대한내과학회지 : 제 76 권제 5 호 2009 의학강좌 - 개원의를위한모범처방 (Current Clinical Practice) 새로운관상동맥스텐트의개발및가능성 전남대학교의과대학순환기내과, 보건복지가족부지정심장질환특성화연구센터 정명호 Current status of the development of new-drug eluting stents Myung Ho Jeong, M.D., Ph.D., FACC, FAHA, FESC Department of Cardiovascular Medicine, Chonnam National University Medical School, Heart Research Center of Korea Ministry of Health, Welfare and Home Affairs, Gwangju, Korea 서론협심증, 심근경색증등의관상동맥질환은최근 10년간한국성인에서급증하여 ( 약 6배 ) 한국성인사망률의주요한원인이되고있다. 관상동맥질환은주로동맥경화증, 혈전혹은관상동맥수축등에의하여유발되며, 협심증, 심근경색증, 무증상심근허혈, 급성심정지에의한돌연사등을초래하는데이러한관상동맥질환에대한치료방법이다양한첨단의공학을응용하여최근에발전하고있다. 그중대표적인치료방법이 1977년 Gruentzig가소개한경피적관상동맥풍선확장술로써, 좁아진혈관을유도철선을통과시킨다음풍선을높은압력으로확장시켜넓히는방법으로서관상동맥우회술을대신하여널리이용되고있다. 스텐트의개발과사용으로인하여관상동맥중재술분야는지난수년간에걸쳐눈부신발전을이룩하여왔다. 스텐트제작기술의발전, 시술의진보와항혈소판제등의발전은기존의관상동맥풍선확장술에서보여주었던급성혈관폐쇄와같은심각한합병증을 1% 이하로현격히감소시키고다혈관질환, 개구부병변, 분지부병변, 좌주간지병변등의복잡병변도관상동맥중재술이가능하게되었다. 하지만이러한관상동맥스텐트에는몇가지한계점이있다. 스텐트시술의주요한문제점인스텐트내재협착 (in-stent restenosis) 은혈관의중막층에서이동한평활근세포의급속한증식에따른세포외기질의형성즉, 신생내막의증식그리고혈소판혈전및염 증반응등과관련되어있다고알려져있다. 이러한스텐트내재협착은단순병변의경우기존의 bare-metal stent (BMS) 의경우 15~20% 정도보고되고있으며, 당뇨병환자, 분지부병변등의복잡병변에서는 30~60% 까지도보고되고있다. 스텐트의시술건수가급격히늘어남에따라스텐트내재협착의절대빈도도같이늘어나고있으며, 스텐트내재협착의경피적치료후에재재협착의재발이점점늘고있어서관상동맥중재술영역의새로운문제로대두되었다. 스텐트내재협착의기전에관한이해가발전되면서스텐트내재협착의억제를위한다양한방법들이개발되어시도되었으며, 그중국소적약물전달 (local drug delivery) 이각광을받아많은연구가이루어져최근에는 local delivery의한방법인 stent coating이임상적으로놀라운성과들을보이고있다. 최근사용중인약물방출스텐트 Drug-eluting stent (DES) 는 2003년 12월에 sirolimus-eluting stent (Cypher stent) 와 2004년 3월 paclitaxel-eluting stent (TAXUS stent) 가각각개발되어세계적으로가장많이사용되고있으며최근 zotarolimus-eluting stent (Endeavor stent) 가개발되어사용이증가하고있다. DES 의개발은크게 stent platform, 약물, drug carrier vehicle로크게나눌수있다. Cypher stent와 TAXUS stent는각각 BX Velocity와 Express 라는 stainless steel로 stent platform 이이루어져있다. 그리고그상부를덮는 drug carrier vehicle로작용하는부분이 poly- - 544 -
- Myung Ho Jeong. Current status of the development of new-drug eluting stents - mer와 non-polymer 로나눌수있는데 polymer 의경우는지속적인약물용출이장점인데반해스텐트를확장시키거나무균작업이어렵고, 염증반응이발생하는단점이있다. Nonpolymer 의경우는비용이적으며단순하다는장점이있으나약물의지속적인용출이어렵고약물의균일한부착이어려운단점이있다. Cypher stent와 TAXUS stent는내구력이강한 polymer 로덮여있으며최근사용이늘고있는 Endeavor stent는 stent platform 이 Driver stent라는 Cobalt chromium으로구성되었고, 그상부에약물부착을위해내구력이강한 polymer 로덮여있으며, zotarolimus 가 PC coating 되어있으며, stent thrombosis의발생이적어최근사용이늘어나고있다. 그리고최근개발된 XIENCE V 는 stent platform 은 Multilink VISION으로그상부에 sirolimus (rapamycin) 의유사물질인 Everolimus 라는약물을 Fluoropolymer 와같이부착시켜 TAXUS stent와비교한연구들에서좋은결과를보여주고있다. Endeavor stent나 XIENCE V 등의최근개발된스텐트는 strut의두께와 polymer 의두께가얇아서혈관의손상을비교적적게준다. 기존의 Cypher 와 TAXUS stent의경우 strut과 polymer 를합한두께가각각 152.6 µm, 148 µm인데반해 Endeavor 와 XIENCE V 의경우각각 96.3 µm와 88.6 µm로절반정도로그두께가얇아졌다. 약물방출스텐트의문제점이제까지의약물방출스텐트는장기적으로볼때몇가지문제가발생하고있다. 첫째, 약물에의하여과도한염증반응이억제되어내피세포의재생이나 healing 과정이억제될경우약물효과가없어지는시점에서신생내막의과도한증식이일어나는 late catch-up 현상이우려된다는점이다. 둘째, 손상된혈관의내막세포의재생이이루어지지않아후기혈전증의발생의가능성도있다. Polymer 와약물에의한염증반응이발생하고내피세포화 (endothelialization) 가잘안되어 stent thrombosis 가발생하는것이다. 세포증식을억제하는약물방출스텐트는약물부착이안된 BMS에비해서내피세포가스텐트를덮는치유과정이늦거나부분적으로이루어져서 stent가혈류에노출되어있으며혈전이발생하여 stent thrombosis의발생가능성이높아진다. 실제로스텐트삽입 30일이후발생하는후기혈전증은최근 QuaDS-Qp2 스텐트를시술한 6개월후 ticlopidine을중단한직후에발생한보고가있다. 동물실험에서과도한내막증식의원인이될수있는 fibrin의축적, 출혈, 외막의염증소견등이 paclitaxel 을과도한용량으로사용한혈관에서발견되었다는보고가 있다. 결국이러한약물은세포독성을갖는물질로내피세포의기능장애를일으키고장기적인예후나세포손상에대한염려를갖고있어보다세포친화적인물질에대한연구가시도되고있다. 그외에도 late stent malapposition이발생할수있는데, 이는 chronic total occlusion과 plaque이불안정한급성심근경색증환자중에서일차적중재술로서사용되는경우나긴 stent의사용등으로생길수있는것으로삽입당시와는다르게스텐트삽입부위가변형이일어나 stent가혈관벽에잘부착되지않고떠있거나기저부위나기시부위로이탈이발생하여알맞지않은위치에있는경우이다. 삽입한지 1년이상지난뒤에발생하는 very late stent thrombosis는 stent가혈관벽에완전히펴지지않은경우발생이증가한다. 그외드물지만전신적또는스텐트내에서만국한된과민반응이발생할수있는데약물이나 stainless steel에대한과민반응이일어나스텐트 내혈전이형성된다는보고들이나오고있다. 결론적으로약물방출스텐트영역에서앞으로극복해야할문제점들은스텐트내혈전형성 (stent thrombosis), polymer 에의한염증반응, 과민반응그리고물리적으로는혈관이비정상적으로커져버리는동맥류 (aneurysm), 효율적인코팅방법, late stent malapposition 그리고스텐트재협착등으로크게설명될수있다. 현재연구중인스텐트현재연구 중인스텐트중에하나인 BioLinx 는지용성과수용성을모두가져약물용출을조절하는 C10 polymer 와수용성이어서좀 더생체적합한 C19 polymer 그리고수용성으로초반에약물의용출을증폭시키는 poly vinyl pyrrolidone으로구성되어있다. 약물은 Endeavor stent와같이 zotarolimus 를사용하고있고내구성이강한 polymer 로구성되어그효과가기대된다. 그외에도약물을두가지를사용하는스텐트들도개발되고있는데, zotarolimus 와항염증제인 dexamethasone을같이사용한 Zodiac program, Pimecrolomus 와 Paclitaxel 을같이사용한스텐트가임상시험중이다. 앞에서말한약물방출스텐트의단점중에하나인내피세포의치유를돕도록 endothelial progenitor cell (EPC) coated stent도동물실험중인데, EPC를혈액에서흡착할수있는스텐트이다. EPC는항염증작용을일으키고혈전이나평활근등의증식을억제하여염증세포들의유입을막으며혈관내피 세포로스텐트를덮어혈관보호기능을갖는다. 약물부착방식에새로운방법으로 Microporous stent surface에약물을삽입하여 polymer 없이약물을부착시키는방법도고안되고있다. - 545 -
대한내과학회지: 제 76 권 제 5 호 통권 제 585 호 2009 Bioabsorbable DES인 BVS stent는 bioabsorbable polymer에 이 개발한 스텐트를 소개하고 그 효과에 대해 간략하게 언 everolimus를 부착하고 stent platform은 Bioabsorbable BVS 급하고자 한다. polylactic acid stent를 사용하고 있어 생체 내 흡수가 되므로 스텐트 재협착이 적을 것으로 기대되고 있으나 acute stent 1. 헤파린 부착 스텐트(그림 1) recoil이라는 한계가 있다. 또한 현재 연구 중인 Biomatrix, 저자 등은 임상에서 많이 사용되고 있는 항응고제인 헤파 CoStar, Supralimus, Infinnium, Nobori Stent 등은 bioabsorbable 린을 부착한 관상동맥 스텐트를 돼지 관상동맥에 시술한 결 polymer로 이루어져 앞으로 결과가 기대되고 있다. 최근 새 과 헤파린 스텐트에서 대조 스텐트에 비해 신생내막형성 및 로운 생체 흡수성 폴리머를 이용한 나노입자 용출 스텐트가 proliferating cell nuclear antigen (PCNA) 지수가 낮았음을 보 개발되어 전임상 실험 중이다. 나노입자는 생체흡수성을 갖 1) 고하였다. 고 인체에도 안전한 것으로 알려진 PLGA가 주로 이용되며 현재까지의 결과는 나노입자가 오랜 시간에 걸쳐서 세포 내 에 잔류하고 있음을 보여주고 있다. 나노입자 용출 스텐트는 전달할 수 있는 약제의 범위가 넓기 때문에 타이로신 카이 네이즈 저해제 등의 내막 재생을 저해하지 않으면서 평활근 세포의 증식을 억제하는 약물과 유전자를 지속적으로 세포 에 전달하는데 이용할 수 있도록 연구가 진행 중이다. 전남대학교병원 순환기내과에서 연구하거나 연구 중인 스텐트 저자 등은 1996년부터 혈액적합성 관상동맥 스텐트를 직 접 제조하여 동물실험을 행한 바 있으며 최근에는 상품화를 위해서 전임상 동물실험을 추진하고 있다. 지금부터 저자 등 Figure 1. Inhibition of neointima formation in a heparin-coated stent. Figure 2. Anti-oxidant stents with probucol and carvedilol inhibited neointima formation and the PCNA index. - 546 -
정명호. 새로운 관상동맥 스텐트의 개발 및 가능성 Figure 3. ReoPro-coated stent inhibited neointima formation and platelet thrombus. Figure 4. Alpha-lipoic acid (ALA)-coated stent inhibited neointima formation. 2. Carvedilol 부착 스텐트(그림 2) 고위험군 관상동맥 중재술의 결과를 향상시키고 단기 및 장 Carvedilol은 혈관확장성 베타차단제로서 경도 또는 중등 기간 사망률 감소 등 주요 심장사건 감소에 효과적인 것으 도의 고혈압의 치료뿐만 아니라 말초혈관 저항을 감소시키 로 밝혀져 관상동맥중재술 시 그 사용이 보편화되고 있다. 며 좌심실 비대를 억제시키는 효과 등이 있어서 울혈성 심 또, 다른 종류의 혈소판 당단백질 IIb/IIIa 수용체 차단제와 부전의 치료에까지 사용되어 좋은 효과를 보이는 약제이다. 달리 혈소판의 응집을 억제할 뿐만 아니라 혈관 내피세포나 실험적 연구로 급성심근경색증 동물 모델에서 경색 크기의 대식 세포의 CD11b/18 (macrophage-1 receptor)에 작용하여 감소와 같은 유의한 심장보호 효과와 혈관계 손상 후에 발 염증반응을 억제하며, 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 생하는 혈관 재구성에 대한 보호 효과가 입증되었다. Car- 효과가 있다고 알려져 있다. 저자 등은 관상동맥질환자 및 vedilol은 carbazol 성분이 있어서 강력한 항산화(anti-oxidant) 급성 심근경색증 환자에서 ReoPro 부착 관상동맥 스텐트의 기능을 가지고 있으며, 이는 vitamin E 또는 probucol보다 약 임상 효과를 보고한 바 있다3,4). 또한 무작위 전향적인 연구 30~80배 정도 강력한 것으로 보고되고 있다. 이러한 효과 이 로서 총 164예의 환자에게 ReoPro 부착 스텐트 82예와 대 외에 동물실험을 통하여 혈관 평활근 세포의 증식과 이동을 조 BMS 82예를 삽입하고 관상동맥 조영술 및 혈관 내 초음 강력히 억제하여 혈관손상 후 신생내막의 증식을 억제함이 파 소견 그리고 2년간 추적관찰 후 주요 심장사고에 대해 비 밝혀지고 있다. 저자 등은 무작위 전향적인 연구로서 총 40 교하였는데 사망은 각각 0% vs. 1.1%, target vessel revas- 예의 환자에게 carvedilol 방출 스텐트 20예와 대조 BMS 20 cularization은 각각 16% vs. 21%, 심근경색증은 각각 0% vs. 예를 삽입하고 관상동맥조영술 및 혈관 내 초음파 소견 그 2.3%에서 발생하여 ReoPro 부착 스텐트군에서 더 적게 발 리고 2년간 추적관찰 후 주요 심장사고에 대해 비교하였는 생하였고(특히 stent thrombosis는 ReoPro 부착 스텐트군에 데 사망이나 심근경색증 및 스텐트 혈전증의 발생은 양 군 서 한 건도 발생하지 않았다), intravascular ultrasound 검사상 모두에서 한 건도 발생하지 않았고, target vessel revasculariza- 2 신생내막 형성은 ReoPro 부착 스텐트군 1.29±1.62 mm, 대 tion은 carvedilol stent군 15.8%, 대조군 20%에서 발생하였으 조군 2.42±1.68 mm2으로 ReoPro 부착 스텐트군에서 더 적 며 intravascular ultrasound 검사상 신생내막 형성은 carvedilol 5) 었다. 현재 특허 등록되었으며, 향후 상품화할 수 있도록 stent군 1.34±0.70 mm2, 대조군 2.40±1.73 mm2으로 carvedilol 노력 중이다. stent군에서 더 적은 경향을 보였다, 2년간 장기적 추적관찰 4. Alpha lipoic acid (ALA) 부착 스텐트(그림 4) 2) 결과를 2009년도 미국심장중재술학회에서 발표한 바 있다. α-lipoic acid (ALA)는 강력한 항산화제이며 직접적인 free- 3. ReoPro -coated stent (그림 3) radical scavenger로서 작용하고 당뇨병 유도성 내피세포 기 Abciximab (ReoPro )은 혈소판 응집의 최종 단계를 차단 능장애를 개선시키며 항염증 작용이 있다고 알려져 있다. 저 하는 강력한 혈소판 응집 억제제로서 혈전내재 병변 등의 자 등은 ALA 부착 스텐트를 개발하여 동물실험을 진행하였 - 547 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 76, No. 5, 2009 - 다. Western blot을이용한실험실연구에서 G-CSF로자극을준혈관평활근세포의 phosphorylated ERK 및 STAT-3 에대한반응이 ALA 투여후용량의존적으로억제됨을관찰하였고, ALA 코팅스텐트가돼지관상동맥스텐트재협착모델에서스텐트재협착을억제하는효과를관찰할수있었으며, 그기전으로는 perk 및 pstat3의억제와 Akt 및 VEGF 발현의저하가관계될수있음을밝혀내어보고한바있으며, 현재특허등록되었고, 당뇨병을동반한급성심근경색증환자를대상으로임상연구를기획하고있다. 5. 현재전남대학교병원심장센터에서연구중인스텐트현재전남대학교병원심장센터에서는재협착을예방하고스텐트혈전이발생하지않는새로운관상동맥스텐트를개발하고자꾸준히노력하고있으며, 1996년에국내최초로설립한동물심도자실에서흡수가능한폴리머 (bioabsorbable polymer), Carbon coating technique, echinomycin+heparin double coating technique, water soluble chitosan mediated gene delivered stent 등많은차세대스텐트를개발하기위해연구중이다. 특히저자등은 ReoPro 와 ALA를기존의부착방법이아닌생분해성고분자에높은농도로혼합하여지속적으로방출시키는 ReoPro /ALA 듀얼약물방출스텐트를개발하여, 현재전임상동물실험을시행중이다. 두약제를듀얼코팅함으로써스텐트내신생내막억제및스텐트혈전증억제효과를보여줄것으로기대하고있으며, 최근에는보건복지가족부로부터심장질환치료기술개발특성화연구센터로지정되어새로운관상동맥스텐트개발을위하여더욱박차를가하고있으며, 전남장성의광주광기술원근처의나노산업단지내에스텐트공장을설립하기위하여추진중이다. 결론향후 DES 연구의주요과제는인간에게가장최적의약물과용량을결정하는것이며, 기술적으로진보된 polymer 의합성및적용, 정확한재협착의기전을이해하여각단계에맞는이상적인약물을시차적으로방출하는기술이개발될것이며, 항혈소판제의사용등에대한연구가더진행되어야 할것으로보인다. 새로운 DES의도입으로항혈소판제의사용이줄어들고앞으로관상동맥중재술후재관류요법을받거나관상동맥우회술을시술받는환자의수가줄어들어많은협심증혹은심근경색증환자의치료에새로운장을열수있을것이며, 치료비의절감에따른경제적인효과도있을것으로기대되고특히, 국내에서새로운관상동맥스텐트개발이절실히요구되고있는실정이다.. Key Words: Stents; Coronary artery disease; Restenosis; Thrombosis 중심단어 : 스텐트 ; 관상동맥질환 ; 재협착 ; 혈전 REFERENCES 1) Ahn YK, Jeong MH, Kim JW, Kim SH, Cho JH, Cho JG, Park CS, Juhng SW, Park JC, Kang JC. The preventive effects of coronary restenosis of the heparin-coated coronary stent in a porcine model. Cathetet Cardiovasc Interv 48:324-330, 1999 2) Hong YJ, Jeong MH, Kim W, Ko JS, Lee MG, Kang WY, Lee SE. Kim SH, Sim DS, Park KH, Yoon NS, Yun HJ, Kim KH, Park HW, Kim JH, Ahn Y, Cho JG, Park JC, Kang JC. Two-year clinical outcome after carvedilol-loaded stent implantation in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 102:162i, 2008 3) Hong YJ, Jeong MH, Kim W, Lim SY, Lee SH, Hong SN, Kim JH, Ahn YK, Cho JG, Park JC, Cho DL, Kim H, Kang JC. Effect of abciximab-coated stent on in-stent intimal hyperplasia in human coronary arteries. Am J Cardiol 94:1050-1054, 2004 4) Kim W, Jeong MH, Kim KH, Sohn IS, Hong YJ, Park HW, Kim JH, Ahn YK, Cho JG, Park JC, Cho DL, Kang JC. The clinical results of a platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker (abciximab: Reo-Pro)-coated stent in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 47:933-938, 2006 5) Hong YJ, Jeong MH, Kim W, Ko JS, Lee MG, Kang WY, Lee SE. Kim SH, Sim DS, Park KH, Yoon NS, Yun HJ, Kim KH, Park HW, Kim JH, Ahn Y, Cho JG, Park JC, Song SJ, Cho DL, Kang JC. Two-year clinical outcome after abciximab-coated stent implantation in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 102:162i, 2008-548 -