Sleep Medicine and Psychophysiology 수면 정신생리 17(2): 63-68, 2010 종설 기면증 : 임상양상, 진단그리고치료 Narcolepsy:Clinical Feature, Diagnosis and Treatment Hong Beom Shin ABSTRACT Narcolepsy is a central neurologic system disease. It begins early in life with disabling symptoms including excessive daytime sleepiness, cataplexy, sleep paralysis, hypnagogic hallucination and nocturnal sleep fragmentation. Patient with typical symptoms of narcolepsy is diagnosed by objective data from nocturnal polysomnography and multiple sleep latency tests. Narcolepsy is controlled with various medications. Nowadays, modafinil with favorable side effects profiles compared with traditional stimulant is mainly used. Gamma hydroxyl butyrate is effective in cataplexy. Cataplexy is also controlled with antidepressant such as Venlafaxine, SSRI, and TCA. As the knowledge of pathophysiology of narcolepsy expands, new treatment including immunological method, application of hypocretin and histamine systems have been tried. Sleep Medicine and Psychophysiology 2010;17(2):63-68 Key words: Narcolepsy Hypersomnia Cataplexy. 서 론 고있으며, 이전연구의기면증의발병시점이너무높게추정되어있는것으로보인다. 63 기면증은중추성과수면증의대표적인질환이다. 그러나기면증에는심한낮동안졸음외에도탈력발작, 수면마비, 입면시환각그리고야간수면분절과같은다양한증상들이동반된다. 이들증상으로인하여기면증은환자의삶에심각한영향을미친다. 유럽과북미지역의기면증의유병율은 0.02~0.18% 범위이다 (Longstreth 등 2007). 한편, 윤인영등 (Shin 등 2008) 이 2008 년에경기남부지역학생들을대상으로한기면증유병율연구에따르면국내기면병유병율은 0.015% 로서구에비해다소낮다. 기면증의남녀간유병율차이는없다. 기면증은 15~25 세사이에서처음시작되며, 증상발현시점에서진단시점까지 7년이상이걸린다 (Morrish 등 2004). 최근연구에따르면어린나이에시작되는기면증이늘어나 Received: August 26, 2010 / Revised: October 28, 2010 Accepted: November 28, 2010 Komoki Sleep Center, Seoul, Korea Corresponding author: Hong Beom Shin, Komoki Sleep Center, Seo-Young Building, 158-12 Samsung-dong, Gangnam-gu, Seoul 135-090, Korea Tel: 02) 561-7606, Fax: 02) 561-7973 E-mail: shinhb@gmail.com 본론 1. 기면증의증상과징후기면증은심한낮동안졸음과탈력발작의두가지핵심증상을가지고있다. 이에입면기환각과수면마비를더하여기면증의 4대증상이라고부른다 (Dauvilliers 등 2007). 최근에는기면증환자에서야간수면의분절이중요한문제로대두되고있으며환자에따라서는야간수면문제가가장힘든증상이되기도한다. 또한, 식이장애와비만문제도대두되고있어기면증환자의대사성문제도중요하다 (Fortuyn 등 2008). 1) 주간졸음기면증환자는심한졸음으로수면에빠지기쉽지만, 일정한시간의수면을취한후에는정상적인각성도를보인다. 그러나, 얼마지나지않아다시각성도가떨어지면서졸음에빠진다. 기면증환자들은신체적인움직임과같은자극을이용하여졸음증상을참고견딜수있다. 예기치못하게수면발작 (sleep attack) 이나타나는경우도있지만흔하지는않다.
64 2) 탈력발작기면증환자에서집중력과기억력장애가나타나기도한탈력발작은기면증의특징적인증상이며, 낮동안심한다 (Aguirre 등 1985 ; Naumann 등 2006). 약 50% 의기면졸음과함께기면증을확진할수있는주요증상이다. 전형적증환자들이최근일에대한기억력이떨어진다고주관적으인탈력발작은, 감정적인자극에의해서신체근육의긴장도가로호소한다. 기면증환자와대조군을비교한연구에서객관양측성으로소실되는것으로이때의식은유지된다 (Mattarozzi 등 2008). 탈력발작은모든골격근에서나타날수있런현상은기면증환자가검사가이루어지는짧은시간동안적인검사에서는뚜렷한차이를보이지는않았다. 그런데이으나호흡근육과안구움직임에관여하는근육에서는나타졸음을누를수있었기때문일수도있다. 나지않는다. 탈력발작이완전하게나타나면환자가바닥에기면증환자들을대상으로한연구에서기면증환자들은쓰러질수도있다. 그러나탈력발작은대개부분적으로나타대조군에비해서주의집중력 (attention), 수행능력에장애를난다. 탈력발작이부분적으로나타날때는얼굴 ( 턱이떨어지보였다. 기면증환자에서나타나는수행능력의장애는기면증거나발음이힘든정도 ), 목, 그리고하지에주로나타난다. 환자들이주의력을유지하기위하여인지능력과관련된자탈력발작은갑자기시작되지만경우에따라몇초에걸쳐서원을사용하기때문으로해석한다 (Naumann 등 2006). 서서히나타날수도있어서즉각적이지않을수있다. 탈력발작이이런양상을보이기때문에환자가넘어지지않을 2. 기면증의진단수있고그래서부상당하는경우도드물다. 탈력발작의지낮동안과도한졸음을호소하는환자의병력청취에서기속시간은수초에서길어야수분정도로짧은편이다. 몸에면증을진단하는데가장중요한것은전형적인탈력발작증힘이빠지는상태가 1~2 분이상지속될경우에는탈력발작상을확인하는것이다. 병력상기면증이강하게의심되는경이외의다른질환을의심해보아야한다. 물론탈력발작을우에는다중입면잠복기검사 (MSLT, Multiple Sleep Latency Test) 나뇌척수액중하이포크레틴 (Hypocretin) 농도를유발하는감정자극이지속적이라면탈력발작이연속적으로나타날수는있다. 탈력발작을유발하는가장흔한자극은재측정하여확진한다. 진단이명확하지않을때 HLA typing 미있음, 즐거운느낌, 다른사람의웃음소리등이다. 그러나이도움이된다. 놀라움, 화, 분노, 의기양양해짐등의다른감정들도탈력발작을유발할수있다. 웃을때무릎에힘이빠지는느낌은 1) 다중입면잠복기검사 (MSLT) 정상인에서도 Hoffmann reflex 가감소하는형태로나타날다중입면잠복기검사에서기면증의진단기준은평균입면수있으므로웃음이외의다른감정적자극에서탈력발작이잠복기가 8분이내, 2회이상의입면기렘수면 (SOREMP, 나타난다면기면증을좀더확실하게진단할수있다 (Overeem 등 1999). 다중입면잠복기검사결과를해석할때에도임상적인소견을 Sleep Onset REM Period) 이핵심이다 (Aldrich 등 1997). 항상고려해야한다. 왜냐하면다중입면잠복기검사의민감도 3) 그외증상들와특이도가 100% 에미치지못하기때문이다. 다중입면잠복입면기환각은잠들무렵에생생한꿈과같은경험을하기검사의재검사신뢰도를평가한연구에서는첫번째검사에는것이다. 그경험은현실과분간하기힘들기때문에환자들서 2회이상의입면기렘수면을보인환자 30명중에서두번은나중에그런일이실제로일어났는지확인해보기도한다. 째검사에서동일한결과를보인환자는 28명이었다 (Folkerts 등 1996). 이런현실감은실제환경과그꿈의내용이유사할때더강화된다. 입면기환각은시각, 청각, 촉각등다양한감각으로나타나는특징이있다. 2) 하이포크레틴 (Hypocretin) 측정수면마비는잠들무렵혹은잠에서깨는동안나타날수있기면증진단을위해서뇌척수액 (CSF) 속의하이포크레틴다. 수면마비가나타났을때환자는의식은있으나몸은움직농도를측정할수있으며 110 pg/ml 이하인경우기면증으일수없는상태에있게된다. 로진단할수있다 (Mignot 등 2002). 하이포크레틴측정을기면증환자에서과체중을보이는경우가있으며, 특히졸위해서는요추천자가필요하므로이검사는선택적으로시음을포함한기면증의여러증상들이본격적으로나타나는행되어야한다. 수면무호흡증이동반되어있어다중입면잠복시점에서체중이증가하기시작한다. 많은환자들에서야간기검사를제대로해석하기힘들거나기면증증상에영향을식이행동이나타나며탄수화물을많이섭취하는경향이보줄수있는약물을끊을수없는경우, 임상적으로기면증이인다 (Fortuyn 등 2008). 강하게의심됨에도다중입면잠복기검사결과진단이되지않 기면증의최신지견
을경우등에서하이포크레틴농도측정을시행할수있다. 3) HLA typing 탈력발작을동반한기면증환자의 90% 이상에서 HLA subtype DQB1*0602 양성소견을보이지만, 비전형적인탈력발작이나타나는환자에서는양성소견이나타나지않을경우가많다. 또, 일반인구의 25~30% 에서도양성을보이기때문에특이도는높지않다 (Overeem 등 2008). 그러므로 HLA typing 은동질적인환자그룹을나누거나진단을위한보조적인자료로사용할수있지만, 일차적인진단을위한도구로사용할수는없다. 3. 기면증의치료현재까지의기면증치료는증상완화에초점이맞추어져있다. 기면증증상의치료는주간졸음증상의개선과탈력발작의개선으로나눌수있다. 1) 주간졸음증상의치료 (1) 모다피닐 (Modafinil) 대부분의환자들에서모다피닐이일차치료제이다. 모다피닐은각성도를높여주며기존기면증치료약물에비하여부작용이적다. 만약모다피닐의부작용으로복용이힘들거나주간졸음이충분히조절되지않을때는기존의정신자극제로대체하거나추가하여투여할수있다. 기존의정신자극제는반감기가짧기때문에갑자기졸음이심해지는상황에서필요에따라복용하도록하는것이좋다. 모다피닐은기면증외에도수면무호흡증과교대근무수면장애와관련된졸음증상조절을위해서도식약청의허가를얻은약물이다. 모다피닐의작용기전은명확하게알려져있지않으나시상하부의도파민, 아드레날린, 히스타민시스템에영향을주어각성작용을나타내는것으로알려져있다 (Scammell 등 2000). 이런특성때문에모다피닐은단순한정신자극제라기보다 각성증진약물 이라고부르는것이더타당하다. 모다피닐은졸음증상을개선시키는데도도움이되지만탈력발작에도일부도움이된다 (Thorpy 2007). 모다피닐은하루 100~400 mg의범위에서사용할수있으며분복이졸음증상의개선과부작용의측면에서더유리하다 (Morgenthaler 등 2007). 모다피닐의가장흔한부작용은두통, 입마름, 불면증, 오심, 불안등이며, 일부에서는빈맥, 심계항진, 흉통을포함한심혈관계부작용이나타날수있다 (Morgenthaler 등 2007). 매우드물게발진을동반한피부반응을나타낼수있고과민성을보일수있으며그결과스티븐 - 존슨증후군에이를수도있다. 집중하기힘듦, 우울증, 감각이상등과같은인지기능계통의부작용이나타날수있다. 모다피닐과다른전통적인정신자극제의치료효과를비교하는연구들의결과는일관되지않다. 모다피닐과기타정신자극제는위약 (placebo) 에비해과도한주간졸음을개선하는데효과적이나, 암페타민 (amphetamine) 을사용했던환자에서는모다피닐에의한졸음증상개선효과는크지않고, 그결과암페타민으로약물을다시변경하는경우가있다 (Wise 등 2007). 한편, 암페타민을중단한후충분한시간이지난후 (wash out period) 에모다피닐을최대용량을투여한경우에는모다피닐만으로도충분한각성효과를누릴수있으며암페타민으로바꿀필요가없었다 (Wise 등 2007). 종합적으로모다피닐의효과를다른정신자극제와비교한결과모다피닐을투여한군에서기분상태와삶의질이개선되었고그결과치료에대한만족도가높은것으로나타났다 (Becker 등 2004). 모다피닐은현재소아에서사용이허가되지는않았지만, 소아에서사용하였을때효과적인것으로나타났다 (Ivanenko 등 2003). 모다피닐의효과를 2~18 세연령대의소아를대상으로평가한연구에따르면, 모다피닐로치료할경우학업성적이향상되었고주간입면시간반복검사상객관적인지표도향상되는것으로나타났다 (Ivanenko 등 2003). 모다피닐을투여할때한번에투여하는것보다아침과오후로나누어투여하는것이더효과적인것으로나타났다. Armodafinil은 modafinil의 R-enantiomer로반감기는 10~14 시간이다. 196명의기면증환자를대상으로 Armodafinil 의효과를판정한다기관, 무작위, 이중맹검연구에따르면, Armodafinil 은하루동안졸음증상을유의하게개선시켰고, Armodafinil 의부작용양상은 modafinil 과유사하였다 (Harsh 등 2006). (2) 감마 -하이드록시부티릭산(Gamma-hydroxybutyric acid) 감마 -하이드록시부티릭산(GHB, Gamma-hydroxybutyric acid) 은탈력발작을동반한기면증에서졸음과탈력발작을효과적으로조절할수있다. 과거 GHB 는우울증, 불면증그리고알코올의존증의치료등에사용되었다 (Tunnicliff 1997). GHB 는탈력발작과기면증과관련된주간졸음증상의개선을위한약물로승인되었으며, 탈력발작의개선을위한치료제로는유일하게승인받은약물이기도하다 (Morgenthaler 등 2007). GHB 는 GABA 시스템에작용하여진정작용을일으킨다 (Tunnicliff 1997). GHB는저용량에서는도파민분비를자극하지만, 고용량에서는도파민분비를오히려억제한 65
66 다. 그결과중추신경계를자극하면서동시에억제하는효과를나타낸다. 또 GHB 는글루타메이트분비를촉진시키며그결과정신자극효과를나타낸다 (Borgen 등 2004). GHB 와위약을비교한연구에선위약에비해효과적인것으로나타났다 (Wise 등 2007). 모다피닐과 GHB 의효과를비교한연구에따르면객관적지표와주관적지표모두에서 GHB 이모다피닐에비하여우수한것으로나타났다 (Black 과 Houghton 2006). GHB의탈력발작치료효과는투여후신속하게나타나는데비하여졸음에대한치료효과는지연되어나타나며 6~8주가량소요된다. 졸음에대한치료효과가느리게나타나는점을보면 GHB 의탈력발작치료기전과졸음에대한치료기전이서로다름을알수있다 (Borgen 등 2004). 한편, GHB 는심각한의존성, 남용위험, 금단증상을보인다 (Elliott과 Burgess 2005). GHB는 액체엑스타시 라고도불리며복용했을때희열등을유발하며범죄에악용되기도한다. 또 GHB 는중추신경억제제와함께투여할수없으며알코올과함께복용했을때상승작용을일으켜심각한중추신경억제상태를유발할위험이있다 (Elliott 과 Burgess 2005). GHB 를갑자기중단하면생명에위험을줄수있는금단증상이나타나며, 이때 Baclofen 이사용된다 (Wojtowicz 등 2008). GHB 를과량복용하면심각한중추신경억제, 호흡곤란, 서맥, 간질발작등이나타날수있다 (Elliott 과 Burgess 2005). GHB 는 sodium oxybate 로존재하기때문에과량복용시체내소디움수준을높여서체액변화를유발하고그결과심각한심혈관계위험을초래할수있다 (Peacock 과 Benca 2010). 최대투여허용량인 9 g에는 1,638 mg의소디움이포함되어있다. 그러므로고혈압, 신장질환, 심장질환이있는사람들은 GHB 를처방받기전에면밀한평가를요한다. GHB 의흔한부작용으로는두통, 오심, 어지럼증, 비인후염, 졸음, 구토, 배뇨장애등이있다. 또 GHB를복용하는동안호흡억제로수면무호흡증이악화될위험이있다. 수면보행증이약물을투여받은환자의 4% 에서나타나며 (Peacock 과 Benca 2010), GHB를 16년동안투여한환자들의 32% 에서수면보행증이나타났난다는보고가있다 (Peacock 과 Ben-ca 2010). 수면보행증자체도위험하므로약물을복용하는환자들은면밀한주의를기울여야한다. 대부분의기면증환자들에서짧은낮잠이도움이되며졸음을회복시켜준다. 2) 탈력발작의치료모다피닐과정신자극제는졸음증상을조절하는데는효과적이지만탈력발작의조절에는효과적이지않다 (Thorpy 2007). 탈력발작치료에 GHB 외에삼환계항우울제 (TCA, Tricyclic Antidepressant) 가수십년동안사용되어왔다 (Peacock 과 Benca 2010). 탈력발작에대한항우울제의치료기전은명확하지않으나렘수면 (REM sleep) 을억제함으로써탈력발작을조절하는것으로추정된다. 따라서수면마비, 입면기환각과같은다른렘수면관련증상도항우울제로조절된다. 흔히처방되는삼환계항우울제로 Protriptyline, Desipramine, Imipramine, Clomipramine 등이있다. 특히 Clomipramine 은세로토닌수용체차단효과가가장크며그결과상당한수준의렘수면억제효과를나타낸다. 삼환계항우울제는심혈관계부작용, 시야흐림, 요정체, 기립성저혈압, 변비, 구갈과같은항콜린성부작용, 성기능장애등의부작용이나타날수있다. 삼환계항우울제를갑자기중단할경우심각한금단증상을보이며그결과반동성탈력발작이나타날수있다. 드물게탈력발작이수시간에서수일동안이어지는탈력발작지속상태 (status cataplecticus) 가될수도있다. 삼환계항우울제가탈력발작에효과적이기때문에, 다른항우울제도비슷한용법으로사용된다 (Thorpy 2007). 선택적세로토닌재흡수차단제 (SSRI, Specific Serotonin Reuptake Inhibitor) 가탈력발작을줄이는데효과적인것으로나타났으나근거가충분하지는않다. 탈력발작이동반된기면증에서모다피닐에 Duloxetine 을추가한경우와 Duloxetine 을단독으로투여한경우모두에서탈력발작증상과졸음증상이호전된다 (Izzi 등 2009). 또 Venlafa-xine 도세로토닌과노르에피네프린의재흡수를차단하는효과때문에탈력발작을효과적으로조절할수있다 (Izzi 등 2009). 그러나 Venlafaxine 의경우내성이생기기쉽고재발위험이있다 (Lee 등 2007). 새로운항우울제는기존의삼환계항우울제에비하여부작용이적다는장점이있다. 기면증의호발연령이청소년기임을감안하면이들항우울제가환자의기분상태에미칠영향에대하여고려해야한다. 성기능장애, 두통, 위장관계부작용, 수면상태변화등이항우울제사용시흔히동반된다. Venlafaxine 의경우지속적인혈압상승을유발할수있다. 삼환계항우울제의경우여러가지약물상호작용을나타낼수있다. 3) 기타치료기면증이면역질환과관련되어있을것이라는점이대두되면서 Plasmaphereis나면역글로불린정맥주사 (intravenous immunoglobulin) 등이가능한치료적대안으로제시되고있다 (Dauvilliers 등 2004). 소규모환자를대상으로한연구에서면역글로불린정맥주사가탈력발작증상을조절하 기면증의최신지견
는데효과적인것으로나타났다 (Dauvilliers 등 2004). 그러나이치료로낮동안졸음을조절하지는못하였다 (Dauvilliers 2006). 기면증동물모델에대한연구에따르면 Steroid, Azothiaprine, Methotrexate 등과같은면역억제제가출생초기에투여되었을때탈력발작증상을조절하고수면상태를호전시키는데도움이되는것으로나타났다 (Boehmer 등 2004). 사람을대상으로한몇몇연구에서 steroid가효과적인것으로나타났다 (Hecht 등 2003). 하이포크레틴자체를투여하는것도시도되었으나이물질이혈액-뇌장벽 (BBB) 을통과하지못하여효과가없는것으로나타났다 (Thorpy 2007). 기면증은하이포크레틴-1 세포의손상이원인이므로줄기세포를이용하여이를대체하는치료가대두되고있다. Mieda 등 (Mieda 등 2004) 은하이포크레틴세포가손상된쥐를대상으로 Vi-ral vector 를이용하여하이포크레틴유전자를전달하여, 이를과발현 (Over expression) 시킨결과탈력발작이조절되었고, 렘수면과관련된이상소견이호전되는것을관찰하였다. 각성에영향을미치는히스타민 (Histamine) 시스템에대한연구가진행되고있다 (Le 등 2008). 히스타민 H3 수용체는중추신경계에다량존재하며억제성- 자가수용체이다. H3 수용체를자극하면진정작용이나타나며이를억제하면각성작용이나타난다 (Parmentier 등 2007). Leurs 등 (Leurs 등 2005) 은 H3 수용체억제제가기면증이있는개에서증상의빈도와지속시간을유의하게감소시킨다고보고하였다. H3 수용체억제제가사람에서기면증상치료에도움을줄것으로기대하고있다. 결론 기면증은 10대후반부터발병하는중추신경계질환으로심한졸음, 탈력발작, 수면마비, 입면기환각그리고야간수면의분절이특징이다. 수면다원검사와주간입면시간반복검사를통하여확진하게된다. 기면증으로확진된경우약물치료로증상을조절한다. 기존의각성제에비하여부작용이상대적으로적은모다피닐이사용되고있다. 감마-하이드로부티릭산은탈력발작치료에효과적이다. 탈력발작의치료에 Venlafaxine, SSRI, TCA 등의약물이사용되고있다. 기면증의병태생리가밝혀지면서면역기전을이용한치료가시도되고있으며, 하이포크레틴, 히스타민시스템을이용한약물치료도연구되고있다. 중심단어 : 기면증 과다수면증 탈력발작. REFERENCES Longstreth WT, Jr., Koepsell TD, Ton TG, Hendrickson AF, van Belle G. The epidemiology of narcolepsy. Sleep 2007;30:13-26 Shin YK, Yoon IY, Han EK, No YM, Hong MC, Yun YD, et al. Prevalence of narcolepsy-cataplexy in Korean adolescents. Acta Neurol Scand 2008;117:273-278 Morrish E, King MA, Smith IE, Shneerson JM. Factors associated with a delay in the diagnosis of narcolepsy. Sleep Med 2004;5:37-41 Dauvilliers Y, Arnulf I, Mignot E. Narcolepsy with cataplexy. Lancet 2007; 369:499-511 Fortuyn HA, Swinkels S, Buitelaar J, Renier WO, Furer JW, Rijnders CA, et al. High prevalence of eating disorders in narcolepsy with cataplexy: a case-control study. Sleep 2008;31:335-341 Mattarozzi K, Bellucci C, Campi C, Cipolli C, Ferri R, Franceschini C, et al. Clinical, behavioural and polysomnographic correlates of cataplexy in patients with narcolepsy/cataplexy. Sleep Med 2008;9: 425-433 Overeem S, Lammers GJ, van Dijk JG. Weak with laughter. Lancet 1999;354:838 Naumann A, Bellebaum C, Daum I. Cognitive deficits in narcolepsy. J Sleep Res 2006;15:329-338 Aguirre M, Broughton R, Stuss D. Does memory impairment exist in narcolepsy-cataplexy? J Clin Exp Neuropsychol 1985;7:14-24 Aldrich MS, Chervin RD, Malow BA. Value of the multiple sleep latency test (MSLT) for the diagnosis of narcolepsy. Sleep 1997;20:620-629 Folkerts M, Rosenthal L, Roehrs T, Krstevska S, Murlidhar A, Zorick F, et al. The reliability of the diagnostic features in patients with narcolepsy. Biol Psychiatry 1996;40:208-214 Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, Overeem S, et al. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol 2002; 59:1553-1562 Overeem S, Black JL, 3rd, Lammers GJ. Narcolepsy: immunological aspects. Sleep Med Rev 2008;12:95-107 Scammell TE, Estabrooke IV, McCarthy MT, Chemelli RM, Yanagisawa M, Miller MS, et al. Hypothalamic arousal regions are activated during modafinil-induced wakefulness. J Neurosci 2000;20:8620-8628 Thorpy M. Therapeutic advances in narcolepsy. Sleep Med 2007;8:427-440 Morgenthaler TI, Kapur VK, Brown T, Swick TJ, Alessi C, Aurora RN, et al. Practice parameters for the treatment of narcolepsy and other hypersomnias of central origin. Sleep 2007;30:1705-1711 Wise MS, Arand DL, Auger RR, Brooks SN, Watson NF. Treatment of narcolepsy and other hypersomnias of central origin. Sleep 2007; 30:1712-1727 Becker PM, Schwartz JR, Feldman NT, Hughes RJ. Effect of modafinil on fatigue, mood, and health-related quality of life in patients with narcolepsy. Psychopharmacology (Berl) 2004;171:133-139 Ivanenko A, Tauman R, Gozal D. Modafinil in the treatment of excessive daytime sleepiness in children. Sleep Med 2003;4:579-582 Harsh JR, Hayduk R, Rosenberg R, Wesnes KA, Walsh JK, Arora S, et al. The efficacy and safety of armodafinil as treatment for adults with excessive sleepiness associated with narcolepsy. Curr Med Res Opin 2006;22:761-774 Tunnicliff G. Sites of action of gamma-hydroxybutyrate (GHB)--a neuroactive drug with abuse potential. J Toxicol Clin Toxicol 1997;35: 581-590 Borgen LA, Okerholm RA, Lai A, Scharf MB. The pharmacokinetics of sodium oxybate oral solution following acute and chronic admini- 67
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