영 6, 이주희 7, 박창욱 7, 장상재 8, 박현수 8, 홍승필 9, 장성은 1, 이미우 1, 최지호 1, 문기찬 1, 원종현 1 1 울산대학교의과대학아산병원피부과, 2 한양대학교의과대학피부과학교실, 3 한림대학교의과대학강동성심병원피부과, 4 고려대학교의과대학피부과학교실, 5 경희대학교의과대학피부과학교실, 6 성균관대학교의과대학강북삼성병원피부과, 7 연세대학교의과대학피부과학교실, 8 인제대학교의과대학상계백병원피부과, 9 단국대학교의과대학피부과학교실 Effect of infosheet for topical tacrolimus 0.1% and its efficacy and compliance in the treatment of atopic dermatitis Ji Su Han 1, Woo Jin Lee 1, Joo Yeon Ko 2, Joung Soo Kim 2, Sang Seok Kim 3, Soo Hong Seo 4, Bark-Lynn Lew 5, Ga-Young Lee 6, Ju Hee Lee 7, Chang Ook Park 7, Sang Jai Jang 8, Hyun Soo Park 8, Seung Phil Hong 9, Sung Eun Chang 1, Mi Woo Lee 1, Jee Ho Choi 1, Kee Chan Moon 1, Chong Hyun Won 1 1 Department of Dermatology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul; 2 Department of Dermatology, Hanynag University College of Medicine, Seoul; 3 Department of Dermatology, Kangdong Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, Seoul; 4 Department of Dermatology, Korea University College of Medicine, Seoul; 5 Department of Dermatology, Kyung Hee University School of Medicine, Seoul, 6 Department of Dermatology, Kangbuk Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul; 7 Department of Dermatology, Yonsei University College of Medicine, Seoul; 8 Department of Dermatology, Inje University Sanggye Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Seoul; 9 Department of Dermatology, Dankook University College of Medicine, Cheonan, Korea Purpose: Topical calcineurin inhibitor is recently developed topical immunomodulator, and preliminary studies showed its effectiveness in the treatment of atopic dermatitis (AD). However, some side effects including transient irritation can influence the patient compliance. So, there are some needs to improve the patient compliance. The purpose of this study was to evaluate the efficacy, safety and patient compliance with using topical tacrolimus 0.1% to treat AD when the correct information about topical tacrolimus are properly given to patients. Methods: We examined the medical recordings, clinical severity scoring of total 194 AD patients at 9 general hospitals in Seoul, Korea from September 2010 to August 2011. We offered an infosheet of topical tacrolimus 0.1% and the patients applied it twice a day for 2 weeks. And we measured the efficacy of the topical tacrolimus 0.1% with SCORing atopic dermatitis (SCORAD) index, patient s global assessment (PGA), and investigator s global assessment (IGA). Results: Topical tacrolimus 0.1% effectively controlled AD with a reduction of the SCORAD index from baseline 31.9 to 20.2 at 2 weeks of application. In IGA results showed 98% got improvement and in PGA, results showed 96% got improvement after treatment. Although 42.3% of the patients complained of adverse effects, these were all transient. The effect of information on topical tacrolimus 0.1% showed 34% patients could predict the side effect, 35% patients could feel safety to use, and 18% patients experienced side effect but could maintain topical calcineurin inhibitor. Conclusion: Topical tacrolimus 0.1% may be an effective treatment modality for AD when patients show good compliance for applying the ointment. And properly given, the correct information may increase the patient compliance. ( 2013;1:221-226) Keywords: Atopic dermatitis, Topical calcineurin inhibitor, Topical tacrolimus 0.1%, Information Correspondence to: Chong Hyun Won Department of Dermatology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel: +82-2-3010-3460, Fax: +82-2-486-7831, E-mail: chwon98@chol.com This study was supported by Asan Life Science Research (2010-487) and Astellas Pharma Inc. Received: March 21, 2013 Revised: June 12, 2013 Accepted: July 4, 2013 2013 The Korean Academy of Pediatric Allergy and Respiratory Disease The Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/). 221 http://www.aard.or.kr
Han JS, et al. Effect of infosheet for topical tacrolimus 서론아토피피부염은흔한만성재발성피부염으로, 여러가지임상양상과피부증상을특징으로하며아직까지그병태생리는명확히밝혀져있지않지만기존의유전적소인과함께최근에는수지상세포, 각종 T 세포및사이토카인들과관련된면역학적기전, 필라그린 (filaggrin) 과폐쇄막 (tight junction) 등을포함한피부장벽의개념인비면역학적기전이제시되고있다. 1) 아토피피부염의치료는염증과소양증의조절, 2차병변의발생방지를목적으로한다. 스테로이드외용제는보습제, 식이조절, 항히스타민제, 항생제등과함께사용되는데, 2,3) 이를장기간사용했을때피부의위축이나소아환자에서성장지연의가능성등각종부작용이문제되고있어새로운치료에대한필요성이증가하고있다. 2,3) 최근에는장벽치료, 항포도알균치료, 단클론항체를포함한다양한새로운면역조절제, 생균제재 (probiotics) 등이시도되고있으며, interleukin-31 과같은새롭게발견된소양증유발물질에대한치료제와선택적세로토닌재흡수억제제, 아편양수용체억제제등의새로운항소양증치료가제시되고있다. 4) 이러한치료제중하나인국소 calcineurin inhibitor 는최근아토피피부염의효과적인치료제로작용기전은 T 림프구의 calcineurin phosphatase 활성도를감소시켜아토피피부염과관련이있는사이토카인의합성을억제하며비만세포와호염구에서염증성매개물의방출을억제하는것이다. 5) 이러한 calcineurin inhibitor 중하나인국소타크로리무스 (tacrolimus) 연고는현재 0.03% 와 0.1% 두가지가시판되고있다. 외국 의연구에서는 0.03%, 0.1% 국소타크로리무스연고모두비교적안전하고효율적인치료제이나후자가좀더높은치료효과를보이며국소자극감이나기타부작용의빈도는유사하다는보고와, 5-10) 치료효과와부작용의빈도에차이가없다는보고도있다. 11) 국내에서는아토피피부염환자를 0.03% 국소타크로리무스연고로치료한보고, 12) 얼굴의병변을 0.1% 국소타크로리무스연고로치료한보고, 13) 그리고소아및성인아토피피부염환자의얼굴외의병변을 0.1% tacrolimus 연고로치료한보고 14) 가있으며효과는좋으나부작용으로따가움과가려움이각각 25.9%, 11.1% 에서발생하는것으로나타났다. 14) 연고를도포할때환자에게부작용에대한충분한설명이필요할것으로보고되었으나 14) 아직부작용과환자의순응도의관련성에대한직접적연구는없는실정이다. 저자들은진료실에서국소타크로리무스연고인프로토픽 (protopic) 0.1% 연고를처방하기전에흔히예상될수있는부작용과도포방법을환자및보호자들이이해하기쉽게약물정보안내지를이용해설명한다면보다높은순응도를얻을수있으며, 이는치료효과를높이는데도일조할수있을것으로생각되어본연구를시행하였다. 대상및방법 1. 연구대상본연구는 2010년 9월 2011년 8월에걸쳐서울에있는총 9개대학병원피부과에서피부과전문의에의해서아토피피부염으로진단된 2세이상의환자, 194명을대상으로하였다. 대상환자는이전 6개월내에국소타크로리무스연고를포함한어떠한외용제치료 프로토픽약물정보안내지 (Infosheet) Q. 프로토픽을발랐을때도포초기바른부위에자극감이나얼얼함을경험하셨나요? A. 도포초기흔히나타날수있으나일시적이므로안심하고바르세요. 피부자극감의 90% 는도포후평균 15 분간지속되었고, 가려움증의 90% 는평균 20 분간지속되었습니다. Q. 자극감을줄이는도포방법은없을까요? A. 첫날에는병변부위의 1/3 정도만바르고경과를지켜본후, 3 4 일간에거쳐점점바르는부위를넓혀가보세요. 그래도자극감이지속되었다면중지하지마시고바르는양을조금줄인후며칠더발라보세요. 피부가적응하여이러한자극감이줄어들게됩니다. 프로토픽의가장흔한부작용은피부자극감과가려움증입니다. 임상시험에따르면약 48-58% 의환자가이러한부작용을경험하였지만시간이지남에따라혹은병변 ( 피부장벽 ) 이개선됨에따라그발생비율이감소하였습니다. 프로토픽의주요부작용인피부자극감과가려움증의경우 - 치료초기의질환심각도와관련이있었습니다. - 주로프로토픽의도포초기에발생하였습니다. - 대부분 1 주이내에소멸되었습니다. Q. 프로토픽을바른직후외출하면안되나요? A. 외출시에는자외선차단제를함께사용하시는것이좋습니다. Finger Tip Unit 성인검지손가락에연고를짜서성인두손바닥넓이의환부에발라주세요. 예를들어얼굴은양손으로 50-60% 가가려지므로얼굴전체를바를때검지손가락에연고를약한번반혹은두번정도짜서바르면적당합니다. 프로토픽은... - 미국, 일본, 유럽등전세계 62 개국에서판매되는세계최초의비스테로이드성아토피피부염치료제입니다 - 2 세이상의유소아및성인에사용할수있습니다. - 기존스테로이제의부작용이없어장기치료에적합합니다. - 증상의치료후약물을끊지않고간헐적으로사용하면재발횟수를줄이고, 다음재발을지연시켜장기간유지치료에적합합니다. Fig. 1. Information about 0.1% tacrolimus includes method of applying and expected side effect such as irritation. 222 http://dx.doi.org/10.4168/aard.2013.1.3.221
한지수외 프로토픽연고약물정보안내지의효과 를받지않았으며 SCORing atopic dermatitis (SCORAD) 점수가 55 이하인경증및중등증의아토피피부염을가지고있는자들이었다. 2. 연구방법본연구는개방, 다기관, 단일치료군, 설문평가를이용한예비임상시험으로 1일 2회국소프로토픽 0.1% 연고를환부에얇게펴바르는방법 (finger tip unit: 성인검지손가락에연고를짜서성인두손바닥넓이의환부에바르는방법 ) 으로총 2주간약물을투여후, 0주, 2주시점에시험기관을방문하여설문조사를통해시행하였다. 0주의시점에서약물처방과함께프로토픽연고치료에대한약물정보안내지를이용해설명하고배부하였다 (Fig. 1). 치료시작전설문을통해환자의연령, 성별, 피부과병력여부, 아토피피부염의첫발생시기, 발생부위, 이환기간, 악화시기, 연간재발횟수, 과거치료력을확인하였다. 2주간의약물투여후에는환자의삶의질평가, 치료효과평가, 이상반응유무, 환자의프토토픽연고순응도평가, 약물정보안내지의효과평가등을확인하였다. 객관적인아토피피부염의중증도를평가하는도구로서 SCO- RAD index 를사용하였고병변의범위 (A), 임상적강도 (B), 소양감과수면박탈의두가지주관적증상 (C) 의세가지항목으로나누어 SCORAD index =A/5+7B/2+C 에따라산출하였다주관적인아토피피부염의중증도를평가하는도구로서의사와환자의임상반응종합평가 (investigator s and patient s global assessment) 를사용하여총 7개의등급으로평가하였다 (Table 1). 3. 통계분석시험군에서방문별로각각의측정치를연구자와환자의효능및순응도평가는빈도분석, SCORAD score의분석에는 paired T test를사용하였다. 통계는 SPSS ver. 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 를이용하였고, 결과는 P-value 가 0.05 이하일때통계적으로유의한차이가있는것으로하였다. 결과 1. 평균연령및남녀비총 194명의환자의평균연령은 25.9±10.2세이었으며남녀비는 98:96으로남자가약간더많았다. 2. 초발연령및이환기간평균초발연령은 13.0±8.8세이었고평균이환기간은 12.5± 9.0년이었다. 평균초발연령의분포는 10대이하가 37%, 10대가 42%, 20대가 16%, 30대가 5% 이었다. 3. 피부과병력환자들중천식 15명 (7.7%), 결막염 5명 (2.6%), 알레르기비염 34 명 (17.5%), 식품알레르기 6명 (3.1%), 금속알레르기 3명 (1.5%) 과같은피부과계의학력을가지고있었다. 4. 계절별악화시기계절에따른악화시기가있는경우는 194명중 168명 (86.6%) 이었다. 계절을봄 (3 5 월 ), 여름 (6 8월), 가을 (9 11월 ), 겨울 (12 2 월 ) 로구분하였고중복을허용하여이중아토피피부염이가장악화되는계절로는겨울이 46.4% (78명 ), 여름 35.7% (60명), 봄 29.8% (50 명 ), 가을 11.9% (20명 ) 의순이었다. 5. 아토피피부염의객관적치료효과평가환자들의전체 SCORAD index의평균은 0주 (31.9) 에비해 2주 (20.2) 시점에는 36.7% 감소하는양상을보였다 (P<0.05). 각각에대해서는병변의범위인 A는평균 15.5에서 13.4로 13.6% 감소 (P < 0.05), 임상적강도인 B는평균 5.8에서 3.7로 39.2% 감소 (P<0.05), 소양감과수면박탈의두가지주관적증상인 C는 7.4 에 40 35 30 25 Table 1. Investigator s and patient s global assessment grade Grade Index Percentage of improvement (%) 5 Complete cure 100 4 Excellent improvement 90 99 3 Significant improvement 75 89 2 Moderate improvement 50 74 1 Mild improvement 30 49 0 No improvement 0 29 1 Aggravation <0 Score 20 15 10 5 0 Baseline After treatment SCORAD Fig. 2. SCORing atopic dermatitis (SCORAD) score change after treatment. All the values including SCORAD, A score (extent), B score (intensity), C score (subjective symptoms, pruritus+sleep loss) decreased significantly after treatment ( P< 0.05). A B C http://dx.doi.org/10.4168/aard.2013.1.3.221 223
Han JS, et al. Effect of infosheet for topical tacrolimus Complete 1% Aggravation 1% Complete 1% None 2% Excellent 5% None 3% Excellent 5% Mild 24% Significant 24% Mild 33% Significant 18% Number of patients 100 80 60 40 20 60 Moderate 44% A Moderate 39% Fig. 3. (A) Investigator s global assessment and (B) patient s global assessment. Both shows similar improvement. B 0 Satisfied effect Non- Doctorrecommend steroid Fig. 5. The reasons of keep using topical tacrolimus 0.1%. Worried to use 1% Remember, but no effect on use 7% No side effect Good to use Forgot the contents 5% Rapid effect 50 Number of patients 40 30 20 10 Side effect, but keep using 18% Helpful 34% 0 Sting Itch Erythema Burning Edema Fig. 4. Side effects of topical tacrolimus 0.1%. Relieved to use 35% 서 4.6 으로 37.9% 감소하였다 (P<0.05) (Fig. 2). 6. 아토피피부염의주관적치료효과평가의사평가 (investigator s global assessment) 에서는완치 1%, 탁월한개선 5%, 현저한개선 24%, 중등도개선 44%, 약간개선 24%, 불변 2% 의결과를보였다 (Fig. 3A). 피험자의임상반응종합평가 (patient s global assessment) 에서는완치 1%, 탁월한개선 5%, 현저한개선 18%, 중등도개선 39%, 약간개선 33%, 불변 3%, 악화 1% 의결과를보였다 (Fig. 3B). 7. 국소타크로리무스연고의부작용전체환자중 42.3% (82명 ) 에서치료초기부작용을경험하였으며중복을허용하였을때이중따가움이 59.8% (49명 ) 으로가장많았고다음으로가려움 34.1% (28명 ), 홍반 14.6% (12 명 ), 화끈거림 7.3% (6 명 ), 부종 1.2% (1명 ) 의순이었다 (Fig. 4). 그러나이러한증상의지속시간은대부분 1시간이내 (80%), 지속일수역시대부분 1주일이내 (81%) 로일시적인증상들이었다. Fig. 6. The effect of infosheet about topical tacrolimus. Total 87% of patients (helpful, relieved to use, side effect but keep using) had help to use the drug. (85 명 ), 비스테로이드 49.7% (81 명 ) 가많았으며의사의권유 33.7% (55 명 ), 부작용없음 16.0% (26 명 ), 사용감이좋음 12.9% (21 명 ), 빠 른효과 12.3% (20 명 ) 순이었다 (Fig. 5). 9. 약물정보안내지의효과평가 환자에게설명하고배부한약물정보안내지의효과에대해서 전체환자의 34% 가부작용을예측하여큰도움을받았고, 35% 가 부작용은없었으나좀더안심하고사용가능, 18% 가부작용은있 으나계속사용가능하다고답하였다. 그외에도 7% 가내용은기억 나나사용에영향이없었다고하였고 5% 가내용이기억나지않았 다고하였으며 1% 에서오히려사용이걱정되었다고하였다 (Fig. 6). 고찰 8. 국소타크로리무스연고의순응도평가 전체환자중 89.1% (163 명 ) 에서약물을계속사용할것이라고 답하였다. 그이유로는중복을허용하여전반적인효과만족 52.1% 아토피피부염은천식이나알레르기성비염, 알레르기성결막염 의발생과연관될수도있으며, 아토피행진 (atopic march) 의첫신 호로나타나기도한다. 15) 아토피피부염의발생은과거 10 년전과비 224 http://dx.doi.org/10.4168/aard.2013.1.3.221
한지수외 프로토픽연고약물정보안내지의효과 교했을때 7세이상의어린이에서유병률이증가하였을뿐아니라중증환자의비율도또한늘어나고있다. 16) 본연구에서아토피피부염의평균초발연령이 13.0±8.8세로다소높게조사된것은대학병원의경우소아청소년과와알레르기내과에서도상당부분의어린이아토피피부염치료를담당하고있기때문으로추정된다. 남녀비는 98:96으로기존의보고와달리오히려남자에서아주조금더높게나타났다. 16-19) 이는조사대상의선정에따른영향과더불어최근아토피위험인자에외동딸이외에외동아들이포함되는등남녀에상관없이전반적으로늘어나고있는아토피피부염발생의추세가어느정도반영된것이아닌가생각된다. 20) 또한본연구에서는아토피피부염에서계절적요인이겨울이외에도여름에서도비교적높게관찰되었는데이러한경향은기존의겨울에주로악화되는서양의보고와는차이가있다. 15,18) 이는서양과달리덥고습한기후를가진한국의지역적특성상발한을유발할가능성이높으며이러한발한은아토피피부염의알려진악화인자이므로서양과달리한국은겨울이외에여름도아토피피부염의악화인자로고려해야할것이다. 이외에도아토피피부염의위험인자로보고된것들에는개발도상국, 높은위도, 높은사회적지위등이있고가족력은가장강력한아토피피부염발생의예측인자이며, 유병률에있어서유의한인종적차이는없는것으로알려져있다. 21) 치료효과에대한객관적인평가로서사용한 SCORAD index는또다른아토피피부염의중증도평가지표인 eczema area and severity index score에비해주관적인증상이평가항목에추가된도구가되겠다. 2주라는치료기간후전체 SCORAD index가 31.9 에서 20.2로 36.7% 감소하였다. 본연구에서치료기간을 2주로설정한것은이전연구에서치료첫 2주에제일많이호전되고순응도역시처음사용시불편함등에따라전적으로좌우되는경험에근거하였다. 12) 본연구에서따가움과가려움은각각 25.3%, 14.4% 에서나타났는데이는기존의한국인에대해보고된 25.9%, 11.1% 와크게다르지않은결과를보였고 14) 외국에서보고된 19 59%, 11 46% 의범주안에포함되는수치가되겠다. 22) 최근국소타크로리무스연고의전신적흡수에의한면역저하와이로인한장기간사용시악성종양과감염이증가할수있다는가능성이제시되었는데연구결과유의한영향이없는것으로밝혀졌고본연구와같은일시적인피부자극만이주된부작용으로보고되었다. 또한이러한부작용들의발생률은질환의중증도와연관이있고아토피피부염이호전될수록그빈도또한감소하는것으로보고되었다. 22) 약물의순응도평가에서약 90% 의환자가약물사용을계속할것으로응답하여높은순응도를보였다. 이렇게높게순응도가나타난가장큰이유는전반적인효과만족과국소타크로리무스연고가비스테로이드제재라는점때문이다. 이는스테로이드제재에 대한아토피피부염환자들의부정적인인식및 rebound phenomenon 을반영하는것으로생각된다. 본연구에서는국소타크로리무 스연고처방전환자에게약물의부작용과관련하여설명하고이 에대한안내지를배부함으로써총 87% 의환자가연고를사용함에 있어서도움을받았다고응답하였다. 이는사전설명과안내지배 부가약물사용의순응도를높일수있음을시사하는바이다. 본연구의한계점은대조군설정의부재로실질적으로약물정 보안내지를배부하지않았을때보다배부하였을때유의하게순 응도가증가함을입증하지는못하였다. 하지만본연구를통해국 소타크로리무스연고를사용하는아토피피부염환자들에게약물 정보제공이환자의치료에있어도움이되었다는것을알수가있 었고향후약물정보의제공과환자의순응도와의관계에대한임 상연구시행의기초자료로서의미가있을것으로생각된다. REFERENCES 1. Kabashima K. New concept of the pathogenesis of atopic dermatitis: interplay among the barrier, allergy, and pruritus as a trinity. J Dermatol Sci 2013;70:3-11. 2. Guin JD. Complications of topical hydrocortisone. J Am Acad Dermatol 1981;4:417-22. 3. Graham-Brown R. Managing adults with atopic dermatitis. Dermatol Clin 1996;14:531-7. 4. Chase EP, Armstrong AW. Advances in management of atopic dermatitis: new therapies and novel uses of existing treatments. Semin Cutan Med Surg 2012;31:17-24. 5. Nasr IS. Topical tacrolimus in dermatology. Clin Exp Dermatol 2000;25: 250-4. 6. Gupta AK, Adamiak A, Chow M. Tacrolimus: a review of its use for the management of dermatoses. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002;16:100-14. 7. Katoh N, Hirano S, Yasuno H, Kishimoto S. Effects of tacrolimus ointment on facial eruption, itch, and scratching in patients with atopic dermatitis. J Dermatol 2004;31:194-9. 8. Hanifin JM, Ling MR, Langley R, Breneman D, Rafal E. Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in adult patients: part I, efficacy. J Am Acad Dermatol 2001;44(1 Suppl):S28-38. 9. Soter NA, Fleischer AB Jr, Webster GF, Monroe E, Lawrence I. Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in adult patients: part II, safety. J Am Acad Dermatol 2001;44(1 Suppl):S39-46. 10. Kapp A, Allen BR, Reitamo S. Atopic dermatitis management with tacrolimus ointment (Protopic). J Dermatolog Treat 2003;14(Suppl 1):5-16. 11. Ruzicka T, Bieber T, Schopf E, Rubins A, Dobozy A, Bos JD, et al. A short-term trial of tacrolimus ointment for atopic dermatitis. European Tacrolimus Multicenter Atopic Dermatitis Study Group. N Engl J Med 1997;337:816-21. 12. Won CH, Seo PG, Park YM, Yang JM, Lee KH, Sung KJ, et al. A multicenter trial of the efficacy and safety of 0.03% tacrolimus ointment for atopic dermatitis in Korea. J Dermatolog Treat 2004;15:30-4. 13. Choi WW, Seo PG, Kim KH. Tacrolimus ointment; an open study for effects on severe facial atopic dermatitis in Korean. Ann Dermatol 2002;14: 195-199 14. Kim HO, Park CW, Lee CH, Lee JO. Efficacy of 0.1% Tacrolimus oint- http://dx.doi.org/10.4168/aard.2013.1.3.221 225
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