Review article J Korean Soc Pediatr Nephrol 2013;17:6-12 DOI: http://dx.doi.org/10.3339/jkspn.2013.17.1.6 ISSN 1226-5292 (print) ISSN 2234-4209 (online) 혈전성 미세혈관병증의 병리 부산대학교 양산병원 병리과 설 미 영 Mee Young Sol Department of Pathology, Pusan National Universtiy Yangsan Hospital, Kyoungsangnam-do, Korea Corresponding Author: Mee Young Sol Department of Pathology, Pusan National Universtiy Yangsan Hospital, Kyoungsangnam-do, Korea Tel: 051-510-8051, Fax: 051-510-8140 E-mail: mysol@pusan.ac.kr Received: 12 March 2013 Revised: 20 March 2013 Accepted: 26 March 2013 Pathology of Thrombotic Microangiopathy Thrombotic microangiopathy (TMA) is a microvascular thrombotic lesion caused by endothelial injury and subsequent formation of platelet rich thrombus. TMA is first described as a classical pathologic feature of HUS/TTP. Renal biopsy finding of TMA represents kidney involvement of HUS/TTP as well as other diseases such as malignant hypertension, drug toxicity, eclampsia, pre-eclampsia, and several systemic infections. Autoimmune diseases and transplant kidney sometime also have TMA. It is needed to consider a complete autoimmune work-up of patients presenting with TMA including tests for ANA, ANCA, and ADAMTS13 inhibitory antibodies, because there are several reports of association with TMA in patients of SLE, anti-phospholipid syndrome, and ANCA-associated vasculitis. Key words: Thrombotic microangiopathy, Renal biopsy 서론 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http:// creativecom mons.org/licenses/bync/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 신 생검에서 발견되는 미세혈관병증(thrombotic microangiopathy, 이하 TMA)은 일종의 신 혈관 병변으로 hemolytic uremic syndrome/ thrombotic thrombocytopenic purpura (HUS/TTP), lupus anticoagulant syndrome, scleroderma, 악성고혈압증 등에서 나타난다[1]. 본 논문에서는 TMA의 병리 학적 소견, 특히 신 생검에서 볼수 있는 TMA의 소견과 TMA가 나타나는 질 병들의 병인 기전에 대한 새로운 발견들을 정리하고, TMA가 나타날 수 있는 다양한 질병들과 그 질병의 진행 과정에서 TMA가 어떤 영향을 미치는지, 그 리고 신 생검에서 TMA 병변을 관찰 했을 때 감별해야하는 질병들과 감별 점 에 대한 고찰을 하고자 한다. 그리고 TMA의 대표 질병인 HUS/TTP와 동반되 어 발생하는 여러 질병들과 예후 등에 대해서도 알아보겠다. TMA의 역사 1952년 Shimmers[2]가 TTP의 혈관 병변을 TMA라고 명명하였다. 1955년 Copyright 2013 The Korean Society of Pediatric Nephrology
Sol MY: Pathology of Thrombotic Microangiopathy 7 Gasser 등[3]이 5명의 어린이에서 용혈성 빈혈, 혈소판 감 소, 급성 신부전, 신 피질 괴사와 뇌 신경 증상을 발견하고 HUS라 명명하였고 TTP와는 몇 가지 다른 점을 설명하였 다. 즉 HUS는 TTP와 달리 대부분 어린이에서 발생하고, 모 든 환자에서 신기능 손상이 발견되며 HUS에서는 신 피질 괴사가 현저하게 나타났다. Habib 등[4]이 HUS의 신 사구 체와 혈관의 특징적인 소견을 thrombotic microangiopathy 라 하고 HUS와 TTP의 혈관 병변 소견이라 하였다. HUS는 신부전, 혈소판감소, 비면역학적 용혈성 빈혈이 특징이고, TTP는 혈소판 감소, 미세혈관병성 용혈성 빈혈 과 신경학적 기능 이상이 특징인 질병으로 구별하나 조직 학적 소견으로 두 질병을 감별하기는 어렵다[5]. 임상적으 로 TTP는 신경 손상이 주로 나타나지만 신 손상이 동반될 수도 있고 HUS는 신 손상이 주로 나타나는 질병으로 구 분이 가능하다. 발병 기전으로 보면 TTP는 von Willebrant factor (vwf) multimers로 인하여 혈전이 생기고 HUS는 내피 세포 손상으로 보체와 혈소판이 활성화되면서 혈전 이 생기는 차이점이 있다. 유전적으로 TTP는 ADAMTS13 유전자의 돌연변이가 있고 HUS는 몇 가지 보체 관련 유 전자의 돌연변이로 인하여 발생할 수 있다. 그리고 TTP는 ADAMTS13에 대한 항체가 발견될 수 있고 HUS는 보체억 제인자 H에 대한 항체가 발견될 수 있는 점 등이 두 질병의 감별점으로 설명될 수 있다[6]. TMA 정의(병리학적정의) TMA는 미세혈관(소동맥과 모세혈관)이 두꺼워지는 병 변인데 내피세포가 기저막에서 분리되고 그 사이에 솜털 같은 물질이 침착되고 혈관 내강에는 혈소판이 포함된 혈 전이 형성되어 결과적으로 혈관 내강이 좁아지거나 막힌 다. 신장의 급성 TMA는 사구체 모세혈관, 소동맥, 간엽동 맥 등에 피브린 혈전 형성이 특징이다. 동맥벽은 점액상 내 피 부종과 증식을 보일 수 있다. 심한 경우에는 동맥근세포 의 괴사, 간질 출혈, 신 피질 괴사가 발생한다[5]. 사구체는 질병의 중증도와 지속 기간에 따라 다양한 조 직 변화를 보인다. 초기에는 사구체 모세혈관 내피세포와 사구체 기저막 사이가 넓어져서 모세혈관 벽이 두꺼워지 고, 심하면 사구체 모세혈관이 막히기도 한다. 시간이 지 나면 새로운 사구체 기저막이 형성되어 기저막이 두 층으 로 된다. 사구체 모세혈관과 메산지움에서 파괴된 적혈구, 피브린, 혈소판 덩어리로 구성된 혈전을 볼 수 있고 메산지 움이 융해되기도 한다. 사구체 수입 세동맥에 혈전이 생기 면 사구체는 허혈성 변화를 보여 사구체 모세혈관 덩어리 가 위축되고 기저막이 쭈글쭈글하게 된다. 사구체 수입 세 동맥이나 신 간질의 동맥은 초기에는 내피세포 손상으로 부종이 생겨 동맥 내강이 좁아지고 동맥벽에 피브린이 침 착되나 동맥벽의 염증 소견은 없다. 간질의 동맥은 시간이 지나면 점액양 물질로 대치되어 점액양 혈관 내피 증식 소 견을 보이고 후기가 되면 동맥 내피 내 세포와 근 내피세포 (myointimal cell)가 증식하여 onion skin 병소를 볼 수 있다. 모든 병소는 말기가 되면 섬유화된다[1] (Fig. 1, 2). TMA는 미세혈관이 혈소판 혈전으로 막히는 병변으로 신장과 신경계를 비롯한 여러 장기에서 발생한다[7]. TMA 는 전신적 또는 신장에 국한하여 발생하는 혈소판 응집, 혈 소판 감소, 미세혈관 내 적혈구 파괴로 인한 장기의 허혈성 손상을 보이는 일련의 질병들이 포함되며 내피세포 손상이 초기 소견이다[5]. 혈관내피세포 손상기전 미세혈관 병변의 시작과 진행은 내피세포 손상이 주된 소견이다. 유전적으로 내피세포 손상 위험이 큰 C3 혈청치 감소, factor H의 활성도 저하, vwf 분해 protease 활성도 저하, vwf 유전자 이상 등을 가지고 있는 환자에서 내피세 포 손상을 유발하는 요소들, 즉 바이러스 감염(e.g. HIV), 세균 독소(Shiga toxins/endotoxins), 항체와 면역복합물, 약물 등, 의 자극이 가해지면 내피세포가 가지고 있는 혈전 저항성이 소실되고 손상된 내피세포에 혈소판이 부착하면 서 보체가 소모되고 혈관의 shear stress가 증강되고 비정 상적인 vwf 분해가 일어나면서 TMA가 발생한다[5]. HUS/TTP HUS는 신부전, 혈소판감소, 비면역학적 용혈성 빈혈이 특징이고, TTP는 혈소판 감소, 미세혈관병성 용혈성 빈혈 과 신경학적 기능 이상이 특징인 질병으로 구별하나 조직 학적 소견으로 두 질병을 감별하기는 어렵다[5]. 임상적으 로 TTP는 신경 손상이 주로 나타나지만 신 손상이 동반될 수도 있고 HUS는 신 손상이 주로 나타나는 질병으로 구분 이 가능하다. 발병 기전으로 보면 TTP는 vwf multimers 로 인하여 혈전이 생기고 HUS는 내피 세포 손상으로 보체 와 혈소판이 활성화되면서 혈전이 생기는 차이점이 있다. 유전적으로 TTP는 ADAMTS13 유전자의 돌연변이가 있고
8 J Korean Soc Pediatr Nephrol Vol. 17, No. 1, 6-12, 2013 A B C Fig. 1. (A) Reduplication of the GBM (black arrows) in chronic phase of glomerular TMA (x400, Methenamin silver). (B) Capillary lumina are occluded by fibrin thrombi and congestion: glomerular paralysis (x400, H&E). (C) Large thrombi in peripheral capillary tufts and infundi bular area (white arrows) with mesangiolysis (x400, Methenamin silver). A B C Fig. 2. ((A) Mucosal intimal hyperplasia (white arrow) of small interlobular artery (x200, Masson trichrome). (B) Positive fibrin (white arrow) at the glomerular tufts on IF stain by anti-fibrinogen antibody (x100, Immunoflurescence). (C) Fibrin(black arrow) and platelets in the capillary loop (x3,000, TEM). HUS는 몇 가지 보체 관련 유전자의 돌연변이로 인하여 발생 할 수 있다. 그리고 TTP는 ADAMTS13에 대한 항체가 발견 될 수 있고 HUS는 보체억제인자 H에 대한 항체가 발견될 수 있는 점 등이 두 질병의 감별점으로 설명될 수 있다[6]. TTP는 신경학적으로 혼수, 발작과 국소적인 신경학적 결함 등의 증상이 있고 최초 발병 시보다 재발하면 증상이 적게 나 타나며 혈장 교환법과 glucocorticoid 투여로 치료한다[7]. HUS는 원인에 따라 diarrheal HUS (DHUS)와 nondiar-
Sol MY: Pathology of Thrombotic Microangiopathy 9 rheal atypical HUS (ahus)로 나뉜다. DHUS는 Shigatoxinproducing E. coli (STEC)나 다른 미생물 감염이 유발 원 인이고 ahus는 alternative complement pathway의 5 가지 조절 단백(factor H [CfH], factor I [CfI], factor B [CfB], membrane co-factor protein [MCP or CD46], a combination of a genetic defect in the factor H gene cluster) 중 하나의 돌연변이나 factor H (DEAP HUS, deficient for CFHR1 and CFHR3 and autoantibodies positive)와 thrombomodulin에 대한 자가 항체에 의한 질 병이다. 그러므로 ahus 환자에서 보체 유전자 돌연변이 분석은 환자 치료에 대한 반응과 신 이식후 재발을 알 수 있는 좋은 정보를 제공한다. plasma- based therapy with intermittent infusions of plasma or plasmapheresis로 치 료한다[8]. DHUS는 드문 질환이지만 건강한 어린이에서 발생하는 급성 신 손상의 가장 중요한 원인이고 신경학적 증상이 동 반되는 경우 예후가 나쁘다. 식품 위생에 대한 규제가 엄격 한 요즈음도 외식에서 섭취한 육류나 신선 우유 등의 의한 발병이 보고되고 있다[9]. D+HUS는 강력한 보조요법으로 치료하고 핍뇨와 신장 외 증상 동반 어린이에서는 투석이 추 천된다. HUS/TTP 외 신생검에서 TMA를 볼 수 있는 경우들 1. 악성 고혈압에서 보이는 TMA 신 손상 증상이 있는 악성 고혈압 환자의 신 생검에서 특징적인 TMA 소견을 발견할 수 있으며 전신적인 TMA를 보이는 환자의 13%는 악성 고혈압이 동반되어 있다는 보 고가 있다[10]. 악성 고혈압 환자에서 TMA 발생 기전은 좁 아진 혈관을 통과하는 적혈구가 과도하게 파괴되고 손상된 혈관 내피세포에 의하여 활성화된 혈소판의 과도한 소모 등이 관여할 것으로 생각된다[11]. 2. 임신과 TMA 임신 시 발생하는 자간증과 전자간증은 TMA 한 형태 라고 생각되며 HUS/TTP 발병 여성 환자의 31%는 임신 중이나 출산 직 후에 발생한다[12]. 임신과 관련된 HUS/ TTP발생 원인은 여러 가지가 있다. 유전적으로 혈전 위 험이 큰 여성은 임신 관련 부작용이 발생 할 가능성이 크 고 HUS/TTP 발생 위험성이 높다. 임신 관련 HUS/TTP 환 자에서 심한 ADAMTS13 혈청치 감소(정상치의 5% 이하) 를 보인 예[13]가 있고 심한 ADAMTS13 결핍성 가족력이 있는 여성에서 임신이 HUS/TTP 발생을 유발하는 요인이 되기도 한다[14]. 또 출산 후 발생한 HUS/TTP 환자에서 heterozygous factor H 결핍을 보고한 예도 있다[15]. 인 플루엔자 유사 질병, VTEC 감염, Shigella 감염, 연쇄상 구 균 감염, 루푸스 항응고제, 임신 중 사용한 약물 등에 의한 HUS/TTP 발생 예들도 있다[16, 17]. 3. 약물에 의한 TMA HUS를 유발하는 항암제로는 mitomycin C (MMC), cisplatin, daunorubicin, cytosin arabinoside, chlorozotocin, neocarcinostatin, deoxycoformycin 등이 알려져 있다 [18]. Behcet disease 환자에서 cyclosporine A (CsA)에 의 한 TMA 발생 예가 있고, 신 이식 환자에서도 CsA에 의한 TMA가 발생할 수 있다. CsA는 신 이식환자에서 혈소판 응 집과 thromboxan A2형성을 증강시키고, thrombomodulin 과 vwf 혈청 치는 혈청 CsA 치와 관련성이 높다[19]. 신장에서 TMA 발생 시 vascular endothelial growth factor(vegf)의 억제가 중요한 역할을 한다고 알려져 있고 [20] VEGF 경로를 억제하는 약물들(bevacizumab, sunitinib, etc) 사용 후 TMA 발생에 대한 연구가 있다[21]. 항 혈소판 제제인 ticlopidine 과 clopidogrel는 약물에 의한 TTP 발생의 가장 흔한 원인 약제이고 ADAMTS13에 대한 항체 형성으로 인한 기전으로 생각되며 혈장 교환요 법으로 치료한다[22]. 야간성 복통발작의 예방제로 쓰이고, 강장수(tonic water) 와 쓴 레몬수(bitter lemon drinks)에도 첨가되는 quinine 은 드물게 HUS나 DIC의 유발원인이 되기도 한다. 적혈구, 과립구, 혈소판 표면의 glycoprotein Ib/IX and IIb/IIIa에 대한 quinine의존성 항체가 병인기전에 관여한다[23]. 4. 전신 질환에 나타나는 TMA HIV 감염에 의한 신 질환의 하나로 TMA가 발생한 보고 례에서 혈소판 감소증, 미세혈관병성 용혈성 빈혈과 급성 신 부전이 나타났으며 TMA의 진단은 신 생검으로 가능했 다[24]. 결합조직질환 즉 SLE, systemic sclerosis, polymyositis/ dermatomyositis, rheumatoid arthritis, 환자에서 TMA 발
10 J Korean Soc Pediatr Nephrol Vol. 17, No. 1, 6-12, 2013 생 보고 한 Matsuyama 등[25]의 연구는 혈청 ADAMTS13 치의 감소로 TTP를 진단한 예들인데 anti-adamts13 항 체에 의하여 혈청 치가 감소하였다. 급성 미만성 혈관내 응고증(acute disseminated intravascular coagulopathy, DIC)이 TTP-HUS와 임상적으로 감별하기가 어려운 질병의 하나이다. 미세혈관병성 용혈 성 빈혈이 있는 환자에서 TTP가 임상적으로 의심될 때 ADAMTS13 검사를 하면 확진이 가능하나 일반적으로 시 행되는 검사가 아니다. 일상적으로 행해지는 검사법으로 DIC와 HUS/TTP를 감별할 수 있는 방법으로 정상 또는 약 간 길어진 prothrombin time과 심한 혈소판감소치가 나타 나면 HUS/TTP를 진단하는데 유용한 소견이라는 연구보 고도 있다[26]. 5. 이식후 발생하는 TMA 신 이식 후의 TMA는 CNIT(calcinuerin inhibitor toxicity) 나 만성 체액성 거부반응(chronic humoral rejection, CHR)에 의하여 발생한다고 알려져 있다[27]. Ashman 등 [28]은 de-novo post-transplant TMA가 실질 장기 이식 후 발생하였고 면역억제 치료제인 CNI가 TMA를 일으키는 요인이며 치료가 어렵다고 하였다. 그리고 신 이식 후 발생 하는 TMA는 HCV 감염과의 관련성이 높다[29]. 신장의 TMA는 조직학적으로 이식신 사구체병증(Transplant glomerulopathy, TG)와 유사하고 사구체 기저막 이 두 층으로 되고 메산지움 기질의 증가를 보여 광학현미 경 소견은 막증식성 사구체 신염(membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN)으로 볼 수 있다. HCV 감염에 의한 MPGN과 TG는 조직학적 유사성으로 인하여 두 질병 의 관련성을 유추한 연구들도 있다[30, 31]. 조혈 세포 이식 후 신장의 TMA 발생을 보고 한 Changsirikulchai 등[32]은 graft versus host disease (GVHD)가 TMA 발생 기전에 관여할 것이라고 추정하였다. 6. TMA와 중복 또는 속발하는 질환 루푸스와 TMA (TTP); TMA와 SLE는 용혈성 빈혈, 혈소 판 감소, 신경학적 증상, 신기능 소실 및 발열 등의 임상 소 견을 공유하므로 두 질환의 합병을 진단하기가 어렵다. 그 리고 활동성 루푸스는 TMA 발생 고 위험군이므로 활동 성 루푸스에서 TMA 발견을 놓칠 가능성이 크다[33]. 성 인 SLE에서 TMA가 동반되는 예는 약 2-3%로 보고된 바 있고[34], TMA가 동반된 SLE는 사망률이 매우 높다(31.9 %) [35]. 자가면역 질환에서 TTP와 TMA를 감별하는 것 이 어려우므로 SLE 환자가 혈소판 감소와 빈혈을 보이면 ADAMTS13 활성도를 측정하여 TTP의 발생을 진단 할 수 있다[36]. RPGN with both anti-gbm Ab. and p-anca and TTP; anti-gbm Ab와 MPO-ANCA 양성 RPGN 61세 일본 여성 에서 치료 중 ADAMTS13 혈청치가 감소되어 TTP가 동반 된 보고[37]. ANCA vasculitis와 TTP; 급격한 신기능 소실을 보이는 MPO ANCA-associated vasculitis 59세 여성을 prednisolone으로 치료 후 재발한 신기능 소실 시 ADAMTS13 혈청 치 감소로 TTP 속발을 진단하고 rituxi-mab으로 치료한 사례의 보고[38]. 심한 빈혈, 혈소판 감소, 급성 신 손상과 미세혈관 용혈 성 빈혈을 가진 17세 소녀에서 진단된 TTP에 혈청 ANA 양 성으로 SLE 동반을 추정하고 methylprednisolone 치료 후 시행한 신 생검에서 면역 형광 염색상 IgG가 양성이고 반월 체를 형성하는 괴사성 사구체 신염을 발견하고 시행한 자 가 면역질환 검사에서 p-anca 양성과 ADAMTS13 활성 도 저하(정상의 5% 이하)를 발견한 증례 보고[39]. TMA due to multiple autoantibodies related to antiphospholipid syndrome; SLE로 추정했던 어린이에서 급격 한 신기능 소실과 적혈구 파괴 소견으로 TMA 와 antiphospholipid syndrome으로 진단하고 환자의 혈청에서 여러 자가 항체를 발견한 증례 보고[40] 등 여러 질병에 속발하거나 동반되어 TMA가 나타날 수 있 다. 결론 TMA의 전형적인 질병으로 알려져 있는 HUS/TTP는 발 생 빈도가 낮고 신 생검을 하는 율도 매우 낮기 때문에 실 지 신 생검에서 TMA를 발견하는 경우 HUS/TTP 이외의 질환일 경우가 많다. 그러므로 신 생검 소견에서 TMA를 발 견하는 경우 위에 언급한 악성 고혈압, 임신 관련 신 손상, 약물에 의한 부작용, HIV, HCV 등 바이러스 감염증, 루푸 스와 같은 결합조직질환, GVHD, ANCA 관련 혈관염, 여러 가지 자가 항체에 의한 전신 질환 등의 발생에 대한 추가적 인 진단 과정이 필요하다. 그리고 루푸스 신염, ANCA 관련 신염 들의 신 생검에서 TMA가 발견되면 TTP의 속발이나 동반 가능성을 조사하기 위한 추가적인 검사가 필요하다.
Sol MY: Pathology of Thrombotic Microangiopathy 11 요약 사구체에 면역글로불린은 음성이면서 C3 만 침착되는 경 우, 다른 원인이 없는 경우 C3GN을 의심하여야 한다. 광학 현미경으로는 세포의 증식이 있는 경우와 없는 경우가 있 지만, 전자현미경으로는 EDD가 내피세포 밑으로 혹은 메 산지움 등에 침착함을 확인하여야 한다. 대체보체경로의 조절이상이 원인임으로 혈청 C3 치를 비롯하여 CFH, CFI, CFB 등을 측정하여야 하며, C3 nephritic factor, antifactor H 자가항체 등을 조사하는 것이 필요하다. 보체 조절이상 을 일으키는 유전자 돌연변이를 조사해 보아야 한다. 예후 는 안정적이지만, 치료는 대증적이다. 이론적으로 보체의 활성화를 저지하는 약으로 가능할 것으로 생각되며, C5 항 체인 eculizumab으로 치유된 보고도 있다. References 1) Jenette JC, Olson JL, Schwartz MM, Silva FG. Heptinstall's pathology of the kidney 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2007;533-4 and 711-9. 2) Symmers WSC. Thrombotic microangiopathic hemolytic anemia(thrombotic microangiopathy). Br Med J 1952;2:897-903. 3) Gasser C, Gautier E, Steck A, Siebenmann Re, Oechslin R. Hamolytisch-uamische syndrome:bilaterale Nierenrindennekrosen bei akuten erworbenen hamolytischen Anamien. Schweia Med Wochenschr 1955;85:905-9. 4) Habib R, Mathieu H, Royer P. Maladie thrombotique arteriolecapillaire du rein chez l'enf ant. Rev Fr Etud Clin Biol 1958; 3:891-4. 5) Ruggenenti P, Noris M, Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Kidney Int 2001;60:831-46. 6) Benz K, Amann K. Thrombotic microangiopathy: new insights. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:242-7. 7) Brunskill SJ, Tusold A, Benjamin S, Stanworth SJ, Murphy MF. A systematic review of randomized controlled trials for plasma exchange in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Transfus Med 2007:17;17-35. 8) Nachman PH, Glassock RJ. Glomerular, vascular, and tubulointerstitial diseases. NephSAP 2008;7:185-9. 9) Nathanson S, Kwon T, Elmaleh M, Charbit M, Launay EA, Harambat J, et al. Acute neurological involvement in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1218-28. 10) Espinosa G, Buccirelli S, Cervera R, Lozano M, Reverter J-C, de la Red G, et al. Thrombotic microangiopathic hemolytic anemia and antiphospholipid antibodies. Ann Rheum Dis 2004;63:730-6. 11) Shibagaki Y, Fujita T. Thrombotic microangiopathy in malig nant hypertension and hemolytic uremic syndrome (HUS)/thrombotic thrombocytopenic purpura(ttp): can we differentiate one from the other?. Hypertens Res 2005;28:89-95. 12) McMinn JR, George JN. Evaluation of women with clinically suspected thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome during pregnancy. J Clin Apheresis. 2001; 16:202-9. 13) Mannucci PM, Canciani MT. Forza I, Lussana F, Lattuada A, Rossi E. Changes in health and disease of the metalloproteinase that cleaves von Willebrand factor. Blood 2001;98: 2730-5. 14) Furlan M, Lammle B. Aetology and pathogenesis of thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. The role of von Willebrand factor-cleaving protease. Best Pract Res Clin Haematol 2001;14:437-54. 15) Dragon-Durey M-A, Freneaux-Bacchi V, Loirat C, Blouin J, Niaudet P, Deschenes G. Heterozygous and homozygous factor H deficiencies associated with hemolytic uremic syndrome or membranoproliferative glomerulonephritis: Report and genetic analysis of 16 cases. J Am Soc nephrol 2004;15:787-95. 16) Li PK, Lai FM, Tam JS, Lai KN. Acute renal failure due to postpartum hemolytic uremic syndrome. Aus N Z J Obstet Gynecol 1988;28:228-30. 17) Kniaz D, Eisenberg GM, Elrad H, Johnson CA, Valatis J, Breqman H. Postpartum hemolytic uremic syndrome associated with antiphospholipid antibodies: A case report and review of the literature. Am J Nephrol 1992;12:126-33. 18) Murgo AJ. Cancer and chemotherapy-associated thrmobotic microangiopathy, in Hemolytic Uremic Syndrome and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, Kaplan BS, Trompeter RS, Moake JL, editors. New York; Marcel Dekker, Inc., 1992:271. 19) Remuzzi G, Bertani T. Renal vascular and thrombotic effects of cyclosporine. Am J Kidney Dis 1989;13:261-72. 20) Eremia V, Jefferson JA, Kowalewska JL, Hochster H, Haas M, Wisstuch J. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2008:358;1129-36. 21) Gurevich F, perazella MA. Renal effects of angiogenesis therapy: update for the internist. Am J Med 2009:122;322-8. 22) Zakarija A, Kwaan HC, Moake JL, Bandarenko N, Pandey DK, McKoy JM, et al. Ticlopidine and clopidogrel-associated thrombotic thrombocytopenic purpura(ttp); review of clinical, laboratory, epidemiological, and pharmacovigilance findings (1989-2008). Kidney Int Suppl 2009;112;S20-S24. 23) Gottschall JL, Elliot W, Lianos E, McFarland JG, Wolfmeyer K, Aster RH. Quinine induced immune thrombocytopenia
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