Nov 2010 Pharmacy Newsletter = 목차 = Ÿ Ÿ Journal Review Ÿ 병용금기및연령금기 Ÿ 의약품안전성정보 Ÿ 약제과소식 Ι. 약물치료의일반원칙 n 편두통의약물치료는편두통발작이시작되었을때이를중단또는완화시키는급성기치료와편두통발작의빈도와강도를전반적으로감소시키기위한예방적치료가있다. n 치료약물선택시동반이환질환과금기증을고려한다. - 구역 / 구토가심한환자는경구복용약물이아닌약물을선택하거나항구토제를보조제로적절히사용 - 심한고혈압이나심장질환환자는 triptan 이나 ergotamine 은가급적사용하지않아야함 n Triptan 은두통발생후가능한빨리투여한다. - 발작중일단피부이질통증 (allodynia) 이발생하게되면 triptan 을투여하여도두통개선율이현저히떨어짐 - 두통이경한상태이고중추감작이일어나지않은시기에 triptan 을복용해야함 ΙΙ. 급성편두통의약물치료 n 약물치료전략 계층치료 (Stratified care) 단계치료 (Step care) 410-769 경기도고양시일산동구정발산로 111 번지국립암센터약제과 Tel. (031) 920-0217 Fax.(031) 920-0219 E-mail : nccph@ hanmail.net http://www.ncc.re.kr n n n 모든편두통환자에서치료의필요성이같다고먼저편두통에의한장애의정도를평가하여가정하고발작시환자나두통의특징과장애가심한환자는처음부터편두통특이무관하게처음에는저렴한비특이약물치료를약물로치료하고, 경미한환자는비특이약물을먼저하고효과가없을경우상위의치료약물을처방하는방법선택하는방법 : 편두통조짐의급성기치료에대한증거-기반치료법은확립된것이없으나, 비용-효율면에서계층치료가더바람직함편두통급성기치료약물은편두통발작초기에투여하는것이효과적임심한구역 / 구토를동반하는환자 : 비경구투여를고려, 항구토제투여약물과용두통예방을위해비특이약물은일주일에 3 일이하, 특이약물은일주일에 2 일이하로사용 Pharmacy Newsletter Vol. 9. No. 11. 1/8
1. 편두통특이약물 1) Triptan 제 n 중등도 ~ 심도의편두통으로인해장애정도가심한환자에서의 1차선택제 n 작용기전 : 5-HT 1B/1D receptor agonist - 5-HT 1B 수용체는 뇌혈관을 수축시키고, 5-HT 1D 수용체는 삼차감각신경말단부에서신경전달물질인 CGRP(calcitonin generelated peptide) 와 substance P의분비를억제함으로써통각 전달을조절함 - 5-HT 1B 수용체에의한혈관수축작용이심장혈관에도작용하므로 심혈관계부작용이나타날수있음 n 처음에는효과가없더라도다음발작에는효과가있을수도있으므로 효능이확실히없다고판정하기위해서는 3번이상시도해보아야함 n Triptan 제와 naproxen 병용요법은편두통급성기치료약물로서 단독요법보다임상적으로효과가더좋음 n 단점 : 심혈관계질환자금기, 재발률이약 ⅓ 로비교적높음 < Triptan 제의작용기전 > 원내 / 원외 triptan 제 약품명 코드및함량 Sumatriptan SUMA (Imigran ) ( 원외 ) 50mg/tab Zolmitriptan ZLMT (Zomig ) ( 원내 ) 2.5mg/tab 용법용량 약동학적특성 부작용 비고 l 편두통발작시 BA : 14~15% l 매우흔한부작용 (10%) l BBB를통과하지않아 : 50~100mg onset : 1~2hr - 통증, 압박감, 열감, 냉감, CNS에작용하지않음 l 다시증상이나타날 T max : 2~2.5hr 홍조, 현기증, 피로, 졸음, l 24시간이내재발률 때마다 100mg 반복 T½ : 2hr 경련, 무력감, 감각장애 : 25~41% 투여 간대사 - 소화기계 : 구역, 구토 l 1일최대 300mg 신배설 57% - 심혈관계 : 일시적혈압상승 변배설 38% - 호흡기계 : 호흡곤란 l 매우드물게저혈압, 서맥, 빈맥, 협심증, 심계항진, 심부정맥, 심근경색등 l 편두통발작시 BA : 39~48% l 흔한부작용 ( 1%-<10%) l 2세대 triptan : 2.5mg onset : 0.5~1hr - 위장관계 : 복통, 오심, 구토 l BBB를통과하여 CNS l 증상이 지속되거나 T max : 2~4hr - 근골격계 : 근무력감, 근육통 에작용함 24시간내에재발시 T½ : 2.5~3hr - 중추신경계 : 어지러움, 두통, l Sumatriptan보다생체 2회째용량복용 간대사 졸림, 온감, 감각이상 이용률과반감기가증 l 2회째용량은초회 신배설 60% - 심혈관계 : 심계항진 가, onset time 감소 약물복용후 2시간 변배설 20~30% - 전신 : 무력감, 식도, 목, 효과가빠르고증상 후에복용 사지, 흉부두중감, 협착감, 의재발이적어짐 l 1일최대 10mg 압박또는통증 l 24시간이내재발률 l 드물게협심증, 심근경색 : 22~35% Pharmacy Newsletter Vol. 9. No. 11. 2/8
2) Ergotamine n 중등도 - 심도의편두통환자에서진통제에효과가없거나부작용이심한경우사용 : Triptan 제에비해효능이떨어지고부작용이많아최근에는사용이제한적임 약품명 Ergotamine tartrate + caffeine (Craming ) 코드및함량 CFG ( 원외 ) ergotamine tartrate 1mg + caffeine anhydrous 100mg/tab 용법용량약동학적특성부작용비고 l 최초의 발작 BA : 5% 미만 l 과민증 : 국소부종, 가려움 경고증상시 : 2정복용 T max : 0.5~2hr T½ : 1.5~2.5hr 증, 때때로발진 l 심혈관계 : 심계항진, 말초 l 필요시 30분 간대사 혈관수축, 빈맥, 서맥, 청 마다 1정씩반복투여 l 최대용량 : 3tab/dose 6tab/day 12tab/week 변배설 90% 색증, 전흉부통, 심근허혈 l 중추신경계 : 불면, 불안, 진전, 혼란, 때때로어지러움 l 자율신경계 : 지각이상, 사지근육통, 사지탈력감 l 소화기 : 구역, 구토, 복통, 설사 l 작용기전 : 5-HT 1B/1D receptor agonist l 구조적으로 serotonin, dopamine, norepinephrine 등과유사하여각신경전달물질의수용체에효능제로작용하므로부작용이많음 ( 비선택적 ) l 금기 : 간 / 신장애, 임부, 고혈압, 패혈증, 관상동맥질환, 뇌 / 말초혈관질환 2. 편두통비특이약물 비특이약물 : 경증 ~ 중등도편두통의치료 l aspirin(a) 1), naproxen(a) 1), ibuprofen(a) 1), diclofenac K(A) 1), acetaminophen(b) 1) 은편두통으로인해 일상생활에장애가초래되지않는경 ~ 중등도의급성기치료약물로사용할것을권고 단순진통제 l ketorolac 주사제는비경구치료를요하는환자의급성기치료약물로사용할것을고려 (B) 1) l 편두통급성기에권고되는진통제의용량은통상용량보다많으며, 위장장애를일으킬수있으므로주의 l 약물과용이나의존의위험성이높아만성매일두통의중요한원인이되기도함 복합진통제 l Isometheptene( 혈관수축제 ) + caffeine + aspirin /or acetaminophen 복합제는편두통급성기치료약물로 사용할것을권고 (A) 1) 항구토제 l 구역, 구토가심한환자의경우, NSAIDs, triptan, ergotamine 등의투여 30 분전에항구토제를사용하면동반 위장증상을줄이고편두통약의흡수를촉진할수있음 *1) 근거의강도 : A. 다수의무작위대조연구 (RCT) 에서일관된결과에의거하여권고 B. 소수의 RCT 에서일관되지못한결과에의거하여권고 Pharmacy Newsletter Vol. 9. No. 11. 3/8
ΙΙΙ. 편두통의예방치료 1. 적응증 n 급성기치료에도불구하고반복되는편두통으로인해일상생활에중대한장애가초래되는경우 n 두통빈도가잦을경우 ( 주 1회이상 ) n 급성기치료약물의사용빈도가잦을경우 ( 주 2일이상 ) n 급성기치료약물사용이금기또는부작용이나타나는경우 n 급성기치료약물에반응이없거나과량을투여해야하는경우 n 반마비편두통, 지속조짐형편두통, 편두통뇌경색의경우신경학적손상방지목적 2. 원칙 n 예방치료는급성기치료를대체하는것이아니며, 급성기치료에추가적으로시행 n 적은용량으로시작하여서서히증량 n 임상적효과가나타날때까지 2~3개월이걸릴수있으므로조기에중단하지않음 n 치료효과가나타난이후최소한 4~6개월간지속적으로사용한후약물중단을고려 n 약물중단시 2~3주에걸쳐서서히감량 3. 예방치료약물 : 베타차단제, 항우울제, 항경련제, 칼슘채널차단제 First line Propranolol, Amitriptyline Second line Valproate, Topiramate Third line Gabapentin, β blocker + amitriptyline Other options Verapamil, SSRIs * BASH Guidelines 원내 / 원외편두통예방치료약물 베타차단제 약품명코드제형및함량용법용량비고 Atenolol ( 대웅 atenolol ) Metoprolol (Betaloc ) Propranolol (Indenol Inderal LA ) ª 금기사항이없는경우 1 차선택제이며임상에서가장많이사용되는약물군임 ª 편두통발작빈도를 50% 이상감소시키는효과가약 50% 의환자에서나타남 ª 고혈압, 손떨림, 불안, 공황장애가있는환자에게특히유용 ª 내인성교감신경자극활성을가진 acebutolol, alprenolol, oxprenolol, pindolol 등은편두통예방 ATN2 ATN 효과가없음 25mg/tab 50mg/tab l 25~100mg/day MTP 100mg/tab l 50~200mg/day PPN1 PPN4 PPN8( 원외 ) 10mg/tab 40mg/tab 80mg/tab( 서방캡슐 ) l 시작용량 : 80mg/day 를분복 l 서서히증량하여 160~240mg/day 유지 l 천식, 심부전, 우울증, 말초혈관질환등의금기사항이없는경우 1 차선택제 (A) 2) l 50~80% 환자에서예방효과를나타냄 Pharmacy Newsletter Vol. 9. No. 11. 4/8
항우울제 Amitriptyline (Etravil ) 약품명코드제형및함량용법용량비고 Fluoxetine (Foxetin, Prozac Prozac 확산정 ) ª 우울증이있는경우특히유용 ª 통상우울증치료용량보다적은용량에서효과를보임 AMT1 AMT2 FOX10( 원외 ) FOX( 원외 ) FOX20D 10mg/tab 25mg/tab 10mg/cap 20mg/cap 20mg/tab( 확산정 ) l 시작용량 : 10mg 취침전복용 l 150 mg/day까지증량가능하나 100mg을넘는경우는드물다. l 20~40 mg/day l Max.: 80mg/day l 긴장형두통, 수면장애, 우울증, 다른만성두통동반시 1 차선택제 (A) 2) l controversial Paroxetine (Paxetil ) 항경련제 Gabapentin ( 동아 Gabapentin Gabalep Neurontin ) Topiramate (Topamax ) Valproate (Orfil long SR Orfil SR ) 칼슘채널차단제 POXT 20mg/tab l 20mg/day ª 항경련용량보다적은용량에서효과를보임 GBP1 GBP GBP6 GBP8( 원외 ) TPRM25 TPRM1 VPAC VPA6 100mg/cap 300mg/cap 600mg/tab 800mg/tab 25mg/tab 100mg/tab 300mg/cap 600mg/tab l Max.:50~60mg/day l 300mg/day 로시작하여 2400mg/day 까지증량 l 시작용량 : 처음 1 주일동안은저녁에 25mg 으로투여 l 이후 1 주마다 25mg/day 씩증량 l 유지용량 : 100mg/day 을 1 일 2 회로분복 l 시작용량 : 1 회 250mg 1 일 2 회경구복용 (SR 제제 ) l Max.: 1000mg/day l controversial l propranolol 과비교한연구에서비슷한예방효과를보였으나아직까지임상적경험은제한적임 (A) 2) l 다수의연구에서효과가입증되었고임상에서널리사용됨 (A) 2) Flunarizine (Headache ) Verapamil (Isoptin Isoptin SR ) FNR( 원외 ) 5mg/cap l 시작용량 : 1일 1회 10mg 저녁투여 l 유지요법 : 1회 10mg 2일마다 1일 1회투여하거나주 5일 (2일간휴약 ) 복용 l 65세이상 : 1회 5mg VRP4 VRP18 40mg/tab 180mg/tab ( 서방정 ) l 1회 80mg을 1일 3~4회복용 l Max.:480mg/day l 다수의연구에서효과가입증되었으며 propranolol 160mg/day 와비슷한효과를나타냄 (A) 2) l 65 세이상에서파킨슨병을유발할수있으므로주의 l Controversial * 2) 근거의강도 : A. 다수의무작위대조연구 (RCT) 에서일관된결과에의거하여권고 * 원외표시외에는모두원내보유약물임 [Reference] 1. 대한두통학회, 2008 편두통진료지침제2판 2. 대한두통학회지 3. British Association for the Study of Headache (BASH) guideline 4. Micromedex 5. BIT 드럭인포 6. 제품설명서 < 임상시험약국최예지약사 > Pharmacy Newsletter Vol. 9. No. 11. 5/8
Journal 편두통의 Review 약물요법 2001 년부터 2008 년까지 cetuximab 으로치료한 579 명의 MCC 환자들중 KRAS mutation 을가진 p.g1dmutation 그룹과 other KRAS mutation 그룹으로나누어 OS,RR 그리고 PFS 를분석한결과 p.g1d mutation 그룹에서향상된 OS 와 PFS 를보였다이는 KRAS mutation status( p.g13d vs other KRAS mutations ) 와 overall survival benefit 사이에 significant interaction 이있음을시사했다 (adjusted HR, 0.30; 95% CI, 0.14-0.67; P =.003). 전립선암환자중 10 명의비거세군과 20 명의거세군에서 Docetaxel 의 clearance 를 eryrheomycin breath test 로확인한결과거세군에서 CYP3A4 의 hepatic activity 가변화하지않았는데 Docetaxel 의 clearance 가 100% 증가했으며 AUC 가 2 배감소했다. Association of KRAS p.g13d Mutation With Outcome in Patients With Chemotherapy-Refractory Metastatic Colorectal Cancer Treated With Cetuximab Context Patients with metastatic colorectal cancer who have KRAS codon 12 or KRAS codon 13 mutated tumors are presently excluded from treatment with the anti epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab Objective To test the hypothesis that KRAS codon 13 mutations are associated with a better outcome after treatment with cetuximab than observed with other KRAS mutations. Design, Setting, and Patients We studied the association between KRAS mutation status (p.g13d vs other KRAS mutations) and response and survival in a pooled data set of 579 patients with chemotherapy-refractory colorectal cancer treated with cetuximab between 2001 and 2008. Patients were included in the CO.17, BOND, MABEL, EMR202600, EVEREST, BABEL, or SALVAGE clinical trials or received off-study treatment. Univariate and multivariate analyses, adjusting for possible prognostic factors and data set, were performed. The effect of the different mutations was studied in vitro by constructing isogenic cell lines with wild-type KRAS, p.g12v, or p.g13d mutant alleles and treating them with cetuximab. Main Outcome Measures The main efficacy end point was overall survival. Secondary efficacy end points were response rate and progression-free survival. Results In comparison with patients with other KRAS-mutated tumors, patients with p.g13dmutated tumors (n = 32) treated with cetuximab had longer overall survival (median, 7.6 [95% confidence interval {CI}, 5.7-20.5] months vs 5.7 [95% CI, 4.9-6.8] months; adjusted hazard ratio [HR], 0.50; 95% CI, 0.31-0.81; P =.005) and longer progression-free survival (median, 4.0 [95% CI, 1.9-6.2] months vs 1.9 [95% CI, 1.8-2.8] months; adjusted HR, 0.51; 95% CI, 0.32-0.81; P =.004). There was a significant interaction between KRAS mutation status (p.g13d vs other KRAS mutations) and overall survival benefit with cetuximab treatment (adjusted HR, 0.30; 95% CI, 0.14-0.67; P =.003). In vitro and mouse model analysis showed that although p.g12v-mutated colorectal cells were insensitive to cetuximab, p.g13d-mutated cells were sensitive, as were KRAS wild-type cells. ㅓ Conclusions In this analysis, use of cetuximab was associated with longer overall and progression-free survival among patients with chemotherapyrefractory colorectal cancer with p.g13d-mutated tumors than with other KRAS-mutated tumors. Evaluation of cetuximab therapy in these tumors in prospective randomized trials may be warranted. JAMA. 2010;304(16) : 1812~1820 Castration-Dependent Pharmacokinetics of Docetaxel in Patients With Prostate Cancer Purpose To assess whether the low incidence of severe neutropenia in castrated men with prostate cancer treated with docetaxel is the result of changes in systemic clearance Patients and Methods A total of 10 noncastrated and 20 castrated men with prostate cancer were studied to achieve 80% power (0.05) to detect at least a 25% change in the clearance of docetaxel. The erythromycin breath test was evaluated to determine hepatic activity of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), the main docetaxelmetabolizing enzyme. Additional studies were performed in rats and transfected cells overexpressing human or rodent transporters Results Docetaxel clearance was increased by approximately 100% in castrated men and was associated with a two-fold reduction in area under the curve (P _.0001), although hepatic activity of CYP3A4 was unchanged (P _.26). In rats, castration was associated with higher uptake of docetaxel in the liver and a concurrent increase in the expression of roat2 (Slc22a7), an organic anion transporter that regulates, in part, the transfer of docetaxel from the circulation into hepatocytes Conclusion It is recommended that castration- and/or hormone-related changes in the clearance of oncology drugs should be considered as a possible risk factor for treatment failure. J Clin Oncol 28: 4562~4567 Pharmacy Newsletter Vol. 9. No. 11. 6/8
병용금기편두통의및약물요법연령금기 병용금기 및 연령금기 의약품추가성분공고 ( 식품의약품안전청공고제 2010-246 호 ) 병용금기 의약품추가성분 ( 원내, 외해당약제 ) 성분명 1 해당약제 ( 코드 ) 성분명 2 해당약제 ( 코드 ) 허가사항 ( 상호작용 ) Quinidine Quinidine 200mg fluconazole Fluconazole 50mg cap (FCZ) QT 간격연장 Sulfate Hydrate tab(qnd) Fluconazole syr (FCZS) Fluconazole 100mg inj (FCZI) Norepinephri ne bitartate Dapoxetine hydrochloride Sildenafil Citrate Norepinephrine 4mg,10mg,20mg amp (NEPN, NEPN10, NEPN20) Dapoxetine 30mg,60mg Tab (DPXT3,DPXT6: 원외 ) Sildenafil 25mg 50mg, 100mg (VGR2,VGR5,VG R1: 원외 ) 연령금기의약품추가성분 ( 원내해당약제 ) Erythromycin 의모든염제제 Clarithromycin Roxithromycin Telithromycin Azithromycin Salbutamol sulfate Fenoterol 2.5mg tab Formoterol Fumarate Procaterol Hydrochloride Ephedrine Hydrochloride Selegiline hydrochloride Sumatriptan Succinate Tadalafil Vardenafil Hydrochloride Udenafil Erythromycin 250mg cap (EM) Erythromycin 500mg inj (EMI) Erythromycin syr 25mg/ml (EMS) Clarithromycin 500mg tab (CRTM500) Clarithromycin 250mg tab (CTRM: 원외 ) Roxithromycin 150mg tab (RXM: 원외 ) Roxithromycin D 50mgtab (RXM5D: 원외 ) Telithromycin 400mg tab (TLTM: 원외 ) Azithromycin 250mg tab (AZM) Salbutamol SR 4mg cap (SBTS4) Fenoterol Hydrobromide (FNT) Formoterol 40mcg tab (FMT) Formoterol pow 40mcg (FMTP) Procaterol 25mcg tab (PCT2: 원외 ) Procaterol 50mcg tab (PCT5: 원외 ) Ephedrine 40mg amp(epdi) Selegiline 5mg tab(slg: 원외 ) Sumatriptan 50mg tab (SUMA: 원외 ) Tadalafil 5mg,10mg,20mg tab (CILS5,CILS1,CLIS2: 원외 ) Vardenafil 5mg,10mg,20mg tab (LVTR5, LVTR1, LVTR2: 원외 ) Udenafil 50mg,100mg,200mg tab(udnf5,udnf1,udnf2: 원외 ) 성분명 해당약제 금기연령 Ritodrine Hydrochloride Ritodrine 50mg inj amp (RTDI) 만 65 세이상, 12 세미만 부정맥또는심정지 ( 소생등의응급상황제외 ) 세로토닌성증후군 ( 고혈압, 고열, 간대성근경련, 정신상태변화등 ) 동일계열병용투여금지 Pharmacy Newsletter Vol. 9. No. 11. 7/8
안전성편두통의서한약물요법 콜키신단일제 ( 경구 ) 식약청에서는최근일본후생성의콜키신함유통풍치료제에대하여저용량 (1.8mg/ 일 ) 및고용량 (4.8mg/ 일 ) 의동통발작에관한유효성을비교한해외임상결과, 두집단간에차이는없고고용량집단에서설사등의 GI 계통이상반응발생빈도가높다는사유로 1 일복용량을 1.8mg 이하로하향조정등변경지시하였다는안전성정보등을근거로안전성정보평가결과에따라허가사항을통일조정하였습니다. ( 원내해당코드 : CCC) ( 의약품관리과 -8180 호, 10/28) 약제과소식 1. 원내의약품변경안내 제조사변경 성분 ( 함량 ) 효능내용 Ofloxacin oph.oint 안약 ( 항생제 ) 삼일제약 일동제약변경 Nateglinide tab 90mg 혈당강하제일동제약 유한양행으로변경 MethylPD.acepon. Cr 스테로이드연고제동광제약 한국쉐링으로변경 Erythromycin cap 250mg 항생제 보령제약 종근당으로변경 cap Deferoxamine tab 500mg 해독제 디비팜 노바티스으로변경 tab Cetirizine tab 10mg 항히스타민제 한미약품 한국유씨비로변경 품절 Erythromycin solution 2% 25ml 항생제 스티펠일시품절 2. 약제과동정 n 병원약사회주관추계학술대회가 11월 20~21일서울W 호텔에서원내에서는 16 명의약사가참석을하였고이중김현수, 온미라, 최효진전공약사는구두발표를하였습니다.. n 병원약사회에서주관하는제 1회전문약사시험에서원내 9 명의약사가내분비질환약료, 종양약료의분야에서전원합격하였고, 서정애수석약사가종양약료분야에서수석합격의영광을얻었습니다. n 내분비질환약료 : 김미정 n 종양약료 : 김지회, 문진영, 서인영, 서정애, 전혜원, 정유선, 정은경, 조세희 n 약제과대상신약테스트가 11 월 16 일진행되었고전직원이참여하였습니다. n 11 월교육일정 약제과세미나방광암 ( 양화영 22 일 ), 약제과 Q&A ( 김지회 30 일 ), 저널클럽양화영 (5 일 ), 김현수, 온미라, 최효진 (19 일 ), 최효진 (26 일 ) 신약세미나도세탁셀단일바이알 ( 사노피아벤티스, 9 일 ) 발행인 : 김영주편집인 : 정혜진, 김지회, 정은경, 김혜원, 최예지발행일 : 2010 년 11 월 23 일 Pharmacy Newsletter Vol. 9. No. 11. 8/8