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1 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 임상강좌 관동맥질환에의한내과응급질환 전북대학교의과대학내과학교실 고재기 서론 심혈관계관련응급질환은특히생명을위협하는질환들이많다.( 표1) 이중에서도미국이나유럽같은선진국에서뿐만아니라최근한국에서도응급실을방문하는가장많은질환은관동맥질환에의한급성관동맥증후군 (acute coronary syndrome, ACS) 이다. 본강좌에서는 ACS 특히불안정협심증 (UA)/ 비 ST분절상승심근경색증 (NSTEMI) 를중심으로알아보고자하며, 최근대규모연구및메타분석연구결과에근거한과학적이고실용적인지침으로 2007년도에발표된유럽심장학회 (ESC), 미심장학회 (ACC/AHA) 권고안에근거하여알아보고자한다. (ST분절상승심근경색증에대하여는이전연수강좌를참고 ) Table 1. 생명을위협하는심혈관계응급상황 급성심근경색증 불안정형협심증 대동맥박리증 급성폐부종 심낭압진 급성폐색전증 급성혈관폐쇄증 고혈압성위기 (Hypertensive crisis) 생명을위협하는부정맥정의 ACS이란급성심근허혈로인한일련의임상증후군을말한다. 불안정협심증 (unstable angina,ua), non STelevation MI(NSTEMI) 및 ST-elevation MI(STEMI) 으로최근에는다음과같이 UA/NSTEMI와 STEMI 두형태의 ACS으로분류한다. Figure 1. 급성관동맥증후군의스펙트럼, 진단, 위험도계층화및치료전략. (1) 전형적인급성흉통과심전도상지속적인 (20분이상 ) ST분절상승을보이는환자군 (STE-ACS). 일반적으로이들은급성완전관동맥폐색을보이며대부분이들환자들은결국 ST상승심근경색증으로발전한다. 치료목표는신속하고완전한지속적인재관류를 (PCI 혹은혈전용해요법 ) 하는것이다. (2) 급성흉통을호소하나지속적인 ST분절상승을동반하지않는환자군 (NSTE-ACS). 이들은심전도상 ST분절하강또는 T파역전심지어정상소견을보인다. 초기치료전략은심근허혈과증상을완화하면서, 심근괴사표지자를반복측정한다. troponin측정결과에근거하여양성이면 NSTEMI, 음성이면 UA으로최종진단하고이에따라치료전략을세운다 ( 그림 1). 역학 미국이나유럽통계에따르면 ACS중 UA/NSTEMI( 또는 NSTE-ACS) 가 STEMI보다더흔하다. 2004년도미보건통계국에따르면 ACS진단하에약 1,570,000명이입원하였으며그중 1,240,000환자가 UA/NSTMI 로입원하였다. GRACE 전향적등록연구에따르면 UA/NSTEMI 발 - S 597 -

2 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 생빈도가 STEMI 빈도보다거의 2배이다. UA가 38%, NSTEMI가 25%, STEMI는 30% 를차지하였다.( 나머지 7% 는원인이확인되지않았다 ) UA/NSTEMI은 STEMI와달리심혈관사건이수일내지수주에걸쳐계속된다. 또한 UA/NSTEMI은입원당시에는 STEMI보다사망률이낮지만 6개월째는거의비슷하고시간이지날수록오히려사망률이더높다. 이와같은사실은 UA/NSTEMI의급성기뿐아니라장기추적치료에도주의를기울여야한다는것을암시한다. 병태생리 ACS의두종류인 UA/NSTEMI와 STEMI의발생빈도, 임상특징, 치료, 및예후가다르나병태생리학적으로공통점이있다. 즉, 사건의시작은관동맥의죽상경화반 ( 프라크 ) 이주로파열되고이부위에혈전이생성되는것이다. 약 75% 에서는프라크의파열이혈전생성의원인이고 25% 는프라크에표재성미란이발생하여그부위에혈전이생성된다. 혈전생성으로관동맥내강이 불완전 하게막혀심근산소공급과요구의불균형으로인한심근허혈발생이 UA/NSTEMI의주병리기전이다. 혈전에의하여관동맥내강의 완전폐색 이일어나면 STEMI가발생한다. 이 STEMI 혈전은 fibrin-rich clot으로 ( 일명 red clot) 혈액의응고계가활성화된결과로써혈관의완전폐색을일으킨다. NSTE-ACS의혈전은 platelet-rich clot( 일명 white clot) 으로 shear stress가높은곳에서발생하며단지부분적으로혈관을막는다. 파열되기쉬운프라크는불안정하여안정된프라크에비하여큰지질핵을, 고농도의염증세포, 낮은평활근세포, 지질핵을싸고있는 cap이 thin fibrous cap이다 ( vulnerable plaque,vp). 이러한취약성프라크 (Vp) 는혈관촬영술이나혈관경검사결과에따르면관동맥내여러곳에서심지어체내다른혈관에서도발견된다고한다. 이러한 Vp의미만성특성은 vulnerable patient라는개념을낳았고환자치료에도중요한의미를갖는다. 즉단지국소적인치료가아니라이러한환자는허혈성사건의재발을일으킬수있는고위험성을목표로하는체계적인치료전략이필요하다. 두번째원인은역동적폐색이다이는혈관평활근의과수축성과또는내피세포의기능장애로인하여관동맥의국소경련에의한혈관협착이일어나심근허혈이발생하 는것이다대표적인예가변이형협심증이다. 그외미만성미세혈관기능장애로발생할수있으며코카인중독에의한 NSTE-ACS도한예이다. 그외관동맥염증이나관동맥박리로발생할수있다. 심근산소소비를증가시키는열, 빈맥, 갑상선기능항진증, 정신적스트레스, 좌심실후부하증가를일으키는경우나심근산소공급을감소시키는빈혈, 저산소증, 및이상혈색소증등으로발생할수있다. 진단및초기위험도평가급성관동맥증후군에서진단과위험도평가는밀접한관계를가지고있다. 일반적으로 STEMI나 NSTEMI 진단은허혈성임상증상, 표준 12유도심전도소견, 혈청심장 biomarkers 의상승세가지중어느두가지기준에부합하면진단할수있다. 병력과흉통의특성, 이학적소견, 심전도소견, 심장 biomarkers 를종합하여 UA환자에서사망또는심근경색발생위험도를평가할수있다. 1. NSTE-ACS 의임상양상 ACS의흉통은만성안정형협심증과일반적으로비슷하나휴식시흉통이있으며, 지속시간이더길고, 강도가더세고, 빈도도증가한다. 일반적으로다음과같은임상상을나타낸다. 휴식시 20분이상지속되는흉통 (Rest Angina) 새로발생한 (de novo), 적어도 CCS Class III이상의심한협심증 (New onset Angina) Accelerating (Crescendo) Angina( 통증의빈도, 강도, 및기간이증가 ) Post-MI angina 이러한흉통은다른증상들, 예를들면발한, 오심, 복통, 호흡곤란과실신을동반할수있다. NSTE-ACS환자들이항상흉통을호소하지는않는다. Canto 등에의하면적어도 1/3 환자에서흉통이외의증상을호소한다고한다. 즉심와부복통, 최근발생한소화불량, 찌르는듯한통증, 늑막통, 심한피로감, 및설명할수없는호흡곤란 ( 협심증유사증상, angina equivalents) 을호소할수있다. 이와같은비전형적인증상은노인 (75세이상 ), 25~ 45세연령대의젊은층, 여자, 당뇨환자, 만성신부전환자, 이전심부전이나뇌졸중병력이있는환자에서흔히관찰된다. 급성관동맥증후군은증상이비슷하고 UA/NSTEMI, - S 598 -

3 - 고재기 : 관동맥질환에의한내과응급질환 - Table 2. 관동맥질환에의한급성관동맥증후군이나타날가능성 ( 확률 ) 특징 가능성 가능성이높음 ( 다음조건중하나 ) 가능성이중간정도 ( 가능성이높은특징이없으면서다음특징이있을때 ) 가능성이낮음 ( 가능성이높거나중간정도의특징이없으면서다음특징이있을때 ) 병력 - 과거에진단된협심증에의해나타나는주요한증상으로써흉통또는왼쪽팔통증이있을때 - 관동맥질환의과거력이있는경우 ( 심근경색증포함 ) - 주요한증상으로써흉통또는왼쪽팔통증이있을때 - 70세이상인경우 - 남자의경우 - 당뇨가있는경우 - 허혈성증상의가능성이있는경우 - 최근에코카인사용한경우 이학적검사 - 일시적인승모판역류성심잡음, 저혈압, 발한, 폐부종, 수포음이있는경우 - 심장외혈관질환이있는경우 - 심계항진에의해나타나는흉부불편감 심전도 - 새로운일시적인 ST 분절편위가 1mm 이상있거나다양한흉부유도에서 T파의역위가있는경우 - 고정된 Q파가있을경우 -0.5~1 mm의 ST절하강또는 1 mm 이상의 T파역위가있을경우 - 우세한 R파를가진유도에서 T파의평탄화나 1 mm 이상역위가있을경우 - 정상심전도 혈청심장표지자 - TnI, TnT or CK-MB의상승이있을경우 정상 정상 STEMI 감별은내과적검사결과가필요하기때문에우선잠정적으로 ACS으로진단한다. ACS은생명을위협하기때문에신속하게평가가이루어져야한다. 환자자신이나그가족이 ACS 초기증상을잘인식하고응급의료서비스를받기위하여어디로가야할지결정을신속하게내려야한다. ACS이의심되는증상및증후가보이면수분적어도 5분이내에환자자신이나가족이 119 를불러빠른시간내에응급실에도착하여야한다. 구급차에의하여응급실에도착하는것과조기재관류요법사이에유의한상관관계가있으며, 치료지체와사망률사이에의미있는상관관계가있다. ACC/AHA 2007 UA/NSTEMI Guideline revision 에서도환자가자가약물을복용하느라시간을지체하는것, 기다리고보자는태도를지양하며가능한빨리내과적진단과적절한치료를받을것을강조하고있다. 한국의응급의료전달체계도일원화하여신속하고체계적인응급의학서비스를선진국수준으로끌어올려급증하는급성관동맥증후군으로인한사망률과이환율을감소시켜야한다. 일단응급실로 ACS이의심되는환자가내원하면, 구급요원에서부터, 응급실접수창구직원, 응급실간호사 및의사는최근에개정된 ACC/AHA 또는 ESC GUIDELINES에근거하여각병원이자체적으로현실에맞게마련한 ACS 환자진료지침에대한숙지와정해진프로토콜에따라지체없이진료가이루어져야한다. 일차담당의는항상다음두가지사항에대하여자문자답을해봐야한다. ACS 가의심되는증상및증후가관동맥질환에의한가능성이어느정도인가?( 표 2) 환자의예후는어떠할것인가? 즉사망, 심근경색 ( 또는심근경색재발 ), 뇌졸중, 심부전, 치사성부정맥발생가능성은?( 표 3.) 즉, ACS환자를평가할때첫단계는현증상의원인이관동맥질환일가능성이높은지낮은지결정하는것이다. 그리고흉통의임상적특징, 심전도소견및심장 biomarkers 등많은인자를고려하여사망, 심근경색등허혈성사건이발생할위험도가높은지, 낮은지판단하여즉위험도계층화 (risk stratification) 를하여환자의치료방향을설정하고이에따라신속한치료를해야한다. - S 599 -

4 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 Table 3. 불안정형협심증환자에서사망또는심근경색재발에대한단기간위험도 고위험도중등위험군저위험군 병력 48시간내점차악화되는허혈증상 심근경색, 말초, 뇌혈관질환또는관동맥우회수술의과거력, 아스피린복용력 진행을멈춘휴식기 흉통 > 20 분, 흉통 진행되는휴식기흉통 > 20분 휴식기흉통이면서 20분미만이거나설하니트로글리세린또는휴식기소실 과거 2주내로새로발생하거나진행되는 CCS class Ⅲ 또는 Ⅳ의흉통 폐부종, 승모판폐쇄부전 임상소견 심잡음, 제3심음, 저혈압, 서맥, 빈맥, 나이 >75세 나이 >70 세 심전도소견 휴식기흉통시일시적인 ST분절변화 >0.05 mv, 각차단, 새로운심실빈맥 T파역위 > 0.2 mv, 병적인 Q파 흉통시정상심전도및변화없는심전도 Tn T 또는 I >0.1 ng/ml 0.01< <0.1 ng/ml 정상 왜조기에위험도평가가중요한가? 2. 신체검진 ACS은임상적발현양상이다양할뿐아니라심근경색증으로진행또는사망에대한단기간위험도가다르다. 한연구에의하면 UA 환자의 30일째사망위험율은 1.7%, NSTEMI는 7.4%, 그리고 STEMI는 11.1% 였다. 따라서조기에고위험도환자를알아내어신속하고적절한새로운치료법을적응함으로써 STEMI로진행하는것이나사망을 90% 이상에서방지할수있다. 이와같이신속하고정확한진단은이환율과사망률을의의있게감소시킬뿐아니라경제적으로도의미가있다. 미국응급실에흉통으로내원한환자의약 70% 는심근경색이아니었다. 정확한진단은불필요한보건비용을줄일수있다. 이러한위험도평가는 ACS 진행과정이역동적이기때문에내원당시초기위험도평가뿐아니라이후반복적으로임상증상의변화, 심전도, 혈액검사결과, 심초음파검사등을통한좌심실기능평가등을통해수정될수있고, 이를근거로하여치료방향을수정보완할수있다. ACS이의심되는환자의신체검진은병력청취를할때신체검진에도초점을맞추어야한다. 주목적은급성허혈로인한증후가있는지를알아내는것이다. 생체활력징후, 경정맥확장유무, 폐수포음과심잡음또는제 3심음또는제 4심음존재여부를위한심폐음청진, 말초혈관질환동반유무를알기위해말초혈관촉진이필요하다. 또한심근허혈을일으킬수있는유발요인즉, 조절되지않는고혈압, 갑상선기능항진증, 또는위장관출혈을동정하는것이다. 대부분의환자에서신체검진은정상소견을보이나심부전이합병되면피부는창백하고차며, 빈맥, 제 3 또는 4심음과폐수포음이들린다. 그리고, 신체검진을통해심낭염이나급성대동맥박리같은비허혈성흉통의감별진단에도움이된다. 3. 검사실소견 1) 심전도심전도는 ACS환자진단에중요하고기본적인검사로, ACS가의심되는환자가응급실에도착한뒤 10분 - S 600 -

5 - 고재기 : 관동맥질환에의한내과응급질환 - 이내에표준 12유도심전도검사가이루어져야한다. 심전도결과에따라 ACS환자를우선 NSTE-ACS과 STE-ACS으로대별할수있다. 또한심전도는비전형적인흉통과감별진단에유용한데심낭염, 폐색전증, 또는심근병증등감별진단에도도움을준다. 흉통이있을때와없을때각각의경우에대하여심전도를얻는것이이상적이며, 가능하면이전의심전도와비교하는것이좋다. 특히좌심실비대를동반하거나과거심근경색이있었던경우에는이러한비교가큰도움이된다. ST분절의변화와 T파의변화는 ACS을나타내는가장중요한소견이다. 2개이상의연속된유도전극에서 ST 분절하강이 1 mm 이상이거나, R파가주가되는유도전극에서1 mm 이상의 T파역위가있는경우 ACS을의심할수있다. 전흉부유도전극의깊고, 대칭적인 T파역위는좌전하행지의근위부협착과관련이있다. 그러나정상심전도를보이는경우에도 ACS의가능성을완전히배제할수없다. 이들환자의 1-6% 는결국 NSTEMI, 적어도 4% 에서는 UA이다. 그러나흉통이있을때시행한심전도가정상인경우에는가능한다른원인들도반드시고려해보아야한다. ST분절상승은관동맥폐쇄에의한전층심근허혈 (transmural ischemia) 을의미하며, 지속적인 ST분절상승은심근경색의특징적인소견이다. MI환자의약 4% 에서는후흉벽유도전극 V7-V9에국한된 ST분절상승을보일수있는데이는진단상중요하다. 왜냐하면이들환자에서도재관류요법을실시해야하기때문이다. 일시적인 ST분절상승은 ACS, 특히이형협심증에서도관찰할수있다. 이밖에 ST분절상승을보이는경우는 LV aneurysm, 심낭염, 심근염, Takotsubo cardiomyopathy, 및조기재분극으로써감별진단을요한다. 흉통이자주재발하거나무증상심근허혈 (silent ischemia) 인경우에는 ST분절의변화를감지하기위해지속적인심전도감시 (monitoring) 가도움이된다. NSTE-ACS 환자의 15-30% 는일시적인 ST분절의변화, 주로 ST분절하강을보인다. 심전도소견은 ACS의진단뿐아니라조기및장기예후판정에가치있는예측인자의하나다. ST분절이 0.5mm이상편위되면 1년 MI 및사망의독립예측인자의하나이다. TIMI III등록연구에서 ST분절이 0.5mm 이상편위된환자는심전도변화가없거나단독 T파변 화를보인군에비하여 1년사망또는새로운심근경색발생이높았다. 2) 심장표지자들 (Cardiac markers) 심장표지자의이상적인요건으로는심근에만고농도로존재하고다른조직에는없고, 심근손상시즉시혈액으로유출되고그정도가심근손상에비례할것, 상당한기간혈액내에존재하고, 검사가빠르고비용이적게드는것이다. 이런관점에서보면 troponin이현재로써는가장이상적이다. Troponin 새로운기준에의하면 CK치가증가하지않은환자에서 troponin치가상승하면심근경색환자로분류되며 (NSTEMI), 증상발현후 6-12시간내에처음측정한결과가음성이라고심근경색을배제할수없다. 심전도와마찬가지로입원후 6-12시간후반복측정을해야한다. 심장 troponins(ctnt 또는 ctni) 상승은파열된프라크로부터혈소판이풍부한혈전이하부로떨어져나가색전을일으켜발생한비가역적인심근세포괴사를반영한다. 따라서 troponin 은활동적인혈전생성의대리표지자로생각할수있다. 때문에이들은예후와관련이있고치료방향설정에도움이된다. Troponin 치가증가할수록사망률또는심근경색의단기간 (30일) 및장기간 (1년이상 ) 위험이증가한다. UA/NSTEMI 환자가운데 troponin 이상승한군은 GPIIb/IIIa억제제사용이유익하였고, tirofiban을사용한연구에서도마찬가지였다. Table 4. Troponin 증가를일으키는질환들 심한심부전증 : 급성및만성 대동맥박리 비후성심근증 염증성질환 - 심근염, 심내막염, 심낭염 부정맥 : 빈맥또는서맥 폐색전증 급, 만성신기능이상 뇌졸중 약물독성 : adriamycin, 5-FU, 뱀독 화상 (>30% 체표면적 ) 중증질환 ( 호흡부전또는패혈증 ) Takotsubo cardiomyopathy - S 601 -

6 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 Troponin 상승은흉통을일으키는다른생명을위협하는질환들예를들면급성대동맥박리나폐색전증에서도볼수있기때문에감별진단을요한다. Troponin 상승을일으킬수있는관동맥질환이외의질환들은표 4와같다. 그러므로 NSTEMI를진단할때심장 troponins 는다른진단기준과함께사용하여야한다. Myoglobin myoglobin 은심장과골격근에서나오므로심장특이적이지않다. 그리고심장괴사후 2시간이내에검출되나상승이단지 24시간이내만지속하는단점이있다. 따라서일반적으로현재는 UA/NSTEMI 진단에사용이권고되지않는다. 예민도가높아음성이라면심근경색을배제할수있다. CK-MB CK-MB는급성심근경색조기진단에유용하나골격근손상이나염증질환에서도증가하고심지어건강한사람에서도소량증가할수있다. 또한 troponin과달리소량의심근손상은검출할수없고 UA환자예후판정에도움이되지않는다. Troponin만큼예민하거나특이적이지는않지만반감기가짧아두번째증가를더잘검출할수있어 MI확장과시술후 MI진단에는여전히유용한두번째선택의표지자이다새로운표지자들세포염증표지인자들 hs-crp, BNP 및 Myeloperoxidase (MPO) 등이 ACS 진단, 위험도및예후결정에도움이된다는연구들이나오고있다. ACS 환자에서 hs-crp 증가는사망률의증가와관계가있다. BNP 증가는 UA 환자에서고위험군을뜻하며 MI 환자에서는사망이나심부전발생가능성이더높고최고치는 MI 크기와상관관계가있다고알려져있다. BNP 치가증가할수록단기및장기사망위험이증가한다. MPO도심장위험도증가와관계가있는데 ACS 환자에 MPO치는사망과 MI 재발과관련하여독립적인예후인자의하나이다. 이러한새로운표지자들은실제임상에서폭넓게사용되기위해서는더많은대규모임상연구가필요하다. 다중표지자접근 (Multimarker Approach) 최근연구는이러한접근방법이위험도계층화를개선시켰다. 현재로써는환자가병원에도착했을때조기위험도계층화를위하여 troponin 측정이권고된다. 동시에또는입원기간중, 치료와장기예후판정을위하여 CrCl 과 BNP를측정한다. hscrp는장기사망율과관계있는염증활성도를보기위하여통상적으로측정한다. 3) 심초음파좌심실수축기능은허혈성심질환의중요한예후인자로심초음파에의해쉽고정확하게측정될수있다. 좌심실벽의일시적인국소운동장애는허혈시관찰되며, 허혈이회복되면정상적인운동을보인다. 심초음파검사를통하여대동맥판막협착증, 비후성심근병증, 대동맥박리증및폐색전증같은질환이있는경우감별진단에도움이된다. 4) 영상검사최근, 심장 MRI와 MDCT는흉통환자를평가하는대체또는보조영상진단검사로대두되고있다. 심장 MRI 는심장기능, 관류및 viability를측정할수있다. 심장구조물의해상능 ( 거의 1mm) 이탁월하고, 방사능노출과조영제를피할수있다는이점이있다. MDCT(64 slices) 를이용한관동맥 CT 조영술 (CCTA) 은관동맥석회화와폐쇄성관동맥질환진단에최근각광을받고있다. 민감도와특이도가 90-95% 이상으로보고되고있다. CCTA는응급실에서흉통을호소하는환자가흉통의원인이관동맥질환일확률이낮거나중등도이고, 심전도는비특이적이며, 심장 biomarkers 는음성으로나왔을때특히적절한검사방법이다. 감별진단심장성흉통이라고생각되어구급차로응급실로이송된환자의 1/3은최종진단이 MI, 1/3은 UA, 나머지 1/3 은비심장성흉통이었다는보고가있다. 따라서 NSTE- ACS과비슷한증상을호소하는심장성및비심장성질환에대하여잘알고감별진단을할수있어야한다 ( 표 5). Risk scores NSTE-ACS 환자에서초기위험도계층화는치료방 - S 602 -

7 - 고재기 : 관동맥질환에의한내과응급질환 - Table 6. GRACE risk score 에따른병원내및 6 개월사망률 병원내사망 (%) GRACE risk score 위험도퇴원후 6 개원사망 (%) GRACE risk score < > > 140 저중등도고 < > > 118 계산은 참조 향설정에지침이된다. 이는임상적특성, 심전도, 검사실소견및심초음파소견에근거를두고있다. Antman 등은 TIMI 11B연구에서 TIMI risk score 를개발하였다. 다음변수에각기 1점씩부과하였다 ; 연령 (65세이상 ), 관동맥위험인자가적어도 3개이상, 심전도상 ST분절하강, 이전 24시간동안적어도 2차례이상협심증발작, 이전 7일동안아스피린사용, 및혈청심장 biomarkers 상승. Risk score 가증가할수록사망및허혈성사건이증가하였다. GRACE risk score 는병원내사망률과 6개월후퇴원사망을예측하는데도움이된다. 변수로는나이, 심박수, 수축기혈압, 혈청클레아친수치, 입원당시 Killip class, ST분절하강, 심장 biomarkers 상승, 및심정지여부이다. Grace risk score 에따라병원내, 및퇴원후 6개월까지의사망에대하여 3 개의위험군으로나눌수있다 ( 표 6). 매일임상에서입원및퇴원시위험도계층화이용이추천되고있다. Management UA/NSTEMI 환자로의심되거나확진된환자는환자의위험도에따라분류된다. 저위험도환자는응급실이나 Chest pain unit에서계속관찰하며, 중증도위험환자는입원하에계속감시를한다. 고위험도환자는 CCU로입원시킨다. 치료목적은두가지로하나는허혈완화이고둘째는허혈사건의재발방지이다. 이러한목적을달성하기위하여항허혈성약물을항혈소판약제와항응고제와함께치료한다. 부가적으로위험도계층화는누가조기침습적또는보존적전략대상자인지결정하는데도움이된다. 선진국에서는 ACS을암시하는흉통이나다른증상을호소하는응급실로내원하는모든환자는각병원의정해진흉통프로토콜에근거하여최우선환자로분류, 평가하고치료하고있다. 환자는즉시제세동기를포함한구급소생술장비를갖춘심장모니터에연결하고병력청취와이학적검사를실시한다. 응급실도착 10분이내에심전도를검사한다. 만일 STEMI라면다음 10분이내에혈전용해요법또는 primary PCI를시행할것인지결정해야한다. UA/NSTEMI 환자는위험도평가를하여조기침습적전략을또는보존적치료전략을세울것인지결정해야한다. 1. 항허혈성치료이에는비약물적및약물적치료가있다. 비약물적치료는안정, 저산소증환자에서는보조적산소투여가있으며지속적심전도감시가필요하다. 약물은니트로글리세린 (NTG), morphine, β-차단제, 칼슘차단제 (CCBs) 및 ACE 억제제가있다. Nitroglycerine 허혈과관련된흉통을완화하기위하여 NTG 를투여하며 NTG 는 5분간격으로세번투여해도통증이완화되지않으면지속적정주를시작한다. 환자상태가안정되면 24시간내정주 NTG를경구 NTG로바꾼다. Morphine NTG로흉통이완화되지않으면 morphine sulfate 를사용한다. 필요하면 5~30분마다줄수있으며 NTG를정주하고있을때는저혈압의부작용이나타날수있으므로환자의혈압을감시해야한다. β- 차단제금기사항이없으면모든 ACS 환자에서반드시투여해야한다. - S 603 -

8 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 지속적흉통이있는환자는초기에정주용 β차단제를사용한후경구용으로대치한다. 경구용량은환자의안정시맥박이분당 50~60회가되도록조절한다. 칼슘길항제 (CCBs) CCBs 는 NTG 와베타차단제를적절하게사용하고있는데도불구하고허혈성흉통이지속되거나재발하는경우에사용한다. 심박수를떨어뜨리는효과를고려할때 CCBs 중에서 verapamil이나 diltiazem 이추천되고있다. 이들약물은심한좌심실기능부전이나폐부종이있으면사용해서는안된다. ACE 억제제최근에 MI를앓았거나좌심실기능부전이있는환자에서그리고고위험도만성관동맥질환자에서사용한다. 2. 항혈소판제제 ACS의병태생리학적인면을고려할때, 동맥경화반파열후혈전형성에중요한성분인혈소판의생성과응집을감소시키는항혈소판제제는 ACS치료에주축을이루고있다. 항혈소판치료는응급실에서 ACS환자를보자마자 aspirin을투여하는것으로시작한다. NSAIDS( 선택적 COX-2 억제제비선택적 NSAIDS) 는 ASA나 clopidogrel 과함께사용해서는안된다. NSAIDS는사망의위험을증가시킨다. Aspirin Aspirin은혈소판내 cyclooxygenase-1을비가역적으로억제하여 thromboxane A2 생성을막아혈소판응집을억제한다. UA/NSTEMI 모든환자에게금기증이없는한초기용량으로 mg을 chewed nonenteric ASA를투여한다. 이후 mg을유지용량으로투여한다. Clopidogrel Clopidogrel은 thienopyridine 유도체로써 ADP의차단을통하여혈소판의응집을억제한다. UA/NSTEMI 모든환자에서 Aspirin 에 clopidogrel 추가가추천되고있다. CURE, PCI-CURE, CREDO 및 CLARITY 연구 결과 Clopidogrel 은초기에즉시 300 mg내지 600 mg을투여하고이어서매일 75mg 경구투여한다. 이후로적어도 9개월-1년 ( 특히약물용출스텐트삽입시 ) 까지계속투여한다. 일반적으로하루에 75 mg 의 clopidogrel 을투여할때, 5-8 일째에항혈소판효과가평형상태에도달하는것으로알려져있으며, 300 mg 부하용량을투여하면 clopidogrel 의최대효과에이르는시간을 시간으로줄여주는것으로알려져있다. 한편고용량 (600 mg) clopidogrel 을부하용량으로투여하면 2시간만에최대항혈소판효과를나타낼수있다. 아직까지일반적인임상지침은 clopidogrel 300mg 부하용량을투여하는것으로되어있으나최근에는 6시간이내즉각적인경피적관동맥중재술을시행받는 NSTE-ACS 환자에서는 clopidogrel 600mg 부하용량을추천하고있다. Clopidogrel 사용한환자에서 CABG 수술시에는수술전적어도 5일전부터사용을중지해야한다. GPⅡ/Ⅲa Receptor Inhibitors abciximab, eptifibatide 및 tirobiban 은이들약물에속하며강력한혈소판응집억제제이다. Abciximab 은 GP IIb/IIIa 수용체에대한단클론항체 (monoclonal antibody) 로서 GP IIb/IIIa 수용체와견고한결합을이루어혈소판의작용을차단하며, 치료중단후천천히유리되어 시간후에혈소판의기능이회복된다. Eptifibatide는 GP IIb/IIIa 수용체를선택적으로차단하는 cyclic peptide 로써짧은반감기를가지고있어, 치료중단후 4~8 시간이면혈소판의기능이회복된다. Tirofiban 은섬유소원 (fibrinogen) 의 3개 peptide 서열과유사한구조를가진 GP IIb/IIIa 에대한 non-peptide 차단제로 GP IIb/IIIa 에대한차단효과는비교적빨라 5 분이면효과가나타나며, 약효중단후약4-8 시간이면혈소판의기능이회복된다. 대규모연구결과들에따르면이들약물은 UA/ NSTEMI의고위험군환자및 / 또는중재시술환자에서효과가있었으며저위험군환자에서는효과가없었다. 경피적관동맥중재술을시행받는모든급성관동맥증후군환자, 특히고위험군인경우 GP IIb/IIIa 수용체차단제를투여하는것이좋으며, 시술후 abxicimab 은 12 시간, eptifibatide 나 tirofiban 은 24시간동안투여하는것이추천된다. 연구들을종합해보면, 전반적으로 GP IIb/IIIa 수용체차단제가비ST분절상승급성관동맥증후 - S 604 -

9 - 고재기 : 관동맥질환에의한내과응급질환 - 군환자에서 30일째사망및심근경색증의발생을유의하게감소시켰다. 또한초기에 GP IIb/IIIa 수용체차단제를포함한약물치료후, 관동맥중재술혹은관동맥우회술을시행하였을때, 3일째사망및심근경색증의발생이 4.3% 에서 2.9% 로유의하게감소하였다. 한편, CAPTURE, PRISM 및 PARAGON-B 등의연구에서 troponin T 또는 troponin I 가증가되어있는환자에서특히 GP IIb/IIIa 수용체차단제의효과가현저하였다. 이러한결과는 troponin의상승이혈소판의색전으로인해소량의심근이손상을받아서발생한다는점을고려할때, troponin이상승된환자는관동맥내에서지속적인혈전형성이진행되고있고, 강력한항혈소판제제인 GP IIb/IIIa 수용체차단제를사용함으로써효과적으로혈전형성을억제하여임상적호전을보인것으로해석될수있다. 반면 GUSTO IV 연구에서는 troponin 이상승된환자군에서도 GP IIb/IIIa 수용체차단제의효과가관찰되지않았다. 따라서 troponin T 혹은 troponin I가상승되어있는급성관동맥증후군환자에서, 특히조기관동맥재관류술이고려되고있다면아스피린및저용량헤파린치료에병행하여 GP IIb/IIIa 수용체차단제치료를적극적으로고려하는것이좋다. 6개의대규모연구에대해 Roffi 등이시행한메타분석에서당뇨병을동반한급성관동맥증후군환자에서 GP IIb/IIIa 수용체차단제의효과가뚜렷하게나타났다. 따라서당뇨병을동반한급성관동맥증후군환자에서 GP IIb/IIIa 수용체차단제의사용이추천된다. GP IIb/IIIa 수용체차단제는심장수술 4시간전에중단하여야하며, 반감기가비교적짧은 tirofiban 및 eptifibatide 는지혈이필요한수술종료시점에서는혈소판의기능이부분적으로회복된다. 비교적긴반감기를가진 abxicimab 을사용한환자에서과다한출혈이발생하는경우에는혈소판수혈을시행한다. 경구용 GP IIb/IIIa 수용체차단제는사망률을증가시키는것으로나타나사용되지않고있다. GP IIb/IIIa 수용체차단제는아스피린과 heparin 을동시에사용해야하며, 출혈위험이증가하기때문에출혈증후에대하여잘감시해야한다. 3. 항응고제항응고제는 Thrombin 생성을억제함으로써 NSTE- ACS의혈전을목표로한다. 이제까지는헤파린 (unfractionated heparin, UFH) 이표준치료법으로이용되어왔으나최근수년사이에저분자량헤파린 (LMWH) 이 UFH에비하여이점이있다는사실이밝혀졌다. 이들 Thrombin 간접억제제뿐아니라 Thrombin 의직접억제제인 hirudin 과 bivalrudin 이사용될수있고최근에인자 Xa 억제제인 fondaparinux의사용이추천된다. 항응고제는항혈소판약물을추가했을때효과적이다. 헤파린 UFH은분자량이 5,000~30,000 Da( 대개 15,000 ~ 18,000) 으로피하주사로투여하면흡수가잘되지않으므로정주투여를해야하며처음에 60~70 IU/kg ( 최대 5,000 IU) 투여하고 12~15IU/kg/hr ( 최대 1000IU/h) 로정주한다. a PTT는매 24시간마다측정하며정상의 1.5~2.5배가되도록한다. 저분자량헤파린 (LMWH) 분자량이 2,000~10,000 Da으로피하주사후에도거의완전흡수되고혈장단백, 내피세포와결합이덜하고, 반감기가길어하루 1~2회피하투여로도항응고효과가지속적이고, 용량효과가예측가능하다는이점이있다. 검사실검사가필요하지않은이점이있으나 UFH보다고가인단점이있다. LMWH 과 UFH을비교한연구들의메타분석결과 LMWH 은 UFH에비해사망률과 MI 발생을감소시켰다. 인자 Xa 억제제인자 Xa의선택적억제제로현재유일한약제는 fondaparinux이다. 이는합성 pentasaccharide 로피하주사후 100% 흡수되고혈장단백과내피세포와결합이 UFH보다적어반감기는 17시간이다. 따라서항응고효과가예측가능하고지속적이므로하루에한번 2.5mg투여한다. LMWH처럼검사실모니터링이필요없다. OASIS-5 연구결과 fondaparinux 는 enoxaparin에비하여사망, MI 및 stroke 를의의있게감소시켰으며출혈율은더낮았다. PCI도중에 catheter 혈전발생이 enoxaparin보다유의하게높았다. 5일동안또는퇴원 - S 605 -

10 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 후까지지속하여야한다. PCI 도중항응고제로써단독으로사용할수없다. 효과와안정성문제에대한유익성으로 fondaparinux는 ACS 치료의새로운항응고제로자리잡을것이다. 강을보이는 3563명에서혈전용해요법을시행한환자군의사망률이대조군에비해높게나타났다 (15.2% vs. 13.8%). 따라서 UA/NSTEMI 환자에서는혈전용해요법을사용하지않는것이좋다. 직접트롬빈저해제 (Direct thrombin inhibitors, DTIs) DTIs는직접 thrombin (factor-iia) 를억제하여 thrombin 에의하여 fibrinogen 이 fibrin으로전환되는것을억제한다. Hirudin, bivalirudin 및 argatroban이현재사용되고있다. 헤파린또는저분자량헤파린, GP IIb/IIIa 수용체차단제및 bivalirudin 을사용한대규모무작위임상연구인 ACUITY 연구의결과침습적치료전략을시행받는급성관동맥증후군환자에서 bivalirudin 단독군에서출혈율은낮았으나 PCI 시술전이나조영술전에 thienopyridine 이나 GPIIa/IIIb 억제제를동시에사용한군보다허혈성사건발생이높았다. 따라서 UA/NSTEMI 환자는 bivalirudin 항응고제를사용하는전략이라면관동맥조영술전에 thienopyridine이나 GPIIa/IIIb 억제제를동시에사용하여야한다. 항혈소판제중단관동맥질환환자에서항혈소판제를중단하면허혈성사건의재발율이증가할수있다는보고가있다. 금속망삽입후곧항혈소판약물치료 (ASA+clopidogrel) 를중단하면급성금속망혈전증위험을증가시키고이것은예후가좋지않아 1개월사망률이 15~45% 에이른다. 금속망삽입후오래지나서중단하면 late stent thrombosis 를일으킬수있다. 따라서현재진료지침으로는아스피린과 clopidogrel 양항혈소판치료제를적어도 1년이내에일시적으로중단하지않는것이추천된다. 혈전용해요법혈전용해요법은 STEMI 환자에서관동맥내의혈전양을감소시키고, 생존율을증가시킨다. 반면불안정형협심증환자를대상으로 APSAC, t-pa 또는 urokinase 등을이용하여시행한몇몇연구에서는혈전용해요법이오히려심근경색증의발생을증가시키고, 대뇌출혈을포함한주요출혈성합병증을증가시켜, 일관되게해로운효과를나타냈다. Fibrinolytic Therapy Trialists 의보고에의하면심근경색증이의심되면서 ST분절의하 침습적전략대보존적전략 ACS이의심되는환자의조기평가에서처럼위험도평가는조기침습적혹은보존적전략어느치료방법을선택할것인지에관하여필수적이다. ACS환자치료는재관류요법의시기및대상에따라모든환자들에서조기 ( 입원후 4-24시간이내 ) 에관동맥조영술및중재술을시행하는조기침습적전략과일부고위험군환자에서만이를시행하는조기보존적전략으로나눌수있다. 조기침습적전략은 2군으로나눌수있다. 첫번째군은지속되는허혈성증상또는혈역학적이나심장리듬불안정성때문에즉각적인관동맥조영술 / 재관류요법이요하는환자군이다. 두번째군은응급은아니나조기에관동맥조영술과중재술을실시하는군이다. 이들은 GP IIb/IIIa 수용체차단제와 / 또는 clopidogrel 조기에투여 (upstream therapy) 하는것이추천되고있다. 반면에 " 보존적전략 "( 또는선택적침습적치료 ) 이란내과적치료로증상완화가없거나허혈의객관적증거나혈역학적불안정성이있을때만침습적인관동맥조영술과재관류요법을시행한다. 이때는조기에심초음파를시행하여유의한좌심실기능부전이있는지확인해야한다. 고위험도환자특히심한흉통이지속되거나, 역동적인심전도변화, 주요부정맥, 입원시또는그이후로혈역적으로불안정한경우를말하며 NSTE-ACS으로입원하는환자의 2-15% 를차지한다. 가능한한신속히관동맥조영술을시행하여중재시술을한다. (urgent Invasive strategy) 중등도또는고위험군이나상기생명을위협하는상기소견을보이지않는환자는조기에관동맥조영술 (72 시간이내에 ) 을실시하고적응중이되면재관류요법을시행하거나또는우선내과적으로안정화시키고임상경과에근거하여선택적으로관동맥조영술을시행하는전략적방법을이용할수있다.(early invasive strategy) 저위험도군환자는비침습적인운동부하또는약물부하검사를퇴원전이나퇴원직후에실시하여부하검사상허혈이증명될때관동맥조영술을실시해야한다.(conservative strategy) - S 606 -

11 - 고재기 : 관동맥질환에의한내과응급질환 - 조기침습적치료혹은보존적인치료전략에대한초기연구들은상반되는결과를보였으나최근연구들에의하면조기침습적전략방법을지지하고있다. 침습적전략은초기사망률증가경향을보이나사망및 MI 발생면에서장기적인유의한효과가있다. 4. 이차예방 UA/NSTEMI 환자의급성기는보통 1-3개월정도이고심근경색으로의진행이나심근경색의재발위험및사망의위험성은이기간동안에가장높다. 급성기 1내지 3개월이지난후에는대개의환자들이만성안정형관동맥질환과같은임상적경과를보이게된다. 그러므로만성 2차예방은만성안정형협심증과비슷하다. ACS 으로 PCI 치료받은환자의 10% 에서재관류후 1년이내에사망이나심근경색이발생한다. ACS를성공적으로치료하기위해서는초기치료뿐아니라관동맥경화증의진행이나심혈관사건의재발방지를위한체계적인접근이필요하다. 심혈관사건의 2차예방에대한현재선택할수있는것은생활습관의변화 - 금연, 운동, 식이요법, 체중감소등.. 고혈압, 당뇨, 고지혈증등위험인자에대한철저한조절및환자의교육이다. ( 자세한것은이차예방에대한해당권고안을참조하기바람 ) 이형협심증 (Prinzmetal's angina, periodic Angina) 이형협심증은 UA의한형태로써휴식시흉통과더불어심전도상일시적인 ST분절상승을동반하며이심전도변화는저절로완화되거나 NTG에사용으로완화된다. 일반 ACS와는달리관동맥의국소경련에의하여발생한다. 젊은 40~50대에호발하며, 흡연이외의위험인자는동반하지않는다. 흉통은심근산소비량을증가시키는유발인자없이휴식시특히이른아침 ( 자정부터아침 8시 ) 에가장흔히발생하며, 경련이심하여관동맥폐색을일으키면생명을위협하는심실빈맥을일으켜실신을초래하거나, 심근경색또는급사를일으킬수있다. 진단에도움이되는것은휴식시흉통을호소할때심전도상일시적인 ST분절상승을기록하는것이다. 또는심초음파검사상 ergonovine으로경련을유발하여심근허혈로인한국소벽운동장애를확인할수있다. 약 ½ 환자에서는근위부관동맥에고정협착병변을동반하며이협착부위 1 cm 이내에서경련을일으킨다. 따라서관동맥조영술은 ergonovine 이나 acetylcholine을이용한경련을유발함으로써확진을할수있으며치료방향을설정할수있다. 치료는경련으로인한흉통발작에질산염, 칼슘길항제에잘반응하며이두약물에잘반응하지않은때는 α 수용체차단제를시도해볼수있다. 유의한관동맥협착을동반한경우는 PCI를시행한다. 예후는 5년생존율이 90% 이상으로양호하다. Takotsubo Cardiomyopathy (Stress - induced Cardiomyopathy, Transient apical ballooning, and Broken heart syndrome) 이질환은비교적드문질환으로써최근에 NSTE- ACS의원인으로보고되고있다. 관동맥조영술상관동맥협착이없으며극심한정신적또는정서적스트레스에유발되며주로폐경기후여성에서호발한다. 특징은심초음파또는좌심실조영술상심첨부의 ballooning 있으며심전도상 T 파역전이심하다. 대부분의거의모든환자에서완전회복되며 1~4주후에정상심실벽운동으로회복된다. 결론관동맥질환에의한내과응급질환중 NSTE-ACS의진단및치료에대한 2007년도개정된 ACC/AHA, 및 ESC 권고안을중심으로살펴보았다. 다음은특히기억해실제임상에적극적용해야한다. NSTE-ACS 진단및위험도계층화는임상특징뿐만아니라응급실도착 10분이내심전도검사및진단, 혈중 troponin 및 GRACE risk score 를이용한다. 치료전략선택은위험도평가에따라조기침습적전략또는조기보존적전략을선택한다. 초기항협심증약물치료에도지속적인흉통, 심부전, 혈역학적불안정상태, 또는생명을위협하는부정맥환자는응급으로관동맥조영술을실시하여그결과에따라재관류술을시행한다. 중등도내지고위험도군은조기관동맥조영술 ( 72시간이내 ) 을실시한다. 저위험도군은부하검사를실시하여허혈이증명될때관동맥조영술을실시한다. 조기에사용해야할항허혈성약물은경구용베타 - S 607 -

12 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 차단제, nitrate 제재이며이미이들약물을복용중이면칼슘차단제를추가로사용한다. nifedipine같은속효성 dihydropyridine계약물은사용해서는안된다. 항응고약물은모든환자에게반드시투여해야하며약물선택은채택하는치료전략에따라서, 그리고허혈사건또는출혈위험유무에달려있다. 금기사항이없는한 ASA와 clopidogrel 을모든환자에게사용한다. ASA는무기한지속해야하고, clopidogrel은적어도 1년간투여한다. 고위험도환자나 Troponin 양성인환자는 PCI 시술전부터 (upstream) Gp IIa/IIIb를사용한다. 퇴원후환자치료는모든환자에서 ASA, clopidogrel, 베타차단제및고용량의 statins(ldl-c<70 mg 미만을목표로함 ) 을사용한다. Low EF환자, 당뇨, 고혈압및만성신장질환자에게는 ACE-I나 ARB 사용이권고된다. REFERENCES 1) ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. JACC 50:e1-157, ) Guidelines for the diagnosis and treatment of non- ST-segment elevation acute coronary syndromes. European Heart Journal 28: , ) Smith SC Jr., Feldman TE, Hirshfeld JW Jr., et al. ACC/AHA/ SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). J Am Coll Cardiol 47:e1-121, ) Canto JG, Shlipak MG, Rogers WJ, et al. Prevalence, clinical characteristics, and mortality among patients with myocardial infarction presenting without chest pain. JAMA 283:3223-9, ) Eagle KA, Lim MJ, Dabbous OH, et al. A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome: estimating the risk of 6-month postdischarge death in an international registry. JAMA 291: , ) Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, et al. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events. Arch Intern Med 163: , ) Savonitto S, Ardissino D, Granger CB, Morando G, Prando MD, Mafrici A, Cavallini C, Melandri G, Thompson TD, Vahanian A, Ohman EM, Electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA 281: ) Conti, CR, Brawley RK, Griffith LSC, et al. Unstable angina pectoris: Morbidity and mortality in 57 consecutive patients evaluated angiographically. Am J Cardiol 32: , ) Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B, et al. Benefit of abciximab in patients with refractory unstable angina in relation to serum troponin T levels: c7e3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE) study investigators. N Engl J Med 340:1623-9, ) Heeschen C, Hamm CW, Goldmann B, Deu A, Langenbrink L, White HD. Troponin concentrations for stratification of patients with acute coronary syndromes in relation to therapeutic efficacy of tirofiban. PRISM Study Investigators. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management. Lancet 354: , ) Farkouh ME, Smars PA, Reeder GS, et al. A clinical trial of a chest-pain observation unit for patients with unstable angina. Chest Pain Evaluation in the Emergency Room (CHEER) Investigators. N Engl J Med 339:1882-8, ) Simoons ML. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomised trial. Lancet 357: , ) Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA, et al. Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med 344: , ) de Winter RJ, Windhausen F, Cornel JH, et al. Early invasive versus selectively invasive management for acute coronary syndromes. N Engl J Med 353: , ) Neumann FJ, Kastrati A, Pogatsa-Murray G, et al. Evaluation of prolonged antithrombotic pretreatment ( cooling-off strategy) before intervention in patients with unstable coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 290:1593-9, ) Mehta SR, Cannon CP, Fox KA, et al. Routine vs selective invasive strategies in patients with acute coronary syndromes: a collaborative meta-analysis of randomized trials. JAMA 293: , ) Fox KA, Poole-Wilson P, Clayton TC, et al. 5.year outcome of an interventional strategy in non-st- - S 608 -

13 - 고재기 : 관동맥질환에의한내과응급질환 - elevation acute coronary syndrome: the British Heart Foundation RITA 3 randomised trial. Lancet 366:914-20, ) Wallentin L, Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Stahle E, Swahn E. Outcome at 1 year after an invasive compared with a non-invasive strategy in unstable coronary-artery disease: the FRISC II invasive randomised trial. FRISC II Investigators. Fast Revascularisation during Instability in Coronary artery disease. Lancet 356:9-16, ) Glaser R, Herrmann HC, Murphy SA, et al. Benefit of an early invasive management strategy in women with acute coronary syndromes. JAMA 288:3124-9, ) Fox KA, Poole-Wilson PA, Henderson RA, et al. Interventional versus conservative treatment for patients with unstable angina or non-st-elevation myocardial infarction: the British Heart Foundation RITA 3 randomised trial. Randomized Intervention Trial of unstable Angina. Lancet 360:743-51, ) Avezum A, Makdisse M, Spencer F, et al. Impact of age on management and outcome of acute coronary syndrome: observations from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Am Heart J 149:67-73, ) Hirsch A, Windhausen F, Tijssen JGP, Verheugt FWA, Hein Cornel J, de Winter RJ, for the Invasive versus Conservative Treatment in Unstable coronary Syndromes (ICTUS) Investigators. Long-term outcome after an early invasive versus selective invasive treatment strategy in patients with non.st-elevation acute coronary syndrome and elevated cardiac troponin T (the ICTUS trial): a follow-up study. Lancet 369:827-35, S 609 -