Volume 4 Number 3 ( 통권제 11 호 ) 2002 ISSN 1229-5272 Cardiovascular 심장과혈관 Update 주제 : 항혈전제와혈전용해제 THE MOST ADVANCED CONTINUING MEDICAL EDUCATION SERVICE
Aspirin이이세상에태어난지 100년이지났습니다. 해열진통제로만알려졌던이약제가항혈소판작용이있다는사실이알려진것은약 50여년됩니다. 심혈관질환에서항혈전요법은치료의매우중요한부분을차지하고있으나사실이러한치료법이정립된것은최근 10여년에불과하고지금도최적의항혈전요법을위하여새로운약제와투여방법이개발되고있는실정입니다. 항혈전요법 (antithrombotic therapy) 은첫째항혈소판요법 (antiplatelet therapy), 둘째항응고요법 (anticoagulation therapy), 셋째혈전용해요법 (thrombolytic therapy) 으로크게나눌수있는데아주의대최병일교수님께서심혈관질환에서항응고제와혈전용해제의역할에대하여개괄적인내용을기술하셨습니다. 두번째장에서는경북의대조용근교수님께서 heparin과 warfarin을중심으로항응고요법의실제에대하여중요한점들을간략하고이해하기쉽도록기술하셨습니다. 세번째장에서는울산의대박성욱교수님이항혈소판제의치료법에대하여기술하여주셨고많은사람들이가지고있는의문점에대하여증례를들어설명하여주셨습니다. 네번째장에서는전북의대채제건교수님이심근경색증환자에서사용하는혈전용해제를중심으로자세한설명을해주셨습니다. 마지막장에서는독자여러분의이해를돕고자최근논의가되고있는 facilitated thrombolysis와이에따른중재적시술에관하여연세의대장양수교수님이최신지견을기술하여주셨습니다. 이번호에서는심혈관질환환자에서전반적인항혈전요법에대하여기술하고자하였으며, 기고해주신교수님들께서임상에서의많은경험을토대로독자여러분의이해를돕고자하였습니다. 독자여러분의진료에많은도움이되기를기원합니다. 편집위원장정남식 심장과혈관은연 4 회발행되며, 매호마다다음과같은주제를상세히조명하여심혈관질환에대한이해를높이고있습니다. 제 1 호 VOL 1 NO 1 1999 고혈압제 2 호 VOL 1 NO 2 1999 협심증제 3 호 VOL 2 NO 1 2000 고지혈증제 4 호 VOL 2 NO 2 2000 심장부정맥제 5 호 VOL 2 NO 3 2000 심부전증제 6 호 VOL 2 NO 4 2000 심장판막증 제 7 호 VOL 3 NO 1 2001 심장질환환자의비심장수술에서있어서의수술전 후관리제 8 호 VOL 3 NO 2 2001 대동맥과말초혈관질환제 9 호 VOL 4 NO 1 2002 심근및심낭질환제 10 호 VOL 4 NO 2 2002 당뇨병과심장혈관질환제 11 호 VOL 4 NO 3 2002 항혈전제와혈전용해제제 12 호 VOL 4 NO 4 2002 심혈관보호약물
CONTENTS Introduction 심혈관질환에서항응고제와혈전용해제의역할 / 최병일 ( 아주의대순환기내과 ) 6 Topics 1. 항응고제 / 조용근 ( 경북의대순환기내과 ) 11 2. 항혈소판제 / 박성욱 ( 울산의대심장내과 ) 15 3. 혈전용해제 / 채제건 ( 전북의대순환기내과 ) 21 Clinical Issues Beyond Fibrinolytics; Facilitated Thrombolysis and PCI / 장양수 ( 연세의대심장내과 ) 29
Introduction 심혈관질환에서항응고제와혈전용해제의역할 최병일아주의대순환기내과 1970년대부터시작된심근경색환자의관상동맥조영에서혈전이발견되면서급성심근경색이혈전에의하여생긴다는이론이보편화되었고, 1980년대와 90 년대를거치면서경화반의파열과이로인한관상동맥내의혈전형성을알게되면서혈전용해제와항응고제의필요성이중시되게되었다. 현재심혈관질환치료와예방에항응고제와혈전용해제가많이쓰이고있으나, 사실이러한현상은이근래에일어난일이다. 1912년미국의내과의사인 James Bryan Herrick에의하여심근경색이란관상동맥이혈전에의하여막혀생긴다는이론이주장되었으나, 거의 50년동안혈전설은받아들여지지않았다. 사실그시대를주름잡던많은병리학자들이관상동맥내에혈전에의하여심근경색이생긴다는사실을믿지않았다. 그이유는부검시심근경색을일으킨관상동맥내의혈전이이미용해되어있었거나, 오래진행된응고혈전은사후혈전 (postmortem clot) 으로간주되어 병아리지방 (chicken fat) 이라는이름으로무시되었다. 그러나 1970년대부터시작된심근경색환자의관상동맥조영에서혈전이발견되면서 ( 사실그이전에는심근경색환자의관상동맥조영은금기로되어있었다 ) 급성심근경색이혈전에의하여생긴다는이론이보편화되었고, 1980년대와 90년대를거치면서경화반의파열과이로인한관상동맥내의혈전형성을알게되면서혈전용해제와항응고제의필요성이중시되게되었다. 또한경화반의파열을동반한혈액응고과정이불안정협심증이나심근경색으로이행되는사실을고려하여보다빠른혈전의용해나제거가필요하게되었다. 혈액응고과정과항응고과정처럼인체에서서로반대되는작용이지만생명유지에필요하나해로울수도있는양면성을지닌생리기전은없다. 그림 1. 혈관벽의내피세포와혈소판, 그리고혈액응고단백질과용해요소들은항상균형을유지하며, 혈액이액체상태로존재하여혈행이유지되도록균형을이루고있다. 6 Cardiovascular Update
우리인류는원시시대밀림에서생활하던시절부터지금까지항상출혈의위험에서부터우리를보호해야하는방향으로진화되어왔다. 다른한편으로는생성된혈전을어떻게용해하여혈액순환이순조롭게되도록하는양면성을가지고있는것이우리생리의특성이다. 이러한혈액응고과정과항응고과정이병립하여 기전은혈관의병리과정에직접적인영향을미치게되었으며, 특히동맥경화과정의시작에서부터모든혈관질환의마지막까지응고와항응고과정의경쟁이라할수있는정도이다. 그러므로항응고제와혈전용해제에대한이해이전에기본적인지혈과정과혈전용해기전을이해하는것이순서라생각한다. 존재하면서균형을유지하도록만들어진것이 인체진화과정이라할수있겠다. 실제로우리몸속에있는응고제와항응고제는균형을이루도록되어있으나, 이균형이깨어질때여러가지질병을유도한다. 인류가 40세까지도살기어려웠던원시시대에는혈전용해보다응고기전이더중요하였다. 그러나차차우리가장수하면서응고와항응고 지혈과혈액응고기전지혈과혈액응고의가장중요한요소는혈관의건강상태를유지하기위하여필요한내피세포, 혈소판, 그리고혈장내의지혈단백이라고하는세가지요소의균형과정이라하겠다 ( 그림 1). 내피세포가건강하고손상이없으면혈소판이 지혈과혈액응고의가장중요한요소는혈관의건강상태를유지하기위하여필요한내피세포, 혈소판, 그리고혈장내의지혈단백이라고하는세가지요소의균형과정이라하겠다. GAGs = glycosaminoglycans; AT III= antithrombin III; TFPI = tissue factor pathway inhibitor; t-pa = tissue-type plasminogen activator; u-pa = urokinasetype plasminogen activator; PAI = plasminogen activator inhibitor; TAFI = thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor; vwf = von Willebrand factor; PAF = platelet-activating factor. 그림 2. 내피세포에의한혈액응고기전의조정정상적인내피세포에서분비되는항응고요소와내피세포에서분비되는응고요소의균형으로혈액이액체상태를유지된다. Cardiovascular Update 7
Introduction 나 Von Willebrand factor 의활성이일어나지 않으며, 응고과정의내부응고과정의활성화도 없게되어혈관내의혈전형성은없다. 그러나 여러가지화학물질과함께정상적인혈행을 유지하는데가장중요한역할을한다 ( 그림 2, 3). 내피세포의기능저하나손상은외부응고과정의 활성화를통하여공통응고과정을거쳐혈전을 형성하게된다. 2. 혈액응고과정 혈액응고에필요한응고인자와내적, 외적, 그 리고공통응고과정은이미잘알려져있어도 실제로동맥경화나경화반의파열로일어나는혈전형성과정은대부분외부응고과정의활성화에서시작되며, 내부응고과정을거쳐공통응고과정을통하여혈전이형성되게된다. 트롬빈의작용을조정하는 S 단백질과 C 단백질의역할이저하되는경우초과민성혈액응고를초래하여혈관내에혈전을형성하기도한다. 1. 내피세포의기능특히혈관과모세혈관의내피세포는이미그기능이단순히혈관을보호하기위한물리적막이라기보다혈액응고와혈전용해에직접관여하는물질의합성에서부터혈관확장과수축에직접작용하는물질을생산하기까지다양하다. 내피세포는우리몸에서가장많은세포로서그수가 10~60조이상이고, 무게로환산하면 1kg이나되는하나의장기라할수있을정도로크며, 실제로혈액응고와혈전용해에필요한요소뿐만아니라혈관수축과확장에필요한물질까지만드는다양한기능을하고있다. 표면적만하더라도정구장의 6배정도이며, 이곳에서분비되는항응고제와응고제는내피세포의혈관확장과수축에직접적인영향을미치는 표를참조하기바란다. 그러나혈관질환과정에서이러한응고과정이유발되는것이중요한병리기전이며, 이를저지하는것이또한중요한치료의과정이라할수있겠다 ( 그림 4). 실제로동맥경화나경화반의파열로일어나는혈전형성과정은대부분외부응고과정의활성화에서시작되며, 내부응고과정을거쳐공통응고과정을통하여혈전이형성되게된다. 트롬빈의작용을조정하는 S 단백질과 C 단백질의역할이저하되는경우초과민성혈액응고를초래하여혈관내에혈전을형성하기도한다. 3. 생체에존재하는항응고와혈전용해기전실제로인체내에는천연적인항응고기전과용해기전이공존하고있으며, 이를활성화또는조정하는기전도함께가지고있다. 또이들기 ADPase = adenosine diphosphatase; EDHF = endothelium-derived hyperpolarizing factor; PAF = platelet-activating factor; TXA 2 = thromboxane A 2. 그림 3. 내피세포에의한혈관기능조절내피세포는항상혈관확장물질과수축물질을분비하여혈관의확장과수축을조정하여혈액응고와혈액순환에이바지하고있다. 8 Cardiovascular Update
능의적절한조화는건강한내피세포의존재를전제로하며, 혈액이액체의형태로순환시키는데반드시필요한조건이다. 내피세포의 PGI 2, NO, ADPase와일산화탄소는혈소판의생리적억제제로작용하여불필요한혈전형성을억제한다. 또한피브린의축척을억제하기위하여 antithrombin, C 단백질과 S 단백질의응고조절기능과조직내의응고기전억제작용은혈액 응고기전의각단계에작용하여피브린의축적을제어하게된다. 특히혈액응고의조정기능을하는 C 단백질과 S 단백질이부족한경우트롬빈의작용을조정하지못하여초과민혈액응고상태를초래함으로써정맥이나동맥내에혈전을생성하기도한다. 또한 factor Ⅴ- Leiden의발현은 C 단백질이나 S 단백질의양이정상이라도 C 단백질의트롬빈억제기능을저하시켜초과민혈액응고상태를유발하기도 Factor Ⅴ-Leiden의발현은 C 단백질이나 S 단백질의양이정상이라도 C 단백질의트롬빈억제기능을저하시켜초과민혈액응고상태를유발하기도한다. TF = tissue factor; PK = prekallikrein; HMWK = high-molecular weight kininogen; PL = phospholipid; PT = prothrombin; Th = thrombin. (Modified from Schafer AI: The primary and secondary hypercoagulable states. In Schafer AI [ed]: Molecular Mechanisms of Hypercoagulable States. Austin, TX, Landes Bioscience, 1997, pp1-48.) 그림 4. 혈액응고과정실제로혈액응고에중요한조직요소에의해서혈액응고과정이시작되며, 내적외적응고과정을거쳐공통응고과정을통하여섬유소원이섬유소로형성되어중합체를형성하고주위의섬유소중합체를서로묶어혈전을형성한다. Cardiovascular Update 9
SECTION TOPIC 1 한다. 그러나피브린이축적되면곧혈전용해작용이내피세포에서분비하는 plasminogen activator를통하여작용되며피브린용해를유도한다. 이들 tissue-type plasminogen activator(t-pa) 나 urokinase-type plasminogen activator(u-pa) 는내피세포에서분비되며성장인자, 호르몬이나 cytokine에의하여활성화되어혈관내에생긴혈전을용해시킨다. 그러나반대로 plasminogen activator inhibitor(pai) 의활성화를유도하는경우특히 PAI-1과 PAI-2는생리적인 plasminogen activator인 t-pa와 u-pa를억제하고 alpha2-anti plasmin은 plasmin을억제하여피브린의침착뿐만아니라동맥경화를일으키는전초작용을유도하기도한다. 인체내에원래부터있었던항응고와혈전용해기전이보다효율적으로활성화되어필요없는혈전형성을예방하는데, 필요없는혈전이관상동맥내에생기면불안정협심증이나심근경색을유발한다. 이런경우치료목적을달성하기위하여혈소판억제제, 항응고제나혈전용해제를이용하게된다. 이와같이인체내에원래부터있었던항응고와혈전용해기전이보다효율적으로활성화되어필요없는혈전형성을예방한다. 그러나필요없는혈전이관상동맥내에생기면불안정협심증이나심근경색을유발한다. 이런경우치료목적을달성하기위하여혈소판억제제, 항응고제나혈전용해제를이용하게된다. 10 Cardiovascular Update
항응고제 조용근경북의대순환기내과 최근항응고제로널리투여되는비분획헤파린 (unfractionated heparin), 저분자량헤파린 (LMWH; low-molecular weight heparin) 및와파린에대해서살펴보겠다. 1. 비분획헤파린 (Unfractionated heparin) 정맥혈전의예방과치료, 심근경색후의심실내혈전의예방, PTCA, 불안정성협심증이나 심근경색의치료에효과적이다. 피하나정맥주사를하는데, 피하로투여한경우정맥투여에비해효과가늦기때문에즉각적인효과가필요한경우는정맥주사를한다. 환자에따라항응고효과에상당한차이를보이기때문에 aptt(activated partial prothrombin time) 를자주측정하여대조군의 1.5-2.5배로유지한다. 다음의표들은적응증에따른용법과용량의조절방법이다 ( 표 1, 2, 3). 비분획헤파린은정맥혈전의예방과치료, 심근경색후의심실내혈전의예방, PTCA, 불안정성협심증이나심근경색의치료에효과적이다. 피하나정맥주사를하는데, 피하로투여한경우정맥투여에비해효과가늦기때문에즉각적인효과가필요한경우는정맥주사를한다. 표 1. 헤파린의임상적적응증 Prophylaxis of DVT and PE Treatment of DVT Unstable angina or acute MI without thrombolytic therapy Acute MI after thrombolytic therapy Adapted from Hirsh et al, Chest 2001;119:64S-94S. 표 2. 헤파린용량조절을위한프로토콜 5,000 U SC q8-12h or adjusted low-dose heparin 5,000 U IV bolus followed by 32,000 U q24h by IV infusion or 35,000-40,000 U q24h SC, adjusted to maintain aptt in the therapeutic range 5,000 U IV bolus followed by 32,000 U q24h by IV infusion adjusted to maintain aptt in the therapeutic range 5,000 U IV bolus followed by 24,000 U q24h adjusted to maintain aptt in the therapeutic range APTT*, s Repeat bolus dose, U Stop infusion, min Change infusion rate (ml/h) Dose Time of next (U/24h) APTT < 50 5,000 0 +3(+2880) 6 h 50-59 0 0 +3(+2880) 6 h 60-85 0 0 0(0) next morning 86-95 0 0-2(-1920) next morning 96-120 0 30-2(-1920) 6 h > 120 0 60-4(-3840) 6 h * APTT indicates activated partial thromboplastin time. 1 ml/h=40 U/h. If the APTT was subtherapeutic despite a heparin dose of 1440 U/h (36 ml/h) or greater at any time during the first 48 hours of therapy, the response to an APTT of less than 50 seconds was a heparin bolus of 5000 U and a rate increase of 5 ml/h. Starting dose of 5,000 U IV bolus followed by 32,000 U/24 h as a continuous infusion (40 U/mL). First APTT performed 6 hours after bolus injection. Adapted from Cruickshank et al. Am Intern Med 1991;151:333-337 표 3. 헤파린용량조절을위한프로토콜 : 체중을기초로한계산표 Initial dose 80 U/Kg bolus, then 18 U/Kg/h APTT, < 35 s (<1.2 control) 80 U/Kg bolus, then 4 U/Kg/h APTT, 35-45 s (1.2 to 1.5 control) 40 U/Kg bolus, then 2 U/Kg/h APTT, 46-70 s (1.5 to 2.3 control) No change APTT, 71 to 90 s (2.3 to 3 control) Decrease infusion rate by 2 U/Kg/h APTT, > 90 s (> 3 control) Hold infusion 1 h, then decrease infusion rate by 3 U/Kg/h Adapted from Raschke et al. Am Intern Med 1993;119:874-881 Cardiovascular Update 11
SECTION TOPIC 1 저분자량헤파린은효과적이고안전하며투여가보다편리하다. 비록고가이나비분획헤파린에비해반감기가길고생체이용율이좋으며, 용량에따른반응예측이쉬워 aptt 모니터링없이투여할수있다는장점이있다. 정형외과적수술후의정맥혈전의예방과항응고제가필요한외상환자의항응고제로서 1차선택제이다. 헤파린의항응고효과는투여수시간후에소실된다. 헤파린투여후출혈이발생할수있는데, 항혈소판제를동시에복용하거나신기능저하등이위험인자이다. 출혈이발생한경우이전수시간동안투여된비분획헤파린 100U 당 1mg의 protamine를정맥주사하여헤파린의항응고효과를상쇄할수있다. 헤파린투여 5-15일후 2-3% 의환자에서특별한원인이없이혈소판수치가 50% 이상감소하는데이를헤파린유발성혈소판감소증이라한다. 이때환자의 50-75% 에서항응고치료가필요한혈전이발생하며, hirudin의투여가효과적인것으로보고되고있다. 진단즉시헤파린을중단하여야하며, 와파린단독투여나혈소판수혈은혈전형성을조장할수있어주의를요한다. 또한장기간헤파린을투여하게되는경우골다공증이발생할수있다. 2. 저분자량헤파린 (Low-molecular weight heparin) 저분자량헤파린은효과적이고안전하며투여가보다편리하다. 비록고가이나비분획헤파린에비해반감기가길고생체이용율이좋으며, 용량에따른반응예측이쉬워 aptt 모니터링없이투여할수있다는장점이있다. 정형외과적수술후의정맥혈전의예방과항응고제가필요한외상환자의항응고제로서 1차선택제이다. 저분자량헤파린은비분획헤파린의탈중합화를통해생성되며, 이생성방법이다르면저분자량헤파린의특성도달라진다. 정맥혈전의예방에는주로하루두번피하주사가이용되어왔으나, 최근하루한번으로도효과가하루두번과비슷하다는보고가있었다. LMWH의효과도 protamine으로중화된다. 3. 와파린 와파린은비타민 K 의존적인응고인자들의생 성을억제하며 C 단백질이나 S 단백질같은조 절성항응고계에도영향을미친다. 와파린은 위장관에서신속히흡수되어알부민과결합하 고최종적으로간에서대사가되기때문에비 타민 K 의섭취정도, 흡수장애, 알부민농도, 간기능부전이있을경우에는와파린의농도나 효과에영향을받는다. 이외에도각종항생제, amiodarone, 비스테로이드계소염제등도영 향을미치기때문에다른투약을시작하거나 중단할때에는와파린과의상호작용을염두에 두어야한다. 와파린의효과는프로트롬빈시 간 (PT) 을통하여확인하는데, 시약에따른차 이가심해표준화된 INR(international normalized ratio) 을이용하는것이좋다. 다 음은적응증에따른권장 INR 의범위이다 ( 표 4). 와파린투여후보통 2-7 일사이에항응고효 과가관찰되어매일 5mg 을투여한경우약 5 일에 INR 2.0 에도달한다고한다. 보통 5mg 으로시작하나고령이거나영양결핍, 혹은간 질환이동반되어있을경우 2.5mg 에서시작할 수있다. PT 검사는적어도치료범위에있음이 2 일연속으로확인될때까지매일시행할것이 권장되며, 이후 1-2 주는주당 2-3 회, 이이후 표 4. 경구항응고요법의확립된적응증및치료학적권장범위 정맥혈전증의예방 INR 2.0-3.0 정맥혈전증의치료 INR 2.0-3.0 폐색전증의치료 INR 2.0-3.0 심방세동에서전신적색전증의예방 INR 2.0-3.0 조직심장판막에서전신적색전증의예방 INR 2.0-3.0 판막성심장질환에서전신적색전증의예방 INR 2.0-3.0 급성심근경색에서전신적색전증의예방 INR 2.5-3.5 기계적인공판막 ( 고위험 ) INR 2.5-3.5 대동맥위치에서이소엽성기계적판막 INR 2.0-3.0 12 Cardiovascular Update
에도안정적으로 PT가유지된다면최장 4주마다시행할수있다. 장기간와파린을투여받고있는환자에서종종상당한정도의변화가관찰되는데, 이는음식물내비타민 K 변화, 소화기의변화에따른비타민 K 흡수의변화, 대사의변화, 다른약제의복용등에의한다. K나신선한동결혈장을투여할수있다. 피부괴사는드물며주로치료개시 3-8일째발생한다. 피하조직의혈관내혈전형성이원인이며기전은확실하지않다. 와파린의금기가되기때문에지속적인항응고요법이필요한경우심각한문제가된다. 와파린은태반을통과해태아의기형이나사망 와파린은태반을통과해태아의기형이나사망을초래할수있으며, 임신 6-12주에그위험도가가장높으므로적어도이기간동안은와파린을중단해야하고, 가능하면전임신기간중에피해야한다. 대부분의경우헤파린으로대치가가능하다. 을초래할수있으며, 임신 6-12주에그위험도가가장높으므로적어도이기간동안은와파린을중단해야하고, 가능하면전임신기간중에피해야한다. 대부분의경우헤파린으로대치가가능하다. 고령자체와출혈의연관은확실하지않다. 고령군에서는와파린의간청소율이감소하기때문에용량을줄이고자주 PT 검사를한다. 항응고요법중인환자에서관혈적시술이예정된경우보통시술 4일전에와파린을중단하고색전의위험도에따라헤파린을투여한다. 출혈의위험성이낮은경우 INR을낮추어서시술할수도있겠다. 출혈은가장흔하고중요한합병증이며 INR 연장정도가가장중요하다. 또한이전에뇌출혈이나위장관출혈이있었거나고혈압, 신부전, 빈혈등이동반된경우, 아스피린을같이투여하는경우에출혈의위험이증가한다고한다. 종종악성종양을포함한심각한질환이출혈의원인이되기때문에철저한검사를통해출혈의원인을찾아교정하고, 이와더불어 INR을 2.0 전후로낮게유지할수도있다. INR을낮게유지하는경우금속판막의경우 INR을 2.0-2.5로, 심방세동의경우 INR을 1.5-2.0으로유지하거나혹은효과는떨어지더라도아스피린으로바꿀수있다. 출혈을하거나출혈의위험이있으면환자의상태에따라와파린투여를중단하거나이와더불어비타민 참고문헌 1. Henderson MC, White RH. Anticoagulation in the elderly. Curr Opin Pul Med 2001;7: 365-370. 2. Brouwer MA, Verheugt FWA. Oral anticoagulation for acute coronary syndromes. Circulation 2002;105:1270-1274. 3. Ansell J, Hirsh J, Dalen J, et al. Managing oral anticoagulant therapy. Chest 2001;119: 22S-38S. 4. Levine MN, Raskob, Landefeld S, Kearon C. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001;119:108S-121S. 5. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular weight heparin. Chest 2001;119:64S-94S. 6. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V. Guide to anticoagulant therapy: Heparin. Circulation 2001;103:2994-3018. 7. Cruickshank MK, Levine MN, Hirsh J, Roberts R, Siguenza M. A standard heparin nomogram for the management of heparin therapy. Arch Intern Med 1991;151:333-337. 8. Raschke RA, Reilly BM, Guidry JR, Fontana JR, Scrinivas S. The weight-based Heparin Dosing Nomogram Compared with a Standard Care Nomogram. Ann Intern Med 1993:119:874-881. Cardiovascular Update 13
SECTION TOPIC 2 증 례 고혈압과심근경색으로치료중인 58세의남자환자가갑자기왼쪽옆구리에심한통증이발생하여내원하였다. 내원당시혈압은 150/90mmHg 이었으며맥박은분당 80회였다 ( 심전도참조 ). 소변검사에서적혈구가발견되어요로결석감별진단을위해신장초음파검사를실시하였으나수신증이나결석은보이지않았다. 심초음파와컴퓨터단층촬영을실시하였다. 문제 1) 의심되는진단은? 답 ) 좌심실혈전에의한좌측신장경색 문제 2) 치료는? 답 ) 헤파린및지속적인와파린투여 14 Cardiovascular Update
항혈소판제 박성욱울산의대서울아산병원심장내과 항혈소판제들은혈소판의혈전형성의각과정을차단함으로써그효과가나타나는데, 현재사용되고있는약제들은중간단계인혈소판의활성화단계를억제하는것들이대부분이고 (aspirin, ticlopidine, clopidogrel 등 ), 가장강력한약제로는최종단계인혈소판응집을차단하는 glycoprotein IIb/IIIa 수용체차단제가있다. 혈관의손상과혈소판혈전의형성혈관내피세포의손실이나죽상경화반의파열등으로내피하조직이혈류에노출되면혈소판은신속히혈전을형성하여급성관동맥증후군 (ACS; acute coronary syndrome) 의임상양상을유발하거나죽상경화의진행을초래하게된다. 혈소판의혈전형성은혈소판의유착, 혈소판의활성화, 혈소판의응집과정을거쳐서폐쇄성혈소판플러그를만드는것으로서, 이과정에여러가지물질과수용체들이관여하며, 이를도식화하면그림 1과같다. 항혈소판제의종류항혈소판제들은혈소판의혈전형성의각과정을차단함으로써그효과가나타나는데, 현재사용되고있는약제들은중간단계인혈소판의활성화단계 ( 그림 1의 C) 를억제하는것들이대부분이고 (aspirin, ticlopidine, clopidogrel 등 ), 가장강력한약제로는최종단계인혈소판응집 ( 그림1의 D) 을차단하는 glycoprotein IIb/IIIa 수용체차단제가있다. 1. Aspirin 아스피린은약 50여년간항혈전요법으로사용되어온효과와안전성이확립된약물로서현대의학에서도혈전성혈관질환, 특히혈소판이중요한역할을하는동맥질환에많이사용되고있다. 아스피린은상부위장관에서흡수되고혈 소판의 cyclooxygenase(cox) 를비가역적으로억제하여혈소판응집과혈관수축을유발하는 thromboxane A 2 (TXA 2 ) 의생성을차단함으로써항혈소판효과를나타낸다. 이러한혈소판의억제효과는아스피린의혈장내반감기가 20분에불과함에도불구하고혈소판의수명인 7-10일정도지속된다. 아스피린의 TXA 2 형성억제효과는경구투여후신속하여최대효과가 15-30분이내에나타나고, 100mg의 1회투여만으로도혈소판의 TXA 2 형성을거의완벽하게억제하는것으로알려져있다. 한편아스피린은혈관내피세포의 COX를억제하여항혈소판작용과혈관확장작용이있는 PGI 2 를억제하기도하므로, 동맥질환에서아스피린의사용은 1일 100-200mg의저용량을사용함으로써항혈소판효과를나타내는반면 PGI 2 생성억제는최소화하도록한다. 2. NSAIDs(non-aspirin non-steroidal antiinflammatory drugs) NSAIDs도 COX를억제하지만아스피린과달리가역적인억제작용을한다. 따라서이들약제의항혈소판작용은 NSAIDs의종류와혈장으로부터의청소율에따라서다양하게나타난다. NSAIDs와아스피린을함께사용하는경우에는 COX에경쟁적으로결합하여아스피린의항혈소판작용을감소시키기도한다. TXA 2 의생성에관여하는 COX는 COX-1 isoform이고, 아스피린과기존의 NSAIDs는 Cardiovascular Update 15
SECTION TOPIC 2 COX-1과 COX-2를비선택적으로억제하는약제이다. 최근에개발된 COX-2 억제제는항혈소판효과 ( 출혈경향 ) 는나타내지않도록 COX-2만특이적으로차단하므로항혈전효과는기대할수없다. 에야최대효과에이르게된다. 따라서신속한항혈소판효과가필요한불안정형협심증의초기치료등에서는최적의치료제는아니다. Ticlopidine의효과는사용중지후약 4-8일간지속된다. Ticlopidine 사용에있어서가장문제가되는 3. Ticlopidine과 Clopidogrel Ticlopidine과 clopidogrel은구조가유사한 thienopyridine 유도체로서 ADP 수용체를억제하여 ADP에의한혈소판의활성화와응집을억제한다. 이약제들은체내에서형체가변환되어효과를나타내기때문에항혈소판효과는 것은약 1% 의환자에서심한백혈구감소증이생긴다는것이다. 이는빨리진단되어투약을중단하면회복할수있으나그렇지않은경우에는치명적이다. Clopidiogrel은이러한심각한백혈구감소증의빈도가훨씬낮아서 (0.1%) ticlopidine보다안전하게사용할수있다. 비교적느리게나타나서경구투여후 3-5 일후 TXA 2 의생성에관여하는 COX 는 COX-1 isoform이고, 아스피린과기존의 NSAIDs는 COX-1과 COX-2를비선택적으로억제하는약제이다. 최근에개발된 COX-2 억제제는항혈소판효과 ( 출혈경향 ) 는나타내지않도록 COX-2만특이적으로차단하므로항혈전효과는기대할수없다. 그림 1. 혈전형성에서의혈소판활성화과정 A. 혈관내피손상부위에혈소판이유착하는과정에는 von Willebrand factor(vwf) 와혈소판의 Glycoprotein(GP) Ib 수용체가관여한다. B. 혈소판이혈관벽에유착하는데에는혈소판의 collagen 수용체를통한내피하의 collagen과의결합이또한관여한다. 혈중의 thrombin(thr), epinephrine(epi) 등은혈소판의수용체를통하여혈소판을자극한다. C. 이러한자극에의해서활성화된혈소판은 thromboxane A 2 (TXA 2 ) 와 adenosine diphosphate(adp) 를분비하고, TXA 2 와 ADP는각각수용체를통하여활성화과정을증폭시킨다. AA= arachidonic acid; PGG 2, PGH 2 = Labile prostaglandin endoperoxides. D. 최종적인혈소판의응집은혈소판의 GP IIb/IIIa수용체를통한 fibrinogen(fib) 과의결합으로이루어진다. ( 그림출처 ; Braunwald E: Heart disease, a textbook of cardiovascular medicine. 6th 2d. 2001, p2114) 16 Cardiovascular Update
4. Dipyridamole Dipyridamole의항혈소판효과의기전은명확하지않다. 약리학적으로는 PGI 2 생성을촉진하고혈소판의 phosphodiesterase를억제하여 cyclic AMP 농도를상승시키는것으로알려져있으나, 일반적으로보통의치료용량으로는이러한작용이나타나지않는다. 실제로여러임상연구에서도 dipyridamole 단독요법의항혈전효과는입증된바가없고와파린이나아스피린과겸용하였을때상승효과가있다는보고들이있다. Abciximab은주로경피적관동맥성형술 (PCI) 의경우, eptifibatide와 tirofiban은급성관동맥증후군 (ACS) 의내과적치료에사용되고있다. 그러나이들은대단히비싼약제들이어서선진국에서도이들약제의사용이선택적일수밖에없는데, 주로관상동맥병변의형태가복잡하고혈전이있는경우에 PCI를하거나, ACS 환자에서심전도의 ST 하강이심하고 Troponin T가상승된경우, 당뇨병환자에서선택적으로사용하고있다. 경구용 GP IIb/IIIa 차단제는대규모임상연구 GP IIb/IIIa 차단제는혈소판응집의최종단계에관여하는혈소판의 GP IIb/IIIa 수용체를억제하는강력한항혈소판제이다. GP IIb/IIIa 차단제는단클론항체인 abciximab, 펩티드길항체인 eptifibatide, 비펩티드소물질인 tirofiban 등이가장많이사용되고있는정맥주사약제들인데, 이들의효과와안전성은많은임상연구에서확립되었다. 5. Cilostazol Cilostazol은혈소판의 phosphodiesterase를억제하여항혈소판효과를나타내는약제이며혈관확장, 항증식작용이있는것으로알려져있다. 임상적으로는말초동맥질환 (ASO) 환자의운동능력을향상시킬수있는약제로 FDA 의승인을얻어서사용되고있다. 6. Triflusal Triflusal은아스피린처럼 COX를억제하여항혈소판효과를나타낸다. 항혈전효과는아스피린과유사하고안전성은아스피린보다우월하다는연구결과가있다. 7. Glycoprotein(GP) IIb/IIIa 수용체차단제 GP IIb/IIIa 차단제는혈소판응집의최종단계에관여하는혈소판의 GP IIb/IIIa 수용체를억제하는강력한항혈소판제이다 ( 그림 1-D). GP IIb/IIIa 차단제는단클론항체인 abciximab(reopro ), 펩티드길항체인 eptifibatide(integrilin ), 비펩티드소물질인 tirofiban(aggrastat ) 등이가장많이사용되고있는정맥주사약제들인데, 이들의효과와안전성은많은임상연구에서확립되었다. 에서그효과가입증되지못하였고, 출혈부작용이증가하고임상적결과가나빠서현재사용하지않는다. 심혈관계질환에서항혈소판제사용의실제 1. 허혈성심질환의일차예방허혈성심질환의일차예방을위한 3개의대규모연구결과아스피린이비치명적심근경색증의발생을감소시키는효과가있으나절대적인감소효과는미미하여 1,000명 년당 2-5건을감소시키는정도이고, 그효과는 45-50세이상의남자에서만관찰된다. 또한뇌출혈의빈도가약간증가하는것이사실이므로일차예방을위하여아스피린을광범위하게사용하는것은적절하지않다. 다만 45-50세이상의남자중고위험군에서선택적으로사용할수는있을것이다. 2. 허혈성심질환의이차예방죽상경화반의균열, 파열에이은혈소판의응집이허혈성심질환의중요한발생기전이므로심혈관질환환자에서심혈관사건을예방하기위하여항혈소판제를사용하는것은타당할것 Cardiovascular Update 17
SECTION TOPIC 2 이다. 실제로심근경색의기왕력환자나급성 겠다. 심근경색증, 뇌졸중등에서 1 일 75-325mg 의 죽상경화반의균열, 파열에이은혈소판의응집이허혈성심질환의중요한발생기전이므로심혈관질환환자에서심혈관사건을예방하기위하여항혈소판제를사용하는것은타당할것이다. 실제로심근경색의기왕력환자나급성심근경색증, 뇌졸중등에서 1일 75-325mg의아스피린을사용함으로써약 25% 의위험율을감소시킨것으로밝혀졌다. 18 Cardiovascular Update 아스피린을사용함으로써약 25% 의위험율을감소시킨것으로밝혀졌다. 따라서허혈성심혈관질환이있는환자들에서는다른금기사항이없는한아스피린저용량을이용한항혈소판요법으로이차예방을하여야할것이다. CAPRIE 연구에서는 clopidogrel이 aspirin보다심혈관계사건의이차예방에보다효과적이라고보고하였다. 약물투여후평균 2년간의심혈관계사건 ( 사망, 심근경색, 허혈성뇌졸중 ) 의발생빈도가아스피린군 5.83%, clopidogrel군 5.32%(p=0.043) 였고, 약제의부작용은차이가없었다. 이연구에서 clopidogrel이아스피린보다우수한결과를보였으나그차이가크지않고 clopidogrel의가격이아스피린보다훨씬비싸기때문에, 부작용때문에아스피린을복용하기어려운환자나아스피린알레르기가있는환자에서주로사용되고있다. 3. 급성관동맥증후군 (ACS) ACS 환자에서항혈소판제의투여는가장중요한치료법의하나이다. 특히급성심근경색증환자에서는응급실에서아스피린의효과가빨리나타나도록씹어서먹도록하는것이좋다. ST 분절의상승이없는 ACS 환자에서도아스피린의투여는대단히중요하다. 불안정형협심증이나비Q파심근경색증환자에서 ST 분절의하강이심하거나 Troponin T 가상승된경우는 clopidogrel을함께투여함으로써예후를좋게할수있다는연구보고가있으므로, 고위험군에서는아스피린과 clopidogrel 의병용을고려해보아야할것이다. 현시점에서특별한사유없이 ACS 환자에게아스피린을투여하지않는다면잘못이라고할수있 4. 인공판막수술을받은환자인공판막, 특히기계판막 (mechanical valve) 대치술을받은환자들에서는혈전색전증을예방하기위하여와파린을이용한항응고요법을해야한다. 다만조직판막대치술시행후 3개월이상경과하고심방세동등의위험요소가없는경우에한하여아스피린을사용할수있다. 5. 경피적관상동맥성형술 (PCI) PCI 시에항혈소판제를투여하는것은필수적이고, 특히관상동맥스텐트시술시에는스텐트혈전등을예방하기위하여강력한항혈소판제를약 4주간사용하는것이표준치료법이다. 종래에는아스피린과 ticlopidine의병합요법이표준이었으나 ticlopidine의부작용때문에최근에는아스피린과 clopidogrel의병합요법이널리사용되고있고, 일부에서는아스피린과 cilostazol의병합요법을사용하기도한다. 6. 관상동맥우회수술 (CABG) CABG 후에이식편의폐쇄가발생하는데는혈전이중요한역할을하기때문에 CABG 수술후 1-2일이내부터아스피린을투여하여항혈소판요법을시행하여야한다. 최근에는아스피린과 ticlopidine 혹은 clopidogrel의 1년병합요법이우수하다는연구결과들이보고되고있다. CABG 수술을받은환자들은수술후 1년이후에도허혈성심장사건의이차예방을위해서아스피린을계속투여하는것이필요하다.
참고문헌 1. Braunwald E, Zipes DP, Libby P(Eds). Heart disease; A textbook of cardiovascular medicine 6th ed. Saunders 2001;2113-2132. 2. Antiplatelet Trialists Collaboration: Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy: I. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308:81-106. 3. CAPRIE Steering Committee: A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-1339. 4. Vorcheimer DA, Badimon JJ, Fuster V: Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists in cardiovascular disease. JAMA 1999;281:1407-1414. 5. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, et al: A clinical trial comparing three antithromboticdrug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1998;339:1665-1671. 6. Goldman S, Copeland J, Moritz T, et al: Improvement in early saphenous vein graft patency after coronary artery bypass surgery with antiplatelet therapy: Results of a Veterans Administration Cooperative Study. Circulation 1998;77:1324-1332. 증 례 문제 1) 50세여자로별증상은없으나아버지가심근경색증으로사망하였고, 최근아스피린이심장병에좋다는얘기를듣고복용여부를물어온경우이다. 신체검사에서혈압은 140/80mmHg, 맥박은 80/min 였으며, 그외특이소견은없었다. 적절한항혈소판요법은? 답 ) 이여성에게아스피린사용이도움이된다는증거는없다. 따라서아스피린사용의이득과부작용을잘이야기해주고심혈관계질환의다른위험요소에대한검사를먼저실시하도록한다. 문제 2) 60세남자가협심증으로 2주전에관상동맥스텐트시술을받았다. 현재특이증상은없고위험요인으로는흡연력이외에는혈압, 당뇨, 콜레스테롤모두정상범위였다. 적절한항혈소판요법은? 답 ) 관상동맥스텐트시술후스텐트혈전증이생기면심근경색이나사망등심각한합병증이생길수있다. 이러한스텐트혈전증은시술후 4주이내에주로생기는것으로알려져있다. 따라서향후 2주정도는 아스피린 + ticlopidine, 아스피린 + clopidogrel 혹은 아스피린 + cilostazol 등의병합요법을사용하고그이후는아스피린을계속투여한다. 문제 3) 항혈소판제를장기복용하고있는환자가위절제술을받고자한다. 적절한조치는? 답 ) 비가역적항혈소판제 ( 아스피린, ticlopidine, clopidogrel 등 ) 의효과는혈소판의수명만큼지속된다. 따라서수술 1주일전부터항혈소판제의투여를중단하여수술에따르는출혈합병증을예방하도록하고, 수술후약 2-3일후부터출혈합병증이없으면다시복용하도록한다. Cardiovascular Update 19
SECTION TOPIC 3 문제 4) 60 대남자가뇌졸중으로입원후아스피린과 ticlopidine 을처방받고퇴원하였다. 퇴원 2 주후환자는고열과호흡곤란으로내원하였다. 흉부 X- 선소견은사진과같다. 혈액검사에서 WBC 800/mm 3 였다. 원인과대책은? 답 ) Ticlopidine 에의한백혈구감소증과그에병발한폐렴으로생각된다. 즉시 ticlopidine 을중단 하고폐렴과호흡부전에대한적극적인치료를한다. Ticlopidine 에의한백혈구감소증은약물을 중단하면대부분회복되지만, 이환자의경우는회복하지못하고입원 5 일만에사망하였다. 20 Cardiovascular Update
혈전용해제 채제건전북의대순환기내과 1958년급성심근경색증환자에서혈전용해제정맥주사요법이처음으로보고된이후, 1980 년혈전형성이급성심근경색증의가장중요한병태생리로밝혀졌고, 1986년급성심근경색환자를대상으로한 GISSI trial에서증상발현후 6시간이내에 streptokinase를정맥주사한군에서사망률이현저히감소한다고보고된이후혈전용해요법은급성심근경색증환자에서비관혈적재관류요법으로널리사용되고있다. 혈전용해제 (thrombolytics) 는현재급성심근경색증과심부정맥혈전증, 폐동맥혈전색전증에서유용한치료제로쓰이고있다. 이고찰에서는급성심근경색증에서혈전용해요법을중심으로기술하고자한다. 1958년에급성심근경색증환자에서혈전용해제정맥주사요법이처음으로보고된이후, 1980년에혈전형성이급성심근경색증의가장중요한병태생리로밝혀졌고, 1986년에급성심근경색환자 11,000명이상을대상으로한 GISSI trial에서증상발현후 6시간이내에 streptokinase를정맥주사한군에서사망률이현저히감소한다고보고된이후혈전용해요법은급성심근경색증환자에서비관혈적재관류요법으로널리사용되고있다. 혈전용해제혈전용해요법의목표는출혈이나알레르기반응등의부작용없이빠른시간내에완전재관류 (TIMI grade 3 flow) 를얻는것이다. 국내에서는 urokinase와 t-pa가사용되고있으며, 이상적인혈전용해제의특성은표 1과같다. 1. Streptokinase Streptokinase는임상에처음사용된약으로 plasminogen과결합하여활성화인자복합체를형성한뒤 plasminogen을 plasmin으로활성화시킨다. 이반응은비특이적이어서혈전에붙어있는 plasminogen 뿐만아니라전신의 plasminogen을활성화시켜서전신적섬유소원분해를일으킨다. Streptokinase는빨리정주하면서맥과저혈압을유발하며, 항원성이있어서반복적인사용은피해야한다. 알레르기반응은 4% 까지보고되었으며, 아나필락시성쇽은 0.5% 까지보고되었다. 2. Urokinase 콩팥세뇨관세포에서생성되는것으로 plasminogen을직접활성화시켜 plasmin이되게하며, 전신적섬유소원분해를일으키며비면역원성이다. 1997년국내에서시행된 TIMIKO 연구에서 double bolus urokinase[uk 150만단위일시정맥주사, 30분후 UK 20,000/kg(150만단위까지 ) 일시정맥주사 ] 요법은 front-load alteplase와비교하여효과와안전성에있어서는비슷하였으나, 사용하기가편리하다는장점이있었다. 표 1. 이상적인혈전용해제의특성 Rapid reperfusion(15-30min) Close to 100% efficacy for reperfusion Can be given as a rapid intravenous bolus Low rate of intracranial hemorrhage Low rate of systemic bleeding Specific for recent thrombi Low rate of early reocclusion Sustained patency long-term No effect on blood pressure No antigenicity No negative interaction with adjunctive treatment No other significant side effect Acceptable cost Cardiovascular Update 21
SECTION TOPIC 3 표 2. 혈전용해제비교 Alteplase(rT-PA) 는 GUSTO-1 연구에서헤파린정주와 accelerated dosing rt-pa를같이사용하면 streptokinase 보다뇌출혈의빈도는높았지만사망률의감소와뇌졸중의빈도를비교했을때더유용하다고보고되었다. Parameter Urokinase Anistreplase Alteplase Reteplase Tenecteplase Generation 1st 2nd 2nd 3rd 3rd 50mg IV bolus(pt. 1.5 million U 15mg followed by weight 90kg), followed by 0.75mg/kg(maximum 10units injection 45mg(pts. weighing 20 killo U/kg 30mg` 50mg) infused over over 2min, 80-89.9kg), Dose (Maximum infused 30min followed by repeat 10 units 40mg(pts.weighing 1.5 million U) over 5min 0.5mg/kg administered after 30min 70-79.9kg) infused after over 50min(maximum (total dose 35mg(pts.weighing 30 min 35mg) 20units) 60-69.0kg) 30mg(pts.weighing <60.0kg) Bolus administration yes yes no yes yes Antigenic rare yes no no no Allergic reactions yes yes no no no Systemic fibrinogen marked marked mild moderate mild depletion 90min patency rates(%) 54 65 75 75 60 (50mg) 90min TIMI grade 3 flow(%) 69 43 54 60 66 (50mg) Mortality rate in most recent comparative 4.6 10.5 7.2 7.5 6.2 triais(%) 3. Anistreplase (APSAC) Streptokinase와 (lys)-plasminogen의복합체로반감기가 90분으로늘어나 1번의정주로 적은생성으로재폐색률도더높다. 가장효과적인투여방법은 accelerated dosing regimen 으로 15mg을 1~2분동안정주하고그후 30 사용가능하고, 사망률 감소의 이득은 분동안 0.75mg/kg(<50mg) 을지속적으로정 streptokinase와 rt-pa와비슷하며, 뇌출혈의빈도는 streptokinase보다높고 rt-pa와비슷하다. ISIS-3 연구에서큰장점이규명되지않아현재임상에서널리쓰이지않고있다. 주, 그리고 0.5mg/kg(<35mg) 을 60분에걸쳐지속적으로정주하는방법이다. GUSTO-1 연구에서헤파린정주와 accelerated dosing rt- PA를같이사용하면 streptokinase보다뇌출 혈의빈도는높았지만사망률의감소와뇌졸중 4. Alteplase (rt-pa) 혈관내피세포에서분비되어생체내에서혈전 의빈도를비교했을때더유용하다고보고하 였다. 형성을방지하는 tissue-type plasminogen activtor(t-pa) 를상업적으로생산한것으로 plasmongen-fibrin 복합체에특이성이있어 streptokinase보다재관류율이높지만, 반감기가 4-8분으로짧고 fibrin 분해산물 (FDP) 의 5. Reteplase(r-PA) t-pa의결손형돌연변이체로반감기가 15분으로증가하여 1회정주가가능하고, GUSTO III 연구에서 30일및 1년사망률과뇌출혈의빈도 22 Cardiovascular Update
는 accelerated dosing t-pa 와비슷하였다. 에서혈전용해요법의유용성을보고한결과도 있어 ST 분절의하강의경우에는더많은연구 6. Tenecteplase (TNK-tPA) t-pa의아미노산중 5개가다른것으로치환된 3중조합돌연변이체로 fibrin에매우특이적이고, plasminogen activator inhibitor- 1(PAI-1) 에저항력이강하며, 반감기가 20분으로증가하였다. ASSENT II 연구에서 accelerated dosing t-pa와비교했을때 30일및 1년사망률과뇌출혈의빈도는비슷하였으나일회정주가가능하여임상에서의유용성은높다고할수있다. 가필요하다. 혈전용해요법의효과는경색의위치보다경색의크기가더중요하기때문에심전도상에 ST 분절의상승이클수록보다더많은효과를기대할수있다. 하벽경색보다전벽경색에서효과가크고, 전벽경색과함께새로생긴좌각차단이있는경우보다큰효과를기대할수있다. 하벽경색에대해서는논란이있는데이는하벽경색이전벽경색보다상대적으로사망률이낮기때문이다. 그러나우심실경색이있거나 하벽경색과측벽경색이같이있는경우는고위 혈전용해제사용의적응증 험군으로혈전용해요법을적극고려해야한다. 심인성쇽이있는환자에서는혈전용해요법의 혈전용해요법의효과는경색의위치보다경색의크기가더중요하기때문에심전도상에 ST분절의상승이클수록보다더많은효과를기대할수있다. 하벽경색보다전벽경색에서효과가크고, 전벽경색과함께새로생긴좌각차단이있는경우보다큰효과를기대할수있다. American College of Cardiology (ACC)/ American Heart Association(AHA) 에서제시한급성심근경색증환자에서혈전용해요법의적응증은표3과같다. 급성심근경색증으로생각되는흉통이 30분이상지속되고, 증상발생후 6~12시간이내에병원에도착한환자중에서, 심전도상연속된 2개이상의리드 (lead) 에서 ST분절의상승이적어도 0.1mV 이상이거나, 새로이발생한좌각차단의경우, 75세이하이고금기증이없는환자는혈전용해요법의적응증이된다. 그러나심근경색증의초기에는심전도가정상인경우가있으므로 30분간격으로심전도를검사해야한다. 현재까지의결과로는흉통이있는환자에서 ST분절의하강이나 T파의역전이있는경우에는혈전용해요법의효과가없는것으로알려져있다. ST분절이하강하는환자군에는불안정형협심증, 비Q파경색, 후벽경색이있으므로후벽경색여부를확인해야한다. 2mm 이상의 ST분절의하강이있는비Q파경색과후벽경색 효과가적어, Killp class IV 환자에서혈전용해요법은사망률을감소시키지못한다. 혈전용해요법은나이에관계없이사망률을낮추지만 75세이상의환자에서혈전용해제의효과는 75세미만의환자에비하여사망률의감소가상대적으로적으며, 특히 24시간이내에사망의위험이높고, 뇌출혈의위험도증가한다. 그러나급성심근경색증의사망률은나이가증가할수록증가하여심근경색증으로사망하는환자의절반가량은 75세이상이기때문에노인환자의치료는심근경색의예후를결정하는데중요하다. 그러므로 75세이상에서혈전용해요법은심장사의감소로인한이득과함께뇌출혈의위험을고려하여신중히판단해야하고금기증에대한충분한검토후결정해야한다. 심근경색후의사망률은심근경색발생후몇시간동안가장높다. 심근경색으로사망한환자의약 50% 는 1시간안에사망하고, 80% 는 24시간안에사망한다. 혈전용해요법을흉통발생한시간이내에시행한경우는사망률감 Cardiovascular Update 23
SECTION TOPIC 3 혈전용해요법의가장중요한합병증은뇌출혈과수혈이필요한출혈이다. 뇌출혈의발생빈도는 0.4~1.0% 이며이로인한사망률은 35~40% 이고, 수혈이필요한출혈의빈도는 5% 정도된다. 뇌출혈은주로첫날에발생하며고령, 저체중, 내원시고혈압, 피브린특이적혈전용해제의사용등이위험인자이고, 위험인자의개수가많을수록발생위험도가증가한다. 24 Cardiovascular Update 소가 50% 에이르나, 6~12시간에시행한경우는사망률감소가 25% 로줄어들고, 12시간이상경과한경우에는사망률감소의유의한차이가없다. 그러나 12~24시간이지난후에도지속적인허혈증상이있거나, 통증이계속되는경우, ST분절이지속적으로상승되어있는경우에는효과가있다. 혈전용해요법이 1시간지연될때마다 1000명당 1.6명의사망이증가한다. 혈전용해요법의효과를결정하는가장중요한변수는투여시간이므로가능한신속히시행하는것이중요하며, 증상발현후 1시간이내에시행하면특히도움이된다. 혈전용해제를신속하게투여하기위한방법의하나는병원에도착하기전에혈전용해제를투여하는것으로 bolus 정주가가능한 reteplase, tenecteplase 등의사용으로가능할것으로생각된다. 혈전용해요법후에관상동맥조영술을시행하는경우는다음과같다. 지속적인흉통과 90분이상심전도상에 ST분절의상승이있는경우와같은재관류에실패소견이있을때구제적관상동맥중재술 (rescue PCI) 을시행하고, ST분절이다시올라가거나흉통이다시시작되었을때와같은관상동맥재폐색소견이있거나퇴원전운동유발검사상양성인경우와같이재허혈소견이있을때는선택적관상동맥중재술 (elective PCI) 을시행한다. 혈전용해요법의금기증과합병증혈전용해요법의절대적금기증과상대적금기증은표 3과같다. 절대적금기증의경우즉시관동맥확장술 (PTCA) 을시행할지고려하고, 상대적금기증의경우혈전용해요법합병증의위험성과상대적이익을신중히고려하여혈전용해요법을시행할지를결정해야한다. 즉저 위험군의환자에서상대적금기증은절대적금기증이될수도있다. 혈전용해요법의가장중요한합병증은뇌출혈과수혈이필요한출혈이다. 뇌출혈의발생빈도는 0.4~1.0% 이며이로인한사망률은 35~40% 이고, 수혈이필요한출혈의빈도는 5% 정도된다. 뇌출혈은주로첫날에발생하며고령 (>65세), 저체중 (<70kg), 내원시고혈압, 피브린특이적혈전용해제의사용등이위험인자이고, 위험인자의개수가많을수록발생위험도가증가한다. GUSTO-1 연구에서내원시수축기혈압이 175mmHg 이상인환자에서뇌출혈의빈도는 2배증가하였고, 내원시이완기혈압이 100mmHg 이상인환자에서뇌출혈의빈도의증가는현저하지않았다. 혈압이상승되어있는환자에서혈전용해요법을시행하기전에급격히혈압을조절하는것이혈전용해요법에따른뇌출혈의위험도를감소시키는가에대해서는알려져있지않다. GUSTO-1 연구에서일표 3. 혈전용해요법의임상적사용 Clinical indications Ischemic symptoms or equivalent 12h ST elevation >1mm in 2 contiguous leads Bundle-branch block presumed to be new Contraindications, absolute Previous hemorrhagic stroke at any time ; other strokes or cerebrovascular events within 1 year Known intracranial neoplasm Active bleeding or bleeding diathesis Aortic dissection Contraindications, relative Severe uncontrolled hypertension (>180/110mmHg) Oral anticoagulants and INR>1.5 Major recent trauma/surgery (within 2-4 weeks) Pregnancy Noncompressible recent vascular puncture(s) Recent laser therapy of retina Cardiogenic shock Recent internal bleeding (within 2-4 weeks)
혈전용해요법은 30~60% 의환자에서만완전재관류에성공하며, 관상동맥의재관류에성공한환자중약 20% 에서심근조직으로재관류가발생하지않는데, 이들은심근조직으로의재관류가성공적이었던환자보다예후가불량한것으로알려져있다. 재관류에성공한환자중약 25~30% 에서 6개월 ~1년후에재협착이발생하는것으로보고되고있다. 따라서현행혈전용해요법으로재폐쇄가없는완전한재관류율은그리높지않다. 과성허혈발작을경험한환자에서뇌출혈의위험도가 2.8배증가하였다. 항응고제를복용중인환자에서 INR이 <2 경우헤파린의용량을줄이거나주입시기를늦추고, INR 2 경우신선한동결혈장을공급하면서혈전용해요법을시행할수도있다. Streptokinase(SK) 를주입하면 3~4일후부터 anti-streptokinase antibody가혈전용해요법표준용량의 SK를중화시킬정도로증가하여, 4년후에도 50% 에서증가해있다. 그러므로이전에 SK를사용한환자에게 SK를다시투여하면알레르기반응을일으키거나 SK가중화될수있음을고려해야한다. 월경과비외상성 CPR은혈전용해요법의금기증이아니다. 당뇨병환자에서는출혈의위험이증가할것이라고생각하여혈전용해요법을시행함에주저하는경우가많다. GISSI-2에서당뇨병이있는환자군과없는환자군에서뇌출혈과수혈이필요할정도의출혈의빈도는비슷하였고, GUSTO-1 연구에서 300명의증식성망막증이있는환자에서안구내출혈은발생하지않았다. 사망률감소의이득을생각할때당뇨병환자에서심근경색이발생한경우혈전용해요법은강력히추천된다. 혈전용해제사용후잇몸이나천자부위등의소량출혈은압박함으로서대개조절이되지만심한출혈의경우에는혈전용해제의사용을중지해야하고동결침전물이나신선한동결혈장을공급해야한다. 뇌출혈의경우에는수술에의해더좋은결과가보고되어수술을고려해야한다. 혈전용해제의효과와한계점혈전용해요법의목표는신속하게혈전으로막힌관상동맥의완전한재관류 (TIMI grade 3 flow) 를회복하는것이다. 재관류의성공률과사망률은밀접한관련이있어서재관류에실패한환자들은재관류에성공한환자들보다사망률이 2~3배더높다. 90분에완전한재관류를회복한군은그렇지않은군 (TIMI gade 2,1,0) 에비해 7일후심초음파검사에서좌심실박출계수는증가하고, 수축기말용적은감소하고, 경색부위의국소벽운동장애가감소한다. 그러므로관상동맥의재관류는경색부위를감소시키고, 심근기능을보존하여생존률을증가시킨다. 혈전용해요법은 30~60% 의환자에서만완전재관류에성공하며, 관상동맥의재관류에성공한환자중약 20% 에서심근조직으로재관류가발생하지않는데, 이들은심근조직으로의재관류가성공적이었던환자보다예후가불량한것으로알려져있다. 재관류에성공한환자중약 25~30% 에서 6개월 ~1년후에재협착이발생하는것으로보고되고있다. 따라서현행혈전용해요법으로재폐쇄가없는완전한재관류율은그리높지않다. 혈전용해요법은급성심근경색의초기 1개월이내의사망률을 30% 정도감소시켰다. 따라서이러한사망률의감소는 1개월이후에도지속될것으로생각되었는데, 지금까지의연구결과를종합해보면 1개월이후에는혈전용해제의투여시간이나사용유무와관계없이사망률에는아무런차이가없는것으로보고되고있다. 이러한이유는혈전용해요법을받은환자에서심근경색증의재발빈도가높고, 경색부위혈관에재협착이발생하거나, 혈전용해요법을받지않으면사망하였을환자가구제되어이후에사망한것으로생각된다. 관상동맥의혈전은혈소판을중심으로하여피브린과트롬빈의혼합체로형성된다. 혈전용해제를투여하면트롬빈이혈류내로노출되어 Cardiovascular Update 25
SECTION TOPIC 3 더많은트롬빈을모으고이는혈소판응집을더욱촉진시켜혈전덩어리는더욱커지며, 혈소판을활성화시켜혈소판에서 PAF- 1(platelet-activating factor 1) 의분비가증가하여혈전이더욱악화될수있다. 그러므로 향후혈전용해요법은재관류율을높이는새로운약제의개발과적절한보조요법 ( 항혈소판제, 항응고제 ) 에대한연구와더불어보다빨리그리고보다많은대상환자에게쓰여질수있는방법들을모색해야한다. 혈전용해제투여시에헤파린등의항응고제와 관상동맥의혈전은혈소판을중심으로하여피브린과트롬빈의혼합체로형성된다. 혈전용해제를투여하면트롬빈이혈류내로노출되어더많은트롬빈을모으고이는혈소판응집을더욱촉진시켜혈전덩어리는더욱커지며, 혈소판을활성화시켜혈소판에서 PAF-1(platelet-activating factor 1) 의분비가증가하여혈전이더욱악화될수있다. 그러므로혈전용해제투여시에헤파린등의항응고제와항혈소판제의투여가반드시필요하다. 26 Cardiovascular Update 항혈소판제의투여가반드시필요하다. ASSENT-3 연구에서는 tenecteplase와함께 enoxaparin을투여한경우기존의헤파린투여군보다우수한결과를보여, 저분자헤파린에대한유용성도제기되고있다. HERO-2 연구에서는트롬빈특이적항응고제인 bivalirudin을 SK와함께투여하여헤파린투여군에비해사망률은감소시키지못했으나 96 시간내재경색은 30% 감소하였다고보고하였다. 아스피린만으로는혈소판의활성화를완전히차단할수없으므로, 보다더강력한항혈소판제인 glycoprotein IIb/IIIa 수용체차단제에대한연구가진행되고있다. GUSTO-V 연구에서는절반용량의 reteplase와 GP IIb/IIIa 길항제의병합요법을시도하여재관류효과를상승시키며심근허혈의재발을낮추었지만사망률을감소시키지는못하였다. 결론혈전용해요법은관상동맥중재술을시행할수없는경우, 금기증이없는급성심근경색환자에서쉬운방법으로비교적높은재관류성공률을얻을수있고, 병원에도착하기전부터투여할수있는장점이있다. 혈전용해요법은경색부위의크기를감소시키고심기능을보존하여단기간사망률을감소시킨다. 그러나장기간완전재관류가유지되는확률이낮고, 장기간사망률감소의이익은없는것으로보고되고있다. 참고문헌 1. Paul WA, Desire C. Fibrinolysis for acute myocardial infarction. Current status and new horizons for pharmacological reperfusion, part 1. Circulation 2001;103:2862-2866. 2. Paul WA, Desire C. Fibrinolysis for acute myocardial infarction. Current status and new horizons for pharmacological reperfusion, part 2. Circulation 2001;103:2987-2992. 3. Harvey DW. Thrombolysis for acute myocardial infarction. Circulation 1998;97: 1632-1646. 4. New recommendation from the 1999 American College of Cardiology/American Heart Association acute myocardial infarction guidelines. Ann Pharmacother 2001;35:589-617. 5. 1999 update: ACC/AHA guidelines for the management of patient with acute myocardial infarction: executive summary and recommendation. A report the ACC/AHA task force on practice guidelines. Circulation 1999;100:1016-1030. 6. Park SJ for TIMIKO study group. Comparison of double bolus urokinase versus front-loaded alteplase regimen for acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1998;82:811-813. 7. The ASSENT-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001; 358:605-614. 8. The GUSTO V Investigators. Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition: the GUSTO V randomised trial. Lancet 2001;357:1905-1914.
9. White H. Thrombin-specific anticoagulation with bivalirudin versus heparin in patients receiving fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction: the HERO-2 randomised trial. Lancet 2001;358(9296): 1855-1863. 10. Topol E,Ohman EM, et al. for GUSTO III Investigators. Survival outcomes one year after reperfusion therapy with either alteplase or reteplase for AMI: results from GUSTO III trial. Circulation 2000;102: 1761-1765. 증 례 54세의남자환자가 1시간전부터발생한흉통을호소하며응급실에내원하였다. 흉통은전흉부에서짖누르는듯한양상이었고, 좌측어깨로방사되었으며식은땀을흘리고있었다. 내원당시혈압은 180/90mmHg였고, 맥박은 90회 /min, 호흡수는 25회 /min, 체온은 36.5 였다. 신체검사상청진시심음은규칙적이고심잡음은청진되지않았다. 내원당시찍은심전도는그림1과같았다. 급성심근경색증으로진단후혈전용해제로 t-pa를사용하기로하고흉통발생직후 1시간 30분만에 t-pa를주입하기시작하였다. t-pa사용후흉통은약간호전되었으나, t-pa 주입을마친후약 2 시간후부터다시흉통이시작되었다. 흉통의양상은내원당시와비슷한양상을보였다. 이때의심전도는그림2와같았다. 흉통은점점악화되어가는양상이었으며, 약간의호흡곤란도동반되었고, 청진상폐의기저부에서부드러운수포음이청진되기시작하였다. 내원후심장효소측정치는다음과같았다. 그림 1. 내원당시 ECG 그림 2. t-pa 사용후 2 시간경과시 Cardiovascular Update 27
Clinical Issues 내원시 t-pa 주입후 2 시간 CK 250 IU/L 860 IU/L CK-MB 50 IU/L 90 IU/L Tn-I 2.0 IU/L 15 IU/L 문제 1) 다음환자에서혈전용해제를사용후재관류실패를시사하는소견은? 답 ) t-pa사용후흉통이약간호전되었으나. t-pa주입이끝나고 2시간후부터다시흉통이발생하였으며, morphine 등을사용하여도통증조절이되지않으며, 심전도상 ST분절상승이지속되는소견을보여, 재관류실패로생각할수있겠다. 문제 2) 적절한다음치료는? 답 ) 구제적관상동맥중재술 CAG (LAD total occlusion) After rescue PCI Comment 급성심근경색, 특히전벽심근경색 (anterior wall MI) 의경우에는처음부터관동맥중재술 (PCI) 를시행하는것이가장예후가좋은것으로알려져있어가능하면 ( 심도좌실시설이나직원이대기중인경우 ) 일차적관동맥중재술이선택되어야한다. 그러나, 야간에내원하여시술준비에어려움이있거나시설이없는경우에는이처럼조기에내원한환자에서혈전용해술을우선실시하고다음의조치중고려하는것이우리의현실에맞는방침일것이다. 28 Cardiovascular Update
Beyond Fibrinolytics; Facilitated Thrombolysis and PCI 장양수연세의대심장내과 촉진적혈전용해술및경피적관동맥중재술 은급성심근경색증에서조기중재시술의결과를향상시키기위해다양한약물들을병합투여하는치료전략으로, 약물의효과를통하여가능한조기에재관류치료를시작하고미세혈관의혈류를보호하며, 또한중재시술을통하여완전한심외막혈류와지속적인관동맥혈류를보장하는데있다. 급성심근경색은플라크파열로생성된혈전이관동맥을폐쇄하여혈류가중단됨으로써발생하는질환이다. 따라서급성심근경색증환자의치료에있어가장궁극적인목표는가장빠른시간내에경색과연관된동맥을재관류시켜정상적인혈류를회복하고심근의괴사를막는데있다. 혈전용해법의문제점은혈전용해제투여 60분 TIMI flow 3를 60% 이상의환자에서는얻을수없으며, 20% 에서재폐쇄가나타나고, 10% 에서심근경색이재발된다는점이다. 그밖에출혈의위험으로혈전용해제사용에제약이있는환자군이존재한다는점등이다. 그러나최근급성관동맥증후군병리기전의새로운이해와함께다양한혈전용해제들과항혈소판제제인 Glycoprotein IIb/IIIa 차단제와 thienopyridines의개발로인하여약물치료의방법이개선되고, 또한중재시술의기술및스텐트, 풍선도자등의기구들이향상되면서보다나은임상결과를기대하게되었다. 촉진적혈전용해술및경피적관동맥중재술의개요 촉진적혈전용해술및경피적관동맥중재술 (Facilitated thrombolysis and PCI) 은급성심근경색증에서조기중재시술의결과를향상시키기위해다양한약물들을병합투여하는치료전략으로, 약물의효과를통하여가능한조기에재관류치료를시작하고미세혈관의혈 류를보호하며, 또한중재시술을통하여완전 한심외막혈류와지속적인관동맥혈류를보 장하는데있다. 넓은의미의 촉진적 PCI 는급성심근경색증 에서조기중재시술의결과를향상시키기위해 다양한약물들을병합투여하는치료전략들을 일컬으며, 이에는혈전용해제투여후시행하 는조기중재시술, 혈전용해치료실패시시행 하는구제성 PCI, GP IIb/IIIa 차단제의보조 적투여하에시행하는일차적중재시술및혈 전용해제와 GP IIb/IIIa 차단제를병용투여하 여시행하는일차적중재시술이포함된다. 반면에국한된의미에서의 촉진적혈전용해술 및경피적관동맥중재술 은주로급성심근경 색증에서관동맥중재시술전에저용량의혈전 용해제와 GP IIb/IIIa 차단제를병용투여하는 l. Rescue PCI with afjunctive GP llb/llla inhibition : 1. GUSTO-lll 2. EPIC ll. Primary PCI with adjunctive GP llb/llla inhibition : 1. EPIC 2. RAPPORT 3. ADMIRAL 4. CADILLAC lll. Combination therapy A. Full-dose firinolytics 1. TAMI-8 2. PARADIGM 3. IMPACT-AMI B. Reduced-dose firibolytics 1. TIMI 14 2. SPEED 3. GUSTO V IV. Facilitated PCI : 1. TMI-14 substudy 2. SPEED substudy 그림 1. 심근경색에서혈전용해제와 GP IIb/IIIa 차단제, PCI 또는양자의병합시험 Cardiovascular Update 29
Clinical Issues 것을뜻한다. 여기서는국한된의미에서의 촉진적혈전용해술및경피적관동맥중재술 의개념에대해소개하고자한다 ( 그림 1). 관심의초점은급성심근경색의병태생리에대한이해로, 경색초기에는혈소판이풍부한백색혈전이형성이되고이후에적혈구가풍부한적색혈전이형성이되므로, 일반적으로재개통이사망률을감소시킨다고인정이되고있는흉통후 6시간내에혈전용해제의투여가단순히적색혈전만을용해할수있는혈전용해제의투여만으로는불충분하며, 여기에백색혈전을녹일수있는 GP IIb/IIIa 차단제를병용투여함으로써이제까지의혈전용해제투여법의상한선인 60분 TIMI 3 flow를 60% 이상으로달성할수있느냐하는것이다. 하는것이비교적안전하고효과적이었음을보고하였다 ( 그림 2). 528명의급성심근경색증환자들을대상으로 abciximab나 reteplase을단독으로투여하거나저용량의 reteplase를 abciximab과함께병용투여하고 466명에서 60~90분째에관동맥조영술을시행한후다시조기관동맥중재시술을시행받은군 (n=323) 과중재시술을받지않은군 (n=162) 으로나누어비교하였다 ( 그림 3). 조기중재시술을시행받은모든환자에서의시술의성공률은 88% 였고 30일째사망, 심근경색의재발또는응급재개통술시행등의사건의빈도는 5.6% 로나타났다. 조기중재시술을받지않은군이같은조건의환자들은아니었으므로직접적인비교에한계가있으나, 이들 SPEED 연구에서는저용량의혈전용해제를 GP IIb/IIIa 차단제와함께병용하여투여한후군들의조기분석에서 60분에 TIMI flow 3를 60% 이상에서달성할수있음을보여주었으며, 조기에관동맥중재시술을시행하는것이비교적안전하고효과적이었음을보고하였다. SPEED 및 TIMI-14 연구이에대한연구로 SPEED 연구와 TIMI-14 연구가있다. SPEED 연구에서는저용량의혈전용해제를 GP IIb/IIIa 차단제와함께병용하여투여한후군들의조기분석에서 60분에 TIMI flow 3를 60% 이상에서달성할수있음을보여주었으며, 조기에관동맥중재시술을시행 에서 30일째심근경색증의재발은 4.9%, 응급재관류의시행이 9.3% 로나타나혈전용해제단독또는 GP IIb/IIIa 차단제와병용하여투여시조기중재시술을시행하는것이더효과적임을보여주었다. 그밖에중재시술전 TIMI 3 flow의빈도는병용약제투여군에서 48% 로 reteplase(39.3%) 나 abciximab(24.3%) 을단독투여한군보다높았으며 (p=0.05), 따라서조기중재시술은 그림 2. SPEED 연구에서 60 분경과시개통율 (Abcix =abciximab, rpa=reteplase) 30 Cardiovascular Update
TIMI-14 연구에서는혈전용해제만을투여한군과저용량의혈전용해제 t-pa와 abciximab 을병용투여한군을비교하였는데, 혈전용해제만을투여받은군의 43% 에서 TIMI 3 flow가관찰되었던반면병용투여군에서는 72% 에서나타났으며, heparin 용량을줄임에따라주요출혈합병증의빈도가감소하는소견을보였다. abciximab만을투여한군에서혈전용해제단독투여한군이나약제를병용투여한군보다더높은빈도로필요로하였다 (82% vs 61% or 65%, p <0.05). 그리고중재시술을시행한후 TIMI 3 flow의빈도는병용약제투여군에서 87%, reteplase 군에서 83.6%, abciximab군에서 94.6% 로나타나혈전용해제를단독투여한군에서가장낮았으며, 혈전용해제와 GP IIb/IIIa 차단제를병용하여혹은 GP IIb/IIIa 차단제를단독투여한군에서중재시술후의 TIMI 3 flow의빈도를 5~10% 정도증가시키는효과를나타냈다. 두개내출혈의빈도는각약제치료군간의차이를보이지않았으나병용약제투여군에서특히발작부위의출혈의빈도가더높았다. TIMI(The Thrombolysis In Myocardial Infarction)-14 연구에서는혈전용해제만을투여한군과저용량의혈전용해제 t-pa와 abciximab을병용투여한군을비교하였는데, 혈전용해제만을투여받은군의 43% 에서 TIMI 3 flow가관찰되었던반면병용투여군에서는 72% 에서나타났으며 (p=0.0009), heparin 용량을줄임에따라주요출혈합병증의빈도가감소하는소견을보였다. 병용약제투여군에서의주요출혈합병증의빈도는혈전용해제단독투여군과유의한차이를보이지않았다 (6% vs 7%). 그러나혈전용해제로 streptokinase를 abciximab과함께투여한군은 abciximab를단독투여했던군에비해 TIMI 3 flow의빈도가근소한차이만을보였고 (34~46% vs 32%) 주요출혈합병증의경우가더많았다. de Lemos 등은 TIMI-14 연구의각치료군에서중재시술후심근조직의미량관류정도를간접적으로평가하기위하여심전도상 ST분절의정상화정도를비교하였는데, t-pa 단독치료군에서보다저용량의 t-pa와 abciximab을병용투여했던군에서 ST분절이정상화되었던경우가더많았다 (54% vs 8%, p=0.002). SPEED 연구와 TIMI-14의결과는저용량혈전용해제와 GP IIb/IIIa의병용투여로더높은 TIMI 3 flow를얻을수있음을보여주었으며, 또한뇌출혈등의심각한합병증도증가되지않음을보여주어, 이에더나아가환자가병원에도착하기전에이를투여하고연이어 PCI를진행함으로써더좋은결과를얻을수있느냐가초점의대상이되어, 우선출혈의위험이낮은 GP IIb/IIIa차단제를이용한조기 PCI의 그림 3. SPEED 연구에서 30 일째심한허혈에대한사망, 재경색혹은응급재개통술의복합사건으로부터의해제 Cardiovascular Update 31
Clinical Issues 그림 4. GUSTO V 연구에서 7 일째까지심근경색증의합병증 여기서간과해서는안되는점은 ADMIRAL 연구는구급차에서 GP IIb/IIIa 차단제가투여되었으나 CADILLAC은시술중에투여되고또한고위험군의환자를제외하였다는점으로, 급성심근경색환자에서조기치료가얼마나중요한지를보여주는연구결과들이라하겠다. 32 Cardiovascular Update 효과에대한연구로 ADMIRAL(Abciximab before Direct angioplasty and stenting in Myocardial Infarction Regarding Acute and Long term follow-up) 연구가시행되었다. ADMIRAL 및 CADILLAC 연구 ADMIRAL 연구에서는 300명의 ST분절상승급성심근경색증의환자를대상으로먼저 abciximab 또는 placebo를투여하고스텐트삽입술을통한일차적관동맥중재시술을시행하여양군의임상경과를비교하였다. 그결과 abciximab을투여한군에서 placebo 를투여했던군보다시술후 TIMI 3 혈류의빈도가더높았고 (95.1% vs 86.7%, p=0.04) 30일째사망, 심근경색증의재발또는표적혈관의응급재치료를모두포함하는사건의빈도가더낮았으며 (6.0% vs 14.6%, p=0.01), 이러한효과는 6개월째에도유지되었다. 그러나 CADILLAC(Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications) 연구에서는 abciximab을일차적관동맥중재시술중에투여하여 placebo에비해아급성혈전증을감소시키는효과를보였으나스텐트삽입술을시행한환자에서시술후관동맥의혈류를호전시키거나사망, 심근경색증의재발또는재치료율을감소시키는효과를보이지못했다. 여기서간과해서는안되는점은 ADMIRAL 연구는구급차에서 GP IIb/IIIa 차단제가투여되었으나 CADILLAC은시술중에투여되고또한고위험군의환자를제외하였다는점으로, 급성심근경색환자에서조기치료가얼마나중요한지를보여주는연구결과들이라하겠다. 이러한연구결과들을근거로 GUSTO V가시도되었다. GUSTO V 연구 GUSTO V에서는 6시간이내에발생한 ST분절상승심근경색증환자 16,588명을대상으로 abciximab와저용량 reteplase(5+5u
double bolus) 병용치료군과표준용량 reteplase(10+10u double dose) 치료군으로나누어 30일째사망률과기타심근경색증의합병증들을비교한바 30일째사망률에있어서는차이가없었으나 (5.6% vs 5.9%, p=0.45), 심근경색증의재발 (2.3% vs 3.5%, p<0.01) 및응급적인중재시술 (11.3% vs 12.8, p=0.04) 은유의하게감소하였음을보고하였 중재시술을시행하는것이사망이나심근경색증의재발또는응급적인재관류치료등을예방하는데효과적이라할수있다. 그러나 촉진적혈전용해술및경피적관동맥중재술 의유용성과출혈과같은합병증에대한안전성에대해서결론내리기위해서는보다많은연구결과와대규모의무작위연구들이필요할것으로생각된다. 다. 그리고비두개내출혈는병용약제치료군 최근의연구결과들을종합하면급성심근경색증의치료에서혈전용해제를단독으로투여하는것보다저용량의혈전용해제를 GP IIb/IIIa 차단제와함께병용투여하는것이다소출혈의합병증의증가를동반하나조기재관류에있어더효과적이며, 또한약물을통한일차적치료후조기에관동맥조영술및중재시술을시행하는것이사망이나심근경색증의재발또는응급적인재관류치료등을예방하는데효과적이라할수있다. 에서더많았으나 (2.3% vs 4.6%, p <0.01), 두개내출혈의빈도는양군간의차이가없었다 ( 그림 4). GUSTO V의문제점은다른연구들에서보고한바와같이구급차에서부터의약제투여는이루어지지않았다는점과혈전용해제와 GP IIb/IIIa 차단제가병용투여되어경색과연관된동맥의혈류가더호전됨에도불구하고사망률감소에는큰영향을끼치지못했다는점이다. 그러나비교적실망스러운 GUSTO V의결과에도불구하고앞에언급하였던결과와같이구급차에서의저용량혈전용해제 + GP IIb/IIIa의병용투여에서조기 PCI로이어지는 촉진적 PCI 는급성심근경색증의병태생리에근거한가장좋은치료법으로인정되고있어대규모연구에서이러한치료법의안전성과유효성이증명될수있을것으로기대되고있다. 결론결론적으로최근의연구결과들을종합하면급성심근경색증의치료에서혈전용해제를단독으로투여하는것보다저용량의혈전용해제를 GP IIb/IIIa 차단제와함께병용투여하는것이다소출혈의합병증의증가를동반하나조기재관류에있어더효과적이며, 또한약물을통한일차적치료후조기에관동맥조영술및 참고문헌 1. ADMIRAL investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition with coronary stenting for acute myocardial infarction. N Engl J Med 2001;344:1895-903. 2. CADILLAC investigators. The Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications (CADILLAC). Comparison of angioplasty with stenting, with or without abciximab in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2002;346:957-66. 3. De Lemos JA, Antman EM, Gibson CM, et al. Abciximab improves both epicardial flow and myocardial reperfusion in ST-elevation myocardial infarction. Observations from the TIMI 14 trial. Circulation 2000;101:239-43. 4. Herrmann HC, Moliterno DJ, Bode C, et al. Combination of abciximab and reduced-dose reteplase facilitates early PCI in acute MI: results from the SPEED trial. J Am Coll Cardiol 2000;36:1489-96. 5. Li RH, Herrmann HC. Facilitated percutaneous coronary intervention: a novel concept in expediting and improving acute myocardial infarction care. Am Heart J. 2000;140(6 Suppl):S125-35. 6. The Strategies for Patency Enhancement in the Emergency Department (SPEED) Group. Trial of Abciximab With and Without Lowdose Reteplase for Acute Myocardial Infarction. Circulation 2000;101:2777-82. 7. Topol EJ. Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition: the GUSTO V randomised trial. Lancet 2001;357:1905-14. Cardiovascular Update 33