가정의학회지 2007;28:937-942 J Korean Acad Fam Med 원저 한국여성에서방사선학적치밀유방과유방암위험요인과의연관성 가톨릭대학교의과대학가정의학교실, * 영상의학교실 강은영ㆍ신진희ㆍ강성구ㆍ황유나ㆍ차은숙 * ㆍ송상욱 연구배경 : 치밀유방은유방암의위험을증가시키는요인이자유방암의선별검사인유방촬영술의민감도와특이도를감소시키는요인이기때문에치밀유방여성에서는추가적인검사가요구되는경우가많다. 이에본연구는치밀유방과기존에알려진유방암의위험요인과의관련성을비교평가함으로써적극적인관리가필요한위험군을찾아내개별화된계획을수립하는데도움이되고자하였다. 방법 : 2005 년 4 월부터 8 월까지일개건강검진센터에서유방촬영술을포함한종합검진을받은 20 대에서 70 대의여성 565 명을대상으로하였고자가기입식설문지를통해개인사회적정보, 유방암의위험요인및월경력에대한정보를수집하였다. 유방조직의밀도는전체유방에서선조직의비율에따라분류하는 Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) 을이용하여 4 가지범주로나누어서비교분석하였다. 결과 : 연구대상자의유방촬영술결과 BI-RADS 분류에따른유방밀도는 entirely fat 군이 46 명, scattered fibrogladular 군이 96 명, heterogenously dense 군이 332 명, extremely dense 군이 91 명으로치밀유방이전체연구대상자의 16.1% 를차지하였다. 단변량분석결과에서는연령, 직업, 교육수준, 체질량지수, 초경연령, 출산력, 모유수유, 폐경여부및중성지방수치가치밀유방과의미있는연관성을보였으나 (P<0.05), 다변량로지스틱회귀분석에서는낮은체질량지수 (P<0.001), 저출산력 (P=0.009, 0.038), 폐경전상태 (P=0.001) 만이통계학적유의성을보였다. 결론 : 한국여성에서치밀유방과관련있는유방암의위험요인은낮은체질량지수, 저출산력, 폐경전상태로나타났다. 이와같은유방암의위험요인을갖으면서치밀유방소견을함께보이는여성에서는유방초음파, 예방화학요법, 생활습관개선등좀더적극적인관리가필요할것이다. 중심단어 : 치밀유방, 유방촬영술, 유방암, BI-RADS 서 국내에서유방암은여성의암발생률중에서자궁경부암, 위암에이어 3 위를차지하고있으며그발생률이점차증가하는추세이다. 암에대한인식도가높아지고건강검진수검율이높아짐에따라유방암의조기진단을위해정기적으로유방촬영술을받는여성이증가하고있다. 우리나라는유방암의발생양상이서양인과다른특징을갖고있으며체형및식습관등의차이로인해치밀유방의빈도및관련요인도다를수있다. 이전에알려진유방암발생의위험요인에는유방암의 접수일 : 2005 년 8 월 31 일, 승인일 : 2007 년 11 월 27 일 교신저자 : 송상욱 Tel: 031-249-7681, Fax: 031-248-7404 E-mail: sswkoj@unitel.co.kr 론 가족력, 유방암의과거력, 양성유방질환, 호르몬요인 ( 늦은폐경연령, 이른초경연령, 늦은출산연령 ), 환경적인요인 ( 음주, 방사선노출 ), 식이및운동습관요인등이있다. 1-3) 그밖에도방사선학적치밀유방소견이유방암발생을증가시키는독립적인위험요인으로보고되고있다. 1,2,4-8) 1976 년 Wolfe 9) 가유방밀도와유방암과의관련성을처음보고하였으며 1980 년대이후많은연구에서유방밀도의정량적평가를통해유방밀도가가장높은군이가장낮은군에비해유방암의비교위험도가 4 6 배까지증가한다고보고하였다. 8) 이는다른기존의유방암의위험요인인나이 (50 세이상 vs 50 세미만, 비교위험도 6.5) 를제외한유방암의위험요인에비해비교적큰수치이며중등도이상의위험요인이라할수있다. 2) 다른위험요인과는달리치밀유방은여러호르몬요인또는식이습관등에의해잠재적인변화가능성이있기때문에더큰의미를갖는다. 3,7,8,10) 유방조직의밀도는지방조직과결체조직및선조직 Vol. 28, No. 12 937
Eun Young Kang, et al: Mammographic Dense Breast and Other Risk Factors of Breast Cancer (glandular tissue) 의비율에따라다양하다. 지방조직이많으면유방은상대적으로밀도가낮아지고방사선투과성향을보이며선조직이많아지면유방의밀도가증가되어유방암의선별검사인유방촬영술 (mammogram) 의민감도와특이도를감소시킨다. 11) 그러므로치밀유방여성에서는추가적인검사 ( 유방초음파, 확대사진등 ) 의필요성이증가된다. 12,13) 최근유방암선별검사시행이증가되면서건강검진센터및가정의학과외래에서도치밀유방소견을보이는여성을상담하는경우가많아지고있다. 이러한치밀유방을보이는여성중에서도유방암의위험요인과관련되어있는여성과그렇지않은여성에서의접근법이달라질수있다. 이에불필요한검사로인한경제적, 시간적손실을줄이기위해치밀유방과유방암의여러위험요인과의연관성을살펴봄으로써개개인의위험도에따른개별화된계획 ( 유방초음파, 예방화학요법, 생활습관개선등 ) 을수립하고자본연구를시행하였다. 3,7) 1. 대상 방 2005 년 4 월부터 8 월까지경기도의일개건강검진센터에서유방촬영술을포함한종합검진을받은 20 대에서 70 대의여성중에설문에응답한 565 명을대상으로조사하였다. 2. 연구방법 유방촬영술결과는두명의영상의학과전문의에의해판독되었으며유방조직의밀도에대한분류는 American College of Radiology 에서추천하는 Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) 을이용하였다. 이분류법은전체유방에서지방조직과선조직의비율에따라다음의 4 가지범주로분류하는정량적인평가방식이다. 14,15) 1) Almost entirely fat (<25% glandular) 2) Scattered fibroglandular densities (approximately 25 50% glandular) 3) Heterogeneously dense (approximately 51 75% glandular) 4) Extremely dense (>75% glandular) 각연구대상자의개인사회적정보및유방암의위험요인 ( 출산력, 초경연령, 폐경연령, 유방암의가족력, 유방암의과거력등 ) 과월경력에대한정보는자가기입식설문지를통해수집하였다. 월경주기에따른유방촬영술검사시기와치밀유방과의관련성을보기위해서마지막월경시작일 (last menstrual period) 과평균적인월경 법 주기간격 (menstrual cycle length) 에대한항목을설문지에포함하였다. 배란일은월경주기에상관없이다음월경예정일의 14 일전으로일정하기때문에, 마지막월경시작일에평균월경주기간격을더하여계산된다음월경예정일로부터역으로날짜를세어 14 일이내는검사시기가황체기에해당하는것으로분류하였고 15 일이상인경우는난포기로분류하였다. 16-18) 체질량지수는체중과신장을측정하여체중을신장의제곱으로나누는공식을이용하여계산하였다. 3. 통계분석 유방밀도에대한 BI-RADS 분류에서앞의세범주에해당하는 entirely fat, scattered fibroglandular, heterogeneously dense 를 not extremely dense 군으로묶어서치밀유방에해당되는 extremely dense 군과비교하여분석하였다. 기존에알려진유방암발생의위험요인과치밀유방과의관련성을알아보기위해단변량로지스틱회귀분석을사용하였으며여기에서의미있게나온항목들을변수로하여다변량로지스틱회귀분석을시행하였다. 모든통계학적분석은 SPSS 통계프로그램 (version 11.0) 을이용하였으며, 통계적유의수준은 P<0.05 로하였다. 결 과 1. 유방밀도와관련된요소들의비교 Extremely dense 군의평균연령은 37 세, 체질량지수는 20.4kg/m 2 이었으며 not extremely dense 군의평균연령은 44 세, 체질량지수는 23.3 kg/m 2 이었다. 그밖에초경연령, 첫출산연령, 폐경연령이 extremely dense 군에서각각 13.7 세, 26.3 세, 47.7 세이었으며, not extremely dense 군에서는각각 14.5 세, 25.8 세, 48.5 세이었다. 두군간의차이가통계학적으로의미있게나온항목은연령, 직업, 교육정도, 중성지방수치, 초경연령, 출산력, 모유수유, 폐경여부였다 (P<0.05)( 표 1). 유방촬영술상 BI-RADS 분류에따른연구대상자의유방밀도의분포는 entirely fat 군이 46 명으로 8.1% 였고, scattered fibroglandular 군이 96 명 (17%), heterogeneously dense 군이 332 명 (58.8%), extremely dense 군이 91 명으로전체연구대상자의약 16.1% 에해당하는분포를보였다 ( 그림 1). 표에나타내지않은내용으로유방통을호소하는경우가 extremely dense 군에서 20.9%, not extremely dense 군에서는 13.5% 로통계적으로유의하지는않았지만고밀도유방에서유방통을더많이호소하는경향을보였 938 가정의학회지
강은영외 : 한국여성에서방사선학적치밀유방과유방암위험요인과의연관성 Table 1. Comparison of factors related with mammographic density between extremely dense and not extremely dense group. [N(%), mean±sd (N)] Variables Extremely Not extremely dense dense Age* 37.0±6.7 (91) 44.4±10.6 (474) Occupation* Housewife 52 (57.1) 311 (65.6) Office work 24 (26.4) 68 (14.3) Manufacturing work 15 (16.5) 95 (20.0) Education* Under middle school 6 (6.6) 158 (33.3) High school 59 (64.8) 223 (47.0) Over college 26 (28.6) 93 (19.6) Alcohol drinking Non 66 (72.5) 355 (75.2) 1 2/week 22 (21.7) 100 (21.2) 3/week 3 (3.6) 17 (3.6) Smoking Non 86 (94.5) 442 (93.6) Current 2 (2.2) 7 (1.5) Past 3 (3.3) 23 (4.9) Exercise Non 60 (65.9) 261 (55.3) 1 2/week 11 (13.3) 64 (13.6) 3/week 20 (29.7) 147 (31.1) Body mass index (kg/m 2 )* 20.±2.2 (91) 23.3±2.8 (474) Triglyceride* 73.4±28.5 (91) 106.0±69.0 (474) Age at menarche* 13.7±1.5 (90) 14.5±1.8 (466) Age at first birth 26.3±8.9 (76) 25.8±7.7 (459) Parity* Nulliparity 16 (17.6) 15 (3.2) 1 2 67 (73.6) 316 (66.7) 3 8 (8.8) 143 (30.2) Breast feeding* Never 38 (41.8) 106 (22.4) 12 months 37 (40.9) 194 (40.9) >12 months 16 (33.6) 174 (36.7) Menstrual cycle Follicular phase 33 (42.3) 136 (43.2) Luteal phase 45 (57.7) 179 (56.8) Menopausal status* Premenopause 87 (96.7) 329 (69.6) Postmenopause 3 (3.3) 144 (30.4) HRT Never 90 (98.9) 446 (94.1) Ever 1 (1.1) 28 (5.9) Variables Table 1. Continued. Extremely Not extremely dense dense Benign disease of breast No 87 (95.6) 451 (95.1) Yes 4 (4.4) 23 (4.9) Hysterectomy No 81 (89.0) 431 (90.9) Yes 10 (11.0) 43 (9.1) Oral pill Never 80 (87.9) 398 (84) Ever 11 (12.1) 76 (16) F/Hx of breast cancer No 89 (97.8) 463 (97.7) Yes 2 (2.2) 11 (2.3) *P<0.05 by independent T-test, Chi-square test. HRT : hormone replacement therapy. Includes Breast Imaing Reporting and Data System lower three categories ( entirely fat, scattered fibroglandular, heterogeneously dense ). Figure 1. Distribution of mammographic breast pattern according to BI-RADS categories in the study populations. 다 (OR 1.69, 95% CI: 0.95~2.99, P=0.071). 본연구대상자에서자가유방검진을하는비율은전체의 16.6% 였으며두군에서차이는없었다. 2. 치밀유방과유방암위험요인들에대한다변량로지스틱회귀분석 치밀유방과유방암위험요인들각각에대한단변량분석결과통계학적으로의미있게나온인자들을보정 Vol. 28, No. 12 939
Eun Young Kang, et al: Mammographic Dense Breast and Other Risk Factors of Breast Cancer Table 2. Estimated odds ratios for the mammographic breast density from the multivariate logistic regression analysis. Variables* Category Odds ratio 95% confidence interval P value BMI (kg/m 2 ) Per unit 0.62 0.54 0.71 <0.001 Parity Nulliparity 1.00-1~2 0.31 0.13 0.75 0.009 3 0.28 0.09 0.93 0.038 Menopausal status Premenopause 1.00 - Postmenopause 0.10 0.03 0.40 0.001 BMI = Body mass index. *Adjusted for age, occupation, education, triglycerides, age at menarche, breast feeding, hormone replacement therapy. 하여시행한다변량로지스틱회귀분석에서는낮은체질량지수 (P<0.001), 저출산력 (P=0.009, 0.038), 폐경전상태 (P=0.001) 만이치밀유방과통계학적으로유의한연관성을보였다. 체질량지수의경우 1 단위증가함에따라치밀유방의위험성이 38% 씩낮아지는결과를보였다 (OR 0.62, 95% CI: 0.54 0.71). 미산부와비교하여 1 2 회의출산력을갖고있는군은치밀유방의위험성이 69% 정도낮았으며 (OR 0.31, 95% CI: 0.13 0.75), 3 회이상의출산경험을갖고있는군은 72% 까지상대적인위험도가낮았다 (OR 0.28, 95% CI: 0.09 0.93). 또한폐경후여성은폐경전여성에비해 90% 까지위험도가의미있게낮은것으로나타났다 (OR 0.10, 95% CI: 0.03 0.40)( 표 2). 고 이번연구결과한국여성에서는낮은체질량지수, 저출산력, 폐경전상태가유방촬영술결과치밀유방과관련이있는것으로나타났다. 이와관련하여서구에서진행된이전의연구결과를살펴보면 2004 년보고된 Duffy 등 4) 의연구에서는체질량지수, 첫출산연령, 모유수유가통계적으로유의하지는않지만어느정도치밀유방과의관련성을시사한다고하였으며, 3 회이상의출산력이치밀유방에대한보호효과가있다고하였다. Warwick 등 11) 의연구에서도체질량지수의증가, 출산력및흡연이유방밀도의감소와관련이있는것으로나타났으며, Van Gils 등 18) 은저출산력과치밀유방이유방암발생에상승작용을한다고보고하였다. 유방암의위험요인들과치밀유방과의관련성에대해서는연구마다논란의여지가많지만우선체질량지수와의관련성에대해먼저살펴보고자한다. 이번연구결과처럼체질량지수가낮은군에서치밀유방의위험성이증가하는반면폐경여성에서의비만은유방암의 찰 위험요인으로서서로상반된관련성을가지고있는데, 이는낮은체질량지수가치밀유방을증가시키는기전과폐경여성에서높은체질량지수가유방암을증가시키는기전이서로다르기때문일것으로생각한다. 폐경여성에서높은체질량지수와치밀유방소견을모두갖고있는경우에는폐경전여성에서낮은체질량지수와치밀유방소견을보이는경우보다유방암의위험도가더높을것이다. 1,4,11) 또한이번연구에서는저출산력과폐경전상태도치밀유방과관련이있는것으로나타났는데, 이전의연구들을살펴보면낮은출산력은치밀유방과유방암의위험을모두증가시키는것으로알려져있으며, 폐경전여성에서는치밀유방이증가하지만유방암은늦은폐경연령과관계될뿐폐경여부와는관련이없는것으로알려져있다. 1,4,5,11) 이번연구에서는기존에알려진유방암위험요인을모두고려하지않았기때문에본연구의결과만으로는치밀유방여성에서유방암의위험성을전반적으로평가하기에는제한점이있다. 특히, 치밀유방과유방암의과거력과의관련성은해당사례가적어서통계분석하지못하였으며, 유방암의가족력또한사례가매우적었고치밀유방과는의미있는관련성을보이지않았다. 그러나유방암의가족력에대한몇몇연구에서는가족력이있는경우에치밀유방의빈도가더높다는보고와함께유방조직의밀도가유방암의위험성을증가시키는기전으로유전적요인이관련될수있음을추정하고있다. 2) 그예로 Pankow 등 19) 은자매간에유방밀도의일치성이통계적으로유의하며방사선학적유방밀도가유전적영향을받을수있음을보고하였다. 위에서언급한이외의식생활습관과관련된유방암의위험요인들을살펴보면음주와운동에관한분석에서는이번조사가횟수만을고려하고양적인측면을조사하지못한한계점을갖고있다. 그리고몇몇이전의연구에서는현재의흡연이치밀유방과역의상관관계 940 가정의학회지
강은영외 : 한국여성에서방사선학적치밀유방과유방암위험요인과의연관성 를나타내는것으로보고하였으나 2,20), 본연구에서는흡연자의수가적어결과해석에어려움이있었다. 아울러이번조사에서식이습관과의연관성에대한내용은포함되지않았으나기존의연구자료를보면 Boyd 등 21) 이 2 년동안의저지방고탄수화물식이로유방조직의밀도를감소시켰다고보고하였다. 이는통계적으로유의하지는않았지만고위험군에서유방밀도를낮출수있는하나의방법을제시했다는데의의가있다. 유방촬영시기와관련하여이전의연구에서는황체기에검사를한경우에난포기에검사를실시한경우보다유방조직의밀도가증가되어있다고보고하였으나본연구에서는유의한차이를보이지않았다. 17,22) 그러나검사의민감도를올리기위한목적이외에도난포기에유방촬영을하게되면유방울혈과관련하여황체기에더빈번히발생하는통증을경감시키는장점이있으므로, 검사실의여건이된다면난포기에검사를고려하는것이바람직할것이다. 결론적으로본연구에서한국여성에게서실시한유방암의위험요인들과치밀유방과의관련성은서구의기존연구들과유사하게주로연령, 체질량지수, 출산력, 폐경여부와관련이있는것으로나타났다. 그러나그밖의영양학적요인 ( 음주, 식이등 ) 이나생활습관과관련된요인 ( 활동량, 직업, 흡연등 ) 은이번의연구에서는의미있는관련성을보이지않았지만이전의연구결과에의하면연구대상및연구방법에따라다양한결과를나타내었다. 치밀유방이유방암의위험요인과모두양의상관관계를보이는것은아니지만저출산력과같은이미알려진유방암의위험요인을갖으면서치밀유방소견을함께보이는여성에서는좀더적극적인관리 ( 정기적인선별검사, 유방초음파, 예방화학요법, 생활습관개선등 ) 가필요할것이다. 3,7) 치밀유방이유방암의위험률을증가시키는기전이나유방조직의밀도의감소가유방암의위험률을직접적으로감소시키는지에대해서는아직적절한규모의전향적연구가충분히이루어지지않았다. 23) 치밀유방의경우추후추적검사를어떻게시행해야하는지에대해서도정확한지침이현재는없는실정이다. 폐경후여성에서의호르몬대체요법과관련하여치밀유방과유방암에대한관심및우려가증가되고있는요즘, 향후이러한연구를통해고위험군에서의치밀유방소견을보이는여성의체계적인관리지침이나오기를기대한다. 24) ABSTRACTS Relationship between Mammographic Dense Breast and Other Risk Factors of Breast Cancer in Korean Women Eun Young Kang, M.D., Jin Hee Shin, M.D., Sung Goo Kang, M.D., Yu Na Hwang, M.D., Eun Suk Cha, M.D., Ph.D.*, Sang Wook Song, M.D., Ph.D. Departments of Family Medicine and *Radiology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Background: Several studies have demonstrated that mammographic dense breast is related to the risk of breast cancer and is associated with decreased mammographic sensitivity and specificity. In contrast, studies concerning women with dense breast are virtually non-existent. This study was conducted to evaluate the relationship between mammographic dense breast and other risk factors of breast cancer, and to make a plan for individualized strategies in high risk populations. Methods: The study subjects were 565 women, aged 20 70 years, who had a screening mammogram from April 2005 to August 2005 at a health promotion center. Data of demographic factors, breast caner risk factors and menstrual status were collected by the self-administered questionnaire. Mammographic breast density was classified according to the American College of Radiology Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) fours categories, as measured by the proportion of glandular tissues within the total breast tissue. Results: By BI-RADS categories, entirely fat' were 46, scattered fibroglandular' were 96, heterogenous dense' were 332 and extremely dense' were 91 (16.1%). Univariate analysis showed that age, occupation, education level, body mass index, age at menarche, parity, breast feeding, menopausal status and triglyceride had significantly related to dense breast (P<0.05). In the multivariate logistic analysis, only low body mass index (P<0.001), low parity (P=0.009, 0.038) and premenopausal status (P=0.001) were significantly associated with dense breast. Vol. 28, No. 12 941
Eun Young Kang, et al: Mammographic Dense Breast and Other Risk Factors of Breast Cancer Conclusion: In Korean women, dense breast was significantly associated with low body mass index, low parity and premenopausal status. Therefore, if women with dense breast have these risk factors, they need to be managed more intensively with regular screening, breast sonogram, and lifestyle modification. (J Korean Acad Fam Med 2007;28:937-942) Key words: dense breast, mammogram, breast cancer, BI-RADS 참고문헌 1. Dumitrescu RG, Cotarla I. Understanding breast cancer risk -- where do we stand in 2005? J Cell Mol Med 2005; 9(1):208-21. 2. Armstrong K, Eisen A, Weber B. Assessing the Risk of Breast Cancer. N Engl J Med 2000;342(8):564-71. 3. Nkondjock A, Ghadirian P. Risk factors and risk reduction of breast cancer. Med Sci 2005;21(2):175-80. 4. Duffy SW, Jakes RW, Ng FC, Gao F. Interaction of dense breast patterns with other breast cancer risk factors in a casecontrol study. Br J Cancer 2004;91(2):233-6. 5. De Stavola BL, Gravelle IH, Wang DY, Allen DS, Bulbrook RD, Fentiman IS, et al. Relationship of mammographic parenchymal patterns with breast cancer risk factors and risk of breast cancer in a prospective study. Int J Epidemiol 1990; 19(2):247-54. 6. Thurfjell E. Breast density and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002;347(12):866. 7. Boyd NF, Martin LJ, Stone J, Greenberg C, Minkin S, Yaffe MJ. Mammographic densities as a marker of human breast cancer risk and their use in chemoprevention. Curr Oncol Rep 2001;3(4):314-21. 8. Harvey JA, Bovbjerg VE. Quantitative assessment of mammographic breast density: relationship with breast cancer risk. Radiology 2004;230(1):29-41. 9. Wolfe JN. Risk for breast cancer development determined by mammographic parenchymal pattern. Cancer 1976;37(5): 2486-92. 10. Boyd NF, Lockwood GA, Martin LJ, Knight JA, Byng JW, Yaffe MJ, et al. Mammographic densities and breast cancer risk. Breast Dis 1998;10(3-4):113-26. 11. Warwick J, Pinney E, Warren RM, Duffy SW, Howell A, Wilson M, et al. Breast density and breast cancer risk factors in a high-risk population. Breast 2003;12(1):10-6. 12. Crystal P, Strano SD, Shcharynski S, Koretz MJ. Using sonography to screen women with mammographically dense breasts. AJR Am J Roentgenol 2003;181(1):177-82. 13. 양성희, 윤방부, 최영은, 원종옥, 이혜리. 유방암진단에서유방 X- 선촬영술과초음파유방촬영법의진단적효용성. 가정의학회지 1994;15(Suppl):152-7. 14. Tan YY, Wee SB, Tan MP, Chong BK. Positive predictive value of BI-RADS categorization in an Asian population. Asian J Surg 2004;27(3):186-91. 15. Vacek PM, Geller BM. A prospective study of breast cancer risk using routine mammographic breast density measurements. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13(5):715-22. 16. White E, Velentgas P, Mandelson MT, Lehman CD, Elmore JG, Porter P, et al. Variation in mammographic breast density by time in menstrual cycle among women aged 40-49 years. J Natl Cancer Inst 1998;90(12):906-10. 17. Baines CJ. Menstrual cycle variation in mammographic breast density: so who cares? J Natl Cancer Inst 1998;90(12):875-6. 18. Van Gils CH, Hendriks JH, Holland R, Karssemeijer N, Otten JD, Straatman H, et al. Changes in mammographic breast density and concomitant changes in breast cancer risk. Eur J Cancer Prev 1999;8(6):509-15. 19. Pankow JS, Vachon CM, Kuni CC, King RA, Arnett DK, Grabrick DM, et al. Genetic analysis of mammographic breast density in adult women: evidence of a gene effect. J Natl Cancer Inst 1997;89(8):549-56. 20. Sala E, Warren R, McCann J, Duffy S, Luben R, Day N. Smoking and high-risk mammographic parenchymal patterns: a case-control study. Breast Cancer Res 2000;2(1):59-63. 21. Boyd NF, Lockwood GA, Greenberg CV, Martin LJ, Tritchler DL. Effects of a low-fat high-carbohydrate diet on plasma sex hormones in premenopausal women: results from a randomized controlled trial. Canadian Diet and Breast Cancer Prevention Study Group. Br J Cancer 1997;76(1):127-35. 22. Ursin G, Parisky YR, Pike MC, Spicer DV. Mammographic density changes during the menstrual cycle. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10(2):141-2. 23. Li T, Sun L, Miller N, Nicklee T, Woo J, Hulse-Smith L, et al. The association of measured breast tissue characteristics with mammographic density and other risk factors for breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(2):343-9. 24. Harvey J, Scheurer C, Kawakami FT, Quebe-Fehling E, de Palacios PI, Ragavan VV. Hormone replacement therapy and breast density changes. Climacteric 2005;8(2):185-92. 942 가정의학회지