Medication Information Update 약제부약물정보파트 page01. SpeciaL SUBJect page06. page09. page03. page08. page11. 2017 5 Vol.24(3) page12. 30 (2017.04.03) No / 1 Dapagliflozin + Metformin (XR) 2 Denosumab 10 + 500 mg, 10 + 1,000 mg/tablet 60 mg/1 ml/pre-filled syringe Xigduo XR Prolia 68:20:04 Biguanides 68:20:18 Sodium-glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitors 92:92 Other Miscellaneous Therapeutic Agents 3 Dimethyl fumarate 120 mg, 240 mg/capsule Tecfidera 92:20 Immunomodulatory Agents 4 Ezetimibe + Rosuvastatin 5 Methylphenidate 10 + 10 mg, 10 + 20 mg/tablet 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg/capsule Rosuzet Medikinet Retard 28:20 24:06:08 HMG-CoA Reductase Inhibitors 24:06:05 Cholesterol Absorption Inhibitors Anorexigenic Agents and Respiratory and Cerebral Stimulants 6 Nintedanib 100 mg, 150 mg/capsule Ofev 48:92 Miscellaneous Respiratory Agents 원외용 7 Phenylbutyrate sodium 500 mg/tablet Buphenyl 8 Purified fish oil 5 g/50 ml/bottle (10%) Omegaven 40:20:08 Fats 세부약물정보내용은아래를참조하여주시기바랍니다. 92:92 Other Miscellaneous Therapeutic Agents 원외용 원외용 원외용 92:92 other Miscellaneous therapeutic agents Denosumab 60 mg/1 ml/pre-filled syringe 상품명약리기전적응증용법이상반응임부 프롤리아프리필드시린지 RANKL (receptor activator of nuclear factor-kappa ligand) 에대한완전한인간단일클론항체 (IgG 2 ) 로파골세포의생성, 활성, 생존에필수인자인 RANKL의활성을억제하여골흡수를감소시키고골의부피, 강도를증가시킴. 폐경후여성골다공증환자의치료, 남성골다공증환자의골밀도증가를위한치료 안드로겐차단요법을받고있는비전이성전립선암환자의골소실치료, 아로마타제저해제보조요법을받고있는여성유방암환자의골소실치료 1시린지를매 6개월마다상완, 허벅지위쪽또는복부에피하주사 Ca 1,000 mg, Vit D 400 IU 이상을매일복용등및팔다리통증, 근골격통, 고콜레스테롤혈증, 방광염, 변비, 턱뼈괴사, 피부반응, 췌장염, 비인두염, 말초부종, 무력증등식약처 1등급 약제부약물정보파트
92:20 immunomodulatory agents Dimethyl fumarate 120 mg, 240 mg/capsule 상품명텍피데라캡슐약리기전 Dimethyl fumarate (DMF) 와그대사체 monomethyl fumarate (MMF) 는 Nrf2 억제제인 KEAP1 (Kelch-like ECH-associated protein 1) 을직접변형시켜 Nrf2 경로를활성화시킴. 다발성경화증 (MS, multiple sclerosis) 에치료효과를나타내는기전은불명확하나, 다발성경화증조직에서의항산화반응을촉진시켜항염증및세포보호작용을하는것으로보임. 적응증재발이장성다발성경화증의치료용법 초기용량 : 1일 2회, 1회 120 mg, 7일간투여 권장용량 : 1일 2회, 1회 240 mg으로증량이상반응위장염, 설사, 구역, 상복부통증, 구토, 소화불량, 위염, 림프구감소증, 백혈구감소증, 과민반응, 안면홍조, 혈관부종, 작열감, 소양증, 발진, 홍반, 단백뇨, 케톤뇨, 알부민뇨등임부 FDA C등급 Nrf2 경로 : nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 경로, 산화스트레스에대한세포반응에관여 48:92 Miscellaneous respiratory agents Nintedanib 100 mg, 150 mg/capsule 상품명 오페브연질캡슐 약리기전 Small molecule tyrosine kinase inhibitor (TKI) 로섬유아세포의신호전달을차단하여섬유아세포의확산, 이동, 변화를조절함. 적응증 특발성폐섬유증의치료 용법 1회 150 mg, 12시간간격투여, 식후즉시복용 ( 최대 1일 300 mg) 내약성이좋지않거나경증간장애 (Child-Pugh A) 시 1회 100 mg, 1일 2회복용 경증 ~ 중등도신장애시시작용량조절불필요 이상반응 설사, 오심, 복통, 위장천공, 간효소수치상승, 고혈압, 체중감소, 출혈, 두통, 혈전색전증, 심근경색등 40:20:08 fats Purified fish oil 5 g/50 ml/bottle (10%) 상품명약리기전적응증용법이상반응 오메가벤 Fish oil ( 지방산 ) 공급경정맥영양공급을실시하는환자 ( 경구혹은위장관영양공급이불가능, 불충분또는제한되는경우 ) 에게오메가-3 지방산, 특히 DHA와 EPA의보충 1일투여용량 : 1~2 ml/kg (fish oil 100~200 mg/kg) 다른지방유제와함께투여 ( 오메가벤의비율 : 총지방섭취량의 10-20%, 최대총지방투여량 2 g/kg/day) 최대투여속도 : 0.5 ml/kg/hr (fish oil 50 mg/kg/hr), 중심또는말초정맥으로점적정주과트리글리세라이드혈증, 복통, 오심, 구토, 체온증가, 오한, 감기증상, 피로, 두통, 두드러기등 02
Dapsone DRESS ADR 정보 환자정보보고일부작용증상의심약물 ADR 발현 경위및경과 Assessment 인과성평가 신OO, 58/F, 만성단순태선 (Lichen simplex chronicus) 2016년 10월 23일 DRESS 증후군및 steroid 감량에따른재악화 (DRESS flare-up) 태극답손정 (Dapsone) 상기환자는 Lichen simplex chronicus로본원피부과외래진료후 2016년 7월 28일 dapsone 50 mg bid 복용시작하였고, 8월 15일경피로감발생, 8월 22일목주위피부에발진생기기시작하여온몸으로병변퍼져나가고가려움증동반되었습니다. 8월 24일발열 (39 ), 오한으로타원응급실내원하였고, dapsone hold 하였습니다. 9월 2일 DRESS 의심하에본원내원이후항히스타민제, steroid 투여하며호전추세보여 9월 6일 short term f/u 예정으로특이합병증없이퇴원하였습니다 ( 퇴원시 prednisolone 15 mg bid 처방 ). 이후외래 f/u 하며경구 steroid 추가감량지속하였고, 10월 17 일이후양다리가붓는느낌, 전신붉어짐증상이점차나타나기시작하였습니다. 10월 21일발열, 오한, 몸살기운있어응급실통해재입원하였고 eosinophil count 2,890/mcL로확인, steroid tapering에따른 DRESS flare up 가능성하에 methylprednisolone 증량하여 IV 투여하고, 피부증상 (exfoliation, redness, yellow crust) 에대해서는피부과협진하에 steroid lotion, 보습제적용하였습니다. 피부상태호전경과에따라 prednisolone 15 mg bid로감량하였으나, eosinophil count 172 676 851/mcL로재상승추세확인되어 prednisolone 30 mg bid로증량하였고이후 eosinophil count 안정화, 11월 2일특이합병증없이 prednisolone 투여량유지하며퇴원하였습니다. 장기간에걸쳐서서히 steroid tapering한후 2017년 2월 steroid 중단하였고, 증상재발현없이환자상태호전된것으로기록되어있습니다. 1. 의심약제 Dapsone은 sulfone계유도체로 leprosy 치료및다양한피부질환치료에사용되며허가사항에알레르기성피부염, 발열, 물집, 홍반, 중독성표피괴사용해 ( 리엘증후군 ), 홍역모양및성홍열모양반응, 두드러기등의과민반응이나타나는경우에는즉시투여를중지하고적절한대체요법을실시하도록권고하고있습니다. 문헌 Lexi-Drugs에서는 bullous and exfoliative dermatitis, erythema nodosum, exfoliative dermatitis, urticaria, SJS/TEN이보고되어있습니다. 국내에서도 39세의남자환자가피부백반증을치료하기위해 4주간 dapsone 50~100 mg을투여후고열, 피부발진, 황달, 빈혈, 호산구증가증으로입원, 중증간염과급성신부전을동반한 DRESS 증후군으로진단받고 steroid 2주치료후회복된사례등이발표되어있습니다. 2. DRESS & DRESS flare up DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) 는피부발진과더불어내부장기침범, 호산구증가, 림프절병증, 고열등전신반응이함께나타나는지연형약물과민반응입니다. 전구증상으로 38 C 이상의고열과함께권태감이나타나며, 뒤이어피부발진과림프절병증, 호산구증가, 간기능혹은신기능이상등이나타나게됩니다. 일반적으로약물발진은원인약제를중단하면호전되는경과를보이지만, DRESS의경우원인약제를중단하더라도악화되는경과를보이기도하고약 20% 환자에서는수개월동안호전과악화를반복하는경과를보이기도합니다. DRESS 증상이수일에서수주사이에재악화 (flare-up) 를보이는경우스테로이드감량에따른증상악화를의심하는것이일반적이고, 바이러스감염의재활성화, 임상경과중투여한다른약물에의한동시감작 (cosensitization) 이 DRESS 재악화의원인으로지목되고있습니다. 3. 인과성평가상기이상반응은 DRESS 발현시점, steroid 투여및감량에따른증상의호전및악화경과, 보고된 dapsone의문헌상이상반응가능성및관련사례보고, 진단내용을미루어보아인과성평가결과는 probable 입니다. 현재 steroid 투여가완전히중단되었고전반적관련증상모두호전된경과를보이나 DRESS의경우수개월동안호전과악화를반복하는경과를보이기도하므로, 이후에도증상의악화가나타나지않는지주기적인 f/u을시행하시기바라며, 이상반응의심각도를고려하여향후 dapsone 사용에신중을기하실것을권고드립니다. Reference - The Korean Journal of Medicine 2014; 87(6): 665~674 심각도허가사항병리기전 Severe 기반영약물알레르기 WHO 평가한국형알고리즘 Naranjo 알고리즘 Probable Certain Probable 03
Quetiapine QT ADR 정보 환자정보보고일부작용증상의심약물병용약물 ADR 발현 경위및경과 정OO, 41/M, 성인성호흡곤란증후군 (adult respiratory distress syndrome, ARDS) 2017년 2월 10일 QT 연장 (QT prolonged) 쎄로켈정 (Quetiapine) Propofol 상기환자는타원에서 pneumonia, respiratory failure 발생하여치료중증상악화되어본원전원, VV-ECMO (venovenous extracorporeal membrane oxygenation, 체외막산소공급 ) 시행및항균제치료중 2017년 1월 16일 ~26일, 1 월 31일 ~2월 9일 quetiapine 투여하였습니다. Quetiapine 투여기간중 QTc 값은 400 msec 대로유지되었으나, 2월 9일 QTc 698 msec로확인, 2월 10일 quetiapine 중단하였고 2월 10일 QTc 662 msec, 2월 13일 QTc 408 msec로기록되어있습니다. 1. 의심약제 Quetiapine은 atypical antipsychotics로허가사항에 0.1~5% 의빈도로기립성저혈압, 심계항진, 저혈압, 고혈압, 서맥, 부정맥, 실신, ECG 이상등심혈관계부작용이나타날수있는것으로기반영되어있으며, 임상시험에서는 QT 간격의지속적증가와연관이없었으나과량투여시 QT 연장이관찰되었으므로, 위험요인 (QT 간격을연장시킨다고알려진약제혹은신경이완제와의병용투여, 선천척으로긴 QT 간격을가진환자, 울혈성심부전, 심장비대, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증등 ) 이있는경우주의하도록권고하고있습니다. 문헌 Lexi-Drugs에서도 QT prolongation 가능성이보고되어있습니다. 2. 이상반응정보 QT 간격은심전도상의 QRS파에서 T파에이르기까지의간격으로심실탈분극후재분극까지소요되는시간이며, corrected QT (QTc) 간격은측정된 QT 간격에대하여심박수의영향을보정한값을의미합니다. 일반적으로 normal (men <430 msec, women <450 msec), borderline (men 430~450 msec, women 450~470 msec), prolonged (men >450 msec, women >470 msec) 로분류하여판단할수있습니다. 심장재분극이지연되면부정맥이발생하기쉬운전기생리학적인환경을유발하여, torsades de pointes 및심실빈맥성부정맥이발생할수있습니다. Assessment 3. 기타요인상기환자는 ICU management 중으로다수의병용약제를투여하고있었고이중시간적선후관계, QT 연장가능성을고려해보았을때 2월 8일 ~10일투여된 propofol의영향을배제할수없을것으로판단됩니다. Propofol은허가사항에흔하게서맥, 드물게빈맥, 조기심실수축, 조기심방수축, 실신, ECG 이상, ST 분절하강등이보고되어있습니다. 문헌 Lexi-Drugs에따르면 quetiapine은 QT 연장고위험약물로, propofol은 QT 연장중등도위험약물로분류되어있습니다. 두약제병용시 propofol이 quetiapine의 QTc-prolonging effect를강화시킬수있으므로두약제의동시투여는반드시피하도록권고하고있습니다 ( 위험수준 : 치료수정고려 ). 따라서두약제의상호작용측면을고려해볼때, 2월 8일 ~10일 QT 연장중등도위험약물인 propofol이투여되며해당기간중 quetiapine의 QTc-prolonging effect가상승되었을가능성을추정해볼수있습니다 인과성평가 4. 인과성평가 상기이상반응은약제투여의선후관계, 문헌상보고된이상반응정보및상호작용, 약제중단후호전된양상을고려해볼 때 quetapine 투여중 propofol이병용되어 QTc 연장이나타났을가능성이높을것으로판단되며, 인과성평가결과는 probable 입니다. 향후 QT 연장위험약제의투여및병용시주의깊은모니터링을시행하실것을권고드립니다. 심각도 허가사항 병리기전 Moderate 기반영 약물유해반응 WHO 평가 한국형알고리즘 Naranjo 알고리즘 Probable Probable Possible 04
2017 1 2017 년 1 분기내중증약물이상반응으로보고된건은 26 건 (1 월 9 건, 2 월 6 건, 3 월 7 건 ) 입니다. 보고된의심약물의성분은총 23 개였으며, 자세한분석 내용은아래와같습니다. 1) (n=26) Cefaclor 2 7.7% Dapsone 2 7.7% Rocuronium 2 7.7% Aspirin 1 3.8% Cefepime 1 3.8% Cetuximab 1 3.8% Chlopheniramine 1 3.8% Hydrocortisone 1 3.8% Imatinib 1 3.8% Lamotrigine 1 3.8% L-Asparaginase 1 3.8% Loxoprofen 1 3.8% Metronidazole 1 3.8% Midazolam 1 3.8% Oxcarbazepine 1 3.8% Penicillin G 1 3.8% Propacetamol 1 3.8% Streptomycin 1 3.8% Piperacillin+Tazobactam 1 3.8% Vancomycin 1 3.8% Viscum album 1 3.8% Sulfa계약물 1 3.8% 진통제 / 소염제 1 3.8% 2) (WHo-art ) (n=30) 아나필락시스성쇼크 11 36.7% 스티븐스-존슨증후군 4 13.3% 저혈압 4 13.3% DRESS 3 10.0% 아나필락시스 3 10.0% 호흡곤란 2 6.7% 간질성폐질환 1 3.3% 기관지연축 2 3.3% 의식잃음 1 3.3% 원인약물별보고된이상반응을모두반영한건수임. DRESS : Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms 3) 4) 23% (n = 26) 77% 처치후회복처모름자연회복비가역적기능저하사망 3 유해반응 23 약물알레르기 0 5 10 15 20 25 ( 건 ) (n=26) 5) 6) 26 반영 0 10 20 30 ( 건 ) 2% 3% 10% (n = 26) 11% 확실함 (Certain) 상당히확실함 (Probable/Likely) 가능함 (Possible) 가능성적음 (Unlikely) 평가불가 (Un-assessable) (n=26) 05
SpeciaL SUBJect SPECIAL SUBJECT : 약품의상품명에는생각보다많은정보들이있다. 보통의경우, 약품의고유한이름과일반적인제형을나타내주는단어가합해진상태로표현된다. 그러나간혹약품의고유한이름과일반적인제형이름외에도더많은단어들이포함되어있는경우도있다. 아래와같은경우다.,,,,, 위단어들은무엇을의미할까? 이번 special subject 에서는특히정제에서많이볼수있는이러한단어들의의미에대해살펴보도록하자. 일반적으로정제 (tablet) 는약물을포함한고형물이다. 치료에적합한용량을투여하기위해서는대부분의약물들이복용하기에소량의주성분을포함하고있으므로경구투여에적당한크기로만들기위해부형제를첨가한다. 이와같이비교적단순한제형적구조를갖는나정 ( 그림 1 참조 ) 에서부터출발하여약제학적기술의발달함에따라약품을제조할때약물의적용상편리함을추구하고, 최적의약리효과를발현할수있는제형을고안하기시작하였다. 이렇게약리효과를최대화하며, 약물투여로인한이상반응을최소화하고, 약물을효율적으로전달할수있도록설계한제형을약물전달시스템 (Drug Delivery System; DDS) 이라고한다. 우리는여기에속하는수많은제형중에서쉽게접할수있는정제를보고자한다. 아래는상품명속에숨겨진방출조절형정제를나타내는이름이다. 약물 + 부형제 1 일반나정의모습 1., (odt, od; oral disintegrating tablet),, (Soltab), (Quicklet), (fd; fast dissolving), (Zydis) 정제가복용된뒤약효가발현되기위해서는제제가소화관내에서붕해되어주성분이용출된후수용액의상태로되어야위장에서의흡수가가능하다. 대부분의일반나정은연하후소화관에서붕해가시작되는데, 구강붕해정은입안에서타액 ( 침 ) 에의해쉽게붕해되도록고안된정제다. 고체였던정제가입안에서액체로변하기때문에연하곤란환자나고령환자에서복용하기편리한장점이있다. 초붕해제추가혹은동결건조등으로제조된이러한정제들은흡습성때문에수분에민감하여보관이적절치못하면물리적성상을유지하기가곤란할수있다. 따라서구강붕해정은항상제조사에서제작된포장 ( 예를들어 PTP) 을제거하지않은채로투여직전까지보관하는것이좋다. 입안의점막을거쳐혈관으로흡수되는설하정과는달리구강붕해정은붕해된약물을삼켜복용하고연하된약물이위장관내에서흡수되어전신으로분포된다. 만약구강붕해정이구강점막에서흡수된다면약물의흡수와관련된약동학적인자에변화가생겨의도하지않은효과나부작용이나타날수있으므로때문에구강점막에서흡수되지않는것을입증하는자료를제출하여야구강붕해정으로허가를득할수있다. 최근약제학적기술의발달에따라하나이상의방출조절형제형을동시에적용하는경우가있다. 란스톤엘에프디티정 R ( 원내코드 : LANS, LANS3) 이대표적인예인데, 과립에장용코팅을다층으로입히고이과립을구강붕해정으로제조하여물없이간편하게복용하고, ph가낮은위산으로부터주성분을보호하여장내에서방출되게고안된정제이다. 마찬가지로하루날디정 R ( 원내코드 : TAMS) 은서방형과립을구강붕해정으로제조한것이다. 2.,, (er; extended-release), (XL; extended-release), (XL, Xr; extended-release), (Sr; Sustained-release), (Mr; Modified-release), (cr; controlled-release), (pr; prolonged-release), (oros; osmotic controlled-release oral delivery System) 서방정은일정시간동안일정한약물농도를유지할수있도록약물을조금씩방출시키는제형이다. 일반나정에비해초회복용시속방출로인한약물농도가급상승되는경향이덜하고, 속방출된약물의대사 배설후낮아진약물농도를다시높이기위해재복용하는횟수도줄일수있어치료및복약이행도측면에서장점이있다. 이러한정제는고분자첨가제에주성분을분포시키거나불용성막으로둘러싼정제, 삼투압펌프등을이용하여제조된다. 아래그림 2는이러한서방정의종류를나타낸것이다. 특히삼투압펌프를이용한서방정은 OROS (Osmotic controlled-release Oral delivery System) 라고불리며, 경구복용시위장내의물이반투막을통하여정제내부로침투하고, 약물을녹이거나현탁후삼투층의압력이올라가면서정제위쪽의약물전달구멍을통해약물용액을일정한속도로방출하는시스템이다. 이러한정제들은보통불용성고분자제제를사용하여제조되어, 일반나정이나구강붕해정처럼약물의붕해가일어나지않아대변에서발견되는경우도있다. 이는약물이다방출되고남은껍질이므로약이그대로나왔다고약물이방출이되지않았다거나, 약효가없을것이라는걱정은하지않아도좋다. 06
SpeciaL SUBJect 제어방출막 약물방출구 방출되는약물 약물층 약물층 약물 + 메트릭스기제 약물층 삼투압 친수성폴리머 친수성폴리머 물 물 물 물 2 서방정의여러가지모습 : 왼쪽부터매트리스형서방정, 제어방출막형서방정, 오로스 (OROS) 정 이를응용하여충전물을 2회이상압축제조한다중압축정제도있다. 일반정 325 mg+ 서방정 325 mg으로구성된써스펜이알서방정 R 혈중농도 Non-controlled 혈중농도 Extended-release 650 mg ( 원내코드 : ACET65) 이그예다. 이는서방정의느린약효발 현시간 (onset) 을극복하기위해서고안된제형으로, 전체용량의절반 이속방형으로방출되어빠른약효를나타내고, 나머지반이서서히방 치료역 치료역 출되어지속적인효과를나타내도록한다. 시간 시간 서방정에속하는여러가지제형들은약물을지속적으로방출하는제형이라는측면에서는한부류에속하지만, 사실엄밀히말해서각각다른방식으로약물을방출시킨다. 대표적으로 ER, SR, CR 세가지만살펴보자. Extended-release의약자인 ER, XR, XL로쓰이는이정제는약물이초회방출된후일정한시간간격을두고 2회이상방출되도록만든제제이다. 위에서언급한써스펜이알서방정 R 650 mg이이에속하며, 약물의층에따라방출되는시기가다르므로층이나눠지지않은 SR, CR 정제와는방출패턴이약간은다른양상을보인다. Sustained-release 치료역시간 Controlled-release 치료역시간 SR (sustained-release) 은일반적인서방정으로약물이장시간에걸쳐방출되도록한제제인반면, CR (controlled-release) 은약물이치료혈중농도에도달하여원하는시간동안그농도를유지되도록한제제다. 쉽게말해 SR은나정과비교시방출되는속도만늦춘제형이고, CR은약물방출속도를일정하게유지시키는제형이라서치료역 (therapeutic window) 이좁은약물이거나, 약물농도유지가치료에핵심인약물들은 SR보다는 CR이더적당한제형일것으로생각된다 ( 그림 3 참조 ). 정제를둘러싼불용성고분자제제들의물리적견고함이약물방출조절에핵심이므로이를빻아서산제로조제하거나, 분할하거나씹어서복용하게된다면고유의방출제어성질은사라지게된다. 다만, 매트리스정제의경우고분자가정제표면만둘러싼것이아니라정제전체적으로고분자첨가제에주성분이분포되어있는제형이어서분할이가능한것으로알려져있으며, 이소트릴지속정 R ( 원내코드 : ISMN6) 은실제로허가사항에분할이가능하다고기반영되어있고약물성상도정제가운데에분할선이있다 (2017년 4월 19일기준 ). 혈중농도 혈중농도 3 제형에따른약물혈중농도변화비교 3., (enteric coated), 약물이위산이나소화효소에불안정하거나, 위점막을자극하는경우, 또는소장에서주로흡수되거나작용하는부위가소장일때약물이장에도달했을시점부터방출되게고안된다면손실을최소화하면서좀더효율적인약물전달이될수있을것이다. 이런이유로개발된정제가바로장용정이며, 위의 ph에서용해되지않고소장의 ph에서용해되는성질을가지는부형제로 coating한제형이다. 위산에서분해되는 PPI (proton pump inhibitor), 위점막을자극하는 aspirin 및 acamprosate, 장에서약효가발휘되는 mesalazine, 장에서주로흡수되는디클렉틴장용정 R (doxylamine + pyridoxine) 등의약물을예로들수있다. Reference 1) 조제학 Prescription Pharmacy 2015, 약제학분과회 / 약국실무분과회공저 2) 제제학 2004, 약제학총서, 한국약학대학협의회약제학분과회 3) 제품설명서 : 하루날디정 R, 이소트릴지속정 R 4) 건강보험심사평가원 DUR 분할주의의약품고시 5) 서방형제제의조제및복약지도시유의사항, 구본기저, 약학정보원 [ 오승유약사 ] 07
Ustekinumab as induction and maintenance therapy for crohn s disease Ustekinumab은 IL-12 (interleukin-12) 와 IL-23의소단위체인 p40의단일클론항체로면역억제작용을통해건선및건선성관절염치료제로사용되어온약제이다. 현재크론병치료제로사용하고있는 glucocorticoids, 면역억제제, TNF 저해제등은효과가제한적이고감염및악성종양발생위험을증가시킨다는단점이있는반면, ustekinumab은이전연구에서건선치료로사용되는동안이와같은중대한부작용발생위험을증가시키지않았다고한다. 이에본연구는중등도및중증의크론병환자의유도및유지요법에서 ustekinumab의치료효과를평가하고자하였다. 유도요법평가를위해 UNIT-1 trial에서는 TNF 저해제치료에반응이없거나중대한부작용을겪은환자 741명, UNIT-2 trial에서는기존치료법 (6-mercaptopurine, azathioprine, methotrexate) 에실패하거나중대한부작용을겪은환자 628명을 ustekinumab 투여군 ( 투여용량에따라 130 mg IV, 6 mg/kg IV) 과위약군으로무작위배정하였다. 유지요법평가를위해서는 ustekinumab 유도요법에서반응이있었던 397명의환자를 ustekinumab 투여군 ( 투여간격에따라 90 mg q8wks SC, 90 mg q12wks SC) 과위약군으로나누어진행하였다. 유도요법의 primary end point는 6주시점에서의치료반응 (Crohn s Disease Activity Index (CDAI) score 100점이상감소혹은 CDAI score 150 미만으로정의 ) 으로설정하였고유지요법의 primary end point는 44주시점에서의임상적관해 (CDAI score 150 미만으로정의 ) 로설정하였다. 부작용의발생은연구기간동안모니터링하였다. 유도요법후 6주시점에서의치료반응비율은 ustekinumab군이위약군대비유의하게높았으며 (UNITI-1, 34.3%, 33.7%, and 21.5%, P 0.003, UNITI-2, 51.7%, 55.5%, and 28.7%, P<0.001), 유지요법후 44주시점에서의임상적관해비율도 ustekinumab군이각각 53.1%(8주간격투여군 ), 48.8%(12주간격투여군 ) 로위약군 35.9% 대비유의하게높았다 ( 각각 P=0.005, P=0.04). 유도요법, 유지요법각치료군간의부작용발생비율은유사하게나타났다. Ustekinumab N 130 mg IV 6 mg/kg IV TNF 저해제치료에반응이없거나중대한부작용을보인환자유도요법기존치료법 (6MP, azathioprin, MTX) 에반응이없거나중대한부작용을보인환자 741 34.3% 33.7% 21.5% 모두위약군 대비 628 51.7% 55.5% 28.7% N 90 mg q8wks SC 90 mg q12wks SC 유지요법 유도요법에반응이있는환자 397 53.1% 48.8% 35.9% 유의하게치료효과가높음 본연구를통해 ustekinumab 정맥주사를이용한유도요법이 TNF 저해제를비롯한기존치료법에불응성인중등도및중증의크론병환자에서치료반응과임상적관해를유도하였으며유지요법에서도 ustekinumab 피하주사군이위약군대비높은효과를보였음을확인할수있었다. 이는앞으로 ustekinumab을크론병의치료제로사용할수있음을시사한다. n engl J Med 2016; 375: 1946~1960 FDA / FDA Deutetrabenazine Austedo 8 mg, 9 mg, 12 mg/tablet Naldemedine Symproic 0.2 mg/tablet Niraparib Zejula 100 mg/ capsule Ribociclib Kisqali 200 mg/tablet Treatment of chorea associated with Huntington disease Treatment of opioid-induced constipation (OIC) in adults with chronic noncancer pain Maintenance treatment of recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer in patients who are in a complete or partial response to platinum-based chemotherapy. Treatment of hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced or metastatic breast cancer (in combination with an aromatase inhibitor) in postmenopausal women as initial endocrine-based therapy. Teva pharms USA Inc. 2017.04.03 Shionogi Inc. 2017.03.23 Tesaro Inc. 2017.03.27 Novatis pharms Corp. 2017.03.13 08
/ FDA Safinamide Xadago 50 mg, 100 mg/ tablet Adjunctive treatment to levodopa/carbidopa in patients with Parkinson disease (PD) experiencing off episodes Valbenazine Ingrezza 40 mg/capsule Treatment of adults with tardive dyskinesia Newron pharms US Inc. Neurocrime biosciences Inc. 2017.03.21 2017.04.11 1. Hydroxychloroquine Drug Saf Case Rep 2017; 4: 6 효능 효과 사유 항말라리아제, 류마티스관절염, 전신홍반루푸스등 불안 (agitation) 80세여성환자가류마티스관절염치료에 hydroxychloroquine (200 mg/day) 을복용한지약 10일경과시점에현저한정신운동성불안 (psychomotor agitation) 을겪음. 이전에 methotrexate를복용해왔으나전신쇠약과피로로약물을변경하였음. 현저한정신증상과더불어폭력적인언어경향을보이고, 물건을던지는등의증상이나타남. 입원후 promazine 25 mg IM 투여로증상은재발없이주요내용호전되었고, brain scan과 laboratory 수치는정상범위를보임. Hydroxychloroquine은중단한지 2주뒤에재개되었고, 2회복용후불안증상이재발하여 promazine 30 mg 재치료를시행함. Hydroxychloroquine 복용중단후증상호전되었고, follow-up 내원시추가적인증상호소는없었음. 류마티스관절염약제는저용량 corticosteroid로변경됨. 저자는약물사용과증상발현및호전의시간적선후관계, 재투여시재발현양상을토대로 Naranjo causality algorithm을분석하여인과성을 definite 로평가함. 원내약품 HCQ, HCQ2, HCQ3( 원외용 ) 2. Metronidazole Eur J Clin Pharmacol 2017; 73: 249~250 효능 효과사유주요내용원내약품 혐기성균감염증뇌증, 신경독성 43세여성환자가 Helicobacter pylori 제균요법으로 metronidazole (total dose = 28 g) 복용을시작하고약 20일뒤에양측성난청, 운동실조, 현기증을겪음. 신체계측에서무기력, 뇌증, 언어둔감, 무신경의증상이확인됨. 근긴장도는정상이었으나우측신체의근력저하가관찰됨. 감염성병인스크리닝은음성을보임. 뇌 MRI에서소뇌치상핵, 뇌량팽대, 뇌백질에서양측대칭성의 T2 hypersignal 병변이확인됨. Metronidazole 투여를중단하고 L-carnitine, coenzyme Q10 투여를시작하여 3일내에청력및보행능이현저히개선되기시작함. 저자는약물투여, 중단과증상발현, 호전의시간적선후관계를토대로 metronidazole 유발성뇌증및신경독성으로결론내리고, 기전으로미토콘드리아기능부전, neural RNA 결합에의한단백합성억제및소뇌와전정계의 GABA 수용체변형을제시함. METR, XMETR 3. Posaconazole J Antimicrob Chemother 2017; 72: 628~630 효능 효과사유주요내용원내약품 진균감염예방및치료급성췌장염중증불응성점막염치료로 posaconazole (900 mg/day) 을약 5일간투여받은여성환자에서심각한상복부통, 경증의오심증상이발생함. 신체계측에서상복부, 우상복부압통이있었으나복벽경직은없었고, 검사결과 lipase 289 IU/L이었으며, 간기능검사는정상으로나타남. 약물투여와증상발현의시간적선후관계로볼때 posaconazole의유발가능성이의심되어 20일째투여중단함. 투여중단후통증은개선되었고 6주에걸쳐증상이호전됨. 3개월후경과관찰에서추가적인특이점은없었고 lipase 수치는정상범위를보임. 저자는약물투여, 중단과증상발현, 호전의선후관계를토대로 posaconazole 유발성급성췌장염으로결론내림. 가능한기전으로췌관수축, 세포독성및대사적인영향, 독성대사물질혹은중간체의축적, 과민반응을제시함. 본사례는해당약물과연관된드문이상반응으로추정되지만가능성을인지할것을시사함. POSA, POSA-S 09
4. Rasagiline J Med Case Rep 2017; 11: 29 효능 효과사유주요내용원내약품 특발성파킨슨병의치료저혈당 25세여성환자가파킨슨병치료로 rasagiline (1 mg/day) 투여를시작하고약 3일뒤에실신을수반하는저혈당 (48 mg/dl) 을겪음. 이전치료로 carbidopa/levodopa/entacapone 투여가유지되었고, 병용약제로 rotigotine transdermal patch (2 mg/day) 를적용함. 처치로 50% dextrose IV 투여하여증상호전을보였고, 3주뒤어지러움, 떨림, 발한을수반하는유사증상이발생하여 sugar 복용후증상이경감됨. Insulinoma, Addison s disease와같은다른요인의평가는음성이었고, 췌장 MRI, 복부및골반초음파에서정상을보임. Rasagiline이원인약제로의심됨에따라투여를중단하였고, 약 1주에걸쳐저혈당관련증상이점차호전됨. 퇴원후경과관찰에서추가적인증상없이혈당수치는 70~110 mg/dl로나타남. 저자는약물투여, 중단과증상발현, 호전의시간적선후관계를토대로 rasagiline 유발성저혈당으로결론내리고, 저혈당과연관된다른 monoamine oxidase 억제제와마찬가지로 serotonergic effect 증가로인한인슐린민감도와분비증가, 포도당신생합성감소를기전으로제시함. 또한본사례가유사한증상에있어서문헌에게재된첫사례인점에주목함. RASA 5. Sofosbuvir, Daclatasvir J Clin Phar Ther 2017; 42: 108~110 효능 효과사유주요내용원내약품 만성 C형간염의치료건선이력의환자에서다형홍반성약물발진 55세남성환자가유전형 1형 HCV 치료를위해 sofosbuvir (400 mg/day), daclatasvir (60 mg/day) 를 3주간복용한뒤전신적인소양을동반한홍반이발생하여입원함. 입원이전에환자는 UV 방사치료를받았고, 이후피부병변이전신으로확대되는등증상이악화됨. 간염치료제의연관성을의심하여약물투여는중단되었고, 상지, 팔, 다리에박리가나타나면서목에농포성발진이발생함. 검사결과 albumin 2.6 g/l, serum prealbumin 4.6 mg/dl, IgE >2,500 IU/mL, cholinesterase 3,097 U/L, hyponatremia, hypochloremia, hypocalcemia, hypophosphatemia, hypomagnesemia가확인되었고, 감염성병인분석은음성으로나타남. Human immunoglobulin, compound glycyrrhizin (160 mg/day), loratadine (10 mg/day), ebastine (10 mg/day), zinc oxide boric acid cream, Ca 보충제, albumin을투여하였고, 농포성건선조절을위해 cyclosporine 투여를개시함. 경과호전되어퇴원하였고, 새로운 HCV 치료는시작하지않았음. 저자는건선의이력이있는환자에서 sofosbuvir 및 daclatasvir 투여와시간적인연관성을갖는다형홍반성약물발진이발생한것으로결론짓고, Naranjo causality algorithm 분석을통해약물의인과성을 probable 로평가함. SOFSB (sofosbuvir), HAVN (sofosbuvir+ledipasvir), DACLA (daclatasvir) 6. Pembrolizumab Pharmacotherapy 2016; 36: e183~e188 효능 효과사유주요내용원내약품 흑색종, 비소세포폐암포도막염 78세여성환자에서재발성전이성흑색종에 pembrolizumab (1 dose every 3 weeks) 3회째투여후전정신경저하증, 시력상실이나타남. 병용약제로 metoprolol, levothyroxine, amlodipine, multivitamins를투여중이었고, 일시적인운동실조, 청력상실이각각첫번째및두번째투여시나타난바있음. 안과검사에서홍채좁아짐, 확연한백내장이확인되었고, 세극등검사, 안저검사등추가적인검사시행후 pembrolizumab 투여를중단하고 methylprednisolone 투여를시작함. 수일후에언어상실이나타나 CT, MRI 시행결과기저핵과시상에서다발성소허혈성경색이발견됨. 추가적인치료로 aspirin (81 mg/day) 투여를시작하였고, 신경학적증상은언어상실및기타증상의재발없이회복을보였으나시신경염, 시력장애는지속됨. Prednisone (60 mg/day for 2 weeks, then tapered) 투여를시작하고, triamcinolone, methylprednisolone (1 g/day IV for 3 days) 치료를병행함. Pembrolizumab은재투여되지않았고, 2주후경과관찰에서포도막염징후음성, 기타증상호전이확인됨. Naranjo causality algorithm을토대로저자는 pembrolizumab 을자가면역성포도막염, 맥락막염의가능성높은원인으로지목하였고, 기전으로 pembrolizumab-induced inhibition of PD-1 expression in the eye resulting in uninhibited proinflammatory cytoskine production by T cells 를제시함. XPEMBR 10
7. Rivaroxaban Intern Med J 2016; 46: 1456~1457 효능 효과사유주요내용원내약품 Factor Xa inhibitor 중증해리성식도염 82세여성환자에서급성폐색전증으로 rivaroxaban 투여를개시한지약 8주뒤에흉부에서등으로뻗치는방사통, 연하곤란및구토증상이나타남. 병용약제는없었고, CT상현저한전방종격동염, 고형잔해가보이는식도확장이관찰됨. 위내시경에서식도의수직열상, 박리, 식도조직의 food impaction이보임. 이물을제거하고 rivaroxaban 투여를중단하였으며, 항응고제는 enoxaparin으로변경됨. 저자는본사례가 rivaroxaban 치료중발생한첫번째중증해리성식도염이며, 기전은알려지지않은것으로보고함. RIVA2.5, RIVARX, RIVAR15, RIVAR20 Q..?? - 프리마란정 R 은 phenothiazine계 1세대항히스타민 (anti-histamine) 제로서성분은 mequitazine (5 mg/tablet) 입니다. 체내에서히스타민수용체의활성을억제하기때문에두드러기, 고초열 ( 꽃가루에의한알러지 ), 알레르기성비염, 가려움, 결막염증상완화등에사용될수있습니다 1).? - 약물의구조적측면에서볼때, mequitazine은히스타민수용체와결합시 ethylamine이주요약리단 (pharmacophore, 약효를위해필요한필수적인구조 ) 으로서작용합니다. 따라서대부분의항히스타민제에서다음과같은 ethylamine의공통구조가관찰되며, mequitazine도이같은구조를가지고있습니다 2). - 한편, mequitazine 구조의가지 (branched chain) 에있는 phenothiazine은햇빛에의해쉽게산화 (hydroxylation) 되어그중일부가 quinone form으로전환되는데, 여기서이 quinone이분홍색으로보여우리눈에정제전체가연분홍으로보이게되는것입니다. - 이현상은햇빛, 공기중산소, 수분에의해진행되며, 특히손에서묻어나는미량의수분에의해더빨리진행됩니다. mequitazine 의구조 약리단 (ethylamine) 산화 phenothiazine hydroxylated phenothiazine quinone (pink)? - 위에서언급한바와같이 mequitazine의약효와관련된약리단은 ethylamine이며, 분홍색으로산화되는부분은 phenothiazine으로이는약리단이아니므로약효에는영향을주지않습니다 5). - 또한 phenothiazine quinone으로의산화과정은생체내, 특히간에서 CYP2D6에의해 hydroxylation 되는자연스러운약물대사경로 3),4) 의중간물질중하나이므로이러한산화물은인체에무해합니다 5). Reference 1) 프리마란정 R 제품설명서 2) 의약화학제 4 판, 27 장항히스타민제총론 685~706 3) Pharmacology and experimental therapeutics 1998; 284(2): 437~ 442 4) Pharmacology research 1989; 9(5): 305~308 5) 제약회사자료 : 부광약품서면답변 ( 프리마란의광변화에관해서 ) [ 이유나 / 오승유약사 ] 11
1. : 2017 3 1 ~ 4 30 (4 ) SYN15-K Synatura R syrup 15 ml/package 시네츄라시럽안국약품 CAGLU Carglumic acid 200 mg/tablet 카바글루확산정 200 mg 삼오제약 XNATAL Natalizumab 300 mg/15 ml/vial 티사브리주 300 mg 한국유씨비제약 급성상기도감염, 만성염증성기관지염으로인 한기침, 가래 NAGS (N-acetylglutamate synthase) 결핍또는이소발레르산혈증또는멭일말론산혈증또는프 로피온산혈증으로인한고암모니아혈증의치료 고활성인재발이장성다발성경화증 (RRMS) 의 단독질병완화요법 XOMEGA Purified fish oil 5 g/50 ml/bottle 오메가벤주 프레지니우스카비 코리아 경정맥영양공급을실시하는환자 ( 경구혹은위 장관영양공급이불가능, 불충분또는제한되는 경우 ) 에게오메가 -3 지방산의보충 2. (2 ) ESDH28 Estradiol hemihydrate + norethisterone acetate 1.03+0.5 mg/tablet 액티벨정 에스디올하프정노보노디스크제약 대웅제약수입중단 XDEFE Deferoxamine 500 mg/vial 데스훼랄주사 500 mg 디비엘데페록사민메실레이트주 500 mg 한국노바티스 한국화이자수입중단 3. locking (1 ) XVAQTA Hepatitis A vaccine 1 ml/pre-filled syringe 박타프리필드시린지 1 ml SK 케미칼공급재개 4. locking (5 ) XCYTA5 Cytarabine 500 mg/10 ml/vial 중외시타라빈주사액 500 mg JW 중외제약대체약품 : XCYTAJW XPNEU Pneumococcal vaccine 0.5 ml/prefilled syringe 뉴모 23 주사노피파스퇴르 / 한독대체약품 : XPNEU23 ROTI1-K Rotigotine 1 mg/24 hr, 24 hr/patch 뉴프로패치 1 mg 한국유씨비제약 ROTI4-K Rotigotine 4 mg/24 hr, 24 hr/patch 뉴프로패치 4 mg 한국유씨비제약 ROTI8-K Rotigotine 8 mg/24 hr, 24 hr/patch 뉴프로패치 8 mg 한국유씨비제약 제약회사공급중단, 대체약품없음. 제약회사공급중단, 대체약품없음. 제약회사공급중단, 대체약품없음. 5. (1 ) PD10-E PD1-E Prednisolone acetate 10 mg/ml (1%) 10 ml/ea 5 ml/ea 프레드포르테점안액 1% 10 ml/ea 프레드포르테점안액 1% 5 ml/ea 한국엘러간 규격변경 12
1. 2017 조직활성화행사로매년개최되는약제부봄야유회가서울롯데월드에서 4 월 15 일 ( 토 ) 에개최되었다. 금번야유회는약제부식구 94 명이참석하여 자유로운활동및조별프로그램이진행되었고, 이후회식을통해부서원간친목을도모하는뜻깊은시간을가졌다. 2. 1) 3월정기의료봉사 ( 충북진천, 2017.03.18) : 빈성현, 송지윤, 오승유, 이선우, 이윤서, 최형민 2) 안나의집정기봉사 - 2017년 3월참여약사 : 김정미, 민경아, 박소진, 이수연 - 2017년 4월참여약사 : 박소영, 민경아, 임나리 발행인 : 이영미 서울특별시강남구일원로 81 ( 우편번호 : 06351) 약제부약물정보파트 TEL (02)3410-3371~3, 3375~6 FAX (02)3410-3399 약제부홈페이지 http://www.smcpharmacy.com 편집인 : 이후경, 이용석, 이수미, 김승혜, 박지은, 오승유, 윤성원, 이원경, 이유나