자발성 세균성 복막염 Spontaneous Bacterial Peritonitis 고려대학교 의과대학 내과학교실 연 종 은 서 론 간경변증은 가장 흔한 후천성 면역결핍성 질환 중 하나로 이러한 환경하에서 세균감염은 빈번히 발생 하여 심한 합병증을 유발한다. 1 자발성 세균성 복막염은 ( 이하 Spontaneous Bacterial Peritonitis: SBP) 간경변증의 가장 특징적인 감염성 합병증으로 복수가 동반된 간경변증 환자가 입원하는 경우 이들 중 8~27% 에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 2 지난 수년간 SBP 에 대한 조기 진단, 치료법 개선 및 일차적 혹은 이차적 예방 등으로 인하여 질환으로 인한 사망률은 과거에 비해 현저히 개선되었으나 여전히 생존 율이 낮은 치명적인 질환이다. 본 원고에서는 SBP 의 진단, 발생기전, 치료 및 예방에 관하여 알아보고자 한다. 진 단 복수 천자액 검사에서 다형핵 호중구 (polymorphonuclear leukocyte, 이하 PMN) 수치와 복수 세균 배 양 검사 결과를 바탕으로 다음과 같이 복수의 감염을 분류할 수 있다( 표 1). Table 1. Classification of Infected Ascites Type of infection PMN/mm 3 Culture Spontanoeus bacterial peritonitis 250 Positive (usually monomicrobial) Monomicrobial non-neutrocytic bacterascites <250 Positive Culture-negative neutrocytic ascites 250 Negative Secondary bacterial peritonitis 250 Positive (polymicrobial) Polymicrobial bacterascites <250 Positive - 35 -
2006년 대한간학회 Single Topic Symposium 1. Spontaneous bacterial peritonitis 복강 내 장천공이나 농양과 같은 외과적 치료가 필요한 뚜렷한 감염원 없이 복수 이상이며 복수 세균 배양에서 균이 자라는 경우이다. 3 PMN 수가 250/mm 3 2. Culture-negative neutrocytic ascites SBP의 아형으로 복수 세균 배양검사에서 균은 자라지 않으나 복수의 PMN 수가 250/mm 3 이상인 경 우를 말한다. 3 SBP 와 임상경과 및 예후, 재발 및 생존율은 동일하므로 SBP 와 같이 간주하고 치료한다. 4 3. Monomicrobial non-neutrocytic bacterascites 복수 세균 배양 검사에서 균이 자라지만 복수의 PMN 수가 250/mm 3 미만인 경우를 말한다. 5 이를 재 천자하여 추적 검사하는 경우 한 경우에는 SBP 로 진행할 가능성이 높다. 62% 의 환자에서는 복수 세균 배양검사가 음전되지만, 초기에 증상을 동반 4. Secondary bacterial peritonitis 복강 내 수술적인 방법으로 치료가 가능한 뚜렷한 감염의 원인 즉 장천공 이나 복강 내 농양 등에 의 해서 복수의 이차적 감염이 생긴 경우이다. 6 복수 세균 배양 검사에서 양성이며 ( 흔히 2 개 이상의 미생물, 특히 혐기균 혹은 진균) 복수 PMN 수가 250/mm 3 이상인 경우를 말한다. 복수의 총 단백량이 1 g/dl 이 상, glucose 50 mg/dl 이하, LDH 가 혈청 농도의 정상상한선 이상인 경우 의심할 수 있다. 임상적으로는 경험적 항생제 투여 48~72 시간 후 추적 복수 천자액 검사에서 복수 PMN이 치료 전 보다 증가되어 있 다. 5. Polymicrobial bacterascites 복수 천자 시 발생한 장 천공에 의해 생기는 것으로 대부분 복수의 PMN 수를 증가시키지 않으며 자 연적으로 호전된다. 복수 도말 검사나 세균 배양 검사에서 다수의 균이 관찰되거나 배양되는 것으로 복 수의 PMN 수는 250/mm 3 미만이다. - 36 -
연종은 : 자발성 세균성 복막염 원 인 대부분의 SBP 는 장내세균에 의한 것으로 단일 균이 동정된다. 7 67% 가 호기성 그람 음성균에 의해 발 생하며 E. coli가 가장 흔히 동정되는 균으로 발생 원인 균의 분포는 표와 같다( 표 2). Table 2. Microorganism Isolated from Ascitic Fluid in SBP Microorganism No. of case (%) Gram-negative bacilli 67.8 Escherichia coli 44.9 Klebsiella spp. 11.0 Others 11.6 Gram-positive cocci 27.2 Streptococcus pneumonia 7.5 Other streptococci 11.8 Enterococcus spp. 3.9 Staphylococcus spp. 3.5 Anaerobes 3.7 Selective intestinal decontamination( 이하 SID) 은 장내 흡수율이 낮은 경구용 항생제를 투약하여 혐기 성 균과 그람 양성균은 보존하는 반면 그람 음성균의 성장을 억제하여 고위험군에서 SBP 발생을 예방할 수 있음이 밝혀진 바 있다. 최근 수년간 SID 시행 후 과거와 SBP 발생이 차이가 있으며 SID중 발생한 SBP 는 상대적으로 streptococcus pneumniae 혹은 enterococcus 와 같은 그람 양성균이 증가하였고, 50% 에서는 복수 세균 배양 검사에서 음성을 보이며, 배양 검사에서 균이 자라는 경우 그람 음성균이 아직도 주종을 이루지만 퀴놀론 내성 그람 음성균이 원인의 반수를 차지한다는 것 등 그예이다. 8 발생기전 현재까지 장내 세균이 장을 떠나 체 순환계에 도달하며 복수의 감염을 일으키는 것은 여러 가지 인 자가 복합적으로 작용하는 것이라 생각되며 그림 것이다. 1은 현재까지의 연구를 모아 발생의 기전을 설명한 1. Intestinal bacterial overgrowth 간경변증 환자의 30~70% 에서 발생하며 Child-Pugh class C와 같이 간질환의 정도가 중하거나 복수 가 있는 환자에서 더 흔히 발생한다. 9 알코올, hypochlorhydria, bile acid 감소, intestinal transit time의 - 37 -
2006년 대한간학회 Single Topic Symposium 변화 등이 intestinal bacterial overgrowth의 원인으로 작용할 것으로 생각된다. Portal hypertension Intestinal mucosa edema Intestinal epithelial ultrastructural change Increased intestinal permeability Intestinal mucosal peroxidation Reduced intestinal bile acid Intestinal hypomotility Local immunodeficiency Intestinal bacterial overgrowth Bacterial translocation Bacterial in mesenteric lymph node Intestinal bacterial virulence Urinary tract infection Respiratory tract infection Iatrogenic factors Prolonged interval in ICU Good BA Bacteremia Prolonged Bacteremia AF seeding Moderate BA RES dysfunction Cellular and humoral immune deficiency Poor BA Bacterascites Sterile ascites CNNA SBP Complement consumption Increased susceptibility to SBP Figure 1. Pathogenesis of SBP 2. Intestinal mucosae morphology and permeability 진행된 간경변증 환자의 장점막은 거시적으로나 현미경적 변화를 보이는데 10 이로 인한 장관 점막의 투과성 변화로 SBP 가 발생한다는 것으로 내독소 등이 이러한 변화를 일으키는 주원인으로 생각된다. 3. 세균 전위(Bacterial translocation) 세균 전위는 생존균이 상피 점막을 통하여 고유판 (lamina propria) 까지 도달한 후 장간막 임파절 혹은 다른 장기까지 이르는 상태를 말한다. 백서를 이용한 실험에서는 장내세균과 장간막 임파절에서 분리된 세균간 분자생물학적 동일성이 입증된 바 있고 11 실제 임상에서도 간이식을 시행받은 Child-Pugh class C 환자의 30% 에서 장간막 임파절 세균 배양에서 양성소견을 보인다. 12 세균 전위가 일어나기 위해서는 - 38 -
연종은 : 자발성 세균성 복막염 세균이 점막세포에 부착되는 것이 필요하며 세균자체의 독성뿐 아니라 장관 내 IgA, 산화적 스트레스 등 이 관여할 것으로 알려져 있다. 일단 세균이 고유판에 도달하면 창자연관 림프조직 (gut-associated lymphoid tissue)에서 파괴되어야 하며 이곳에서도 성공적인 살균작용이 이루어지지 못한 경우 세균은 장간막 임파절로 이동한다. 4. Systemic immune system 일단 세균이 전신 순환계로 들어가면 혈액 내의 살균작용에 의해 제거되는데 이를 위해 세균은 IgG 혹은 C3 에 의해 옵소닌화 되어야 한다. 간경변증에서는 대식 세포의 기능, 세포 내 세균 용해 및 PMN에 대한 화학 주성 등이 감소되어 있다. 13,14 5. Reticuloendothelial system (RES) phagocytic activity 정상적으로 세균이 전신 순환계로 들어오면 여 RES 계의 기능이 저하되어있으며 99m RES 계에 의해 파괴된다. 간경변증에서는 정상인에 비하 Tc-sulfur colloid 의 제거율 감소를 예로 들 수 있다. 15 6. Defense mechanism of ascitic fluid 복수로 유입된 세균의 살균은 복수액의 면역 능에 의해 결정되며 간경변증에서는 복수의 화학주성, complement 농도, fibronectin 등의 비특이적 면역 작용이 감소되어 되어 있다. 16,17 치 료 SBP 환자의 생존율을 향상시키기 위해서는 조기 진단이 필요하고 이에 따라 경험적 항생제 치료를 가 능한 한 신속히 시작하는 것이 필수적이다. 조기진단을 위해서는 임상적으로 SBP가 의심되는 환자는 물 론이고 입원 시 모든 간경변증 및 복수환자에서 진단적 복수천자가 반드시 시행되어야 한다. 또한 임상 경과나 검사실 소견이 입원 중 이유없이 악화되는 간경변증 및 복수 환자에서도 SBP의 가능성을 배제하 기 위한 복수검사가 실시되어야 한다. 일단 복수검사에서 PMN이 250/mm 3 이상이면 복수배양 검사 결 과를 기다리지 말고 즉시 항생제 치료를 시작하여야 한다. 현재 경험적 항생제 치료법으로 가장 널리 이용되고 있는 항생제는 3세대 세파 항생제인 cefotaxime 이다. Cefotaxime 은 과거에 SBP 치료제로 사용하여 오던 ampicillin 과 aminoglycoside 의 병합치료에 비 해 감염 치유율이 우수하고 ( 약 85%) 신독성이 적기 때문에 SBP 치료의 1차 선택약으로 사용되고 있다 - 39 -
2006년 대한간학회 Single Topic Symposium ( 표 3). 18,19 Cefotaxime 은 SBP의 주요 원인균이 E. coli, Klebsiella pnemoniae, 그리고 pneumococcus에 대한 치료효과가 탁월하며 cefotaxime 을 대체하여 SBP 치료제로 사용할 수 있는 항생제로는 ceftriaxone, cefonicid 등이 있으며 이들의 치료성적도 매우 우수한 것으로 보고되고 있다. 20 Amoxicillin-clavulanic acid (Augmentin)의 치료효과도 매우 우수한 것으로 알려져 있으며 특히 이 항생제의 장점은 비록 전체 SBP의 약 5% 내외의 원인이지만 enterococcus에 의한 감염에도 효과가 좋다는 것이다. 3세대 세팔로스포린 항생제가 SBP 의 우선적인 치료제이지만 일부 합병증 (creatinine <3 mg/dl, 쇼 크, 출혈, 장마비, 간성뇌증 ) 이 없는 SBP 환자에서는 경구용 퀴놀론 항생제 투약으로 항생제 정맥 투여 와 같은 효과를 기대할 수 있다. 21 그러나 이 연구는 극히 제한적인 대상을 선택하여 외래 투약하면서 얻 어진 결과로 이를 보편화하는 점에서는 신중을 기해야 할 것으로 생각된다. 일반적으로 항생제 치료를 한 후 전형적인 임상반응을 보일 경우에는 SBP의 호전여부를 보기 위해서 복수검사를 반드시 재 시행할 필요는 없으나 증상, 복수 검사소견, 배양된 균주, 그리고 임상적 반응이 비전형적인 경우에는 48 시간 후에 다시 복수검사를 시행하여 반응 여부를 재평가하여야 한다. Table 3. Outcome of SBP Depending in the Different Antibiotic Therapy Employed Antibiotics SBP resolution rate, % Hospital survival, % Cefotaxime 2 g/4 h 86 73 2 g/6 h 77 69 2 g/12 hr 79 79 2 g/8 hr/5 days 93 67 2 g/8 hrs/10 days 91 58 Ceftriaxone (i.v) 91 70 Cefonicid (i.v) 94 63 Amoxicillin-clavulanic acid (i.v) 85 63 Aztreonam (i.v) 71 57 Ofloxacin (oral) 84 81 예 후 1970년대 초반의 SBP의 사망률은 80~90% 에 달하였으나 현재 사망률은 20~40% 정도로 현저히 감 소하였다. 지난 수년간 조기진단 및 복수천자의 상용화, 진단 기준의 확립, 신독성이 적은 3세대 항생제 의 사용이 생존율 향상에 기여했을 것으로 생각되고 있다. SBP 환자의 대부분은 회복되지만 일부 환자는 감염과 관련된 합병증, 간성뇌증, 패혈성 쇼크, 혹은 신 부전으로 사망하게 된다. 신기능의 장애는 SBP 환자의 삼분의 일에서 발생하며 각각 25, 33, 42% 의 환 - 40 -
연종은 : 자발성 세균성 복막염 자에서 일시적, 지속적, 혹은 빠르게 진행하는 신기능의 장애를 가져오며 SBP 환자에서 항생제 투여와 더불어 각각 입원 시 및 입원 3일 째 알부민 정주를 시행한 군은 항생제 단독 치료군에 비해 신부전의 가능성을 낮추고 단기간의 생존율을 향상시켰음을 보고한 바 있다. 22 SBP의 장기간 생존율은 매우 낮으며 SBP후 회복된 환자의 1 년, 2년 생존율은 30%, 20% 이다. 이는 기저 간질환의 심각성과 SBP의 재발로 인한 것으로 생각되는데 이를 감안한다면 SBP로부터 회복된 간 경변증 환자는 간이식을 고려해야 할 것이다. 예 방 1. 위장관 출혈이 있는 간경변증 환자 간경변증 환자에서 소화기 출혈이 있는 경우는 단기간의 intestinal decontamination 이 유효하다. 23,24 소 화기 출혈이 있는 간경변증 환자에게 ofloxacin 과 amoxicillin-clavulanic acid, ciprofloxacin 과 amoxicillin- clavulanic acid 혹은 oral ciprofloxacin 을 투약한 경우는 10~20% 의 환자에서만 세균감염이 발생하여 대 조군의 세균 감염률 45-66% 보다 낮았다. 또한 Bernard 등의 메타분석에 따르면 예방적 항생제 투여는 치료군의 95% 에서 SBP 예방 효과를 보인 반면, 대조군에서는 87% 에서만이 SBP 예방이 가능하였다 ( 표 4). 23 Table 4. Indication and Duration of Selective Intestinal Decontamination for Prevention of Spontaneous Bacterial Peritonitis Indication/duration of prophylaxis Cirrhotic patients recovering from a previous episode of SBP (secondary prophylaxis) ; indefinitely or until liver transplantation In patients with absolute control of ascites for a long period, prophylaxis can be continued Cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding; seven days Cirrhotic patients with ascites and low ascitic fluid protein levels (<1 g/dl); during hospitalization (no consensus) 2. Low total protein in ascitic fluid 복수의 단백함량이 15 g/l 미만인 환자를 대상으로 입원 기간동안 경구용 norfloxacin 을 투약한 경우 원내 SBP 발생률이 22% 에서 0% 로 감소하였다. 25 일주일에 한번 ciprofloxacin 750 mg 경구투약도 치료 군 4%, 대조군 22% 에서 SBP가 발생하여 예방에 효과적인 약제로 보고된 바 있으나 26 이 연구에서는 위 험도가 다른 환자들의 (SBP 의 기왕력 유무 등) 결과를 나누어 분석하지 않았다는 단점이 있다. - 41 -
2006년 대한간학회 Single Topic Symposium Trimethoprim-sulfamethoxazole 도 대조군 27%, 치료군 3% 에서 SBP가 발생하여 SBP 예방에 효과적 이라 생각되었으나 27 역시 이 연구도 위험도가 다른 군( 복수 내 단백함량, 과거의 SBP 유무) 이 함께 분 석되었다는 단점이 있다. 3. SBP 기왕력 SBP로부터 회복된 환자를 대상으로 장기간 경구용 norfloxacin 및 대조군을 비교한 연구에 따르면 1 년 추적 후 치료군 및 대조군에서 SBP가 재발할 위험성은 각각 20% 및 68% 였으며 그람 음성균으로 인 한 SBP 발생도 각각 3% 와 60% 로 양군간의 현저한 차이를 보였다. 28 4. SID의 문제점 복수를 가진 환자가 첫 번째 SBP가 발생할 가능성은 1년 및 3년에 각각 11% 와 15% 로 보고된 바 있 으며 29 특히 복수단백 함량이 이를 예측할 수 있는 독립적 인자로 보고된 바 있다. 실제로 복수 단백 1 g/dl 미만인 군과 이상인 군에서 1년 및 3년 SBP 발생률은 각각 20/24%, 0/4% 로 현저한 차이를 보였으 며 다른 추가적인 연구결과도 복수 단백과 혈청 빌리루빈 혹은 복수단백, 혈청 빌리루빈 및 혈소판 수 등이 각각 독립적인 인자로 생각될 수 있다고 보고하였다. 30 그러나 한번도 SBP가 발생하지 않은 환자에 서 이러한 복수 및 혈청의 검사소견을 바탕으로 고위험군을 선정하여 얼마만큼의 기간 동안 어떻게 SID 를 시행할 것인가에 관한 일치점은 현재 마련되어 있지 않다. SID의 또 한가지 문제점은 퀴놀론 내성 enterobacteria 의 등장이다. 장기간의 SID를 시행하는 중 입원 한 환자의 E. coli감염의 30% 정도는 퀴놀론 내성균에 의한 것( 대부분 요로감염 ) 과 배양양성 SBP의 50% 는 퀴놀론 내성 그람 음성 간균에 의해 발생한다는 보고가 있다. 8 다행스럽게 퀴놀론 내성 E. coli는 3세대 세팔로스포린 항생제에 대한 감수성을 유지하는 상태로 퀴놀론 내성 유무에 따른 SBP resolution rate 는 양군간의 차이를 보이지 않았다. 따라서 SID를 시행하는 경우에는 장기간 항생제 사용에 따른 내 성 균의 출현을 생각하여 다른 항생제 투약 등을 고려해야 할 것이다. SBP 발생의 고위험군을 잘 선별해야 한다는 점과, 항생제 이외의 약제, 혹은 결 론 자발성 세균성 복막염은 복수를 동반한 간경변증 환자에서 발생하는 매우 흔하며 심각한 합병이다. 진단의 기준은 복수 천자액 PMN수가 250/mm 3 을 넘는 경우이다. 복수를 동반한 간경변증 환자는 입 원 시, 증상 및 간기능의 악화 등을 동반하는 경우 진단적 복수 천자를 시행하여 자발성 세균성 복막 - 42 -
연종은 : 자발성 세균성 복막염 염의 가능성을 확인하여야 한다. 현재에는 3 세대 세파로스포린 항생제가 가장 효과적인 약제이다. 장 기간의 norfloxacin 으로 SID를 시행하는 환자에서는 퀴놀론내성 그람 음성 간균의 발생이 높기 때문에 이러한 환자에서 발생하는 SBP 는 퀴놀론계열의 항생제로 치료하는 것이 바람직하지 않다. SPB의 예후 는 점차 개선되고 있지만 여전히 이로 인한 사망률은 높으며 주된 사망의 원인으로는 신기능의 악화와 소화기 출혈 등의 합병으로 인한 것이다. 자발성 세균성 복막염의 발생기전은 확실히 밝혀진 바 없으나 intestinal bacterial overgrowth, bacterial translocation, defense mechanism의 장애 등이 그 원인으로 생각된다. SID는 SBP의 기왕력이 있는 환자와 출혈이 있는 간경변증 환자에서 효과가 입증되었으나 장 기간의 SID는 퀴놀론 내성균의 등장으로 인하여 SBP가 발생할 수 있는 고 위험군에 한정되어야 할 것 이다. 또한 항생제를 대치하여 동일한 목적을 이룰 수 있는 약제 및 치료 혹은 퀴놀론을 대치할 만한 다 른 항생제 등에 관한 연구도 시행되어야 할 것이다. SBP가 발생한 환자의 생존율은 낮으므로 SBP에서 회복된 환자들은 간이식을 고려하여야 한다. 참고문헌 1. Such J, Runyon BA. Spontaneous bacterial peritonitis. Clin Infect Dis 1998;27:669-674. 2. Caly WR, Strauss E. A prospective study of bacterial infections in patients with cirrhosis. J Hepatol 1993;18:353-358. 3. Runyon BA, Hoefs JC. Culture-negative neutrocytic ascites: a variant of spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 1984;4:1209-1211. 4. Terg R, Levi D, Lopez P, et al. Analysis of clinical course and prognosis of culture-positive spontaneous bacterial peritonitis and neutrocytic ascites. Evidence of the same disease. Dig Dis Sci 1992;37:1499-1504. 5. Runyon BA. Monomicrobial nonneutrocytic bacterascites: a variant of spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 1990;12:710-715. 6. Runyon BA, Hoefs JC. Spontaneous vs secondary bacterial peritonitis. Differentiation by response of ascitic fluid neutrophil count to antimicrobial therapy. Arch Intern Med 1986;146:1563-1565. 7. Llovet JM, Rodriguez-Iglesias P, Moitinho E, et al. Spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis undergoing selective intestinal decontamination. A retrospective study of 229 spontaneous bacterial peritonitis episodes. J Hepatol 1997;26:88-95. 8. Fernandez J, Navasa M, Gomez J, et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002; 35:140-148. 9. Bauer TM, Schwacha H, Steinbruckner B, et al. Diagnosis of small intestinal bacterial overgrowth in patients with cirrhosis of the liver: poor performance of the glucose breath hydrogen test. J Hepatol 2000;33:382-386. 10. Such J, Guardiola JV, de Juan J, et al. Ultrastructural characteristics of distal duodenum mucosa in patients with cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:371-376. 11. Llovet JM, Bartoli R, March F, et al. Translocated intestinal bacteria cause spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic rats: molecular epidemiologic evidence. J Hepatol 1998;28:307-313. - 43 -
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