pissn: 2288-0402 eissn: 2288-0410 4(3):212-216, May 2016 http://dx.doi.org/10.4168/aard.2016.4.3.212 CASE REPORT 소아에서성공한 isoniazid 와 rifampin 에대한신속탈감작요법 1 예 이혜림, 김민선, 양혜경, 김민지, 이지영, 김종민,* 강지만, 김예진, 안강모, 김지현 성균관대학교의과대학삼성서울병원소아청소년과 Rapid desensitization to isoniazid and rifampin in an adolescent with active pulmonary tuberculosis Heirim Lee, Min-Sun Kim, Hea-Kyoung Yang, Minji Kim, Ji Young Lee, Jong-Min Kim,* Ji-Man Kang, Yae-Jean Kim, Kangmo Ahn, Jihyun Kim Department of Pediatrics, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Hypersensitivity reactions to antituberculosis medicine are obstacles to the treatment of tuberculosis. However, rapid drug desensitization can secure successful treatment with essential antituberculosis medicines in pediatric patients. A 17-year-old boy with active pulmonary tuberculosis complained of generalized erythematous rashes, pruritus on the 11th day of tuberculosis treatment. He was diagnosed with hypersensitivity reactions to isoniazid and rifampin by the oral provocation test. After desensitization, the patient continued to take antituberculosis treatment with isoniazid, rifampin, pyrazinamide, and ethambutol. We report here a case of successful desensitization in an adolescent with hypersensitivity to isoniazid and rifampin. ( 2016;4:212-216) Keywords: Immunologic desensitization, Antitubercular agents, Drug hypersensitivity 서론 2004년부터 2011년기간동안우리나라소아청소년기의결핵발생이지속적으로증가함에따라이연령층의결핵감염을집중적으로관리하기위하여 2011년부터청소년을대상으로한결핵퇴치사업이적극적으로추진되었다. 1 그결과 2013년국내 15 19세청소년의결핵발생률은 10만명당 37.2 명으로 2012년 10만명당 46.5명에비해 20% 가감소한것으로나타났다. 2 이는결핵치료와감염관리사업에고무적인성과이지만, 선진국수준까지결핵발생을줄이고관리하기위해서는적극적으로해결해야할과제들이남아있으며, 그중하나가약제부작용과관련한약제의중단과치료실패라고할수있다. 3,4 소아청소년기항결핵제의부작용은 1.1% 65.7% 까지보고되고 있으며, 인종과지역에따라차이가있으나성인보다낮은것으로알려져있다. 3,5 특히항결핵제에대한과민반응으로약제를중단하는경우는일반인구에서 4% 5% 로알려져있으나, 소아청소년에서는정확한통계가없는실정이다. 6 항결핵제에대한과민반응은결핵치료실패에큰영향을미칠수있으므로성인에서는항결핵제에대한탈감작요법을적극적으로시행하여여러사례를보고한바있으나, 4,7 소아에서는국내에서 isoniazid (INH), rifampin (RFP), ethambutol (EMB) 에대한탈감작요법을시행한한건의사례만이보고되었다. 8 저자들은활동성폐결핵치료중 INH, RFP에대해과민반응을보인청소년에서신속탈감작요법을성공적으로시행한 1예를경험하였기에보고하는바이다. Correspondence to: Jihyun Kim http://orcid.org/0000-0001-8493-2881 Department of Pediatrics, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul 06351, Korea 2016 The Korean Academy of Pediatric Allergy and Respiratory Disease Tel: +82-2-3410-1035, Fax: +82-2-3410-0805, E-mail: jhlovechild@gmail.com The Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology Received: July 25, 2015 Revised: October 2, 2015 Accepted: October 6, 2015 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative * Current address: Department of Pediatrics, Myongji Hospital, Seonam University, College of Commons Attribution Non-Commercial License Medicine, Goyang, Korea (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/). 212 http://www.aard.or.kr
이혜림외 소아의항결핵제탈감작요법 증례환자 : 17세남자, 김O O 주소 : 항결핵제복용후발생한전신홍반성발진현병력 : 환자는같은학급친구가결핵진단을받아학교에서폐결핵검진을받았다. 발열, 기침, 가래, 체중감소등의증상은없었으나, QuantiFERON 검사 (QuantiFERON-TB Gold in-tube test, Quest Diagnostics Inc., Madison, NJ, USA) 양성및흉부방사선촬영에서나타난폐침윤소견으로활동성폐결핵으로진단받고, INH 300 mg, RFP 600 mg, EMB 800 mg, pyrazinamide (PZA) 1,500 mg을복용하기시작하였다. 약복용 11일째아침부터얼굴과몸통에발진이생기기시작하였으며사지와전신에퍼져나가는양상이어서다음날부터모든약을중단하였다. 약중단후이틀째부터얼굴과상체의발진이호전되기시작하여 10일후에는발진이모두사라졌으며, 약중단후 2주째탈감작을시행하기위해입원하였다. 과거력 : 3세경인두편도절제술을받았으며, 특별한문제는없었다. 알레르기병력 : 특이사항없었다. 가족력 : 특이사항없었다. 진찰소견 : 이상소견없었다. 검사소견 : 일반혈액검사에서혈색소 16 g/dl, 백혈구 6,680 /µl ( 중성구 37.9%, 림프구 48.1%, 단핵구 8.8%, 호산구 4.8%, 호염기구 0.4%), 혈소판 247,000 /µl였고, 간및신장기능은정상이었다. 흉부방사선촬영에서우측폐첨부의결절성음영이관찰되었다. 피부시험 : INH, RFP 각각 2 mg/ml 농도의 1:1 원액을준비한후, 1:10, 1:100, 1:1,000 농도로희석한용액, 0.1% 히스타민, 생리식염수로피부단자시험과피내시험을시행하였다. 피부단자시험에서는모두음성소견을보였으나, 피내시험후 15분째판독결과 RFP 및 INH 모두 0.2 mg/ml 농도에서양성소견을나타내었다. 피내시험후 24시간과 72시간째판독결과는음성이었다 (Table 1). 약물유발시험 : 약중단후 15일째, RFP에대한약물유발시험을시행하였다. RFP 600 mg을단독으로투여한지 90분뒤, 전신발진과심한가려움증, 기침, 구강점막부종이발생하였으며, 5시간후부터발열, 결막충혈이발생하여투약을중단하였다. 2일뒤 INH 300 mg을단독으로투여하였으며, 12시간후부터왼쪽발목에발진과부종, 가려움증이발생하여투약을중단하였다. 치료및경과 : 약물유발시험 2일후발진이모두호전되어 RFP 에대한탈감작요법을시작하였다 (Table 2). 탈감작요법의초기용량은 RFP 60 mg/ml 농도로원액을조제하여원액의 60,000배희석액인 0.001 mg/ml 용액 0.2 ml부터시작하였으며, 아나필락시스에대한준비가철저히이루어진환경에서별도의전처치없이시행하였다. 12단계투약 15분후입술부종과함께가슴과양다리에팽진과발적이나타났으나 20분뒤저절로호전되었다. 마지막 13단계투약 3시간뒤목과양쪽다리에발적과가려움증이있었으며, 6시간뒤 38.8 C까지발열이발생하였으나 chlorpheniramine 을투여한후호전되었다. 이후 RFP 300 mg을 1일 2회로복용하였을때특별한증상이관찰되지않았다. 5일간 RFP에대한이상반응이없음을확인한후, INH에대하여탈감작요법을시도하였다 (Table 3). 11단계까지투약을마친후과민반응이관찰되지않아탈감작 12시간후부터전처치없이 INH 300 mg을 1일 1회복용하도록하였다. 3일뒤 EMB 800 mg, PZA 1,000 mg을추가로복용하고 12시간뒤경한발진과소양감, 38.2 C의발열이있었으나경구항히스타민제를복용하면서증상이호전되었고, 이후증상재발없이항결핵제를유지할수있었다. RFP 300 mg을 1일 2회로복용한지 2주일이경과하여 600 mg 1일 1회로용량을변경하였으나복용 1시간후기침과함께얼굴및체간에발적이나타났다. 3일간 RFP 1일 1회투여를시도하였으나동일한증상이반복되어오전 450 mg, 오후 150 mg 1일 2회로복약법을변경한뒤현재까지 4개월간별다른부작용없이결핵치료를지속하고있다. Table 1. The result of skin test of rifampin and isoniazid Prick test Intradermal test Concentration (mg/ml) 15 min (mm) Concentration (mg/ml) 15 min (mm) 24 hr (mm) 72 hr (mm) Histamine 10 5 5 - - - - 0.9% Saline - 0 0-0 0 0 0 0 0 Rifampin 0.002 0 0 0.002 0 0 0 0 0 0 0.02 0 0 0.02 0 0 0 0 0 0 0.2 0 0 0.2 5 5 0 0 0 0 2 0 0 2 5 5 0 0 0 0 Isoniazid 0.002 0 0 0.002 0 0 0 0 0 0 0.02 0 0 0.02 0 0 0 0 0 0 0.2 0 0 0.2 5 5 0 0 0 0 2 0 0 2 5 5 0 0 0 0 http://dx.doi.org/10.4168/aard.2016.4.3.212 213
Lee H, et al. Desensitization to isoniazid and rifampin Table 2. Oral desensitization protocol for rifampin Step Time (min) Administered dose (mg) Cumulative dose (mg) 1 0 0.0002 0.0002 2 30 0.002 0.002 3 60 0.02 0.02 4 90 0.2 0.2 5 120 2 2.2 6 150 4 6.2 7 180 8 14.2 8 210 16 30.2 9 240 30 60.2 10 270 50 110.2 11 300 100 210.2 12 330 150 360.2 13 360 250 610.2 고찰 약물과민반응은면역학적혹은비면역학적기전에의해발생하 는약리작용이외의반응으로, 상세한병력청취와함께피부시험, 혈액검사등이진단에도움이될수있으나약물유발시험이가장 정확한진단방법이다. 9 본증례의환자에서항결핵제투여후나타 난피부발진이투약중단후일주일째모두소실되었으며, 투약중 단후한가지씩약물유발시험을시행하여이상반응이나타남을 다시확인하였으므로 INH, RFP 에대한약물과민반응으로진단 할수있었다. 항결핵제에대한약물과민반응은주로피부증상으로나타나며 전신증상을동반하기도한다. 주로반점구진성발진이대표적이며, 고정약물발진, 태선양약물발진, 두드러기, 광선피부염, DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) 증후군, 스티 븐스존슨증후군, 전신성발진성농포증후군, 혈관염등이발생할 수있다. 3,10 문헌에따라차이는있지만항결핵제에의한약물과민 반응은 9% 까지보고되고있으며, 즉시형과민반응보다지연형과 민반응이더흔한것으로알려져있다. 11 본증례의환자는약물복 용후 11 일만에발진이생겨병력으로판단할때는지연형과민반 응이강력히의심되었으나, RFP 에대한약물유발시험을시행하였 을때복용후 90 분째기침, 구강점막부종과같은호흡기증상과함 께약물발진이생겨지연형과민반응과함께즉시형과민반응이동 반되었을가능성을완전히배제할수없었다. 처음에지연형과민반 응에가까운증상을보였던환자가이후에는아나필락시스와같은 즉시형과민반응을경험한사례가보고된바있어, 드물지만재노 출되었을때첫번째반응과다른양상의과민반응으로나타나는 것도가능하다. 12 그러나이는인체면역결핍바이러스양성환자에서 주로나타나는양상인데다, 우연의일치일가능성이높고서로다른 종류의과민반응간의관계를정확히알수없다는시각도있다. 11 Table 3. Oral desensitization protocol for isoniazid Step Time (min) Administered dose (mg) Cumulative dose (mg) 1 30 0.1 0.1 2 60 0.5 0.6 3 90 1 1.6 4 120 2 3.6 5 150 4 7.6 6 180 8 15.6 7 210 16 31.6 8 240 32 63.6 9 270 50 113.6 10 300 100 213.6 11 330 100 313.6 약물탈감작요법은원인약물을소량투여하기시작하여그양 을늘려가며반복적으로노출시킴으로써과민성을감소시키는방 법으로대체약물이없는환자의치료에큰도움이될수있다. 10 탈 감작요법은전통적으로 IgE 매개즉시형과민반응에적용되어왔 으나본증례와같이지연형과민반응을보이는경우에도성공적 으로시행될수있다. 즉시형과민반응에서시행하는탈감작요법에 대해서는비만세포가알레르겐에대하여내성을획득하는기전이 알려져있으나, 지연형반응에서의탈감작요법의기전은정확하게 밝혀지지않았다. 11 지연형과민반응에대한탈감작요법은약물복 용이후심각하지않은부작용을일으킨경우, 즉주로경한피부발 진과고정약물발진인경우에만시행할수있으며, 스티븐스존슨증 후군, 독성표피괴사융해와같은심각한피부발진이나약물유발 성자가면역질환, 약물로인하여장기기능이저하되는경우에는 금기로되어있다. 지연성과민반응에서시행하는탈감작요법은약 물의종류, 임상양상및프로토콜에따라성공률에차이를보이는 데, 일본의성인환자들을대상으로한항결핵제의탈감작요법에 관한후향적연구에서 RFP 에대한약물탈감작요법은전체의 82% 에서효과적이었으며, INH 의경우도 75% 까지효과적임을보고하 였다. 13 하지만소아에서항결핵제탈감작요법에대하여대규모로 조사연구한자료는거의없고, 증례보고역시페니실린에대한탈 감작요법을변형하여적용시킨경우가대부분이다. 7,14,15 항결핵제에 서잘관찰되는지연성과민반응의경우에는탈감작프로토콜에 대한합의가완전히이루어지지않았으므로약물의종류나환자의 임상양상에맞추어탈감작요법을진행해야한다. 11 본증례의경우 RFP 에대해서는약물유발시험에서즉시형반응에가까운결과를 보여이전 RFP 에즉시형과민반응을보였던환자에서시행하였던 프로토콜을적용하였으며, 16 INH 에대해서는지연형과민반응을 보였던환자에서시행하였던프로토콜을적용하였다. 6 본증례에 서는상대적으로효과가낮고부작용이많은이차항결핵제로변 경하기보다적극적인탈감작요법을통해강력한살균효과를가지 214 http://dx.doi.org/10.4168/aard.2016.4.3.212
이혜림외 소아의항결핵제탈감작요법 고있는일차항결핵제치료를유지할수있도록하였으며, 이후항결핵제에과민반응을나타내는환자들의치료에도움이될수있을것으로판단한다. 본증례에서는 RFP 탈감작후에도 600 mg 1일 1회로복용시에반복적으로피부발진, 기침, 발열등의증상이나타나용법을 300 mg 1일 2회로변경하여야했는데, 이는과민반응이투여량이나투약간격과상관성이있음을시사하는것이다. 이전에보고되었던증례에서는 RFP을 1일 1회투여하는경우 RFP의반감기가 3시간으로상대적으로짧아서탈감작상태가잘유지되지않기때문으로설명하였고, 탈감작된상태를유지하기위하여 RFP 600 mg과 300 mg을 12시간간격으로번갈아가면서투약하였다. 15 본증례의환자의경우 INH의반감기가 30분 5시간임에도불구하고탈감작된상태가잘유지된반면, RFP에서는잘유지되지않았으므로탈감작을통한면역관용이충분히이루어지지않은것으로판단되었다. 우선은 RFP 300 mg을 1일 2회로복용하면서 2시간째에혈중최고농도를측정한결과약물농도가참고치에근사하게낮은것으로나타나오전 450 mg, 오후 150 mg 1일 2회요법으로변경하였다. 과거국내에서결핵성골수염이있는소아환자에게 INH, RFP, EMB에대한탈감작을시행한 1건의증례보고가있었다. 8 이보고에서는경구스테로이드와항히스타민제를전처치로사용하였으나, 본증례에서는전처치를따로시행하지않고탈감작에성공하였다. 탈감작요법시에생길수있는심각한부작용의위험성을줄이기위하여부신피질호르몬제나항히스타민제와같은전처치를고려할수있으나탈감작요법의위험성을얼마나감소시킬수있는지에대하여는아직논란의여지가있다. 탈감작요법을시행받은 22명의소아에서 H1, H2 항히스타민제, 부신피질호르몬제와대조약을이용하여무작위대조이중맹검시험을시행한결과전처치가전신반응의위험을소폭감소시킬수있는것으로보고하였다. 16 반면다른연구에서는전처치를시행하지않은경우에도심각한전신반응은관찰할수없었고경한전신반응의위험역시차이가없는것으로보고하였다. 17 전처치를위해투약하는약물이탈감작과정자체에어떤영향을주는지명확히알려져있지않고오히려과민반응의초기증상을감추어위험할수있다는보고가있어, 11 본증례에서는탈감작전에항히스타민제나부신피질호르몬제를투여하지않고임상적상황에따라투약여부를결정하였으며심각한전신반응없이탈감작요법을시행할수있었다. 항결핵제에대한과민반응은 INH, RFP뿐만아니라 EMB, PZA 에의해서도나타날수있으므로, 저자들은 4가지약제모두에대해서각각약물유발시험을계획하였으나보호자의순응도가낮아 EMB, PZA에대한약물유발시험을시행하지못하였다. 따라서저자들은우선적으로 INH, RFP 두약제에대하여약물유발시험과탈감작을시행하였고, 이후 EMB, PZA를복용했을때약물과민반응이심한경우에약물유발시험을시행하기로계획을수정하였다. INH, RFP 에대한탈감작시행이후 EMB, PZA 를추가적으로복 용하였을때 2 시간내에저절로없어질정도로경미한반응이있었 고, 다음날다시복용하여도이상증상이나타나지않아추가적인 검사와치료없이약물복용을유지하였다. 저자들은일차항결핵제 2 가지에대해과민반응을보인청소년 환자에서경구탈감작을성공적으로시행하였다. 약물의필요성, 편의성과순응도, 과민반응의양상등을고려하여부작용의원인 이되는항결핵제투여가꼭필요한소아청소년에서탈감작요법을 고려할수있을것이다. REFERENCES 1. Kim HJ. Current status of tuberculosis in Korea. Korean J Med 2012; 82:257-62. 2. Korea Centers for Disease Control & Prevention. Annual report on the tuberculosis cases notified in Korea 2013. Cheongwon: Korean Centers for Disease Control & Prevention; 2014. 3. Kuyucu S, Mori F, Atanaskovic-Markovic M, Caubet JC, Terreehorst I, Gomes E, et al. Hypersensitivity reactions to non-betalactam antibiotics in children: an extensive review. Pediatr Allergy Immunol 2014;25:534-43. 4. Lee AR, Kim SJ, Kim J, Park JH, Lee JK, Kim JY, et al. Successful desensitization for antitubercular drugs. 2013;1:395-9. 5. Panova LV, Ovsiankina ES. Incidence of adverse reactions to chemotherapy and their types in adolescents with tuberculosis. Probl Tuberk 2003; (1):28-30. 6. Holland CL, Malasky C, Ogunkoya A, Bielory L. Rapid oral desensitization to isoniazid and rifampin. Chest 1990;98:1518-9. 7. Abadoglu O, Epozturk K, Atayik E. Rapid oral desensitisation to prophylactic isoniazid. Allergol Immunopathol (Madr) 2011;39:311-2. 8. Kim JH, Kim HB, Kim BS, Hong SJ. Rapid oral desensitization to isoniazid, rifampin, and ethambutol. Allergy 2003;58:540-1. 9. de Groot H, Mulder WM. Clinical practice: drug desensitization in children. Eur J Pediatr 2010;169:1305-9. 10. Forget EJ, Menzies D. Adverse reactions to first-line antituberculosis drugs. Expert Opin Drug Saf 2006;5:231-49. 11. Scherer K, Brockow K, Aberer W, Gooi JH, Demoly P, Romano A, et al. Desensitization in delayed drug hypersensitivity reactions: an EAACI position paper of the Drug Allergy Interest Group. Allergy 2013;68:844-52. 12. Anderson JA. Antibiotic drug allergy in children. Curr Opin Pediatr 1994;6:656-60. 13. Kobashi Y, Okimoto N, Matsushima T, Abe T, Nishimura K, Shishido S, et al. Desensitization therapy for allergic reactions of antituberculous drugs: evaluation of desensitization therapy according to the guideline of the Japanese Society for Tuberculosis. Kekkaku 2000;75:699-704. 14. Hildebrand KJ, Atkinson A, Kitai I. Rifampin hypersensitivity in a 2-yearold child with successful rapid oral desensitization. Pediatr Infect Dis J 2014;33:787. 15. Logsdon S, Ramirez-Avila L, Castells M, Dioun A. Successful rifampin desensitization in a pediatric patient with latent tuberculosis. Pediatr Allergy Immunol 2014;25:404-5. 16. Portnoy J, Bagstad K, Kanarek H, Pacheco F, Hall B, Barnes C. Premedi- http://dx.doi.org/10.4168/aard.2016.4.3.212 215
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