대한내과학회지 : 제 86 권제 6 호 2014 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2014.86.6.664 특집 (Special Review) - 소화성궤양에대한최신지견 비스테로이드소염제관련소화성궤양의최신지견 1 강원대학교의학전문대학원내과학교실, 2 고려대학교의과대학내과학교실 최동욱 1 박성철 1 전훈재 2 Update on NSAIDs Related Peptic Ulcers Dong Wook Choi 1, Sung Chul Park 1, and Hoon Jai Chun 2 1 Department of Internal Medicine, Kangwon National University School of Medicine, Chuncheon; 2 Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have analgesic, antipyretic, and anti-inflammatory properties and are widely used for treating musculoskeletal and cardiovascular diseases. Notwithstanding these therapeutic efficacies, gastrointestinal toxicity is the major health problem associated with NSAID use. NSAID-related peptic ulcers are a well-known complication due to direct mucosal injury and cyclooxygenase inhibition. Risk factors for NSAID-related peptic ulcers include a prior history of peptic ulcer; age > 65 years; high-dose NSAID therapy; and concurrent use of aspirin (including low dose), corticosteroids, or anticoagulants. In addition, Helicobacter pylori infection is an independent risk factor; therefore, eradication therapy is recommended in high-risk patients using NSAIDs. Currently, misoprostol, H2-receptor antagonists, proton pump inhibitors, and COX-2 selective inhibitors are used to prevent and treat NSAID-related peptic ulcers. Further, strategic approaches are required through appropriate NSAID use and risk factor stratification to prevent NSAID-related peptic ulcers and associated complications. (Korean J Med 2014;86:664-672) Keywords: Non-steroidal anti-inflammatory drugs; Peptic ulcer; Treatment; Prevention 서론비스테로이드소염제 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 는스테로이드성분을가지지않으면서 cyclooxygenase (COX) 를억제하여진통과해열및항염작용을나타내는약제이다. 이러한약리작용은조직에서프로스타글란딘 (prostaglandin) 의합성을억제함으로써나타나게되는데, 문제는프 로스타글란딘이위장점막에서생리적항상성 (physiologic homeostasis) 에관여한다는것이다 [1]. 따라서비스테로이드소염제는부작용으로위장점막손상을유발할수있다. 1980년대후반 COX는서로다른유전자에의해발현되는두가지동종효소 (isoenzyme) 가존재하는것이밝혀졌다 [2]. COX-1은모든세포에필수구성요소로서항상발현되어있어위장점막보호와신장항상성유지와같은 house keeping 기능을담 Correspondence to Hoon Jai Chun, M.D., Ph.D. Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Korea University Anam Hospital, Korea University College of Medicine, 73 Inchon-ro, Seongbuk-gu, Seoul 136-705, Korea Tel: +82-2-920-6555, Fax: +82-2-953-1943, E-mail: drchunhj@chol.com Copyright c 2014 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 664 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- Dong Wook Choi, et al. Update on NSAIDs related peptic ulcers - 당한다. 반면 COX-2는휴지상태에서는거의검출되지않다가유해한자극에대한염증반응으로국소적으로빠르게유도된다. 전통적비스테로이드소염제는 COX-1과 COX-2에모두작용하지만, COX-2 선택적억제제는 COX-1을억제하지않아위장관합병증을감소시킬수있다. 그러나 COX-2 선택적억제제는심각한심혈관계부작용이알려지면서일부약제가시장에서퇴출되었다. 비스테로이드소염제의위장관손상은크게세가지기전에의해발생한다 [1,3,4]. 첫째는 COX-1 억제에의해위장보호제인프로스타글란딘의합성이감소한다. 둘째는직접적세포독성작용으로위장점막세포의세포막투과성변화와점막상피의궤사및세포자멸사 (apoptosis) 를유도한다. 셋째는추가적인염증매개물질의생산과정으로 COX-1 억제가 5-lipoxygenase (LOX) 경로활성화를유도하여류코트리엔 (leukotrienes) 과같은염증매개물질의생산을초래한다. 따라서위장점막은비스테로이드소염제에의해직접적인점막세포손상과이를복구하는프로스타글란딘의감소그리고추가적으로염증매개물질의생산을통하여손상을받게된다. 본종설에서는아스피린과같은항혈소판제제를제외한비스테로이드소염제관련소화성궤양에관하여 2009년에발표된대한소화기학회가이드라인을중심으로최근에발표된내용들과더불어살펴보고자한다. 약제중하나로, 그종류가다양하여우리나라에서도백여종이상의상품명으로판매되고있다 (Table 1). 비스테로이드소염제는유럽에서모든처방약의 7.7% 이상을차지하며미국에서 2004년한해 1억건이상이처방되었다 [5]. 이들약제는고령자에서근골격계및심혈관계질환에다양하게처방되고있어급격한고령화를보이는우리나라에서도처방빈도가높아질것으로예상된다. 최근발표된소화성궤양환자의임상상에관한국내연구에서전체환자중 65세이상의고령자가 48.1%, 비스테로이드소염제를포함하는궤양유발약제복용을 21.0% 로보고하였다 [6]. 특히소화성궤양환자의헬리코박터파일로리감염률이 48.0% 로이전연구들에비하여현저히낮은결과를보였다. 이는급속한고령화와함께비스테로이드소염제를포함하는궤양유발약제의사용이증가하면서소화성궤양에서헬리코박터감염의역할이감소했을가능성을시사한다 [6]. 이는국내헬리코박터감염의혈청학적유병률이 1998년 66.9% 에서 2005년 59.6% 로감소하였으나 [7], 소화성궤양의유병률은 1995년 18.0% 에서 2005년 20.2% 로증가했다는연구와그결과를같이한다 [8]. 비스테로이드소염제복용자는복통, 가슴쓰림, 팽만감, 소화불량과같은위장관증상을 40% 에서경험하며, 이는비복용자에비해두배가량높은수치이다 [5,9]. 실제로비스테로이드소염제를 6개월간복용한류마티스관절염환자의 10-20% 는위장관증상으로, 장기복용자에서는약 10% 에서 본론역학및임상증상비스테로이드소염제는세계적으로가장많이처방되는 위장관합병증으로약제를중단하게된다 [10]. 그러나비스테로이드소염제관련위장관합병증이나타난환자의 50-60% 는어떠한경고증상이나징후도발견되지않는다. 반대로소화불량을보인환자의 50% 는내시경상정상적인점막소 Table 1. Classification of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Chemical composition Common NSAIDs Salicylic acid derivatives Aspirin, diflunisal, and salsalate Par-aminophenol derivatives Acetaminophen, and phenacetin Propionic acid derivatives Ibuprofen, dexibuprofen, ketoprofen, dexketoprofen, fenoprofen, loxoprofen, flurbiprofen, naproxen, and oxaprozin Acetic acid derivatives Indomethacin, tolmetin, diclofenac, aceclofenac, sulindac, etodolac, ketorolac, and nabumetone Enolic acid derivatives Piroxicam, isoxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, and lornoxicam Anthranilic acid derivatives Mefenamic acid, meclofenamic acid, flufenamic acid, and tolfenamic acid Pyrazolidinedione Phenylbutazone, and oxyphenbutazone Sulfonanilides Nimesulide Diarylheterocycles (COX-2 selective inhibitors) Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etroricoxib, parecoxib, and lumaricoxib NSAIDs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs; COX, cyclooxygenase. - 665 -
- 대한내과학회지 : 제 86 권제 6 호통권제 646 호 2014 - 견을보이기때문에약제복용과관련하여증상이발생하여도합병증발생을예측할수없다 [5]. 이러한약제를복용하는환자에서매년상부위장관부작용이 2.5-4.5% 에서발생하며심한출혈, 천공, 폐쇄등과같은심각한합병증의발생률도 1-1.5% 정도로알려져있다 [11]. 비스테로이드소염제에의한위장점막손상은경미한점막손상부터미란성위염, 소화성궤양, 출혈및천공과같은궤양합병증에이르기까지다양한양상을보인다. 약제를복용하는환자의 30-50% 는내시경적으로위샘창자점막손상이관찰되며 [9], 약제사용첫 3 개월이내에 10-40% 에서위궤양이생기고, 4-15% 에서십이지장궤양이발생한다 [10]. 위험인자 비스테로이드소염제복용자에서위장관합병증은소화불량과같은증상으로예측할수없으므로합병증증가와관련된위험인자를파악하는것이중요하다. 비스테로이드소염제관련위장관합병증의위험인자는이미앞선연구들을통하여잘확립되어있다 (Table 2). 또한 2009년대한소화기학회에서발표한가이드라인에서도비스테로이드소염제관련소화성궤양발생의위험인자로소화성궤양의과거력, 고령 (65세이상 ), 고용량비스테로이드소염제, 스테로이드사용, 항응고제사용, 아스피린을포함한비스테로이드소염제의중복사용등을제시하였다 [10]. 소화성궤양또는궤양합병증의과거력은가장중요한위험인자중하나이다. 소화성궤양의과거력이있는환자는병력이없는환자와비교하여출혈의상대위험도가두배가량증가하며상부위장관출혈의절대위험도도증가한다 [12,13]. 고령자는다른연령대와비교하여비스테로이드소 Table 2. Risk factors for development of nonsteroidal anti-inflammatory drugs associated peptic ulcers Age 60 (especially > 70 yr) History of peptic ulcer and/or gastrointestinal bleeding High-dose NSAID Multiple NSAIDs Concomitant antiplatelet agent (including low-dose aspirin) Concomitant anticoagulants Concomitant corticosteroids NSAIDs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs. H. pylori is an independent and additive risk factor and needs to be addressed separately. 염제복용비율이가장높으며 70세이상은소화성궤양의병력과유사한정도의위험도가있는것으로여겨진다 [5]. 고령자에서위장관출혈의상대위험도는매년대략 4% 의선형적증가를보이며 75세이상환자에서상부위장관출혈은 1,000명-년당 20명정도로절대발생률의증가가나타난다 [14]. 한가지이상의비스테로이드소염제또는아스피린, 스테로이드, 항응고제와의중복사용은비스테로이드소염제관련위장관출혈의위험도를증가시킨다. 여기서중요한점은 20% 이상의환자들이비스테로이드소염제와더불어저용량아스피린을복용한다는것이다. 아스피린과 COX-2 선택적억제제또는전통적비스테로이드소염제의중복사용에대한메타분석에서 COX-2 선택적억제제와아스피린중복사용은 COX-2 선택적억제제단독사용보다궤양및궤양합병증의위험성을 4배높였다 [15]. 또한비스테로이드소염제와항응고제의중복사용도출혈위험성을증가시킨다 (odd ratio [OR], 9.7, 95% confidence interval [CI], 4.6-20.2) [16]. 스테로이드는단독사용시위장관출혈위험성을증가시키지않는다. 그러나비스테로이드소염제와중복사용시소화성궤양과합병증의발생이증가하며, 특히두약제모두사용하지않는사람에비해위험성이 15배가량증가한다 [17]. 비스테로이드소염제는종류및용량, 사용기간등에따라위장관합병증의정도가다르게나타난다. 2004년발표된메타분석에서위장관합병증의위험도는인도메타신 (indometacin, relative risk [RR], 2.25; 1.00-5.08) 이가장높았으며, 그뒤를이어나프록센 (naproxen, RR, 1.83: 1.25-2.68), 디클로페낙 (diclofenac, RR, 1.73: 1.21-2.46), 피록시캄 (piroxicam, RR, 1.66: 1.14-2.44), 테녹시캄 (tenoxicam, RR, 1.43: 0.40-5.14), 멜록시캄 (meloxicam, RR, 1.24: 0.98-1.56) 그리고이부프로펜 (ibuprofen, RR, 1.19: 0.93-1.54) 순이었다 [18]. 또한용량이증가하거나혈청반감기가길수록위장관합병증의위험도가증가한다 [19]. 헬리코박터감염과비스테로이드소염제사용은소화성궤양및궤양출혈의독립적위험인자로두요소가동반될시위험성은상승한다. 헬리코박터감염자에서비스테로이드소염제사용은소화성궤양출혈의위험성을 6.13배높이며이는각인자가독립적으로작용할때의위험도 ( 헬리코박터감염시 1.79배, 비스테로이드소염제사용시 4.85배 ) 를합한값과유사하다 [20]. - 666 -
- 최동욱외 2 인. 비스테로이드소염제관련소화성궤양의최신지견 - 진단및치료 진단일반적으로소화성궤양의진단은임상증상을비롯한여러상황을고려하여의심되는경우상부위장관내시경검사로확인한다. 그러나현재비스테로이드소염제를복용하는환자에서어떠한경우에내시경검사를시행해야하는가에대한명확한지침은없다. 앞서언급한바와같이비스테로이드소염제사용자에서위장관증상을포함하는임상증상은소화성궤양및합병증을예측할수없다. 또한증상과위샘창자점막손상과의연관성도낮아서증상이있는경우내시경을시행하는것도효율적이지못하다. 그러므로환자가가지고있는위험인자를파악하고, 위험도평가 (risk stratification) 를통한전략적접근으로진단및치료를시행해야한다 (Table 3). 궤양발생위험이낮은환자들은약제의변경, 비스테로이드소염제의감량, H2 수용체길항제혹은양성자펌프억제제 (proton pump inhibitor, PPI) 의선택적사용을고려하고만일증상이지속되거나출혈과같은합병증이의심된다면내시경검사를통해확인할수있다 [10,12]. 치료의일반적접근 비스테로이드소염제관련소화성궤양의치료에서가장중요한것은약제의투여중단여부이다. 약제를중단할수있는환자의소화성궤양치료는비스테로이드소염제를사용하지않는환자에서발생한소화성궤양의치료와동일하다. 이러한경우 PPI뿐만아니라 H2 수용체길항제, 미소프로스 Table 3. Patients at increased risk for nonsteroidal anti-inflammatory drugs gastrointestinal toxicity High risk History of a previously complicated ulcer, especially recent, or Multiple (> 2) risk factors Moderate risk 1-2 risk factors Low risk No risk factor Risk factors: History of a previously uncomplicated ulcer Advanced age ( 65 yr) High dose NSAID therapy Concurrent use of aspirin (including low dose), corticosteroids, anticoagulants NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs. 톨 (misoprostol) 등이모두사용될수있으나, 비스테로이드소염제의중단이어려운경우치료는 PPI와미소프로스톨이 1차약제로권고된다 [21]. 미소프로스톨은프로스타글란딘유사체로비스테로이드소염제에의해억제된프로스타글란딘을보충하기위한목적으로사용된다. 비스테로이드소염제투여중단이가능한경우, 미소프로스톨은소화성궤양환자에서위약과비교하여우수한궤양치료효과를보였다 (83% vs. 61%, p = 0.0028) [22]. 또한오메프라졸 (omeprazole) 과미소프로스톨의이중눈가림무작위비교연구에서궤양치료율은오메프라졸이 75%, 미소프로스톨이 71% 로오메프라졸이우월하였으나, 증상을포함하는전체적인치료율에서는큰차이를보이지않았다 [23]. 그러나비스테로이드소염제를계속사용하는경우미소프로스톨은 PPI에비하여궤양치료효과가감소한다 [24]. H2 수용체길항제는비스테로이드소염제를중단한경우소화성궤양을거의대부분치료하지만, 약제를지속하는경우위궤양과십이지장궤양모두에서치료율이현저히낮아진다 [24]. H2 수용체길항제인라니티딘 (ranitidine) 과오메프라졸, 란소프라졸 (lansoprazole), 그리고에소메프라졸 (esomeprazole) 을각각비교한연구에서 PPI를투여한환자군이월등히높은궤양치료율을보였다 [25]. 궤양치료율은 14-22% 차이로 PPI 가우세하였으나 PPI 약제간궤양치료율에대한직접적인비교연구는없는상태이다. 결론적으로강력한위산억제능력을가지고있는 PPI는 H2 수용체길항제와미소프로스톨에비하여우수한궤양치료성적을보이며, 비스테로이드소염제를지속적으로사용하는환자의궤양치료에일차약제로권고된다. 헬리코박터파일로리감염이동반된경우의치료헬리코박터파일로리감염은소화성궤양재발에중요한역할을담당하며비스테로이드소염제관련위장관합병증에서도독립적인자로작용한다. 2009년대한소화기학회권고안에서비스테로이드소염제관련소화성궤양환자에서는헬리코박터감염을진단하고치료해야한다고권고하였다 [10]. 그러나일부보고에의하면헬리코박터감염이비스테로이드소염제관련소화성궤양의치유과정에도움이될수도있다. 이는비스테로이드소염제에의해억제된프로스타글란딘이오히려헬리코박터감염시증가하기때문이다. 이러한작용은비스테로이드소염제에의해발생한궤양주변부 - 667 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 86, No. 6, 2014 - 에서헬리코박터감염으로인해 COX-2의 mrna (messenger ribonucleic acid) 및단백발현이증가하고, 이는프로스타글란딘의증가에의한위산억제와 TGF-α (transforming growth factor-α) 와 VEGF (vascular endothelial growth factor) 와같은성장인자의과발현을유도하여궤양치유에도움을준다 [26]. 이것은비스테로이드소염제복용중에발생한위궤양에서그렇지않는경우에비해헬리코박터감염률이더낮으며, 헬리코박터감염자에서비감염자에비해더높은궤양치료율을보인다는임상연구가뒷받침한다 [27]. 이러한결과로 2009년대한소화기학회비출혈소화성궤양치료의가이드라인에서는비스테로이드소염제나아스피린을장기간복용하고있으면서위궤양이진단된경우에는위궤양치료가종료된이후에헬리코박터제균치료를하도록권고하였다 [21]. 예방예방에대한일반적권고사항비스테로이드소염제에의한소화성궤양일차예방의가장효과적인방법은약제사용을중지하거나사용하지않는것이다. 그러나대부분의환자는약제를중단할수없으며, 따라서위험도평가를통한전략적예방방법을찾는것이중요하다. 미국소화기학회에서발표한진료지침에서는위험도평가를바탕으로환자군을세분하여권고안을제시하였다 (Table 3) [12]. 소화성궤양합병증의병력또는세개이상의위험인자를갖는고위험군은비스테로이드소염제사용을자제할것을강력히권고하고, 그렇지못할경우 COX-2 선택적억제제와함께미소프로스톨또는 PPI 사용을제안하였다. 그리고위험인자가하나또는두개가있는중간위험군은 COX-2 선택적억제제단독치료나전통적비스테로이드소염제와미소프로스톨또는 PPI의병용요법을선택하도록하였다. 마지막으로위험인자가없는저위험군은특별한예방적조치를취하지말것을권장한다. 그러나국내진료지침에서는미국과같이위험인자의위험도평가를시행할만큼의임상적데이터가부족하여비스테로이드소염제관련소화성궤양발생의위험인자, 즉소화성궤양의과거력, 고령 ( 65세 ), 고용량비스테로이드소염제, 스테로이드사용, 항응고제사용, 아스피린을포함한비스테로이드소염제의중복사용이있는환자들을고위험환자로정의하고, 이환자들에서는소화성궤양예방을위한조치로 COX-2 선택적억제제의사용, PPI 혹은미소프로스톨의병용투여를 권고하였다 [10]. 또한미국과마찬가지로위험인자가없는경우에는예방조치를권고하지않는다. 앞서제시된여러예방법들의상대적효용성을평가한환자- 대조군연구에서 COX-2 선택적억제제와 PPI의병용요법이가장우수한효과를가지며 COX-2 선택적억제제와미소프로스톨의병용, COX-2 선택적억제제단독사용, 전통적비스테로이드소염제와 PPI 병용그리고전통적비스테로이드소염제와미소프로스톨의병용순으로소화성궤양에대한예방효과를보여주었다 [28]. 예방에사용되는약제미소프로스톨미소프로스톨은비스테로이드소염제관련소화성궤양의예방효과가입증되어예방목적으로사용이인증된첫약제이다 [12]. 건강한지원자를대상으로이부프로펜과미소프로스톨또는위약의효과를비교한초기연구에서미소프로스톨은소화성궤양에대하여우수한일차예방효과를보여주었다 [29]. 메타분석에서미소프로스톨은위약과비교하여위궤양과십이지장궤양발생을각각 74% 와 58% 감소시켰다 [30]. 그리고비스테로이드소염제관련위궤양에서미소프로스톨은 H2 수용체억제제와비교하여우수한효과를나타냈고 PPI인란소프라졸과비교하여열등하지않은결과를보였다 [12]. 그러나미소프로스톨은비스테로이드소염제에의한위장관합병증예방에우수한효과를가짐에도불구하고위장관부작용으로인해그임상적사용은제한이있다. 미소프로스톨의부작용은경련성복통을동반한설사로약 30% 에서나타나며임산부에는태반및자궁수축을유발하여유산의위험성이있어사용에주의를요한다 [21]. H2 수용체길항제 H2 수용체길항제는벽세포의 H2 수용체에히스타민 (histamine) 과경쟁적으로결합하여위산분비를억제하는약제로, 비스테로이드소염제를사용하는환자에서위약과비교하여복통과같은위장관증상을감소시키는데효과적이다 [5]. H2 수용체길항제표준용량은소화성궤양예방약제로서십이지장궤양의발생을 76% 감소시키지만위궤양에서는효과가없다 [30]. 반면두배용량에서는위약과비교하여십이지장궤양 74%, 위궤양 56% 의발생률감소효과가있으며이는일차, 이차예방에있어같은결과를보인다 [30]. 그러나 H2 수용체길항제는 PPI에비하여증상또는출혈을보이는궤 - 668 -
- Dong Wook Choi, et al. Update on NSAIDs related peptic ulcers - 양의재발이흔하게나타난다. 최근미국에서시행된약제병용에대한지불의사액 (willing to pay) 에근거한경제적분석에서는 H2 수용체길항제가비스테로이드소염제관련궤양출혈의예방을위한가장효과적인약제로추천되었다 [12]. 그러나비용을제외한효과만고려하면 H2 수용체길항제는그사용에제한이있다. 국내의권고안에서도 H2 수용체길항제는비스테로이드소염제관련소화성궤양의치료에사용할수있으나표준용량의 H2 수용체길항제는비스테로이드소염제관련소화성궤양의일차혹은이차예방을위해서는권고되지않는다. 양성자펌프억제제 PPI는위산분비의최종단계인벽세포분비세로 (secreting cannaliculi) 의양성자펌프에비가역적으로결합함으로써위산분비를차단한다. PPI는위약과비교하여내시경적으로입증된십이지장궤양과위궤양의발생을각각 80%, 61% 감소시키며, 소화불량증상을현저하게호전시킨다 [30]. 비스테로이드소염제관련위장관합병증예방을위해오메프라졸 20 mg과라니티딘표준용량을비교한연구에서 PPI군은 H2 수용체억제제에비하여위궤양 (RR 0.32, 95% CI: 0.17-0.62) 과십이지장궤양 (RR 0.11, 95% CI: 0.01-0.89) 모두에서우월하였다 [31]. PPI 는십이지장궤양예방에있어서미소프로스톨과비교하여우수한효과를가진다 (RR 0.25, 95% CI: 0.11-0.56) [30]. 현재궤양예방효과와부작용에따른약제순응도를고려하면, PPI는비스테로이드소염제관련위장관합병증의예방및치료로써가장중요한약제이다. 그러나 PPI 간에효과를비교한연구는부족한상태여서이부분에대한추가연구는필요하다. COX-2 선택적억제제전통적비스테로이드소염제는비선택적으로 COX-1 과 COX-2 모두에작용하고, 이로인하여위장점막에서프로스타글란딘합성이감소하여위장관세포독성을가진다. 이러한부작용을줄이기위하여항염증과진통에주로작용하는 COX-2 를선택적으로억제하는약제로 COX-2 선택적억제제가개발되었다. 1998년쎄레콕시브 (celecoxib) 가 COX-2 선택적억제제로처음승인받았으며, 이후로페콕시브 (rofecoxib), 발데콕시브 (valdecoxib), 에토리콕시브 (etoricoxib), 루미라콕시브 (rumiracoxib) 등이시판되었다. 그러나 COX-2 억제가혈관확장과혈소판응집억제기능을가진혈관프로스타사이클린 (vascular prostacyclin) 의합성을억제하여심근경색및혈전증과같은심혈관부작용을일으키는것이알려지면서, 로페콕시브와발데콕시브는시장에서퇴출되었다 [3,12]. COX-2 선택적억제제는표준용량의전통적비스테로이드소염제와비교하여소화성궤양의발생을 4-5배정도감소시킨다 [32,33]. 그러나소화성궤양출혈병력과같은고위험환자에서 COX-2 선택적억제제단독치료는효과적이지않다. 고위험군에서쎄레콕시브단독투여와디클로페낙과오메프라졸의병용요법을비교한연구에서 6개월뒤궤양발생률 (18.7% vs. 25.6%, p = 0.21) 과재출혈률 (4.9% vs. 6.4%, p = 0.15) 은차이를보이지않았다 [34]. 반면 COX-2 선택적억제제와 PPI의병용치료는 COX-2 선택적억제제단독치료보다고위험환자에서궤양출혈예방에우수한결과를보였다 (0% vs. 8.9%, p = 0.0004) [35]. 결론적으로고위험환자는 COX-2 선택적억제제단독또는전통적비스테로이드소염제와 PPI 병용투여가소화성궤양및출혈재발의위험성을줄이지못하며 COX-2 선택적억제제와 PPI 병용만이가장효과적방법이다. COX-2 선택적억제제사용에있어서심혈관계부작용은대단히큰문제이다. 그리고일반적으로심혈관계질환의위험인자, 즉이전심혈관계질환병력, 당뇨, 고혈압, 고지혈증, 그리고비만을갖고있는환자는예방적으로아스피린을투여받는다. 따라서이러한환자들은 COX-2 선택적억제제의심혈관부작용과함께아스피린병용투여에의한위장관합병증을모두고려해야한다. 그러므로심독성 (cardiotoxicity) 이적은나프록센을 COX-2 선택적억제제를대신하여사용해야하며나프록센과아스피린이동시에투여되는경우에는반드시 PPI 또는미소프로스톨을병용투여한다 (Fig. 1) [12]. 비스테로이드소염제의최신치료경향전통적비스테로이드소염제는위장관점막손상을초래하며, COX-2 선택적억제제는심혈관계부작용의위험성이존재한다. 따라서이러한약제들의문제점을보완하기위하여기존의전통적비스테로이드소염제에위장관점막보호기능을추가한새로운약제개발이진행되고있다. 대표적으로위장점막의무결성 (mucosal integrity) 유지에중요한 nitric oxide (NO), hydrogen sulphide (H 2S) 그리고 phosphatidylcholine을전통적비스테로이드소염제에결합한화합물들이개발되었다 [3,36,37]. 이러한약제는동물실험과예비연구를통하여효과가입증되었으나아직상업적으로사용되지는않는다. COX/ - 669 -
- 대한내과학회지 : 제 86 권제 6 호통권제 646 호 2014 - Figure 1. Algorithm for the use of NSAID therapy and gastroprotective agents according to a patient s gastrointestinal and cardiovascular risk. High CV risk is defined as the requirement for low-dose aspirin for prevention of serious CV. They may benefit from the substitution of a less cardiotoxic NSAID (eg. naproxen) instead of a COX-2 inhibitor. In addition, these patients should receive a PPI or misoprostol because the combination of naproxen and low-dose aspirin markedly increases the risk of GI bleeding. Patients at high GI risk who also have increased CV risk should not be treated with NSAIDs or coxibs and another form of treatment should be considered. NSAIDs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs; GI, gastrointestinal; CV, cardiovascular; COX-2, cyclooxygenase-2 inhibitor; PPI, proton pump inhibitor; miso, misoprostol. 5-LOX 이중억제제인리코펠론 (licofelone) 은 COX와 5-LOX 둘다억제하여강력한항염증작용을가짐과동시에우수한위장점막안전성을보인다 [2,3]. 이밖에도 COX-2의하류분자표적치료제인 microsomial PGE synthase-1 (mpges-1), 락토페린 (lactoferrin) 등이연구되고있다. 헬리코박터감염이동반된경우의예방여러연구결과들을종합해보면, 헬리코박터파일로리감염은비스테로이드소염제사용자에서위궤양발생을증가시키며헬리코박터제균치료는고위험군에서궤양발생위험을현저히감소시킨다 [12]. 이러한결과를토대로우리나라를포함하는여러진료지침에서비스테로이드소염제투약이필요한고위험환자에서소화성궤양의예방을위하여헬리코박터감염을진단하기위한조치를취하고감염이확인된경우치료를시행할것을권고하고있다 [10,12,13]. 그러나저위험환자에서비스테로이드소염제사용이전에헬리코박터감염확인및치료가필요한가에대한것은진료지침별로약간의차이가있다. 미국과캐나다에서는헬리코박터유병률이높지않아비용대비효과적인방법으로간주하여위험인자유무와상관없이장기간비스테로이드소염제를사용하는모든환자에서진단및치료를권고하고있으나, 감염률이높은국내에서는서구의권고안을그대로적용하기 에그임상데이터가부족하다. 따라서 2009년대한소화기학회가이드라인에서는위험인자가없는비스테로이드소염제사용환자에서헬리코박터감염의진단이나치료를권고하지않는다. 일부연구에서는헬리코박터파일로리제균치료가비스테로이드소염제장기복용자에서궤양발생의위험을줄이지못한다고보고하였다 [38,39]. 또한 PPI 유지치료는비스테로이드소염제복용자에서내시경으로확인된소화성궤양의일차또는이차예방에헬리코박터제균치료단독보다우월하다 [13]. 즉헬리코박터제균치료는소화성궤양예방효과가적으며, 특히이차예방의경우비스테로이드소염제사용전제균치료는도움이되지만이미약제를투여중인환자에서는그효과가떨어지므로제균치료단독으로는궤양재발을예방하지못한다는것이다. 이러한근거로한국인헬리코박터파일로리감염의진단과치료임상진료지침개정안 2013에서는장기간비스테로이드소염제를투여하는환자에서헬리코박터파일로리제균치료만으로는소화성궤양발생의위험을감소시키지못한다고발표하였다 [40]. 따라서소화성궤양및출혈의병력과같은고위험인자를가진환자는장기간비스테로이드소염제사용이필요한경우이차예방을위하여헬리코박터파일로리제균치료가필요하며, 지속적인예방효과를위하여는 PPI의병용치료가요구된다. - 670 -
- 최동욱외 2 인. 비스테로이드소염제관련소화성궤양의최신지견 - 결 우리나라에서비스테로이드소염제의사용증가로인한위장관합병증의증가는피할수없는현실이다. 따라서이러한환자에서비스테로이드소염제관련위장관합병증의위험인자인소화성궤양의과거력, 고령 (65세이상 ), 고용량비스테로이드소염제, 스테로이드사용, 항응고제사용, 아스피린을포함한비스테로이드소염제의중복사용을파악하고, 위험도평가를통한전략적접근이필요하다. 헬리코박터파일로리감염은소화성궤양의독립적인자로장기간의비스테로이드소염제사용이필요한고위험환자에서는소화성궤양예방을위하여헬리코박터감염을진단하기위한조치를취하고감염이확인된경우치료가필요하다. 비스테로이드소염제관련소화성궤양의치료는 PPI뿐만아니라 H2 수용체길항제, 미소프로스톨등이사용될수있다. 궤양및합병증의일차또는이차예방은위장관합병증의위험인자와심혈관계질환의위험인자를모두고려하여비스테로이드소염제단독, COX-2 선택적억제제단독, 또는이들약제와 PPI/ 미소프로스톨의병용요법등을고려한다. 그러나저위험도환자에서예방적헬리코박터감염검사및제균치료, 비스테로이드소염제복용자에서내시경검사의적응증, 개별환자의궤양발생위험도에근거한상세한전략등은향후연구가필요한분야이다. 중심단어 : 비스테로이드소염제 ; 소화성궤양, 치료 ; 예방 론 REFERENCES 1. Musumba C, Pritchard DM, Pirmohamed M. Review article: cellular and molecular mechanisms of NSAID-induced peptic ulcers. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:517-531. 2. Bacchi S, Palumbo P, Sponta A, Coppolino MF. Clinical pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs: a review. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem 2012; 11:52-64. 3. Sinha M, Gautam L, Shukla PK, Kaur P, Sharma S, Singh TP. Current perspectives in NSAID-induced gastropathy. Mediators Inflamm 2013;2013:258209. 4. Takeuchi K. Pathogenesis of NSAID-induced gastric damage: importance of cyclooxygenase inhibition and gastric hypermotility. World J Gastroenterol 2012;18:2147-2160. 5. Sostres C, Gargallo CJ, Arroyo MT, Lanas A. Adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs, aspirin and coxibs) on upper gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:121-132. 6. Kim JJ, Kim N, Park HK, et al. Clinical characteristics of patients diagnosed as peptic ulcer disease in the third referral center in 2007. Korean J Gastroenterol 2012;59:338-346. 7. Yim JY, Kim N, Choi SH, et al. Seroprevalence of Helicobacter pylori in South Korea. Helicobacter 2007;12: 333-340. 8. Kim JI, Kim SG, Kim N, et al. Changing prevalence of upper gastrointestinal disease in 28 893 Koreans from 1995 to 2005. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009;21:787-793. 9. Sostres C, Gargallo CJ, Lanas A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper and lower gastrointestinal mucosal damage. Arthritis Res Ther 2013;15(Suppl 3):S3. 10. Lee JH, Lee YC, Jeon SW, et al. Guidelines of prevention and treatment for NSAID-related peptic ulcers. Korean J Gastroenterol 2009;54:309-317. 11. Laine L. The gastrointestinal effects of nonselective NSAIDs and COX-2-selective inhibitors. Semin Arthritis Rheum 2002;32(3 Suppl 1):25-32. 12. Lanza FL, Chan FK, Quigley EM; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterol 2009;104:728-738. 13. Rostom A, Moayyedi P, Hunt R; Canadian Association of Gastroenterology Consensus Group. Canadian consensus guidelines on long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for gastroprotection: benefits versus risks. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:481-496. 14. Hernández-Díaz S, Rodríguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med 2000; 160:2093-2099. 15. Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J Rheumatol Suppl 1999;56:18-24. 16. Lanas A, García-Rodríguez LA, Arroyo MT, et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut 2006;55:1731-1738. 17. Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis. Ann Intern Med 1991;115:787-796. 18. Richy F, Bruyere O, Ethgen O, et al. Time dependent risk of gastrointestinal complications induced by non-steroidal anti-inflammatory drug use: a consensus statement using a meta-analytic approach. Ann Rheum Dis 2004;63:759-766. - 671 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 86, No. 6, 2014-19. García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology 2001;12:570-576. 20. Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in pepticulcer disease: a meta-analysis. Lancet 2002;359:14-22. 21. Cheung DY, Jung HY, Song HJ, et al. Guidelines of treatment for non-bleeding peptic ulcer disease. Korean J Gastroenterol 2009;54:285-297. 22. Jaszewski R, Graham DY, Stromatt SC. Treatment of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced gastric ulcers with misoprostol: a double-blind multicenter study. Dig Dis Sci 1992;37:1820-1824. 23. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepañski L, et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N Engl J Med 1998;338:727-734. 24. Scheiman JM. The use of proton pump inhibitors in treating and preventing NSAID-induced mucosal damage. Arthritis Res Ther 2013;15(Suppl 3):S5. 25. McDonagh MS, Carson S, Thakurta S. Drug Class Review: Proton Pump Inhibitors: Final Report Update 5. Portland: Oregon Health & Science University, 2009. 26. Wu CY, Wu MS, Chen CJ, Li MC, Lin JT, Chen GH. The interaction of Helicobacter pylori infection and NSAIDs in cyclooxygenase-2 mrna expression in gastric antral, corpus mucosa, and gastric ulcer. J Clin Gastroenterol 2005;39: 50-55. 27. Agrawal NM, Campbell DR, Safdi MA, Lukasik NL, Huang B, Haber MM. Superiority of lansoprazole vs ranitidine in healing nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastric ulcers: results of a double-blind, randomized, multicenter study: NSAID-Associated Gastric Ulcer Study Group. Arch Intern Med 2000;160:1455-1461. 28. Targownik LE, Metge CJ, Leung S, Chateau DG. The relative efficacies of gastroprotective strategies in chronic users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology 2008;134:937-944. 29. Lanza FL, Fakouhi D, Rubin A, et al. A double-blind placebocontrolled comparison of the efficacy and safety of 50, 100, and 200 micrograms of misoprostol QID in the prevention of ibuprofen-induced gastric and duodenal mucosal lesions and symptoms. Am J Gastroenterol 1989;84:633-636. 30. Rostom A, Dube C, Wells G, et al. Prevention of NSAIDinduced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2002;(4):CD002296. 31. Yeomans ND. New data on healing of nonsteroidal antiinflammatory drug-associated ulcers and erosions: Omeprazole NSAID Steering Committee. Am J Med 1998; 104(3A):56S-61S. 32. Goldstein JL, Correa P, Zhao WW, et al. Reduced incidence of gastroduodenal ulcers with celecoxib, a novel cyclooxygenase-2 inhibitor, compared to naproxen in patients with arthritis. Am J Gastroenterol 2001;96:1019-1027. 33. Goldstein JL, Kivitz AJ, Verburg KM, Recker DP, Palmer RC, Kent JD. A comparison of the upper gastrointestinal mucosal effects of valdecoxib, naproxen and placebo in healthy elderly subjects. Aliment Pharmacol Ther 2003;18: 125-132. 34. Chan FK, Hung LC, Suen BY, et al. Celecoxib versus diclofenac plus omeprazole in high-risk arthritis patients: results of a randomized double-blind trial. Gastroenterology 2004;127:1038-1043. 35. Chan FK, Wong VW, Suen BY, et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet 2007; 369:1621-1626. 36. Gargallo CJ, Lanas A. Is NSAIDs-related gastrointestinal damage preventable? J Dig Dis 2013;14:55-61. 37. Lim YJ, Dial EJ, Lichtenberger LM. Advent of novel phosphatidylcholine-associated nonsteroidal anti-inflammatory drugs with improved gastrointestinal safety. Gut Liver 2013;7:7-15. 38. De Leest HT, Steen KS, Lems WF, et al. Eradication of Helicobacter pylori does not reduce the incidence of gastroduodenal ulcers in patients on long-term NSAID treatment: double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Helicobacter 2007;12:477-485. 39. Lai KC, Lau CS, Ip WY, et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori on the prevention of gastroduodenal ulcers in patients receiving long-term NSAIDs: a doubleblind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:799-805. 40. Kim SG, Jung HK, Lee HL, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection in Korea, 2013 revised edition. Korean J Gastroenterol 2013; 62:3-26. - 672 -