대한소화관운동학회지 2007;13:38-44 원저 한국인의과민성장증후군환자에서소장세균과다증식증의유병률 가톨릭대학교의과대학내과학교실 백창렬 최명규 남관우 권정현 장재혁 서정필 이인석 박재명 조유경 김상우 정인식 The Prevalence of Small Intestina

대한소화관운동학회지 2007;13:38-44 원저 한국인의과민성장증후군환자에서소장세균과다증식증의유병률 가톨릭대학교의과대학내과학교실 백창렬 최명규 남관우 권정현 장재혁 서정필 이인석 박재명 조유경 김상우 정인식 The Prevalence of Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Korean Patients with Irritable Bowel Syndrome Chang Nyol Paik, M.D., Myung Gyu Choi, M.D., Kwan Woo Nam, M.D., Jung Hyun Kwon, M.D., Jae Hyuck Chang, M.D., Jung Pil Suh, M.D., In Seok Lee, M.D., Jae Myung Park, M.D., Yu Kyung Cho, M.D., Sang Woo Kim, M.D. and In Sik Chung, M.D. Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Background/Aims: Small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) has been known as one of the important pathophysiologic findings in IBS patients. The purpose of this study is to evaluate the prevalence of SIBO by using a breath test (BT) in Korean patients with IBS. Methods: Forty nine controls and 39 IBS patients underwent a lactulose BT (LBT) every 15 minute for 180 minutes. At least 7 days later, the glucose BT (GBT) was performed every 10 minute for 120 minutes in 33 (patients: n=13, control: n=20) who had undergone the LBT. Results: 1) The H2 detected from 45 to 120 minutes in the LBT was significantly higher in the patients with IBS than that for the controls. 2) The prevalence of SIBO with LBT in the IBS patients was significantly higher than that in the controls (48.7% vs. 26.5%, respectively p<0.05). 3) The prevalence of SIBO with LBT in the subgroups of the IBS patients was 44.4% for the IBS-D, 66.7% for the IBS-C and 33.3% for the IBS-A (p=ns). 4) The positive rates of GBT in the control and IBS patients were 20% and 7.1%, respectively (p=ns). Conclusions: The prevalence of SIBO as diagnosed with using LBT was significantly higher in Korean patients with IBS, suggesting that SIBO was an important etiologic factor of IBS. (Kor J Neurogastroenterol Motil 2007;13:38-44) Key words: Irritable bowel syndrome, Small intestinal bacterial overgrowth, Breath test 접수 : 2007 년 5 월 13 일, 승인 : 2007 년 6 월 21 일 책임저자 : 최명규, 서울시서초구반포동 505 (137-701) 가톨릭대학교의과대학강남성모병원내과 Tel: (02) 590-2471, Fax: (02) 590-2387 E-mail: choim@catholic.ac.kr 서 과민성장증후군은복통, 팽만감, 배변습관의변화등 의증상을특징으로하는흔한질환으로국내에서는지역 사회주민의 2.2%, 1 론 소화기외래에서 2 번째로흔한기능성 위장장애 2 로알려져있다. 병태생리기전으로장운동의변 화, 내장감각과민, 뇌장관상호작용의이상, 자율신경계이 상, 면역이상, 정신사회적요인등의가능성이제시되고 있으나과민성장증후군의다양한증상을모두설명할수 는없다. 3-6 최근수년간소장세균과다증식 (small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) 이과민성장증후군의병태생리 일가능성이제시되고있다. SIBO 을진단하는방법으로호 기검사 (breath test, BT) 가이용되고있는데락툴로오스호기 검사 (lactulose breath test, LBT) 를이용하여과민성장증후군환자중 50-84% 에서 SIBO의발생율을보고하고있다. 4,7-9 락툴로오스호기검사양성과민성장증후군환자를대상으로무작위이중맹검대조군연구에서항생제투여후 SIBO가치료된환자는위장관증상의호전을입증하여 6,10,11 SIBO가과민성장증후군의중요한기전으로제시되고있다. 과민성장증후군환자를대상으로 SIBO를평가하고발견하고치료하는데있어호기검사는유용한검사법이나국내에서는이를이용한 SIBO의유병율에대한보고는미미한실정이다. 저자들은 IBS환자에서호기검사를이용하여 SIBO의유병율을알아보고과민성장증후군의아형, 증상에따른유병율을알아보고자하였다. 대상및방법 1. 대상및방법 2006년 8월부터 2007년 4월까지만 18-70세사이의건강인 ( 대조군 ) 과과민성장증후군환자 ( 환자군 ) 를대상으로

백창렬외 10 인. 한국인의과민성장증후군환자에서소장세균과다증식증의유병률 39 LBT를시행하였다. 일부같은환자를대상으로최소 7일이후포도당호기검사 (glucose breath test, GBT) 를시행하였다. 모든대상에서 Rome II 설문지조사를시행하였으며질병및위장관증상이없는건강지원자를광고를통하여모집하였다. 과민성장증후군환자는 Rome II 기준에맞는위장관증상이있으며위장관에기질적질환이없는환자로하였다. 모든피험자는본연구의목적을충분히이해하고동의서에서명한사람들이었으며호기검사 3개월이내에항생제를투여받은자, 기존에진단된갑상선질환, 당뇨병, 결합조직병을가지고있는경우, 과거복부수술을받은경우 ( 단, 충수절제술은제외 ), 최근 15일이내에소화기계통의운동평가에영향을줄수있는소화기질환 ( 예 : 위궤양, 십이지장궤양, 식도암, 위암, 소장염, 대장염등의기질적질환 ) 을가지고있거나, 위장관증상의원인이될수있는병변이발견된경우, 본연구에중대한영향을미치는질환을앓고있는자 ( 예, 신부전 (Creatinine > 1.2 mg/dl) 이의심되거나심각한간질환을가지고있는환자 ), 마약제, 생균제 (probiotics), 설사제등소화기계통의운동평가에영향을줄수있는약물을복용하고있는경우 ( 단, 7일이상의휴약기를가진자는제외 ), 청각장애가있어의사소통이원만하지못한경우, 최근 30일이내대장내시경을시행받은경우등은제외하였다. 복통, 설사, 대변굳기, 팽만감등과같은과민성장증후군의주요증상의정도에따라 0-5점으로점수화하여증상점수를나타내었다. 2. 호기검사검사전일최소한의탄수화물이배제된저녁식사를권유하고 12시간이상금식후검사를시행하였다. 피험자는검사 30분전방문하여 chlorhexidine 0.05% 20 ml를사용하여구강을청결하였고검사 30분전부터검사가완료까지금연, 운동, 수면, 식사를제한하였다 1) 락툴로오스호기검사피험자에게락툴로오스 10 g을물 120 ml에혼합하여경구투여전과투여후매 15분마다 180분동안각회마다 2번씩총 13회호기를채취하여수소와메탄농도를측정하였다. 2) 포도당호기검사 (glucose breath test, GBT) 피험자에게포도당 75 g을경구투여전과투여후매 10분마다 120분동안각회마다 2번씩총 13회호기를채취하여수소와메탄농도를측정하였다. 3) 폐포의가스검출을위해호기말 (end expiratory breath) 가스를채취하고호기검사분석기 (SC Microlyzer, Quintron) 를이용하여 parts per million (ppm) 단위로수소와메탄가스농도를구하였고 CO를측정하여호기채취가적합하였는지확인하였다. 3. 소장세균과다증식증 (small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) 의정의호기검사를이용하여다음의진단기준에합당한경우소장세균과다증식증으로정의하였다. LBT 양성은검사후 90분이내측정한 (1) 일련의 2번개이상의수소 (H2) 농도가기저농도보다 20 ppm 이상또는기저농도가 20 ppm 이상상승한경우또는 (2) 메탄 (CH4) 농도가기저농도보다 10 ppm 이상또는기저농도가 10 ppm 이상상승한경우이다. GBT 양성은검사후 20분과 60분사이수소또는메탄농도가기저농도보다 12 ppm 이상상승한경우이다 4. 통계분석환자군과대조군에서 LBT와 GBT를이용한 SIBO의유병율을구하였고두군간의비교는 Chi-square test를이용하였다. 환자군과대조군에서시간에따른수소농도의비교는 Student T-test를이용하였고환자군에서아형별락툴로오스호기검사양성율을구하고주증상별로호기검사양성유무에따른증상점수를 Student T-test를이용하여비교하였다. 수소호기검사의재현성은 Pearson 상관계수를이용하여평가하였다. LBT와 GBT에의한 SIBO의유병율의비교는 Fisher s exact test를이용하였고두검사간일치도를평가하기위해일치율 (%, agreement) 과 kappa (k) 값을구하였다. k값이 0.0-0.2인경우 slight agreement, 0.2~0.4인경우 fair agreement, k값이 0.4-0.6인경우 moderate agreement, k값이 0.6-0.8인경우 substantial agreement, k값이 0.8-1.0인경우 near perfect agreement, k값이 1인경우 perfect agreement를나타내었다. 12 p<0.05를통계적으로유의한것으로간주하였다. 결과 1. 환자군과대조군의특성및분류 LBT를시행한총대상은 93명이었으나이중수술을시

40 Kor J Neurogastroenterol Motil: Vol. 13, No. 1, 2007 Table 1. Demographics of Groups Control IBS patients p value n 49 39 Age (year) * 40.8±15.5 42.2±14.1 ns Gender (male/female) # 19/30 19/20 ns BMI (kg m -2 ) * 22.7±2.7 22.0±2.4 ns Data are mean±sd or n * calculated by independent T-test. # calculated by chi-square test. 행받은경우 3예, 대장내시경을시행받은경우 1예, 장치오류 1예는제외하여최종포함된대상은 88명으로대조군 49명 ( 남 : 여 =19:30, 평균 40.8세 ), 환자군 39명 ( 남 : 여 =19:20, 평균 42.2세 ) 이포함되었다. 두군간에연령, 성별, 신체비만지수에따른유의한차이는없었고 IBS 아형간에유의한차이는없었다. 과민성장증후군환자중설사형 29명 (74.4%), 변비형 3명 (7.7%), 혼합형 6명 (15.4%) 이었고아형이불명확한환자가 1명 (2.6%) 이었다. 변비형에서복통, 팽만감의증상점수가높았으나통계적인유의성은없었다 (Table 1). Fig. 1. Reproducibility of Lactulose hydrogen breath test (LHBT) between two samples at each sampling period (Pearson coefficient, γ=0.96, p<0.001). 2. 호기검사의재현성 (reproducibility) LHBT에서각회마다 2번씩시행한수소농도간에재현성평가에서매우높은상관관계보였다 (γ=0.96, p<0.001) (Fig. 1). 3. 환자군과대조군에서시간에따른평균수소농도의비교 LHBT에서검사후 45분, 60분, 75분, 90분, 105분, 120분에검출된평균수소농도는대조군과환자군간에유의한차이가있었다 (Fig. 2). 4. 락툴로오스호기검사의양성율락툴로오스호기검사의양성율은환자군에서 48.7% (19/39), 대조군에서 26.5%(13/49) 로유의한차이를보였다. 수소농도를기준으로양성인경우환자군 41.0%(16/39) 과대조군 18.4%(9/49) 로유의한차이를보였으나메탄가스기준으로양성인경우환자군 5.1%(2/39) 과대조군 8.1%(4/49) 에서유의한차이는보이지않았다. 수소와메탄가스모두에서양성인경우는 1명으로환자군에포함되었다. 과민성장증후군아형에따른 LBT의양성율은설사형 48.3%, 변비형 66.7% 그리고혼합형 33.3% 이었다. 메탄가스가상승 Fig. 2. The average lactulose breath hydrogen (LBT) profile in control (N=49) and IBS patients (N=39). The significant differences were seen between control and IBS patients at time points such as 45, 60, 75, 90, 105, 120 minutes (*p <0.05, p <0.01, T-test). 하는 2 예는설사형, 수소가스와메탄가스가모두상승하는 1 예는변비형이었고, 수소가스가상승하는 16 예는설사형 12 예, 변비형 1 예, 혼합형 2 예이었다 (Table 2). 5. 환자군에서락툴로오스호기검사양성율 (SIBO) 에따 른증상점수 환자군에서 SIBO 유무에따른복통, 팽만감, 설사, 변비 등의평균증상점수의유의한차이는보이지않았다 (Fig. 3). 6. 락툴로오스와포도당을이용한호기검사의양성율과 일치도 락툴로오스호기검사 (LBT) 와포도당호기검사 (GBT) 를 모두시행한대상인원은 33 명으로환자군 13 명, 대조군 20 명이었다. 대조군에서 GBT 의양성율은 20%, LBT 의양성 율은 30% 로차이는없었고, 환자군에서 LBT 의양성율 (SIBO 의유병율 ) 은 61.5%, GBT 의양성율은 7.1% 로유의한

Paik CN, et al. Small Intestinal Bacterial Overgrowth and Irritable Bowel Syndrome 41 Table 2. Prevalence of Positivity to Lactulose Breath Test (Small Intestinal Bacterial Overgrowth, SIBO) and Frequency in Gas Producing Type of SIBO in IBS Patients and Controls Control (n=49) IBS patients IBS-C (n=3) All (n=39) IBS-D (n=29) IBS-M (n=6) Unknown * (n=1) SIBO, n (%) # 13 (26.5) 19 (48.7) 14 (48.3) 2 (66.7) 2 (33.3) 1 (100) Gas type, n (%) Hydrogen # 9 (18.4) 16 (41.0) 12 (41.4) 1 (33.4) 2 (33.3) 1 (100) Methane 4 (8.1) 2 (5.1) 2 (6.9) 0 0 0 combined 0 1 (2.6) 0 1 (33.4) 0 0 * Unknown subjects completed the questionnaire insufficiently not to include definite IBS subtype. # p<0.05 comparing control and all IBS patients 차이를보였다 (Fig. 4). 두검사간에일치도를보면대조군에서는일치율 80%, k값 0.474 (p=0.03) 으로 moderate agreement 를보였으나환자군에서일치율 38.5%, k값 0.07 (p=0.49) 로통계적인유의성이없었다 (Table 3). GBT로 SIBO를진단한경우대조군에서 1명만을제외하고모두 LBT 에서도양성을보였다. 고찰한국인과민성장증후군환자에서 LBT 검사의양성율이건강성인과비교하여뚜렷한차이를보였으므로 SIBO가과민성장증후군의중요한기전의하나로생각된다. 본연구에서사용한 SIBO의진단은호기검사를이용하였다. 수소호기검사법 (hydrogen breath test, HBT) 은장세균무리가흡수되지않은과당류펩타이드섬유질을분해할때생성된수소를호기에서측정하는방법이다. HBT는여 러종류의탄수화물을경구로투여한후호기말에배출되는수소가스의농도를측정하는방법으로포도당과락툴로오스가가장많이이용되고있다. 13,14 락툴로오스는자연계에는존재하지않은이성화시킨이당류로인체내의장점막세포가분비하는유당분해효소에의해거의분해되지않으므로장내세균무리에의해분해된다. 15 건강인에서는대장에만세균이존재하므로초기에호기수소가스농도가높으면 SIBO의존재를알수있다. 8 락툴로오스를이용한검사는간편하고비침습적이며, 비용효과면에서우수한것으로알려져있다. 4 본연구에서도 LHBT의재현성은 92% 로높았으며 6,9 첫번째호기와두번째호기에서수소가스농도간의상관계수가 0.96으로높아신뢰도가인정되었다. 또한본연구에서과민성장증후군환자에서 SIBO 의유병률은 48.7% 로 LBT 호기검사를이용한과민성장증후군외국인환자에서 SIBO의유병율은 50-84% 4,8,9 과유사하다. 이는한국인과민성장증후군환자에서도 SIBO가과민성장증후군의주요한기전임을제시한다. Fig. 3. Comparison of the severity score of individual symptoms in IBS patients with and without small intestinal bacterial overgrowth. Fig. 4. Percentage of positivity to lactulose breath test (LBT) or glucose breath test (GBT) according to subjects with IBS or control. The difference in IBS patients was significant (*p < 0.05).

42 대한소화관운동학회지 : 제 13 권 1 호, 2007 Table 3. Concordance and Comparison of Positivity to Lactulose Breath Test (LBT) and Glucose Breath Test (GBT) LBT-positive LBT-negative p value * K (p) # IBS patients (n=13) GBT-positive 1 0 GBT-negative 8 4 <0.05 0.07 (p=0.49) Control (n=20) GBT-positive 3 1 GBT-negative 3 13 ns 0.47 (p=0.03) * Calcucated by Fisher s exaction test. # Calculated by Kendall s tau B test LHBT에서 SIBO의정의는아직확립되어있지않아연구자들간에차이가있다. 검사시간동안수소가스농도가 20 ppm 이상으로 2번의정점을보이면초기수소최고치와후기수소최고치는각각소장과대장의세균을반영하는것으로판정할수있어 SIBO로진단할수있지만최근문헌보고에서 90분이내 1번이상수소농도의증가로 SIBO 진단기준을정하는경우가보고되고있다. 4,16 본연구에서 SIBO의진단기준은검사후 90분이내일련의 2개이상의수소농도가기저농도보다 20 ppm 이상또는기저농도가 20 ppm 이상상승한경우로하였다. LBT에서초기정점만보일경우 SIBO와빠른장전이 (rapid transit), 락툴로오스자체에의한장운동성의증가등의감별에어려움이있으며 9,13 세균동정없이는명확한구별은어렵다. 6,9 그러나 SIBO에서도전형적인 2개의정점 (double peak) 을보이는경우는많지않으며, 보이더라도맹장에위치한세균에의해빠른장전이를배제하기어려운것으로알려져있다. 16 LHBT에서측정시간을 90분으로정한근거는 LHBT 를이용하여무증상의건강한성인을대상으로측정한경구에서맹장까지의통과시간이 90분이약간넘는다 17,18 는연구보고를참조한것이다. 수소가스농도의상승범위도 10-20 ppm으로다양하게보고되고있지만본연구에서는기존의정상대장정상균무리에의한호기수소가스를배제하기위해기저농도에서 20 ppm 이상상승으로정의하였다. 빠른대장통과환자에서 LBT 위양성으로나올수있다는단점을보완하기위해정상적으로소장에서흡수되는포도당을이용한호기검사가이용되고있다. 포도당은근위부소장에서흡수될수있으므로소장상부에까지세균이상증식이있는경우만진단될수있어 LBT보다민감도가낮고, 위음성의가능성이높다. 본연구에서는 33명의대상에서 LBT와 GBT를최소일주일간격으로각각시행하여 두검사법을비교하였다. 기대하였던대로과민성장증후군환자에서 LBT는 61.5% 에비해 GBT는 7.1% 의낮은양성율을보였다. GBT 양성자는 1명을제외하고모두 LBT 양성이었으므로 GBT는 SIBO진단에정확하지만민감도가낮다고할수있다, 그러나 LBT의위양성을완전하게배제할수없다. 흥미롭게도건강인에서 LBT와 GBT의양성은일치도가높은것에비해환자군에서는일치도도낮았다. 무산증이아니라면건강인에서근위부소장까지세균이상증식이있을가능성이적으므로건강인에서 LBT와 GBT 모두양성으로나온것은위양성의가능성을배제할수없다. 상부소장에서검체를직접채취하는방법과같이소장의하부에분포된 SIBO 진단의제한점이있다. 6,9 이를확인하기위해서는소장액을흡입하여균을배양하는방법 19 과비교할필요가있다. 소장액을흡입하여균을배양하는방법은표준진단법으로알려져있으나상부소장의세균증식이일어난경우만진단되므로민감도가 16% 에서 61% 로낮다. 소장액흡입배양법은 6,9 (1) 조직채취시경구오염의위험성, (2) 배양으로확진할수있는장내세균무리는약 40% 정도로낮고, (3) 검체채취가소장상부약 60 cm 이내에서만가능하며 (4) 재현성 (reproducibility) 이 38% 로낮고침습적이라는단점이있다. 그러므로현재까지과민성장증후군환자에서소장의 SIBO 유병률에대한조사는본연구에서와같이 LBT가적합하다고생각된다. SIBO가과민성장증후군에서유용한기전으로제시되고있지만변비와설사의상반된증상을일으키는지에대한의문이있다. 과민성장증후군의아형에대한정확한기전은불명확하지만메탄가스가변비를일으킬가능성이제시되었다. Pimentel 등 6,9 은변비-우세형과민성장증후군환자에서메탄가스농도가높은것을보고하였고장세균에의해생산되는가스의종류가아형에중요한요인임을제시하였다. 실험실과동물연구에서도메탄가스는장통

백창렬외 10 인. 한국인의과민성장증후군환자에서소장세균과다증식증의유병률 43 과를느리게하고, 세로토닌의혈중농도를감소시킨다고알려져있다. 6 특히락툴로오스복용후성인의 15-27% 에서는수소대신메탄만을생성한다고알려져있어호기에서수소만측정하면유병율이낮게평가될수있다. 16 본연구에서는수소와메탄을동시에측정할수있는장비를사용하였다. LBT의양성율은환자군 48.7% 와대조군 26.5% 로뚜렷한차이를보였다. 검사후 45분과 120분사이에서검출된평균수소농도에서대조군과환자군간에유의한차이가있었으며특히 75분과 120분사이에서 10 ppm 이상의차이를보였다. 하지만본연구에서메탄가스가상승된 2명의환자는예상과달리모두설사-우세형과민성장증후군환자였으나대상수가적어향후많은수의환자에대한연구가필요하다. 환자군에서 SIBO 유무에따른복통, 팽만감, 설사, 변비등의평균증상점수의유의한차이는보이지않았다. 이는과민성장증후군이다양한원인에의한복합적인질환이므로증상을 SIBO만으로설명하는것은무리가있을것으로생각된다. 결론적으로본연구에서 SIBO 진단법으로호기검사의제한점이있었지만최소한건강성인에비해과민성장증후군환자에서양성율이의의있게높으므로일부한국인에서 SIBO는과민성장증후군의중요기전이라고할수있다. 향후 SIBO로진단된환자를대상으로항생제요법에대한대규모전향적연구가이루어져야할것이다. 요약목적 : 과민성장증후군환자에서소장세균과다증식증 (small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) 이중요한병태생리로대두되고있다. 본연구의목적은한국인과민성장증후군환자에서호기검사를이용한 SIBO 유병율과과민성장증후군의아형, 증상에따른유병율을알아보고자하였다. 대상및방법 : 건강한성인 45명 ( 남자 19명, 평균나이 40.8세 ) 과 IBS 환자 37명 ( 남자 19명, 평균나이 42.2세 ) 을대상으로하였다. 모든참여자는락툴로오스10 g 을복용한후 180분동안 15분마다호기에서수소와메탄농도를측정하였다 ( 락툴로오스호기검사, LBT). 이들중 33 명 ( 대조군 20명, 환자군 13명 ) 은최소한 7일간격이후포도당호기검사 (glucose breath test, GBT) 를시행하였다. 결과 : 1) 락툴로오스투여후 45분과 120분사이에측정된수소농도는환자군에서대조군보다유의하게높았다. 2) LBT에의한 SIBO의유병율은환자군과대조군에서각각 48.7% 와 26.5% 로유의한차이가있었다. 3) 과민성장증 후군아형에따른 SIBO 유병율은설사형 44.4%, 변비형 66.7%, 혼합형 33.3% 으로유의한차이는없었다. 4) GBT 양 성율은 IBS 환자에서 7.1%, 대조군에서 20% 로차이가없 었다. 결론 : 락툴로오스호기검사를이용한 SIBO 의유병 율은과민성장증후군환자에서건강성인에비해유의하 게높아한국인에서 SIBO 는과민성장증후군의중요기전 이라고추정되었다. 색인단어 : 과민성장증후군, 소장세균과다증식증, 호기검사 참고문헌 1 Y. S. Cho, M. G. Choi, S. J. Shin, et al. The prevalence of irritable bowel syndrome in Asan city: Questionnaire survey in random Korean population. Kor J Neuro gastr oenterol Motil 2004;1:49-56. 2. H. Cho i, M. G. Choi, S. W. Kim, et al. Functional gastrointestinal disorders in patients with gastrointestinal symptoms. Kor J Gastroenterol 1999;33:741-748. 3. Riordan SM, Kim R. Bacterial overgrowth as a cause of irritable bowel syndrome. Curr Opin Gastroenterol 2006;22:669-73. 4. Nucera G, Gabrielli M, Lupascu A, et al. Abnormal breath tests to lactose, fructose and sorbitol in irritable bowel syndrome may be explained by small intestinal bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1391-1395. 5. Pimentel M, Wallace D, Hallegua D, et al. A link between irritable bowel syndrome and fibromyalgia may be related to findings on lactulose breath testing. Ann Rheum Dis 2004;63:450-452. 6. Henry C. Lin, MD. Small intestinal bacterial overgrowth: A framework for understanding irritable bowel syndrome. JAMA 2004;292:852-858. 7. Pimentel M, Kong Y, Park S. Breath testing to evaluate lactose intolerance in irritable bowel syndrome correlates with lactulose testing and may not reflect true lactose malabsorption. Am J Gastroenterol 2003 Dec;98(12):2700-4. 8. Pimentel M, Chow EJ, Lin HC. Eradication of small intestinal bacterial overgrowth reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2000;95:3503-3506. 9. Pimentel M, Chow EJ, Lin HC. Normalization of lactulose breath testing correlates with symptom improvement in irritable bowel syndrome. a double blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2003;98:412-419. 10. Pimentel M, Park S, Mirocha J, Kane SV, Kong Y. The effect of a nonabsorbed oral antibiotic (rifaximin) on the symptoms of the irritable bowel syndrome: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;145:557-563. 11 Sharara AI, Aoun E, Abdul-Baki H, Mounzer R, Sidani S, Elhajj I. A randomized double-blind placebo-controlled trial of rifaximin in patients with abdominal bloating and flatulence. Am J Gastroenterol 2006;101:326-333. 12. Fleiss JL. Statistical methods for rates and proportions. 2nd ed. New York: John Wiley and Sons, 1981. 13. Simrén M, Stotzer P-O. Use and abuse of hydrogen breath tests. Gut 2006;55;297-303. 14. Lupascu A, Gabrielli M, Lauritano EC, et al. Hydrogen glucose breath

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