2012년 제63차 대한내과학회 추계학술대회 근거창출임상연구국가사업단 임상진료지침 간경변증 진료 가이드라인 개정 연세대학교 원주의과대학 내과학교실 백 순 구 서 론 진료 가이드라인 개정안의 보건의료 범주 및 목표 우리나라는 간질환 특히, 간경변증의 유병률이 높으며, 간경변증은 주요 사망원인의 하나이다. 통계청 자료에 따르 면 2008년도와 2009년도의 간질환에 의한 사망률은 이전보 다는 감소했으나, 인구 10만명 당 17.3명과 15.6명으로 사망 률 6, 7위를 차지하고 있다. 우리나라 간경변증 환자들의 원 인질환은 B형 간염바이러스에 의한 만성 간질환이 48-70% 로 가장 많고 알코올성 혹은 C형 간염바이러스에 의한 경우 가 다음 순위를 차지한다. 간경변증의 합병증인 복수, 식도 정맥류 출혈, 간성뇌증이 나타났을 때부터의 5년 생존율은 각각 32%, 21%, 40%로 매우 예후 불량하여 임상의에게는 합병증을 동반한 비대상 간경변증 환자들에 대한 세심한 관 리가 중요하다. 이와 같이 간경변증은 우리나라의 대표적인 중증 간질환으로 진단, 치료 그리고 예방에 관한 국내 의료 환경에 맞는 차별화된 한국형 진료 가이드라인이 필요한 실 정이다. 대한간학회에서는 이미 2005년도에 간경변증의 대 표적인 합병증인 복수, 정맥류출혈, 간성뇌증의 치료 가이드 라인을 제시하여 널리 사용되고 있으나, 7년이 지난 현재, 새로운 근거들에 기반들 둔 보완되고 통합된 간경변증 진료 가이드라인의 개정이 필요하게 되었다. 이에 따라, 대한간학회와 보건복지부지정 간경변증 임상 연구센터가 공동 주관하여 다학제간(소화기내과, 영상의학과, 병리학과, 예방의학) 전문가들의 접근을 통해 근거중심에 기 반을 둔 간경변증 진료가이드라인을 마련하였다. 본 가이드 라인 개정안은 우리나라 보건의료인들 및 관련자들에게 간 경변증 진료, 교육 및 연구에 참고가 되도록, 근거중심 의학 을 최우선으로 반영하였으며, 여러 전문가들과 이해 당사자 들의 견해를 참조하였다. 향후 발전되는 의학지식에 따라 추 후 지속적인 보완 및 수정이 필요하겠다. 진료 가이드라인의 보건의료 범주는 간경변증의 진단 및 치료, 대표적 합병증인 정맥류, 복수, 간성 뇌증의 예방 및 관리에 대한 내용이며, 진료지침 사용자와 표적인구집단은 간경변증 환자를 진료하고 있는 대한민국의 보건의료인 및 관련자와 간경변증으로 의료서비스를 제공받아야 하는 모든 환자군이다. 본 가이드라인 개정안으로 예상되는 이득 혹은 결과는 간경변증 환자들의 합병증의 치료 및 예방, 간경변증 환자들의 효과적인 관리에 대한 안내 제공, 보건의료인이 근 거 중심적인 진료가이드라인 정보를 얻을 수 있게 함, 보건 의료 정책에 정보제공, 국민보건의료의 수준 향상이다. 결론적으로, 본 간경변증 진료가이드라인 개정안은 의사 들의 진료과정에서 내리는 결정의 질을 향상하는데 도움을 줌으로써, 궁극적으로 국민보건의료의 수준 향상이라는 이 익을 가져다 주는 것이 목적이다. 간경변증 진료가이드라인 개정과정 개정위원들의 선정은 전문성을 고려하여 내과학, 병리학, 영상의학, 예방의학 분야의 전문가로 구성하였으며, 각 주제 별로 진단, 치료, 정맥류, 목수, 뇌증으로 세부과제를 구분하 고 각각의 책임위원과 위원을 선정하였다. 2005년 3월: 대한간학회 간경변증 합병증 치료가이드라인 제정을 위한 위원회 구성 2005년 11월: 대한간학회 간경변증 합병증 치료가이드 라인 제정 2010년 7월: 보건복지부지정 간경변증 임상연구센터 진 료가이드라인 연구위원회 구성 - 203 -
- 2012년 제63차 대한내과학회 추계학술대회 - 2010년 7월-12월: 핵심 질문 선택 및 근거 검색, 문헌의 질평가 문헌 고찰 및 기존 지침분석, 국내환자특성 분석 2011년 7월: 대한간학회-간경변증 임상연구센터 공동 간경변증 진료가이드라인 개정위원회 구성 2011년 7월: 간경변증 진료가이드라인 워크샵 2011년 8월: 합의 도출을 위한 consensus meeting 2011년 9월: 근거의 평가 및 합의 도출 2011년 10월: 간경변증 진료가이드라인 개정 초안 작성 2011년 10월: 자문위원회 및 공청회 개최 2011년 10월: 대한간학회 이사회 인준 2011년 12월: 대한간학회 추계학술대회 발표 2012년 1-3월: 영문 및 국문 출판 권고 사항 근거수준 및 권고등급은 다음의 GRADE system (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) 에 따라 분류하였다(Fig. 1). 간경변증 진료가이드라인 개정안 요약 1. 간경변증 진단 1) 만성 간질환 환자에서 간경변증 진단을 위한 검사는? 병력청취와 신체진찰을 통해 간경변증의 소견이 있는지 살펴야 한다. (A1) 만성 간질환 환자에서는 간경변증 여부를 확인하기 위 하여 다음과 같은 검사를 시행하고 아래 소견을 확인할 것을 권장한다. (A1) (1) 말초혈액 전체혈구계산 검사(혈소판 감소) (2) 간기능 검사(알부민 감소) (3) 프로트롬빈 시간 연장 (4) 영상 검사(결절성 간표면 등 간경변증 소견) (5) 상부위장관내시경검사(정맥류 유무 확인) 간경변증 환자에서 B형과 C형간염을 포함한 원인검사를 시행해야 한다. (A1) 간경변증의 중증도 평가를 위해 Child-Pugh 등급 및 점 수를 사용한다. 2) 간경변증의 영상 검사 소견에는 어떤 것이 있는가? 간경변증 진단을 위해 복부초음파 및 CT, MRI 등 영상 검사에서 간의 형태학적 변화(간표면의 결절성, 우엽 및 좌엽 내측 구역의 위축, 좌엽 및 꼬리엽의 비후, 문 맥의 확장, 간내 결절 등)와 복수 혹은 문맥압 항진증 소견 여부(측부순환 혈관, 비장비대)를 확인한다. 3) 간경변증 환자에서 간생검은 언제 시행하는가? 간생검은 간경변증 원인 질환의 활성도 및 섬유화를 확 인하기 위해 선별적으로 시행할 수 있다. 특히 임상적 및 영상학적으로 간경변증이 의심되나 검사소견이 확 정적이지 않을 경우 간생검으로 간경변증을 진단할 수 있다. Figure 1. Grading of recommendations, assessment, development and evaluation. - 204 -
- 백순구. 간경변증 진료 가이드라인 개정 - 2. 간경변증의 항섬유화 치료 1) 간경변증 환자에서 원인에 따른 항섬유화 치료는 어떻게 하는가? 간경변증 환자에서 간섬유화를 호전시키기 위하여 원인 질환에 대한 치료를 권장한다. (A1) 만성 B형간염으로 인한 간경변증 환자에서 바이러스 증식이 있는 경우 간섬유화의 호전을 위하여 항바이러스 치료를 권장하며 충분한 치료기간을 고려한다. 만성 C형간염으로 인한 간경변증 환자에서 간기능이 양호하고 바이러스 증식이 있는 경우 페그인터페론과 리바비린 병합요법등을 포함한 항바이러스 치료를 할 수 있으며, 부작용에 대한 모니터링이 필요하다. 알코올성 간경변증 환자에서 질환의 악화를 막기 위해 엄격한 금주가 필요하다. (A1) 과체중 또는 비만을 동반한 비알코올성 지방간질환 환 자는 체중감량, 식이요법, 운동 등의 생활 습관 개선을 우선적으로 고려한다. 원발성 담즙성 간경변증 환자에서 13-15 mg/kg/day 용 량의 ursodeoxycholic acid 투여를 권장한다. (A1) 3. 정맥류 출혈 1) 간경변증 환자에서 내시경 검사의 역할은 무엇인가? 모든 간경변증 환자는 처음 진단될 때에 정맥류 존재 여부를 확인하고 출혈의 위험도를 평가하기 위해 내시 경검사를 시행할 것을 권장한다. (A1) 내시경 검사에서 식도정맥류는 작은 정맥류(F1)와 큰 정맥류(F2, F3)로 분류하며 적색증후 유무를 파악한다. 정맥류의 발생과 진행정도를 확인하기 위해, 대상성 간 경변증 환자에서는 2-3년마다, 비대상성 간경변증 환자 는 1-2년마다 내시경 검사를 고려한다. 비선택 베타차단제를 사용하지 않는 작은 정맥류를 가진 대상성 간경변증 환자는 2년마다 내시경 검사를 시행 하여 정맥류의 진행 정도를 확인할 것을 고려한다. 단, 내시경 검사의 빈도는 간질환의 원인과 진행 정도를 고려하여 조정할 수 있다. 2) 급성 식도정맥류 출혈은 어떻게 치료하는가? 급성 식도정맥류 출혈 환자는 내원 당시부터 혈관수축 제와 항생제 치료를 권장한다. (A1) 급성 정맥류 출혈 환자는 내시경치료를 권장한다. (A1) 경경정맥 간내문맥전신 단락술(transjugular intrahepatic portosystemic shunt)은 약물과 내시경 치료에 실패하였거 나, 내시경 치료가 가능하지 않는 경우 고려한다. 3) 간경변증 환자에서 식도정맥류 초출혈 예방은 어떻게 하는가? 정맥류가 없는 간경변증 환자에게 정맥류 형성의 예방 및 식도정맥류 초출혈 예방 목적으로 비선택적 베타차 단제 사용은 권고하지 않는다. 출혈한 적이 없는 작은 정맥류가 관찰되나, 출혈의 고 위험 군(Child-Pugh class B/C, 내시경 적색증후)인 경우 출혈 예방을 위해 비선택적 베타차단제 사용을 고려한다. 출혈한 적이 없는 큰 정맥류(F2,F3)가 관찰된 경우 비선 택적 베타차단제를 사용하거나 내시경 정맥류 결찰술 시행을 권장한다. (A1) 4) 간경변증 환자에서 베타차단제는 어떻게 사용하는가? 비선택적 베타차단제의 용량은 안정 시 심박동수가 25% 감소하거나 분당 55회에 이를 때까지 혹은 부작용이 발 생할 때까지 조절하는 것을 권장한다. 5) 식도 정맥류 재출혈 방지는 어떻게 하는가? 급성 정맥류 출혈을 경험한 환자는 정맥류 재출혈을 방 지하기 위한 치료가 필요하다. (A1) 식도 정맥류의 재출혈 방지를 위해 내시경 정맥류 결찰술 (endoscopic variceal ligation) 단독 또는 비선택적 베타차 단제와의 병합요법을 권장한다. 경경정맥 간내문맥전신 단락술(transjugular intrahepatic portosystemic shunt)은 Child-Pugh A 또는 B 등급 환자에서 상기 치료가 실패한 경우 구조 치료로 고려할 수 있다. 간이식의 적응증이 되는 환자는 간이식을 고려한다. - 205 -
- 2012년 제63차 대한내과학회 추계학술대회 - 6) 위정맥류 출혈의 치료는 어떻게 하는가? 위정맥류 출혈은 동반된 식도정맥류가 위의 소만을 따라 확장된 GOV1의 경우 내시경 정맥류 결찰술(endoscopic variceal ligation)이나 내시경 정맥류 폐색술(endoscopic vaiceal obturation)을 고려한다. 동반된 식도정맥류가 위저부로 확장된 GOV2나 단독 위정맥류인 IGV1출혈의 경우 우선적으로 내시경 정맥 류 폐색술을 시행하며, 내시경적 치료가 불가능한 경우 경경정맥 간내문맥전신 단락술(transjugular intrahepatic portosystemic shunt)을 시도할 수 있다. 위신단락이 동반된 위정맥류의 경우 풍선-폐쇄 역행 경정맥 폐쇄술(balloon occluded retrograde transvenous obliteration)을 고려한다. 내시경적 치료가 불가능한 Child-Pugh A/B 환자의 경우 수술(원위비신 단락술, 맥관 절제술)을 시도할 수 있으며, Child-Pugh B/C 환자의 경우 간이식을 고려한다. 7) 문맥압 항진 위병증의 치료는 어떻게 하는가? 문맥압 항진 위병증으로 만성 출혈이 있는 경우 비선택 적 베타차단제를 투여한다. 4. 간경변성 복수 1) 간경변성 복수의 진단은 어떻게 하는가? 새로 Grade 2 혹은 3의 복수가 발생한 경우, 복수를 주 소로 입원한 경우, 복수 감염이 의심되는 경우, 원인미 상으로 간경변증의 합병증(예, 간성뇌증, 신기능악화 등) 이 심화된 경우에 복수 천자를 시행한다. (A1) 최초로 복수를 검사할 경우에는 혈구수와 분획(cell count 와 differential), 알부민, 총 단백질이 검사에 포함되어야 하며, 천자된 복수는 천자 즉시 혈액배양용기에 배양을 권장한다. (A1) 복수 검사에서 혈청-복수 알부민 차(serum-ascites albumin gradient; SAAG)가 1.1 g/dl 이상이면 문맥압 항진증에 의한 복수를 시사한다. 2) 간경변성 복수 환자의 치료는 어떻게 하는가? 간경변성 복수 환자에서 하루 염분 섭취량은 5 g 이하로 권장한다. 혈청 나트륨 농도가 정상인 경우 수분 섭취를 제한하지 않는다. 복수 치료를 위해 침상 안정은 권장하지 않는다. 간경변성 복수 환자에게 일차로 사용되는 이뇨제는 알 도스테론 길항제(A1)이며, 루프 이뇨제를 병합하여 사 용할 수 있다. Spironolactone은 하루 50-100 mg으로 시작하여 최대 400 mg까지 사용할 수 있으며, 이뇨 효 과를 높이고 정상 혈청 칼륨 농도를 유지하기 위해 처 음부터 furosemide를 20-40 mg 용량으로(100:40 비율) 병합하여 사용한다. 말초 부종이 있는 경우 하루 1 kg, 부종이 없는 경우 하루 0.5 kg의 체중감량을 목표로 한다. (A1) 심한 저나트륨혈증, 신기능 이상, 뚜렷한 간성 뇌증, 심한 근육 경련 발생 시 이뇨제를 중단한다. 저칼륨혈증이 발생하면 루프이뇨제를 감량 혹은 중단 하고, 고칼륨혈증이 동반되면 알도스테론 길항제를 조 절한다. 치료적 대량복수천자는 긴장성 복수 환자에서 일차 치 료로 시행한다. (A1) 3) 난치성 복수 환자의 치료는 어떻게 하는가? 난치성 복수 환자에서 반복적인 대량복수 천자를 시행 할 수 있다. (A1) 대량복수천자를 시행할 때, 천자 후 순환장애를 방지하 기 위해 복수천자량 1 L당 8-10 g의 알부민을 투입한다. (A1) 난치성 복수 환자에서 경경정맥 간내문맥전신 단락술 (transjugular intrahepatic portosystemic shunt)를 시행할 수 있다. 난치성 복수 환자는 예후가 불량하여 간이식을 권장 한다.(A1) 혈청 나트륨 농도가 120-125 meq/l 미만으로 감소하는 경우 하루 1-1.5 리터로 수분 섭취를 제한할 수 있다. (A1) 심한 희석성 저나트륨혈증(<125 meq/l)의 치료에 알부민 또는 vaptan 투여를 고려할 수 있다. (B2) 4) 간신증후군의 치료는 어떻게 하는가? 1형 간신증후군에서 terlipressin과 알부민의 병용투여는 신기능을 호전시킬 수 있다. (A1) 1형 간신증후군에서 midodrine, octreotide, 알부민의 병 용투여를 고려할 수 있다. (B2) - 206 -
- 백순구. 간경변증 진료 가이드라인 개정 - 1형 간신증후군에서 최선의 치료는 간이식이다. (A1) 자발성 세균성 복막염이 동반된 고위험군 복수 환자에서 알부민의 사용은 간신증후군의 발생을 줄일 수 있다. (A1) 5) 자발성 세균성 복막염의 진단과 치료는 어떻게 하는가? 자발성 세균성 복막염이 의심되는 경우 복수 천자 결과 다핵형 호중구 250/mm 3 이상이면 복수 천자 배양에서 균의 동정여부에 상관없이 자발성 세균성 복막염으로 진단하고 항생제 치료를 시작한다.(A1) 초기 항생제는 3세대 세팔로스포린을 권장한다.(A1) 복수의 다형핵 호중구가 250/mm 3 미만이더라도, 감염 의 증상이 있거나 의심되는 경우는 복수 천자 배양 검 사가 나올 때까지 경험적 항생제 투여를 권장한다.(A1) 이차성 세균성 복막염이 의심되는 경우 CT 등의 영상 검사를 시행하여야 하며 (A1), 복수 내에 총 단백량, LDH, glucose, 그람 염색 등의 추가적 검사를 시행할 수있다. 간경변증 환자가 자발성 세균성 복막염의 병력이 있거 나 위장관 출혈이 있는 경우, 혹은 위장관 출혈이 없으 나 복수 단백이 1.5 g/dl 이하이면, 자발성 세균성 복막 염의 발생 가능성이 높으므로 예방적 항생제 치료를 고 려한다. 5. 간성 뇌증 1) 간성뇌증의 유발인자는 무엇인가? 간성뇌증의 유발인자로는 위장관출혈, 감염, 변비, 단백 질 과다섭취, 탈수, 신기능장애, 전해질 불균형, 향정신 성 약물 복용, 급성 간기능 손상 등이 있으며 이를 확인 하고 교정한다. (A1) 2) 간성뇌증은 어떻게 치료하는가? 간성뇌증 환자의 치료로 lactulose나 lactitol 등 비흡수성 이당류 (A1) 및 rifaximin 을 권장한다. 비흡수성 이 당류는 하루 2-3회의 묽은 변을 볼 수 있도록 용량을 조 절하여 사용하며, rifaximin은 하루 1,200 mg을 2-3회에 나누어 1-3주간 경구 투여한다. West Haven grade III 이상의 심한 간성뇌증에서는 lactulose 관장을 시행한다. (A1) 간성뇌증 환자에서는 L-ornithine-L-asparatate (LOLA)를 사용할 수 있으며, 1-2주간 하루 20 g씩 주사하거나 하루 18 g을 3회에 나누어 복용한다. (B2) 벤조디아제핀 계열에 의해 유발된 간성뇌증 환자에서 의식 호전을 위해 flumazenil을 사용할 수 있다. (B2) 치료에 반응하지 않는 간성뇌증 및 간성뇌증으로 발현 된 급성 간손상 환자에서는 간이식을 고려한다. (A1) 간성뇌증이 발생하였던 환자에서는 재발방지를 위한 예방적 치료가 필요한 경우, 비흡수성 이당류를 투여하여 하루 2-3회의 묽은 변을 보도록 하거나, (A1) rifaximin 을 하루 1,200 mg을 2회에 분복하여 투여할 수 있다. 3) 간성뇌증 환자에서 단백질 공급은 어떻게 하는 것이 좋은가? 간성뇌증 환자에서 초기에는 가능한 단백질 섭취를 제 한한다. 환자의 상태가 회복되면 단백질 섭취를 점차 늘려나간다. 단백질 섭취에 의해 간성뇌증이 악화 또는 재발하는 경 우 단백질 공급원으로 경구용 분지쇄 아미노산의 투여 를 고려할 수 있다.(B2) 4) 간경변증 환자에서 미세뇌증에 대한 검사 및 치료가 필요한가? 간경변증 환자에서 인지기능 저하와 관련된 증상이 있는 경우 미세뇌증에 대한 검사 및 치료를 고려할 수 있다. 결 론 본 간경변증 진료가이드라인 개정안은 근거중심의학에 기초를 둔 전문가 합의도출을 통해 작성되었으므로, 널리 보 급되어 진료과정에서 내리는 결정의 질을 향상하는데 도움 을 줄 것으로 판단되며, 향후 발전되는 본 분야 의학지식에 따라 지속적인 보완 및 개정이 필요하겠다. - 207 -