HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 27 No. 2, 2007 Helicobacter pylori 감염의 진단 Diagnosis of Helicobacter pylori Infection 김주성, 강정묵 서울대학교 의과대학 내과학 교실 Joo Sung Kim, M.D., Jung Mook Kang, M.D. Department of Internal Medicine and Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine 책임저자 주소: 김주성, 서울시 종로구 연건동 28번지 길병원 서울대학교 의과대학 내과학교실 전화: 02-740-8112 팩스: 02-743-6701 e-mail: jooskim@snu.ac.k and stool antigen test can be used to confirm eradication, whereas serology remains positive for months after eradication. The test should be used in the basis of the clinical circumstances, the likelihood ratio of positive and negative tests, the cost-effectiveness of the testing strategy, and the availability of the tests. Key words: Helicobacter pylori, Diagnosis, Invasive test, Non-invasive test 서론 Abstract Patients can be tested for the H. pylori infection via invasive or non-invasive methods. At present, no single test is absolutely relied upon to detect colonization of H. pylori, and a combination of two tests is recommended if feasible. A growing interest in non-invasive tests for the detection of Helicobacter pylori has been observed recently. Although serology for IgG often is chosen in the outpatient setting because of its convenience, it is less accurate than either the urea breath test (UBT) or stool antigen test. In addition, the UBT Helicobacter pylori (H. pylori)는 전세계의 반수 이상이 감염되어 세계적으로 가장 많이 그리고 가장 널리 분포하고 있는 균이며 특히 우리나라의 경우 무증상 성인의 약 67%가 감염되어 있다. 1 H. pylori가 만성위염, 소화성 궤양, 위선암, MALT 림프종의 원인이라는 것이 알려진 후 H. pylori 감염을 진단하기 위한 수많은 검사들이 개발되었다. H. pylori의 진단법에는 여러 종류가 있으며 이를 선택하는 데는 검사의 편리성, 각 검사의 특이도와 민감도 그리고 침습성의 유무 등을 고려하여 결정하는 것이 좋다. 검사 방법은 두 가지로 분류할 수 있는데 침습적 방법과 비침습적 방법이 있다(Table 1). 침습적 방법은 내시경을 이용하여 위점막 조직을 얻은 후 H. pylori 존재 유무를 확인하는 것으로 조직 검사, 신속요소 분해효소검사, 균 배양검사, 중합효소연쇄반응검사 등이 있다. Table 1. Diagnostic tests for Helicobacter pylori Test Sensitivity (%) Specificity (%) Comments Invasive Rapid urease test 80-95 95-100 Requires endoscopy Histology 90-95 95-98 Requires endoscopy Culture 80-90 100 Requires endoscopy Noninvasive Serologic tests (ELISA) 80-95 80-95 Unsuitable for F/U Urea breath test 90-95 86-95 Good for Dx & F/U Stool antigen test 90-95 90-95 Good for Dx & F/U Dx, diagnosis; F/U; follow up
Helicobacter pylori 감염의 진단 51 비침습적 방법으로는 대변항원검사, 요소호기검사와 같이 H. pylori 자체의 존재를 검사하는 직접 검사법과 H. pylori에대한 항체를 측정하는 혈청 검사, 소변 검사와 같은 간접 검사법이 있다. 검사 방법을 선택할 때 간단하고, 비침습적이며, 정확도가 높은 검사법이 이상적이라 할 수 있는데 국내의 경우 내시경 검사를 이용한 침습적인 검사 중 신속요소분해효소검사 및 조직검사가 많이 이루어지고 있지만 상대적으로 내시경 검사가 고가인 외국의 경우 비침습적 방법이 선호되고 있다. 2 본론 1. 침습적 진단방법 위내시경 검사로 위점막 조직을 얻어 H. pylori 존재 유무를 확인하는 검사방법이며, 신속요소분해효소검사, 조직검사, 균 배양검사, 중합효소연쇄반응검사 등이 있다. 서양에서는 위내시경 검사 수가가 높고 위암 발병률이 낮아 체중 감소, 토혈, 빈혈 등 경고 증상이 없는 젊은 환자들은 위내시경 검사를 실시하지 않고 비침습적 진단방법으로 H. pylori 존재 유무를 확인할 것을 권장하지만, 3 우리나라처럼 위내시경 수가가 저렴하고 위암 발생률이 높은 지역에서는 위내시경 검사를 우선 시행하므로 침습적 진단방법이 H. pylori 감염의 진단에 많이 이용된다. Fig. 1. Positive and negative results of CLO test for H. pylori. The urease of H. pylori hydrolyses urea to release ammonia, which is detected colormetrically. 있어 이 방법을 선택할 때 주의를 요한다. 6 내시경 검사를 통하여 검체를 확보하여야 하는 문제점 때문에 선별 검사로의 적절성에는 문제가 있을 수 있으나 고령의 환자에서 최근 발생한 소화기 증상이나 출혈, 체중 감소의 소견이 있는 경우에 우선적으로 시행할 수 있는 검사법이라 할 수 있다. 1) 신속요소분해효소검사 (Rapid urease test) 위 생검 조직내에 H. pylori가 존재하면 H. pylori에 의한 요소분해효소에 의해 요소검사 시약이 분해되어 암모니아가 만들어진다. 생성된 암모니아는 산도를 증가시켜 검사배지의 색깔을 변화시켜 산도 지시약(phenol red)에 의해 검출된다. Gel 검사(CLO 검사, Hpfast), paper 검사(PyloriTek), tablet 검사 등 다양한 검사 키트가 소개되어 있다. 이중CLO 검사는 가장 먼저 상품화 되었고 현재도 가장 많이 이용되는 검사법이다. CLO 검사 판정은 채취한 한 개 또는 두 개의 조직을 키트에 넣어 24시간 이내에 노란색에서 주황색 또는 진한 분홍색으로 변하는 경우를 감염 양성으로 판정한다(Fig. 1). 민감도 및 특이도가 80~95%, 95~100%이다. 4,5 특별한 기구가 필요하지 않고 간편하며 빠른 검사 결과 및 저렴한 가격 등이 장점이나 점막 염증 정도나 균 감수성 결과는 알 수 없rh 민감도는 조직에 있는 H. pylori 균주의 수에 큰 영향을 받으며 104개 이상의 균주가 있을 때 양성반응을 나타내므로 무산증(achlorhydria), 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor)를 복용중인 환자에서는 검사의 정확도가 떨어질 수 2) 조직검사 현미경으로 H. pylori 균주를 직접 확인하는 방법으로 H&E 염색으로도 관찰이 가능하나 민감도 및 특이도를 높이고 H. pylori의 특징적인 모습을 관찰하기 위해 대부분 추가로 modified Giemsa 염색, Warthin-Starry silver 염색 또는 Genta 염색을 한다. 여러 염색방법의 진단 정확도를 비교한 연구는 많지 않으나 비용, 민감도, 편리성 측면에서 큰 차이는 없다. 7 조직검사의 장점으로는 높은 민감도와 특이도를 들 수 있다. 조직검사에 의한 진단 민감도는 90~95%, 특이도는 95~98% 정도이며, 8 또한 조직검사에 의한 H. pylori 진단은 점막의 형태 변화, 염증 정도, 위축이나 장상피화생 여부, 이형성, 암 등의 정보를 동시에 제공하므로 매우 유리하지만 결과 판독에 시간이 걸리고 결과를 판독하는 병리 의사에 따라 판독 결과가 달라질 수 있다. H. pylori가 위 점막에 균일하게 분포하지 않으므로 생검의 수나 위치에 따라 민감도가 달라질 수 있어 Sydney system에서는 이러한 오류를 줄이기 위해 전정부와 체부에서 각각 2점의 조직을 얻도록 제안하였다. 9 최근에는 confocal laser micro-endoscopy를 이용하여 in vivo에서 H.
52 Hanyang Medical Reviews Vol. 27, No. 3, 2007 pylori 감염을 진단하려는 시도들이 진행되고 있다. 10 3) 배양검사 위 점막 생검을 통해 얻은 조직을 배지에 도말하여 배양하면 3~5일 후에 균이 자라는 군락을 관찰할 수 있다. 집락은 그람염색과 urease, oxidase, catalase 등의 생화학 검사를 통하여 동정할 수 있다. H. pylori는 위를 벗어난 환경에 약하므로 가능하면 얻어진 위조직을 바로 배양 배지에 넣어야 한다. 배양검사는 특이도가 가장 높은 검사이지만 균이 자라는 군락의 관찰에 많은 시간dl 소요되며, 배양 가능한 기술과 장비가 필요하고 균주의 채취, 운반, 보관 및 배양 기술에 따라 민감도에 많은 차이를 보여 일반적으로 이용되는 진단방법은 아니다. 그러나 항생제 감수성을 평가할수있어치료에실패한 경우나 어느 지역의 항생제에 대한 내성 변화 추이를 보기 위한 목적으로 시행할 수 있다. 11-14 또한 배양을 통해 항생제 내성과 관련된 분자생물학 검사를 할 수 있으며 H. pylori의 독성인자 등을 포함한 여러 분자생물학적 검사를 하는데 이용될 수 있다. 4) 중합효소연쇄반응검사 (polymerase chain reaction) H. pylori의 여러 유전자를 표적으로 하여 균의 존재를 확인하는 중합효소연쇄반응검사는 다양한 민감도와 진단 정확도를 보인다. 여러 표적 서열을 비교하였을 때 glmm (UrecC) 유전자가 다른 유전자에 비해 우월한 결과를 보였다. 15 검체로는 위조직 이외에도 대변, 위액, 치석, 타액에서도 검사가 가능하다. 16,17 10~100개의 균만 존재하여도 검사에서 양성으로 검출되어 매우 적은 세균이 존재한다고 판단되어 이를 확인하고자 할 때, 이용될 수 있다. 그러나 중합효소 연쇄반응검사는 H. pylori 진단보다는 분자 역학(molecular epidemiology), DNA 유전자 지문법(fingerprinting)을 통한 균주의 동일성 또는 caga, vaca, icea등의 독성인자의 진단, 18 23SrRNA, gyra, pbp1a등의 약제내성과 관련된 H. pylori 유전자변 12-14 같은 주로 연구 영역에서 이용 되고있다. 2. 비침습적 진단방법 비침습적 진단방법은 내시경을 이용하지 않으므로 환자의 불편이 많이 감소되고 비용 효과면에서도 이점이 있어 임상에서 점차 그 사용 빈도가 늘고 있고 중요성이 강조되고 있다. 크게 요소호기검사, 대변항원검사와 같이 현재 H. pylori 감염을 증명하는 직접 검사와 혈청검사, 소변항체검사와 같은 단지 H. pylori의 노출력을 알려주는 간접 검사로 나누어 볼 수 있다. Fig. 2. Schematic over-view of 13C-Urea breath test 1) 요소호기검사 H. pylori는 많은 양의 요소분해효소를 생성할 수 있으며, 이는 요소를 암모니아와 CO2로 분해할 수 있다. 이러한 원리를 토대로 해서 구강을 통해 섭취된 탄소 동위원소가 포함된 요소가 위장안에 존재하는 H. pylori 요소분해효소에 의해 분해되어 생긴 이산화탄소가 혈액내로 흡수되고 이것이 다시 폐를 통해 배출되는 양을 spectrometer, spectrophotometer 또는 레이저를 이용한 ratio 분석기에 의해 측정하는 것이다(Fig.2). 탄소 동위원소는 13 C 또는 14 C가 사용되는데 전자는 비방사성 동위원소이고 후자는 방사성 동위원소이다. 14 C-요소의 장점은 값이 저렴하고 검사 시간이 짧다는 것이지만, 방사성 동위원소이기 때문에 어린이나 임산부에 사용이 불가능한 단점이 있다. 반면에 13 C-요소는 비방사성 동위원소이기 때문에 여러 차례 반복해서 검사를 실시할 수 있고, 어린이와 임산부에서도 안전하게 사용할 수 있으며 매우 안정한 동위원소이어서 호기검사를 채취한 후 사흘 이내에 검사하게 되면 정확한 결과의 판독이 가능하다. 그러나 재료 및 측정계가 매우 고가라는 단점이 있다. 최근에는 대부분 13 C-요소를 이용하는 검사를 시행하고 있다. 요소호기검사는 20년 전에 처음 소개되어, 이후 13 C-요소의 용량과 제형, 검체 채취 시간과 횟수, 시험식 투여, 양성 기준값(cut-off value) 등에 많은 변화가 있었다. 이러한 시도는 검사 시간을 단축하고 정확도를 높이며 고가인 13 C-요소의 양을 줄여 검사비용을 낮추기 위한 것이었다. 현재 국내에서는 75 mg, 100 mg의 분말형, 근래에 100 mg 정제형 13 C-요소 제제와 37 kbq 캡슐형 14 C-요소 제제를 사용하고 있다. 정제형 또는 캡슐형은 이전의 검사에 비해 빠른 시간에 호기를 채취할 수 있고 구강 또는 인두 내에 있는 요소분해효소 분비 세균에 의한 위양성을 줄일 수 있다는 장점이 있으며, 19 높은 진단 정확도를 보였다. 20 개발
Helicobacter pylori 감염의 진단 53 당시에는 호기채취 시간이 1시간 이상이었으나 1993년 요소 제제 섭취 30분 전후에 각각 한 번씩 두 번의 호기분석으로 H. pylori의 진단이 가능하다고 보고한 이후 두 번의 호기 채취가 기본적으로 사용되고 있다. 19 시험식은 위장관 통과 시간을 길게 하여 요소 제제의 요소분해효소와의 접촉시간을 늘려주고, 산성 물질을 이용하여 위내 산도를 낮추어서 요소분해효소의 효과를 높이려는 시도로 이용되고 있다. 21,22 그러나 시험식의 사용으로 인해 비용과 검사시간이 증가하고, 검사방법이 복잡해지는 등의 문제가 있으며, 시험식의 사용이 Δ 13 C를 감소시킨다는 보고도 있다. 23 또한 가장 자주 사용되는 구연산의 경우는 맛이 써서 복용하기 쉽지 않다. 24 장점으로는 높은 민감도, 특이도, 재현성을 보이므로 H. pylori의 제균 여부를 알아보는데 있어 가장 추천되는 검사법이다. 또한 조직검사 및 신속요소분해효소검사와는 달리 표본 오차(sampling error)가 없다. 그러나 요소량, 시약의 종류, 호흡정도, 금식 시간, 검사장비 등에 의해 검사결과가 영향을 받는다는 단점이 있으며, 고가의 검사비 또한 해결되어야 할 문제이다. 민감도와 특이도는 모두 90~100%로 보고되고 대부분 85% 이상이었다. 25,26 요소호기검사의 정확도에 영향을 미치는 요소들로 항생제나 프로톤 펌프 억제제의 사용을 들 수 있으며 40%까지 위음성을 보일 수 있어, 27,28 검사 14일 전에 프로톤 펌프 억제제를 중단할 것을 권장하고 있다. 29 박멸 치료 성공여부를 평가하는 경우 최소 치료 종료 4주 후에 검사를 하는 것이 바람직하며 요소호기검사는 치료성공 여부를 평가하는 데에도 가장 정확한 방법이다. 30 2) 혈청 검사 혈청 검사는 비침습적이고 가격이 비교적 저렴하며 빠르고 쉽게 검사 할 수 있다는 장점이 있다. 혈청검사로는 혈구 응집반응, 보체결합, 간접면역형광, ELISA법 등이 있으며, 31 그 중에서도 ELISA를 이용한 방법이 가장 많이 사용된다. 최근에는 혈청을 분리하거나 복잡한 기구가 필요없으며, 몇 분 안에 결과를 알 수 있는 전혈을 이용한 여러가지 진단용 kit들이 개발되었다. 32 그러나 혈청 검사는 몇가지 제한점을 가지고 있다. 먼저 지역에 따라 민감도 및 특이도가 다양하게 나오는 단점이 있어 H. pylori 감염의 표준적인 진단법으로서의 유용성에 대해서 논란이 있다. 국내의 연구들에서는 검사방법이나 연구자에 따라 민감도가 72~100%, 특이도가 18.8~92.4%로 보고되어, 33,34 외국의 보고에 비해 특이도가 낮고 범위가 매우 넓다는 문제점이 있다. 그 외 가장 중요한 제한점은 현재의 활동성 감염과 과거의 감염을 구분할 수 없기에 과거에 치료받아 균이 없어진 경우에도 수 개월 또는 수 년 동안 위양성으로 나타날 수 있다. 따라서 우리나라에서는 H. pylori Negative Weak Positive Positive Fig. 3. Results of stool antigen test (HpSA) 감염의 진단 및 제균치료 후 추적 관찰 방법으로는 추천되지 않으며 주로 역학 조사 또는 감염의 선별 검사로 이용되고 있다. 그러나 서구에서는 다른 검사에서 위음성의 가능성이 생길 수 있는 경우, 즉 최근 프로톤 펌프 억제제나 항생제를 복용한 환자, 출혈성 궤양 환자, H. pylori 균주의 수가 적은 위축성 위염, 35 MALT 림프종 환자 36 에서 혈청검사를 추가적으로 시행 해 볼 것을 권고하고 있다. 30 3) 대변을 이용한 항원검사 (Helicoobacter pylori stool antigen, HpSA) 대변 내에 있는 H. pylori 항원을 ELIS를 이용하여 검출하는 방법으로 수 년전부터 시판되어 현재 처음 진단 뿐 아니라 치료 후 성공여부를 확인하는데 사용되고 있다. 다클론 항체를 이용하는 검사법이 가장 많이 쓰이고 있으나, 37 단클론 항체를 이용하는 방법도 사용되고 있다. 다클론 항체를 이용한 ki인 Premier Platinum HpSA와 단클론 항체를 이용한 HpStAR와 ImmunoCard등이 있다(Fig. 3). 2,38 대변에서 H. pylori 항원을 검사하는 방법은 검사가 간편하고 2시간이면 결과를 알 수 있을 정도로 신속하기 때문에 요소호기검사 다음으로 박멸요법 전후에 사용할 것을 권하고 있다. 3 대변항원을 이용한 89개의 연구를 대상으로 한 systemic review에서의 민감도와 특이도는 91%와 93% 였다. 39 다클론 항체법의 치료 전 진단 정확도에 대해 많은 연구가 있었으며 3,419명을 대상으로 한 연구에서 민감도와 특이도가 93.2%였다. 40 국내의 연구들에서는 민감도와 특이도가 각각 80.4~100%와 81.1~95.2%로 보고되었다. 41,42 치료 후의 경우는 연구자에 따라 차이를 보이며 790명을 대상으로 한 연구에서 민감도와 특이도는 각각 88.8%와 87.3%였다. 40 국내 연구에서는 민감도와 특이도가 50%와 88.9%여서 치료 후 진단의 정확도에 대한 추가적인 연구가
54 Hanyang Medical Reviews Vol. 27, No. 3, 2007 필요할 것으로 생각된다. 41 그러나 검체보관을 검사 전까지 냉동 보관하여야 하고 상온에서 2~3일이 지나면 민감도가 69%까지 떨어지는 단점이 있으며 검체가 대변이므로 환자들이 검체 채취를 불편해 하여 검사를 꺼리는 단점도 있다. 또한 요소호기검사처럼 프로톤 펌프 억제제 사용 후 위음성이 20~30%에서 관찰되어 검사결과에 영향을 줄수있는약제의 검토가 필요하다. 43 HpSA는 일부 요소호기검사 시행이 어려운 성인이나 영유아에서도 가능하여, 향후 요소호기검사 대체 가능성에 대하여 많은 연구가 진행되고 있다. 4) 소변을 이용한 항체검사 소변 내 H. pylori 항체를 검출하는 방법으로 매우 간편하고 기존의 내시경을 해야 하는 침습적 진단법과 비침습적 방법인 요소호기법 및 혈청검사법에 비해 검체를 얻기 쉽다는 장점을 가지고 있다. ELIS를 이용한 소변내H. pylori 항체검사의 민감도는 86%, 특이도는 91%였으나 44 유럽의 다기관 연구에서는 이러한 진단의 정확도를 증명하지 못하였다. 8 소변 H. pylori 항체 키트인 RAPIRUN(은 면역크로마토그라피법을 이용한 검사로서 임신진단 키트처럼 소변을 첨가하면 그 자리에서 진단이 가능한 검사로 외국의 연구에서는 민감도와 특이도를 95.3%와 96.7%로 보고하였고, 4 5 국내 연구에서는 45, 46 민감도 77.4%이고 특이도는 95.2%였다. 결론 H. pylori 감염 진단을 위해 침습, 비침습 검사방법 중에서 어떤 방법을 선택할 것인지는 지역마다 가능한 검사와 임상상황이 다르기 때문에 쉽지 않다. 검사를 선택하는 데에는 민감도, 특이도 등의 검사의 정확성, 검사의 편리성, 결과 판독의 신속성, 검사비용 및 이들 검사가 가지고 있는 장단점을 고려하여야 하며, 또한 환자의 연령, H. pylori 치료여부, 약제 복용 여부, 동반 질환 등의 임상 상황을 주의 깊게 살펴보아야 한다. 한국인의 경우 위점막의 위축, 장상피화생의 정도 및 분포가 다르므로 생검법을 이용시에는 두 군데 이상의 생검이 검사의 정확도를 높일 수 있고, 한 가지 보다는 두 가지 이상의 검사법을 동시에 시행하면 더 높은 감염 진단율을 기대할 수 있다. 참고문헌 1. Logan RP, Walker MM. ABC of the upper gastrointestinal tract: Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection. BMJ 2001; 323: 920-2. 2. Dzierzanowska-Fangrat K, Lehours P, Megraud F, Dzierzanowska D. Diagnosis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2006; 11 (Suppl 1): 6-13. 3. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 167-80. 4. Midolo P, Marshall BJ. Accurate diagnosis of Helicobacter pylori. Urease tests. Gastroenterol Clin North Am 2000; 29: 871-8. 5. Rogge JD, Wagner DR, Carrico RJ, et al. Evaluation of a new urease reagent strip for detection of Helicobacter pylori in gastric biopsy specimens. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1965-8. 6. Nishikawa K, Sugiyama T, Kato M, et al. A prospective evaluation of new rapid urease tests before and after eradication treatment of Helicobacter pylori, in comparison with histology, culture and 13C-urea breath test. Gastrointest Endosc 2000; 51: 164-8. 7. Laine L, Lewin DN, Naritoku W, Cohen H. Prospective comparison of H&E, Giemsa, and Genta stains for the diagnosis of Helicobacter pylori. Gastrointest Endosc 1997; 45: 463-7. 8. Vaira D, Gatta L, Ricci C, Miglioli M. Review article: diagnosis of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (Suppl 1): 16-23. 9. Price AB. The Sydney System: histological division. J Gastroenterol Hepatol 1991; 6: 209-22. 10. Kiesslich R, Goetz M, Burg J, et al. Diagnosing Helicobacter pylori in vivo by confocal laser endoscopy. Gastroenterology 2005; 128: 2119-23. 11. Kim N, Kim JM, Kim CH, et al. Institutional difference of antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains in Korea. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 683-7. 12. Kim JM, Kim JS, Kim N, Kim SG, Jung HC, Song IS. Comparison of primary and secondary antimicrobial minimum inhibitory concentrations for Helicobacter pylori isolated from Korean patients. Int J Antimicrob Agents 2006; 28: 6-13. 13. Kim JM, Kim JS, Kim N, Jung HC, Song IS. Distribution of fluoroquinolone MICs in Helicobacter
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