http://dx.doi.org/10.7180/kmj.2013.28.2.115 KMJ Original Article Comparative Study of an Ondansetron and a Ramosetron an Aprepitant in the Control of Nausea and Vomiting in Gynecologinc Cancer Patient with Chemotherapy HANGGOO Yun, Heung Yeol Kim, Eun ae Jeh Department of Obstetrics and Gynecology, College of Medicine, Kosin University, Busan, Korea 항암화학요법중의부인암환자에서 Ondansetron 과 Ramosetron 과 Aprepitant 의효과에대한후향적비교연구 윤항구 김흥열 제은애 고신대학교의과대학산부인과학교실 Objectives: Chemotherapy induced nausea and vomiting is most distressing adversed effects in gynecologic cancer patients receiving chemotherapy. we compared effectiveness of ondansetron and ramosetron and aprepitant for optimal antiemetic treatment in gynecologic cancer patient receiving chemotherapy. Methods: The study was performed retrospective on 189 patients who was diagnosed initially the gynecological cancer during chemotherapy at Kosin university hospital between January 2008 and December 2010. The efficacy of controlling acute/delayed nausea and vomiting were analyzed by counting numbers of nausea and vomiting reported in medical records of 189 patient receiving cisplatin-based chemotherapy. Statistical analysis was performed using the ANOVA and Fisher s exact chi-square test. Results: The efficacy of controlling nausea with an ondansetron regimen and a ramosetron regimen and an aprepitant regimen was 85.29%, 78.26%, 80% in acute periods (P-value = 0.037) and 88.23%, 98.26%, 87.5% in delayed periods (P-value = 0.000), respectively. The efficacy of controlling vomiting with an ondansetron regimen and a ramosetron regimen and an aprepitant regimen and an ondansetron regimen was 82.35%, 97.3%, 90% in acute periods (P-value=0.002) and 82.35%, 100%, 95% in delayed periods (P-value = 0.000), respectively. The common adverse effects in each groups were not significantly. Conclusions: Appropriate to each patient's symptoms, the choice of drugs will be needed since each of the drugs have different effects on vomiting. Even though the each antiemetic drug has good efficacy, the effect of the drug is not complete. Therefore the use of additional drugs are also needed. Key Words: Antiemetics, Chemotherapy induced nausea and vomiting, Chemotherapy 부인암환자에서항암화학요법은수술, 방사선요법과함께가장중요한치료로서수술후환자의예후에결정적인역할을하게된다. 항암화학요법의부작용인오심, 구토는환자의치료순응도가떨어뜨리고, 삶의질을저하시켜항암화학요법을받게되는환자에게큰고통을주게 되어부인암치료에서중요한관심의대상이되고있다. 1-2 항암화학요법으로인한오심과구토는급성 ( 치료 24시간이내 ) 과지연성으로나뉘며, 급성오심, 구토에는 serotonin 이중요한신경전달물질로작용하여 5- hydroxytriptamine-3 (5-HT3) 이위장관점막의수용체 Corresponding Author: Heung Yeol Kim, Department of Obstetrics and Gynecology, College of Medicine, Kosin University, 34 Amnamdong, Seo-gu, Busan, 602-702, Korea TEL: +82-51-990-6226 FAX: +82-51-990-3300 E-mail: hykyale@yahoo.com Received: October 2, 2012 Revised: November 6, 2012 Accepted: January 10, 2013 115
를자극하여오심, 구토를일으킨다고알려져있다. 3 오심과구토는항암제의종류, 용량, 투여방법등에따라서다양하게나타나며, 특히부인암환자에서널리사용되는 cisplatin 은대표적으로심한오심과구토를유발한다고알려져있고, 약 70-80% 에서오심및구토가발생하는것으로알려져있다. 항암화학요법시사용되는항구토제로는 1970년대이전까지는주로 phenothiazine RP 제제가주로사용되었으나그후 antihistamines, anticholinergics, corticosteroid, dopamine antagonist 등이사용되어졌다. 4 1980 년대이후 metoclopramide가소개되어항암화학요법에의한오심과구토를효과적으로완화시켜주었으나, 고용량으로사용하였을때나타나는추체외로증상과진정작용등의부작용이문제점으로지적되었다. 5 1980년대중반이후 serotonin 길항제가개발되어널리사용되고있으나, 급성기의오심및구토조절에는매우효과적으로쓰이지만지연성오심및구토에대한조절효과는 metoclopramide 제제의고용량단독및다른약제와의병합요법보다낮은것으로알려져있다. 6 최근연구에서뇌에서 neurokinin-1 (NK1) 수용체가만성기오심과구토의주요한역할을하는것으로알려져 NK1 수용체길항제인 aprepitant 약제가기존오심과구토권고안에추가되었는데심한오심및구토유발약물치료에서급성기에는 11-14%, 만성기에는 20% 정도의항오심및구토효과가있는것으로연구발표되었다. 7-10 이에저자들은오심과구토를가장심하게유발하는약제중하나인 cisplatin 을포함한항암화학요법시가장널리사용되는항구토제인 ondansetron 과비교적새로운약제인 ramosetron, aprepitant 의항오심, 항구토효과를비교하여알아보고자본원에서치료받은부인암환자의의무기록을분석하여후향적으로연구를시행하였다. 연구대상및방법 1. 연구대상고신대학교복음병원에서 2007년 1월부터 2010년 12 월까지부인암으로진단받고항암화학요법으로치료받은 189예의의무기록을분석하여후향적으로연구하였다. 부인암중가장많은자궁경부암, 난소암환자를대상으로나이가 18세이상이고, Karnofsky performance status 0-2 이며, 혈액화학검사상정상이면서항암화학요법을처음시행받는환자를대상으로무작위선정하였으며, 각환자의항암첫번째주기를연구대상으로하였다. 항암화학요법이외의원인으로발생하는오심, 구토를배제하기위하여뇌전이가있는경우, 임산부및수유부-중추신경계작용약물, 또는마취성진통제를사용하는경우, 심폐기능및타장기이상소견이있는환자는제외하였다. 전체연구대상중 ondansetron 요법군은 34예였고, ramosetron 요법군은 115예, aprepitant 요법군은 40예였다. Aprepitant 요법군 40예에서환자의평균나이는 42-72 세 ( 평균 57.1 세 ), ondansetron 요법군 34예에서환자의평균나이는 42-66 세 ( 평균 54세 ), ramosetron 요법군 115예에서환자의평균나이는 17-75 세 ( 평균 53.47 세 ) 였다. Aprepitant 요법군중자궁경부암이 30예, 난소암은 10예였고, ondansetron 요법군중자궁경부암이 22예, 난소암은 12예였으며 ramosetron 요법군중자궁경부암이 57예, 난소암은 58예였다. Aprepitant 요법군중 FP항암화학요법이 10예, CT항암화학요법이 30예였고, ondansetron 요법군중 FP항암화학요법이 13예, CT항암화학요법이 21 예였으며, ramosetron 요법군중 FP항암화학요법이 40 예, CT항암화학요법이 43예였고, 기타항암화학요법이 32예였다. Aprepitant 요법군중 Karnofsky performance status는 0이 26예, 1이 11예, 2가 3예였고, ondansetron 요법군중 Karnofsky performance status는 0이 22예, 1이 10예, 2가 2예였으며, ramosetron요법군중 Karnofsky performance status는 0이 96예, 1이 19예, 2가 0예였다. 자궁경부암환자의항암요법은 FP (1일 cisplatin 50 mg/m 2, 2일부터 5일까지 5-FU 1000 mg/m 2, 21일주기 ) 항암화학요법을시행하였으며, 난소암은 PT (1일 carboplatin 450 mg/m 2 와 paclitaxel 175 mg/m 2, 21일주기 ) 116
Comparative Study of Antiemetic Agent in Chemotherapy of Gynecologinc Cancer Table 1. 연구대상환자군의임상양상 Characteristics No. of patients A (n = 40) O (n = 34) N (n = 115) P-value Age 57.1 ± 8.0 54.0 ± 6.4 53.47 ± 12.9 0.202 Cancer 0.013 o 10 12 58 c 30 22 57 Chemo 0.000 FP 10 13 40 CT 30 21 43 Other 0 0 32 Performance 0.004 0 26 22 96 1 11 10 19 2 3 2 0 Statistics were analyzed by ANOVA and Fisher's exact chi-square test. mean ± SD, frequency (%). 또는 CT (1일 cisplatin 450 mg/m 2 와 paclitaxel 175 mg/m 2, 21일주기 ) 항암화학요법을시행하였다. 본연구는고신대학교복음병원임상시험및의학연구윤리심사위원회의심의를통과하였다. 2. 연구방법 Aprepitant 요법군에서는항암화학요법제1일 aprepitant 125 mg 을아침에일어나자마자혹은아침식사전에경구투여하였고, 제2일과제3일은 aprepitant 80 mg을경구투여하였으며제1일 cisplatin 항암화학요법투여 45분전에 corticosteroid 정맥주사한후 cisplatin 항암화학요법투여 30분전에 ondansetron 8 mg을정맥주사하였다. Ondansetron 요법군에서는항암화학요법제1일부터제3일까지 ondansetron 8 mg을하루에 2번경구투여하였고, 제1일 cisplatin 항암화학요법투여 45분전에 corticosteroid 를정맥주사한후, cisplatin 항암화학요법투여 30분전에 ondansetron 8 mg을정맥주사한후, cisplatin 항암화학요법투여후 4시간, 8시간후에각각 8 mg을추가정맥주사하였다. Ramosetron 요법군에서는항암화학요법제1일부터 제3 일까지 ramosetron 0.1 mg을하루에 1번경구투여하였고, 제1일 cisplatin 항암화학요법투여 45분전에 corticosteroid 정맥주사한후 cisplatin 항암화학요법투여 30분전에 ramonsetron 0.3 mg을정맥주사하였다. 항암화학요법개시전일과종료일, 그리고차기항암화학요법개시전일에병력청취, 이학적검진, 일반혈액검사, 소변검사, 간기능검사, 신기능검사, 그리고심전도검사, 흉부방사선촬영을시행하였다. 항암화학요법시작제 1일부터제5일까지환자에게서발생하는오심, 구토및부작용에대하여관찰하였고관찰방법은환자나보호자가구토횟수, 오심기간부작용을기록하고주치의와간호사가확인하여정확히기록하도록하였다. 항구토제투여제1일에발생하는오심및구토를급성오심및구토로정의하였고항구토제투여제2일부터제5 일째발생하는오심및구토를지연성오심및구토로정의하였다. 오심및구토방지효과에대한평가는의무기록에의거하여환자의오심및구토빈도를기록하여 (0: 안함, 1: 24시간에 1~2 회, 2: 24시간에 3~5 회, 3: 24시간에 6회이상 ) 0: 완전조절 (total control, grade 0), 1: 주조절 (major control, grade 1), 2: 부분조절 (minor control, 117
grade 2), 3: 조절실패 (no control, grade 3) 로정의하고급성및지연성오심, 구토의조절효과를평가하였다. 항오심및항구토의효과는모두에서완전조절 (grade 0) 과주조절 (grade 1) 을조절효과가있다고판정하였다. Aprepitant, Ondansetron, Ramosetron 요법간부작용에대한평가방법은치료기간중에나타나는환자의증상과검사소견을바탕으로평가하였다. 부작용의분류및평가는 1999년도에발표한 GOG 기준을이용하였고, 부작용없음 (no, grade 0), 경증 (mild, grade 1), 중등증 (moderate, grade 2), 중증 (severe, grade 3) 으로구분하여평가하였다. 자료분석은 ANOVA and Fisher`s exact chi-square test로하였으며, 모든분석에서유의수준은 P값이 0.05 이하일때로하였다. 결과 1. 오심에대한조절효과오심에대한조절효과는급성오심의경우 aprepitant 요법에서완전조절 23예 (57.5%) 와주조절 9예 (22.5%), 부분조절 8예 (20%), 조절실패 0예 (0%) 였고, ondansetron 요법에서완전조절 22예 (64.7%), 주조절 7예 (20.5%), 부분조절 5예 (14.7%), 조절실패 0예 (0%) 였으며 ramosetron 요법에서완전조절 44예 (38.2%), 주조절 46 예 (40%), 부분조절 21예 (20.8%), 조절실패 3예 (0%) 였다. 지연성오심의경우 aprepitant 요법에서완전조절 26예 (65%), 주조절 9예 (22.5%), 부분조절 5예 (12.5%), 조절실패 0예 (0%) 였고, ondansetron 요법에서완전조절 19예 (55.8%) 와주조절 11예 (32.3%), 부분조절 4예 (11.7%), 조절실패 0예 (0%) 였으며 ramosetron 요법에서완전조절 102예 (88.6%) 와주조절 11예 (9.5%), 부분조절 2예 (1.7%), 조절실패 0예 (0%) 였다. 급성오심와지연성오심에서 grade 2 이상의오심을억제하는효과에대해세군간의통계학적으로유의한차이를보였다 (P > 0.05). 2. 구토에대한조절효과구토에대한조절효과는급성구토의경우 aprepitant 요법에서완전조절 27예 (67.5%) 와주조절 9예 (22.5%), 부분조절 4예 (10%), 조절실패 0예 (0%) 였고, ondansetron 요법에서완전조절 21예 (61.7%), 주조절 7예 (20.5%), 부분조절 6예 (17.6%), 조절실패 0예 (0%) 였으며 ramosetron요법에서완전조절 100예 (86.7%), 주조절 12 예 (10.4%), 부분조절 3예 (2.6%), 조절실패 0예 (0%) 였다. 지연성구토의경우 aprepitant 요법에서완전조절 31예 (77.5%), 주조절 7예 (17.5%), 부분조절 2예 (5%), 조절실패 0예 (0%) 였고, ondansetron 요법에서완전조절 18예 (52.9%) 와주조절 10예 (29.4%), 부분조절 6예 (17.6%), 조절실패 0예 (0%) 였으며 ramosetron 요법에서완전조절 112 예 (97.3%) 와주조절 3예 (2.6%), 부분조절 0예 (%), 조절실패 0예 (%) 였다. 급성구토와지연성구토에서 grade 2 이상의구토를억제하는효과에대해세군간의통계학 Table 2. Aprepitant, Ondansetron, Ramosetron 요법의오심에대한조절효과 Grade A (n = 40) O (n = 34) N (n = 115) P-value Acute 0 23 22 44 0.037 1 9 7 46 2 8 5 24 Delayed 0 26 19 102 0.000 1 9 11 11 2 5 4 2 Statistics were analyzed by Fisher's exact chi-square test. 118
Comparative Study of Antiemetic Agent in Chemotherapy of Gynecologinc Cancer Table 3. Aprepitant, Ondansetron, Ramosetron 요법의구토에대한조절효과 Grade A (n = 40) O (n = 34) N (n = 115) P-value Acute 0 27 21 100 0.002 1 9 7 12 2 4 6 3 Delayed 0 31 18 112 0.000 1 7 10 3 2 2 6 0 Statistics were analyzed by Fisher's exact chi-square test. Table 4. Aprepitant, Ondansetron, Ramosetron 요법간의부작용 Aprepitant Ondant Nasea N Sum N Sum N Sum Dizziness 0 2 2 9 15 Diarrhea 7 11 6 8 5 10 Constipation 5 6 6 8 17 19 Epi. Soreness 3 3 4 4 21 44 Anorexia 6 6 5 5 25 37 Headache 3 3 4 4 11 12 Itching 1 1 1 1 10 12 적으로유의한차이를보였다 (P > 0.05). 3. Aprepitant, Ondansetron, Ramosetron 요법간의부작용에대한평가 Aprepitant 요법군에서부작용으로경증의어지럼증이 0예 (0%), ondansetron 요법군에서 2예 (5.8%), ramosetron요법군에서 9예 (7.8%) 가발생하였으나통계학적으로유의성이없었다. Aprepitant 요법군에서부작용으로변비가 5예 (12.5%), ondansetron 요법군에서 6예 (17.6%), ramosetron요법군에서 17예 (14.7%) 가발생하였으나통계학적으로유의성이없었다. Aprepitant 요법군에서부작용으로설사가 7예 (17.5%), ondansetron 요법군에서 6예 (17.6%), ramosetron 요법군에서 5예 (4.3%) 가발생하였으나통계학적으로유의성이없었다. Aprepitant 요법군에서부작용으로속쓰림이 3예 (7.5%), ondansetron 요법군에서 4예 (11.7%), ramosetron 요법군에서 21예 (18.2%) 가발생하였으나통계학적으로유의성이없었다. Aprepitant 요법군에서부작용으로식욕부진이 6예 (15%), ondansetron 요법군에서 5예 (14.7%), ramosetron 요법군에서 25예 (21.7%) 가발생하였으나통계학적으로유의성이없었다. Aprepitant 요법군에서부작용으로두통이 3예 (7.5%), ondansetron 요법군에서 4예 (11.7%), ramosetron 요법군에서 11예 (9.5%) 가발생하였으나통계학적으로유의성이없었다. Aprepitant 요법군에서부작용으로가려움증이 1예 (2.5%), ondansetron 요법군에서 1예 (2.9%), ramosetron 요법군에서 10예 (8.6%) 가발생하였으나통계학적으로유의성이없었다. 세군간의부작용발생에대한빈도차이는다양하게나타났으나통계학적으로유의한차이를나타내지는않았으며, 심각한부작용이발생하여항구토제투여가중단된경우는없었다. 고찰 부인암환자에서항암화학요법은수술및방사선요법과함께매우중요한치료방법이다. 특히 1970 년대이후 platinum based chemotherapy 가생식세포암, 난소암, 자궁경부암등여러종류의부인암에서뛰어난효과가 119
입증되어그유용성이넓어진반면, 많은환자에서가장심한오심과구토를유발하는부작용으로인해부인암환자들이치료를포기하게되는원인중하나가되었다. 또한오심과구토는환자에게탈수, 전해질불균형, 식욕부진으로환자의전신상태를악화시켜환자에게큰고통을주게된다. 1,11-14 항암화학요법시사용되는항구토제로는 1970년대이전까지는주로 phenothiazine 계제제가주로사용되었으며, 이후 antihistamines, anticholinergics, corticosteroids 등이사용되었고, 1980 년대에들어서는현재까지사용되는항구토제인 metocolopramide 가소개되어널리사용되었다. metoclopramide 는 dopamine 길항제로서뇌의구토중추에구토를유발하는자극의전달을차단한다. 그러나 metoclopramide 는항구토작용이만족스럽지않으며, 고용량으로사용할경우 dopamine 길항작용으로인한추체외로증상과진정작용등의부작용이문제점으로지적되었다. 15 1980 년대중반이후 5-HT3 수용체길항제가항암화학요법중에발생하는오심과구토에효과가있다는사실이주목되기시작하여여러종류의 5-HT3 수용체길항제가항구토제로개발되었다. 선택적 5-HT3 수용체길항제는뇌간과연수등의중추신경계와상부위장관의말초 5- HT3 수용체에작용하여강력한항구토효과를보이며특히항암화학요법을시작한후첫 24 시간내에발생하는급성오심, 구토에효과적이다. 11,16-17 항구토제의효과를비교하는방법에있어서는여러가지방법이있으나여러환자가느끼는증상의정도가주관적이어서항구토제의효과를객관화하기힘들다. 본연구에서는각증상의발현시기와발생횟수에따라 grade 로구별한후항구토제에의한완전조절과주조절의합이전체에서차지하는비율로각항구토제의효과를비교하였다. 여러가지약물의개발에도불구하고여전히많은환자가항암화학요법으로인한오심과구토로많은고통을받고있으며한가지약물만으로는이러한증상을완전히조절하기는어려워작용기전이다른항구토제와병합요법을사용하는연구가이루어진바있고본연구에서도 항구토제와함께항암화학요법첫날에스테로이드제제를사용하여각각의약제에서 (A)%, (B)%, (C)% 의뛰어난오심예방효과를얻었으며항구토효과에있어서 (A)%, (B)%, (C)% 의좋은결과를얻었다. 본연구에서각각의항구토제는서로다른급성및지연성항오심, 항구토작용을보였다. 급성오심예방에있어서 ondansetron 요법이가장효과가좋았으며 (85.29%), aprepitant (80%), ramosetron (78.26%) 의순서로효과가있었으나지연성오심예방효과는 ramosetron (98.26%) 이가장좋은결과를보였고, ondansetron (88.23%), aprepitant (87.5%) 의순서로효과를보였다. 급성구토예방효과에서 ramosetron (97.3%) 이가장좋은결과를보였으며, aprepitant (90%), ondansetron (82.35%) 의순서로효과가있었고, 지연성구토예방에있어서 ramosetron (100%), aprepitant (95%), ondansetron (82.35%) 의순서로 ramosetron 이가장좋은효과를보였다. 부인암환자에서항구토제의효과를연구한문헌중민등의연구에서 ondansetron 은급성기오심및구토에서 88.6% 의반응률을보였으며, 이는 metoclopramid 사용군의 60.6% 의반응률보다좋은효과를보였고, 또한본연구에서의 85.29%, 82.35% 와큰차이를보이지않았다. 18 김등이 1998년발표한논문에서는 tropisetron 과 ondansetron 의구토및오심조절효과를비교하였는데급성기구토에서각각 83.9% 와 93.4% 로 ondansetron 사용군에서본연구보다더좋은효과를보였으나본연구에서의 ramosetron 사용군 (97.3%) 보다는낮은반응률을보였으며, 급성기오심에서는각각 80.6%, 80% 로좋은반응률을보였다. 19 오등이 2009 년 ondansetron 과 aprepitant 의항오심, 구토효과를비교한연구에의하면 aprepitant 사용군에서급성오심, 구토및지연성오심, 구토에서각각 86.7%, 93.3%, 90%, 96.7% 로 aprepitant 사용군이뛰어난효과를보였으나본연구에서는 ramosetron 과 ondansetron 이각각더뛰어난효과를보였다. 1 여러연구에따르면급성오심및구토, 지연성오심 120
Comparative Study of Antiemetic Agent in Chemotherapy of Gynecologinc Cancer 및구토각각에서다른약제들이가장뛰어난효과를보였으며, 항암치료제의용량과항구토제의투여방법및병합요법의유무에따라서도다른효과를보일수있음이확인되었다. 따라서부인암환자의항암치료시각환자가더심하게호소하는증상에따라개별적인항구토제의선택이필요하며, 다른약제와의병합요법을적절히시행하는것이항암화학요법을시행하는환자의증상을효과적으로조절하는데도움이될것이다. 참고문헌 1. Ji Yeung Oh, Chun June Lee. Comparative study of an aprepitant regimen with an ondansetron regimen, for efficacy in gynecological cancer patients with chemotherapy. Korean Journal of Obstetrics and Gynecology 2009;5:538-44. 2. Richardson JL, Mark G, Levine A. Theinfluence of symptoms of vomiting with cytotoxic chemotherapy. hournal of Clinical Oncology 1988;6(11):1746-52. 3. Morran C, Smith DC, Anderson DA et al. Incidence of nausea and vomiting with cytotoxic chemotherapy: a prospective randomized trial of antiemetics. BJM 1979;1:1323-9. 4. Harmon J, John HW: Control of cancer chemotherapy induced nausea and vomiting. Cancer 1984;54:2642-50. 5. Hmosley HD, Gainey JM, Jobson VW et al. Double blind placebo controlled study of metoclopramide. N Engl J Med 1982;307:250-9. 6. Bateman DN, Rawlins MD, Simpson JM, Extrapyramidal rreactions with metocloprimide. BKM 1982;291:930-9. 7. Roila F, Donati D, Tamberi S, Margutti G. Delayed emesis: incidence, pattern, prognostic factors and optimal treatment. Support Care Cancer 2002;10:88 95. 8. Hesketh PJ, Van Belle S, Aapro M, Tattersall FD, Naylor RJ, Hargreaves R, et al. Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer 2003;39:1074 80. 9. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, Warr DG, Roila F, de Wit R, et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebocontrolled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 2003;21:4112 9. 10. Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD, Julie Ma G, Eldridge K, Hipple A, et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo- controlled trial in Latin America. Cancer 2003;97:3090 8. 11. Leibundgut U, Lancranjan I. First results with ICS 205-930 (5-HT3 receptor antagonist) in prevention of chemotherapyinduced emesis. Lancet 1987;1:1198. 12. Ballatori E, Roila F, De Angelis V, Ciccarese G, Palladino MA, Tonato M, et al. Clinical and methodological issues in antiemetic therapy: a worldwide survey of experts' opinions. Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Support Care Cancer 1997;5:269-73. 13. Gebbia V, Cannata G, Testa A, Curto G, Valenza R, Cipolla C, et al. Ondansetron versus granisetron in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results of a prospective randomized trial. Cancer 1994;74:1945-52. 14. Ballatori E, Roila F, De Angelis V, Ciccarese G, Palladino MA, Tonato M, et al. Clinical and methodological issues in antiemetic therapy: a worldwide survey of experts' opinions. Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Support Care Cancer 1997;5:269-73. 15. Gralla RJ. Metoclopramide. A review of antiemetic trials. Drugs 1983;25(Suppl 1):63-73. 16. Gralla RJ, Osoba D, Kris MG, Kirkbride P, Hesketh PJ, Chinnery LW, et al. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2002;17:2971 94. 17. Roila F, Tonato M, Cognetti F, Cortesi E, Favalli G, Marangolo M, et al. Prevention of cisplatininduced emesis: a double-blind multicenter randomized crossover study comparing ondansetron and ondansetron plus dexamethasone. J Clin Oncol 1991;9:675-8. 18. SH Min, DS Kim, YS Cho, SW Nam, IS Kim, JW Lim, et al. A Phase III Study of Ondansetron & Metoclopramide in the Management of Cisplatin-Induced Emesis. Korean Journal of Obstetrics & Gynecology 1994;37:542-51. 19. YB Kim, JW Kim, DG Seo, CM Lee, NH Park, YS Song, et al. A Randomized Comparison of Tropisetron versus Ondansetron in the Control of Nausea and Vomiting in Gynecologic Cancer Patients Undergone Cisplatin-Based Chemotherapy. Korean Journal of Obstetrics & Gynecology 1998;41:2544-50. 121