대한내과학회지 : 제 77 권제 3 호 2009 증례 08-300 시프로프록사신에반응하지않은해외유입장티푸스 3 예 가톨릭대학교의과대학 1 내과학교실, 2 진단검사의학교실 김대범 1 김시현 1 오수진 1 김동규 1 최수미 1 김명신 2 신완식 1 Three cases of ciprofloxacin treatment failure in imported typhoid fever Dae-Bum Kim, M.D. 1, Si-Hyun Kim, M.D. 1, Su-Jin Oh, M.D. 1, Dong Kyu Kim, M.D. 1, Su-Mi Choi, M.D. 1, Myungshin Kim, M.D. 2, and Wan-Shik Shin, M.D. 1 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Laboratory Medicine, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea Recently, the role of ciprofloxacin in the empirical treatment of typhoid fever has been limited with the increased incidence of nalidixic acid-resistant Salmonella enterica serovar Typhi in South-central and Southeast Asia, as well as multidrug-resistant strains. We experienced three cases of imported typhoid fever that did not respond to ciprofloxacin. All of the blood isolates were susceptible to ciprofloxacin in vitro, but the patients failed to achieve clinical improvement with ciprofloxacin and were treated with ceftriaxone or azithromycin. Although nalidixic acid-resistant strains may be reported as susceptible to ciprofloxacin on disk diffusion tests, they frequently show a poor clinical response to ciprofloxacin because of the increased minimum inhibitory concentration of ciprofloxacin. Therefore, if clinical improvement is delayed or fails with ciprofloxacin, imported typhoid fever from South-central or Southeast Asia should be considered as being due to nalidixic acid-resistant strains and should be treated with high-dose ciprofloxacin, ceftriaxone, or azithromycin. (Korean J Med 77:377-381, 2009) Key Words: Typhoid fever; Drug resistance; Nalidixic acid; Ciprofloxacin 서론국내장티푸스발생은경제성장, 환경위생개선과항생제사용이보편화되면서현저히감소하여, 2000년이후에는연간약 200여명의환자만이보고되고있다 1). 1970년대까지장티푸스의주된치료제로사용되던 chloramphenicol에내성을보이는 Salmonella enterica serovar Typhi (S. Typhi) 에의한유행이멕시코와인도아대륙에서발생한이래, 1989년 chloramphenicol, ampicillin 과 trimethoprim-sulfamethoxazole (SXT) 에모두내성을보이는다약제내성 S. Typhi가보고되었고, 그빈도가점차증가하고있다 2-8). 현재장티푸스에대한경험적 1차치료제로는 fluoroquinolone과 3세대세팔로스포린이권장되며, 특히시프로프록사신은투여후해열이더빠르고, 경구로단기간투여해도다약제내성균을치료할수있어경제적인어려움이있는개발도상국에서는 3세대세팔로스포린보다선호되는약제였다. 그런데 1993년베트남에 Received: 2008. 9. 16 Accepted: 2008. 10. 27 Correspondence to Su-Mi Choi, M.D., Department of Internal Medicine, St. Mary s Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine, 62 Yeouido-dong, Yeongdeungpo-gu, Seoul 150-173, Korea E-mail: sumichoi@catholic.ac.kr - 377 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, No. 3, 2009 - 서퀴놀론항균제의원형인 nalidixic acid 내성 S. Typhi가보고된이후, 인도, 베트남, 파키스탄등여러아시아국가에서 nalidixic acid 내성 S. Typhi에의한장티푸스가문제가되고있고, 퀴놀론항균제에대한내성또한증가하고있다 2-4). Nalidixic acid 내성균은모든약제에감수성을보이는균주에비해시프로프록사신에대한최소억제농도가약 10배정도증가 (0.125~1 ug/ml) 된상대적내성을보여실험실적으로감수성결과가나왔다하더라도시프로프록사신치료에임상적, 미생물학적으로실패하는경우들이빈번하다 2-5,8,9). 그동안국내에서분리된 S. Typhi는항균제내성률이비교적낮아 7) 치료에별문제가없었으나, 2007년 nalidixic acid 내성 S. Typhi에의한해외유입장티푸스에서시프로프록사신에반응하지않은예가처음으로보고되었고 3), 2008년에는해외여행력이없는내국인에서도이러한예가보고되었다 4). 동남아시아국가들에서 nalidixic acid 내성 S. Typhi 감염의증가를감안하고해외여행자와국내거주외국인이점차증가하고있는시점에서앞으로이와같은예들이결코드물지않을것으로생각되며, 저자들도동남아시아여행후시프로프록사신치료에반응하지않는장티푸스환자 3예를최근경험하여 nalidixic acid에대한감수성검사결과와함께보고하고자한다. 병일에해열되어퇴원하였다 ( 그림 1). Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) 지침 6) 에따라한천배지희석법으로 nalidixic acid에대한항균제감수성검사와시프로프록사신최소억제농도를측정한결과 nalidixic acid에내성이면서, 시프로프록사신에대한최소억제농도가 0.5 ug/ml로증가되어있었다 ( 표 1). 증례 2 평소건강하던 21세남자 ( 키 177 cm, 체중 68 kg) 가 37일간의인도여행후귀국 15일째부터발생한발열을주소로내원하였다 (2006년 9월 ). 내원시체온은 40.4, 맥박수는분당 91회였고, 두통, 오심, 구토, 변비를호소하였다. 급성 증 례 증례 1 평소건강하던 22세여자 ( 키 160 cm, 체중 51 kg) 가 28일간의인도여행을하던중귀국 3일전부터발생한발열을주소로내원하였다 (2007년 2월 ). 내원시혈압 120/80 mmhg, 맥박수 86회 / 분, 체온 39.7 였고, 발열과함께두통, 오심, 구토를호소하였다. 급성병색을띄고있었으나, 의식은명료하였고, 복부진찰에서장음은정상이었고, 간, 비장종대소견은없었다. 검사실소견에서혈소판이 95,000/mm 3 인것외에는모두정상이었다. 경험적항균제로시프로프록사신 (500 mg, 하루두번, 경구 ) 을투여하였고, 내원시와 4병일에시행한혈액배양검사에서 S. Typhi가동정되었다. Microscan conventional panel (Dade International, West Sacramento, CA, USA) 을이용한균동정및항생제감수성검사에서 ampicillin에내성, SXT, 시프로프록사신, ceftriaxone에는감수성을보였다. 그러나 5병일에도발열지속되어 ceftriaxone (2 g/ 일 ) 으로항균제를변경하였고, 이후에도해열되지않아, 8병일에 azithromycin (1일째 1 g, 이후 500 mg/ 일 ) 으로바꿔 11 Figure 1. The clinical course of the three cases of imported typhoid fever that failed to respond to ciprofloxacin treatment. HD, hospital days; CPFX, ciprofloxacin; CTRX, ceftriaxone; AZM, azithromycin. - 378 -
- Dae-Bum Kim, et al. Ciprofloxacin treatment failure in imported typhoid fever - Table 1. Results of the minimum inhibitory concentration testing following the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) guidelines (2007) MIC (µg/ml) Isolate from case 1 Isolate from case 2 Interpretative criteria Nalidixic acid 256 256 S 8, R 32 Ciprofloxacin 0.5 0.125 S 1, R 4 Ceftriaxone 0.25 1 S 8, 16-32, R 64 S, sensitive; R, resistant 병색을띄고있었고, 복부진찰에서장음은정상이었고, 간, 비장종대소견은없었다. 내원시혈액검사에서백혈구 3,990/mm 3, 혈색소 14.7 g/dl, 혈소판 140,000/mm 3, AST/ALT 37/24 IU/L 이었다. 장티푸스의심하에시프로프록사신 (500 mg, 하루두번, 경구 ) 을투여하였다. 5병일에혈액배양검사에서 S. Typhi가동정되었고, ampicillin과 SXT에내성, 시프로프록사신에는감수성을보였다. 두통, 오심, 구토등의일반적인임상증상이호전되고있어시프로프록사신을유지하였으나, 8병일에시행한혈액배양검사에서도그람음성간균이자란다는중간결과를보고, 10병일부터 azithromycin (1일째 1 g, 이후 500 mg/ 일 ) 으로항균제를변경하였고, 14병일에해열되어퇴원하였다 ( 그림 1). 분리된균주를 CLSI 지침 6) 에따라한천배지희석법으로감수성검사를시행한결과 nalidixic acid에내성이면서, 시프로프록사신에대한최소억제농도는 0.125 ug/ml이었다 ( 표 1). 증례 3 평소건강하던 50세남자 ( 키 180 cm, 체중 79 kg) 가 14일간의캄보디아여행후귀국당일부터발생한발열과설사를주소로내원하였다 (2007년 7월 ). 내원시체온은 40.9, 맥박수는분당 100회였고, 전신근육통을호소하였다. 내원시혈액검사에서백혈구 3,250/mm 3, 혈색소 14.3 g/dl, 혈소판 126,000/mm 3, AST/ALT 45/53 IU/L 이었다. 장티푸스를의심하여시프로프록사신 (500 mg, 하루두번, 경구 ) 을투여하였다. 5병일에혈액배양검사에서 S. Typhi가동정되었고, ampicillin, SXT, 시프로프록사신에감수성을보였다. 그러나 4병일에시행한혈액배양검사중간보고에서그람음성간균이계속자라고발열지속되어 ceftriaxone (2 g/ 일 ) 으로변경투여하였으나, 7병일에도해열되지않아 azithromycin (1일째 1 g, 이후 500 mg/ 일 ) 으로항균제를변경하였고, 10병일에해열되어퇴원하였다 ( 그림 1). 고찰장티푸스는그람음성간균인 S. Typhi 감염에의해발생하는전신질환으로, 서서히발생하는발열과복통을특징으로하지만비특이적인증상으로인해자칫진단이지연될수있다. 잠복기는환자의면역상태와접종된균수에따라 5일에서 21일까지다양하고, 대개오염된음식이나음료수를매개로전파되기때문에선진국보다는개발도상국에서더흔히발생한다 2). 증례 1과 2는각각인도여행중과귀국후 15 일째, 증례 3은캄보디아여행직후부터증상이발생하여, 장티푸스잠복기와다른지역으로의여행력이없었던점등을고려할때해외유입장티푸스로판단되며진단당시세환자모두에서합병증이동반되지는않았었다. 합병증이동반되지않는환자에서시프로프록사신표준치료용량 (15 mg/kg/ 일 ) 을고려하면증례 1, 2는표준치료용량대로투여되었고, 증례 3의경우시프로프록사신초기용량자체도부족하였을것으로판단된다. 장티푸스에서 fluoroquinolone을투여한여러임상실험에서평균해열시기는 3~4일, 혈액내음전까지 4일이소요된것과비교하면 10-13), 본증례들에서는모두시프로프록사신치료에불충분한임상적반응을보였거나미생물학적으로치료실패를보였다. 증례 1과 2에서분리된 S. Typhi 균주를한천배지희석법으로최소억제농도를측정한결과모두 nalidixic acid에내성을보이면서시프로프록사신에대한최소억제농도가각각 0.5 ug/ml, 0.125 mg/ml 로증가되어있었으나원내검사실에서 Microscan을이용한디스크확산법에서는 nalidixic acid에대한검사가포함되어있지않고, 모두시프로프록사신에감수성으로나와시프로프록사신에대한상대적내성을반영하지못했다. 이렇게일상적으로시행되는항생제감수성검사로시프로프록사신에대한상대적내성여부나임상적반응을예측하기어렵기때문에적절한항생제치료를선택할수있는시기가지연되어 nalidixic acid 내성 S. Typhi에의한장티푸스가더긴발열기간과잦은합병증을보인다는연구결과들이 - 379 -
- 대한내과학회지 : 제 77 권제 3 호통권제 589 호 2009 - 보고되면서, 장티푸스에서의시프로프록사신에대한감수성정의를개정해야한다는목소리가높아지고있다 12-16). 그러나실제개정이이루어지기까지는시간이소요될것이므로, nalidixic acid 내성 S. Typhi에의한장티푸스가토착화된지역에서감염되었을가능성이있는장티푸스환자에서는시프로프록사신에대한임상적반응이지연될경우선별검사로 nalidixic acid에대한내성유무를검사하거나시프로프록사신에대한최소억제농도를측정하도록권장하고있다 15,16). 그러나 nalidixic acid 내성유무와시프로프록사신에대한감수성결과가불일치하는경우도보고되고있어시프로프록사신에대한최소억제농도를측정하는방법이더선호되는데, 시프로프록사신에대한최소억제농도가 0.125~1.0 ug/ml 이거나 nalidixic acid 내성 S. Typhi인경우, 10~14일간고용량의시프로프록사신 (10 mg/kg, 하루두번 ) 을시프로프록사신에대한최소억제농도가 2 ug/ml 이상인경우에는 ceftriaxone (1~2 g/ 일, 10~14일간 ) 또는 azithromycin (500 mg/ 일, 7일간 ) 으로치료하도록권고하고있다 15,16). Azithromycin 이임상시험에서는좋은치료성적을보였지만, 장티푸스균에대해서는일반적으로 azithromycin 감수성검사를시행하지않으며, 혈중농도가낮아치료실패의가능성이있으므로중증의경과를보이는환자에서는 ceftriaxone이먼저투여되어야할것이다. 한편 ceftriaxone은해열기간과균배설기간이시프로프록사신보다더길기때문에치료기간도더길다. 본증례 1과 3의경우 4일째시행한혈액배양검사에서도그람음성간균이자란다는중간보고를듣고 ceftriaxone을투여하였고, 이후반응이없어서 azithromycin으로변경했다기보다는환자들이조기퇴원을원하여경구 azithromycin으로변경한측면이더많았다. 즉, 균혈증상태에서는먼저 ceftriaxone 주사제를투여하고, 이후 azithromycin을총 7일치료하였고, 부작용이나지연성합병증없이모두호전되었다. 증례 2의경우는본연구자들이 nalidixic acid 내성 S. Typhi 감염을처음경험하였던환자로시프로프록사신 8일치료후균혈증이지속되는상태였으나바로 azithromycin으로변경투여했으나, 다행히재발이나지연성합병증없이완치되었던예이다. 이와같이환자의임상상태가안정되고조기퇴원을원하는경우 azithromycin이대체약제로선택이가능하겠다. 이외에도새로운 fluoroquinolone인 gatifloxacin 으로치료한비교임상시험결과들이최근보고되고있다 14,17). 그러나 gatifloxacin 에대한최소억제농도가시프로프록사신의그것과비교하였을때더낮고임상적반응도더좋아, gatifloxacin이장티푸스에대한경험적치료로더적합하다는보 고가있는반면, 시프로프록사신에대한최소억제농도가높을수록 gatifloxacin 에대한최소억제농도도높아지는경향이있어그효용성에한계를드러낸보고도있어, 아직결론을내리기는어려운상황이다. 국내장티푸스발생은경제성장, 환경위생개선과항생제사용이보편화되면서 1970년중반부터현저히감소하여 2004년연간 174명까지감소하였다가이후서서히증가하는추세로 2007년에는 292명의환자가보고되었다 1). 물론최근신고율의향상으로인한결과일수도있겠으나, 기온의온난화와집단급식증가등으로인해각종수인성전염병의유행이발생하는것을고려한다면주의를기울일필요가있겠다. 또한국내에서 S. Typhi의항균제내성에대한자료는 2000년이전자료밖에없어이후분리된균주들에대한조사가앞으로필요할것으로보인다. 1992년부터 2000년까지국내에서분리된 S. Typhi의항균제내성률에대한보고에따르면다약제내성 S. Typhi가점차증가하는추세이긴하나전체균주의약 1.3% 로빈도가낮고, nalidixic acid 내성 S. Typhi는약 3.1% 로 9년간큰변화가없었다고하였다 7). 그러나근래몇몇아시아국가들에서시행한 S. Typhi에대한 nalidixic acid 내성률을보면, 남부베트남 97%, 네팔 51%, 방글라데시 40%, 파키스탄 38.3% 등으로보고되고있고 18), 인도에서도약 78% 로보고되었다 19). 영국에서는이러한국가들로부터유입된장티푸스에의한유행성발병이 1990년대이후꾸준히증가하고있다고한다 16,18). 국내에서도해외유입장티푸스환자수가많지는않으나꾸준히증가추세에있으므로 1), 동남아시아나중남아시아에서유입된장티푸스가의심되는환자를치료할때에는다약제내성 S. Typhi 뿐아니라 nalidixic acid 내성 S. Typhi의가능성을염두에두고, 시프로프록사신에감수성을보이는균주라하더라도시프로프록사신치료 4~5일후에도임상반응이없을때는 nalidixic acid에대한감수성검사를시행하거나시프로프록사신에대한최소억제농도를확인하여, 고용량의시프로프록사신, ceftriaxone 또는 azithromycin 등타약제로의변경을고려해야하겠다. 요약최근장티푸스치료에있어 nalidixic acid에내성이면서 fluoroquinolone에상대적내성을나타내어시프로프록사신치료에실패하는예에대한보고가증가하고있다. Nalidixic acid 내성 S. Typhi에의한장티푸스는원내검사실에서사용 - 380 -
- 김대범외 6 인. 시프로프록사신에반응하지않은해외유입장티푸스 - 되는 Microscan을이용한디스크확산법에는 nalidixic acid에대한검사가포함되어있지않고, 최소억제농도를대부분측정하지않기때문에시프로프록사신에상대적내성인지여부를알수없어적절한치료가지연될수있다. 동남-중남아시아국가들에서 nalidixic acid 내성 S. Typhi 감염의증가를감안하고해외여행자와국내거주외국인이점차증가하고있는시점에서앞으로이와같은예들이결코드물지않을것으로생각되며, 동남아시아여행후시프로프록사신치료에반응하지않는장티푸스환자 3예를최근경험하여 nalidixic acid에대한감수성검사와시프로프록사신최소억제농도측정을하였고, 대체약제로 ceftriaxone과 azithromycin 으로합병증없이치료한예를경험하여보고하는바이다. 중심단어 : 장티푸스 ; 약제내성 ; Nalidixic acid; 시프로프록사신 REFERENCES 1) Korea Centers for disease control & prevention. Dosease Web Statistics system. 2009 Aug 4. Available from: http://www.cdc.go. kr/kcdchome/jsp/observation/stat/submain/submain.jsp?page Num=1&sub=3 2) Parry CM, Hien TT, Dougan G, White NJ, Farrar JJ. Typhoid fever. N Engl J Med 347:1770-1782, 2002 3) Park JE, Chung MH, Lee JS, Kim JJ. An imported case of typhoid fever refractory to ciprofloxacin treatment. Infect Chemother 39:46-49, 2007 4) Lee KS, Lee HY, Jeon EJ, Chung JW. A case of thphoid fever to failed ciprofloxacin: infected in Korea. Infect Chemother 40:175-178, 2008 5) Wain J, Hoa NT, Chinh NT, Vinh H, Everett MJ, Diep TS, Day NP, Solomon T, White NJ, Piddock LJ, Parry CM. Quinolone-resistant Salmonella typhi in Viet Nam: molecular basis of resistance and clinical response to treatment. Clin Infect Dis 25:1404-1410, 1997 6) Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. 17th informational supplement. M100-S16, Wayne, PA, 2007 7) Yoo S, Pai H, Byeon JH, Kang YH, Kim S, Lee BK. Epidemiology of Salmonella enterica serotype Typhi infections in Korea for recent 9 years: trends of antimicrobial resistance. J Korean Med Sci 19:15-20, 2004 8) Rowe B, Ward LR, Threlfall EJ. Multidrug-resistant Salmonella typhi: a worldwide epidemic. Clin Infect Dis 24(Suppl 1):S106- S109, 1997 9) Launay O, Nguyen Van JC, Buu-Hoi A, Acar JF. Typhoid fever due to a Salmonella typhi strain of reduced susceptibility to fluoroquinolones. Clin Microbiol Infect 3:541-544, 1997 10) Mathai D, Kudva GC, Keystone JS, Kozarsky PE, Jesudason MV, Lalitha MK, Kaur A, Thomas M, John J, Pulimood BM. Short course ciprofloxacin therapy for enteric fever. J Assoc Physicians India 41:428 430, 1993 11) Girgis NI, Butler T, Frenck RW, Sultan Y, Brown FM, Tribble D, Khakhria R. Azithromycin versus ciprofloxacin for treatment of uncomplicated typhoid fever in a randomized trial in Egypt that included patients with multidrug resistance. Antimicrob Agents Chemother 43:1441 1444, 1999 12) Rodrigues C, Kumar NJ, Lalwani J, Mehta A. Ciprofloxacin breakpoints in enteric fever: time to revise our susceptibility criteria. Indian J Med Microbiol 26:91, 2008 13) Easmon CS, Crane JP, Blowers A. Effect of ciprofloxacin on intracellular organisms: in-vitro and in-vivo studies. J Antimicrob Chemother 18:43-48, 1986 14) Ray P, Sharma J, Marak RS, Garg RK. Predictive efficacy of nalidixic acid resistance as a marker of fluoroquinolone resistance in Salmonella enterica var Typhi. Indian J Med Res 124:105-108, 2006 15) Crump JA, Kretsinger K, Gay K, Hoekstra RM, Vugia DJ, Hurd S, Segler SD, Megginson M, Luedeman LJ, Shiferaw B, Hanna SS, Joyce KW, Mintz ED, Angulo FJ. Clinical response and outcome of infection with Salmonella enterica serotype Typhi with decreased susceptibility to fluoroquinolones: a United States foodnet multicenter retrospective cohort study. Antimicrob Agents Chemother 52:1278-1284, 2008 16) Threlfall EJ, Ward LR, Skinner JA, Smith HR, Lacey S. Ciprofloxacin-resistant Salmonella typhi and treatment failure. Lancet 353:1590-1591, 1999 17) Chau TT, Campbell JI, Galindo CM, Van Minh Hoang N, Diep TS, Nga TT, Van Vinh Chau N, Tuan PQ, Page AL, Ochiai RL, Schultsz C, Wain J, Bhutta ZA, Parry CM, Bhattacharya SK, Dutta S, Agtini M, Dong B, Honghui Y, Anh DD, Canh do G, Naheed A, Albert MJ, Phetsouvanh R, Newton PN, Basnyat B, Arjyal A, La TT, Rang NN, Phuong le T, Van Be Bay P, von Seidlein L, Dougan G, Clemens JD, Vinh H, Hien TT, Chinh NT, Acosta CJ, Farrar J, Dolecek C. Antimicrobial drug resistance of Salmonella enterica serovar typhi in Asia and molecular mechanism of reduced susceptibility to the fluoroquinolones. Antimicrob Agents Chemother 51:4315-4323, 2007 18) Threlfall EJ, Ward LR. Decreased susceptibility to ciprofloxacin in Salmonella enterica serotype typhi, United Kingdom. Emerg Infect Dis 7:448-450, 2001 19) Kadhiravan T, Wig N, Kapil A, Kabra SK, Renuka K, Misra A. Clinical outcomes in typhoid fever: adverse impact of infection with nalidixic acid-resistant Salmonella typhi. BMC Infect Dis 5:37, 2005-381 -