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1 제 51 호의약품안전성정보 목 차 Ⅰ. 허가사항변경지시현황 1. 의약품재심사결과현황 3 2. 안전성정보처리현황 111 Ⅱ. 안전성속보 ( 서한 ) 배포현황 1. 의약품안전성서한발행현황 283 Ⅲ. 참고자료 1. 의약품등안전성정보관리규정 ( 식품의약품안전청고시 ) 신약등의재심사기준 ( 식품의약품안전청고시 ) 참고사항 1) 첨가제의사용상의주의사항 345 2) 용기의사용상의주의사항 349 Ⅳ. 찾아보기 1. 한글성분명 영문성분명 안전성정보지발간히스토리 356

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3 Ⅰ. 허가사항변경지시현황

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5 1. 의약품재심사결과현황 1. 의약품재심사결과현황 이칼럼은국내신약등에대한의약품재심사결과에따른허가 ( 신고 ) 사항변경지시내용을게재하였으며, 동책자의허가사항변경지시내용에포함되지않은통일조정내용및대상품목을확인코자할경우에는 ' 의약품정보방 ' 에서성분명으로검색하시면가능합니다. 이번호에는 2012년 6월부터 2012년 11월까지발행된재심사결과를실었습니다. 3

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7 Chapter 1 의약품재심사결과현황 연번 성분명 대상품목 제형 시행일 정보원 1 사이클로스포린 Cyclosporin 점안제 ( 유 ) 삼일엘러간 6 찾아가기 2 인슐린디터머 Insulin Detemir 주사 노보노디스크제약 10 3 발라살지드이나트륨이수화물 Balsalazide Disodium Dihydrate 경구 ( 주 ) 종근당 16 4 루트로핀알파 Lutropin-α 주사 머크 ( 주 ) 21 5 인플루엔자백신 Influenza vaccine 주사 에스케이케미칼 ( 주 ) 등 24 6 아토시반 Atosiban 주사 한국페링제약 ( 주 ) 35 7 펠라고니움시도이데스추출액 Pelargonium Sidoides Extract 경구 한화제약 등 39 8 이그니시아, 승마, 세피아, 생귀나리아추출물 Cimucifugae Rhizoma Extract, Ignatia, Sanguinaria, Sepia 경구 엘브리지 48 9 에리스로포이에틴 Erythropoietin 주사 대한제당 ( 주 ) 등 프레가발린 Pregabalin 경구 한국화이자제약 오메가 -3- 산에칠에스텔 90 Omega-3-acid ethyl esters 경구 건일제약 등 중쇄트리글리세라이드, 정제대두유, 정제올리브유, 정제어유 Purified soybean oil, medium chain triglyceride, purified fish oil, purified olive oil 경구 프레지니우스카비코리아 에리스로포이에틴 Erythropoietin 주사 대웅제약 부프레노르핀 Buprenorphine 패취 한국먼디파마유한회사 프라미펙솔염산염일수화물 Pramipexole Hydrochloride 경구 한국베렝거인겔하임 ( 즈 ) 92

8 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 사이클로스포린단일제 ( 점안제 ) (Cyclosporin) 분류번호 ː [01310] 안과용제 정보구분 ː 의약품재심사 정보원 ː ( 유 ) 삼일엘러간 정보사항 ː 이상반응 ( 국내시판후조사결과 ) 추가등 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품관리과-2934호, ) 조치내용 사이클로스포린단일제 ( 점안제 ) (Cyclosporin) Ü 사용상주의사항 1. 경고 1) 이약은포진성각막염의병력이있는환자에대해서는연구되지않았다. 2) 눈물생성의증가는국소항염증약을투여하거나눈물점마개를사용하고있는환자에게는관찰되지않았다. 2. 다음환자에게는투여하지말것 1) 활동성안감염환자 2) 이약의성분에과민성이있거나과민성이의심되는환자 3. 이상반응 1) 가장흔한이상반응 : 눈의작열감 (17%) 2) 1~5% 의환자에서보고된이상반응 : 결막충혈, 분비물, 유루증, 눈의동통, 이물감, 소양감, 자통, 시력장애 ( 종종시야혼탁 ) 3) 시판후보고된이상반응으로중증도, 빈도를알수없으나, 안구부기, 과민반응 ( 드물게 6

9 1. 의약품재심사결과현황 중증혈관부종, 안면부기, 혀부기, 인두부종및호흡곤란을포함 ), 안구표면손상 ( 바이알끝이눈에닿아서 ), 작열감, 가려움증, 두드러기등이보고되었다. 4) 국내시판후조사국내에서 6년동안건조각막결막염과관련된안염증환자 895명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과이상반응의발현율은인과관계와관계없이 7.82%(70 명 /895명, 93 건 ) 로보고되었다. 이중이약과인과관계를배제할수없는약물유해반응은 6.48%(58 명 /895명, 76건 ) 로적용부위작열감 26건, 효과없음 11건, 눈마름증, 눈통증각 7건, 결막충혈 6건, 눈의이상감각 5건, 눈피로, 눈자극각 3건, 눈분비물, 적용부위가려움각 2건, 각막미란, 끈적거리는눈, 유루증, 눈부종이각 1건보고되었다. 이중중대한약물유해반응은보고되지않았으며, 예상하지못한약물유해반응은 2.68%(24 명 /895명, 27건 ) 로효과없음 11건, 눈마름증 7건, 눈피로 3건, 눈자극 3건, 각막미란 1건, 끈적거리는눈 1건, 눈부종 1건이보고되었다. 4. 일반적주의 1) 이약은안과용으로만사용한다. 2) 눈에상처가나는것을피하기위해서, 용기가눈에닿지않도록주의한다. 5. 임부와수유부에대한투여 1) 기형발생작용기관발생동안사이클로스포린을 300mg/kg/day 에이르는양까지경구투여한랫트와토끼에서기형발생증거가관찰되지않았다. 랫트와토끼에있어이러한투여량은투여량이모두흡수된다고가정할때 60kg의사람에이약을각각의눈에한방울 (28μL) 씩투여한사람의일일투여량 (0.001mg/kg/day) 에비해대략 300,000 배더많은수준이다. 2) 비기형발생작용 1 랫트와토끼의생식독성시험에서모체에독성이있는투여량에서만이상반응이관찰되었다. 독성용량 ( 랫트의경우 30mg/kg/day, 토끼의경우 100mg/kg/ day) 의사이클로스포린경구용액 (USP) 은관련된골격형성지연과함께태자의체중감소와출생전후태자의사망률증가를보였으며발달초기와태자에독성을나타내었다. 이러한용량은투여량이모두흡수된다고가정할때 60kg의사람에이약을각각의눈에한방울 (28μL) 씩투여한사람의일일투여량 (0.001mg/kg/day) 에비해각각대략 30,000 배와 100,000 배더많은수준이다. 2 기관발생동안각각 17mg/kg/day 또는 30mg/kg/day 에이르는경구투여량에서사이클로스포린을투여받은랫트와토끼에서태자독성의증거는관찰되지않았다. 랫트 7

10 제 51 호 _ 의약품안전성정보 와토끼에서이러한용량은사람의일일투여량에비해각각대략 17,000 배와 30,000 배더많은수준이다. 3 임신 15일부터출산후 21일까지사이클로스포린을모체에독성을나타내는수준인 45mg/kg/day 으로경구투여받은랫트에서출산후태자의사망률이증가되었다. 이러한용량은투여량이모두흡수된다고가정할때사람의일일투여량 (0.001mg/ kg/day) 에비해 45,000 배더많은수준이다. 4 임부에대한임상시험데이터는아직없다. 이약은명확하게필요한경우에만신중히투여해야한다. 5 사이클로스포린은전신투여후모유로분비된다고알려져있으나국소투여후모유로분비되는지에대하여는연구되지않았다. 비록국소투여후혈중농도는관찰되지않았지만이약을수유부에투여시에는주의하여야한다. 6. 소아에대한투여 16 세미만의소아에대한안전성과유효성은아직확립되어있지않다. 7. 적용상의주의사항 1) 제품의개봉후즉시사용하며투여후남은액과용기는버린다. 2) 용기의끝이눈이나외부표면에닿지않도록하며오염되지않도록주의한다. 3) 이약은콘택트렌즈를착용한상태에서투여하면안된다. 만약콘택트렌즈를착용하고있을경우이약의투여전에렌즈를제거해야하며, 투여후 15분이지난뒤에다시착용이가능하다. 8. 저장상의주의사항 소아의손이닿지않는곳에보관한다. 9. 기타 1) 전신적인발암성연구는암컷, 수컷마우스와랫트에대하여수행되었다. 1, 4, 16 mg/kg/day 의투여량으로마우스에 78주간경구투여한연구에서암컷에서림프구종증에통계적으로유의한경향이발견되었고중간용량을투여한수컷에서간세포성암이통제수치를유의하게초과하는것으로발견되었다. 2) 0.5, 2, 8 mg/kg/day 의투여량으로랫트에 24개월간경구투여한연구에서췌장섬세포선종이낮은투여량의대조군랫트보다초과하였다. 3) 간세포성암과췌장섬세포선종은투여량과무관했다. 8

11 1. 의약품재심사결과현황 4) 마우스와랫트에서낮은용량은대략투여량이모두흡수된다고가정할때 60kg의사람에이약을각각의눈에한방울 (28μL) 씩투여한사람의일일투여량 (0.001mg /kg/day) 에비해각각 1000배와 500배더많은수준이다. 5) 사이클로스포린은 Ames Test, V79-HGPRT Test, 마우스와중국산햄스터의소핵시험, 중국산햄스터골수의염색체이상시험, 마우스우성치사시험, 약을처치한마우스정자의 DNA 수복시험에서돌연변이와유전독성이발견되지않았다. 6) 시험관내에서사람의림프구를사용하여사이클로스포린처치에의한자매염색분체교환 (Sister Chromatid Exchange, SCE) 유도분석연구에서양성반응 ( 즉, SCE유도 ) 을나타냈다. 7) 교미전사이클로스포린을 9주간 ( 수컷 ) 과 2주간 ( 암컷 ) 15mg/kg/day 에 ( 사람의일일투여량인 0.001mg/kg/day 의대략 15,000 배 ) 이르는양까지경구투여받은수컷과암컷랫트에관한연구에서어떤불임도보고되지않았다. 국내품목현황 연번 업체명 제품명 비고 1 ( 유 ) 삼일엘러간 레스타시스점안액0.05%( 사이클로스포린 ) 수입 2 ( 주 ) 태준제약 태준사이클로스포린점안액0.05% 제조 3 ( 주 ) 디에이치피코리아 드라이프리점안액 ( 사이클로스포린 ) 제조 4 ( 주 ) 휴온스 옵티즈점안액 ( 시클로스포린 ) 제조 5 ( 주 ) 휴메딕스 싸이크린점안액 ( 시클로스포린 ) 제조 6 삼천당제약 ( 주 ) 사이포린점안액0.05%( 사이클로스포린 ) 제조 7 대우제약 ( 주 ) 싸이시스점안액 ( 사이클로스포린 ) 제조 8 국제약품공업 ( 주 ) 레스타포린점안액0.05%( 시클로스포린 ) 제조 9 한미약품 ( 주 ) 아이포린점안액0.05%( 시클로스포린 ) 제조 10 대화제약 ( 주 ) 레타스점안액0.05%( 시클로스포린 ) 제조 11 ( 주 ) 바이넥스 바이넥스사이클로스포린점안액 제조 12 제이더블유중외신약 ( 주 ) 레스트린점안액0.05%( 시클로스포린 ) 제조 9

12 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 인슐린디터머 ( 주사 ) (Insulin Detemir) 분류번호 ː [03960] 당뇨병용제 정보구분 ː 의약품재심사 정보원 ː 노보노디스크제약 ( 주 ) 정보사항 ː 이상반응 ( 국내시판후조사결과 ) 추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 바이오의약품정책과-2005, ) 조치내용 레버미어플렉스펜주 100 단위 / 밀리리터 (Insulin Detemir) Ü 사용상주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것 이약또는이약의성분에과민반응환자 2. 다음환자에는신중히투여할것시차가다른곳을여행하기전에, 이것은다른시간에인슐린투여및식사를해야함을의미하므로, 환자는의사의조언을구해야한다. 1) 고혈당 : 환자에게있어서부적절한용량의투여및치료의중지는, 특히제1형당뇨병환자에서고혈당을초래할수있다. 보통고혈당의최초증상은수시간또는수일에걸쳐점차적으로나타나며증상은갈증, 빈뇨, 구역, 구토, 졸음, 상기된건조한피부, 구갈, 식욕저하및아세톤호흡 (Acetone breath) 을포함한다. 제 1형당뇨병환자에서고혈당증상을치료하지않을경우당뇨병케톤산증으로발전되며, 잠재적으로사망을초래할수도있다. 2) 저혈당 : 식사를거르거나계획하지않은격렬한신체활동은저혈당을유발할수있다. 저혈당은인슐린요구량에비해인슐린용량이너무높을경우나타날수있다. 강화인슐린 10

13 1. 의약품재심사결과현황 요법 (Intensified insulin therapy) 에의하여혈당조절이현저하게개선되었던환자에서저혈당전구증상의변화를경험할수있으므로주의를시켜야한다. 장기간의당뇨병을가진환자에서일반적인저혈당의전구증상은소실될수있다. 동반질환, 특히감염과발열성질환들은보통환자의인슐린요구량을증가시킨다. 신장, 간이나부신, 뇌하수체또는갑상선에영향을주는동반질환은인슐린용량의변화가요구될수있다. 환자가다른종류의인슐린으로전환할때저혈당의초기전구증상이변경되거나이전인슐린으로경험하였던것보다증상을덜느낄수있다. 3) 다른인슐린제제로부터의전환 : 환자가다른종류나상표의인슐린으로전환할경우철저한의료감독하에서이루어져야한다. 인슐린농도 (strength), 상품명 ( 제조업소 ), 종류, 기원 ( 동물, 사람, 사람인슐린유사체 ), 및 / 또는제조방법 ( 유전자재조합대동물유래인슐린 ) 에따라투여용량의변화가필요할수도있다. 이약으로교체투여받으려는환자도이전사용인슐린에비해용량변경이필요할수있다. 용량변경이필요한경우, 첫회투여나초기수주또는수개월동안에걸쳐조절하도록한다. 4) 주사부위반응 : 다른인슐린요법과같이, 통증, 발적, 두드러기, 염증, 멍듦, 부종및가려움증과같은주사부위반응이나타날수있다. 동일부위내에서위치를바꿔가면서주사하는것이이러한현상을감소하거나예방하는데도움이될수있다. 이러한반응은보통수일또는수주후면사라진다. 매우드물게, 주사부위의이상반응으로인해이약의투약을중지할필요가있을수도있다. 5) 피오글리타존과의병용특히울혈성심부전증발병에대한위험인자를가진환자에서인슐린과병용하여피오글리타존을사용한경우심정지의사례가보고되었다. 피오글리타존과이약의병용을고려한다면이사실을주지하여야한다. 만약이약과피오글리타존을병용하여사용한다면심부전의증상과징후, 체중증가및부종을관찰하여야한다. 심증상이악화되면피오글리타존의투여를중지해야한다. 3. 이상반응이약을사용중인환자에서관찰된이상반응은주로인슐린의약리학적효과에기인한것이다. 약물이상반응을경험한환자의전체비율은 12% 로추정된다. 저혈당은가장흔한부작용이다. 임상연구로부터, 제삼자의중재가필요한것으로정의되는주요저혈당 (major hypoglycemia) 이이약투여환자의약 6% 에서발생한다고알려져있다. 주사부위반응은휴먼인슐린보다이약투여중더빈번하게관찰되었다. 이러한반응들은주사부위의통증, 발적, 두드러기, 염증, 멍듦, 부종및가려움증을포함한다. 대부분의주사부 11

14 제 51 호 _ 의약품안전성정보 위반응은경미하고일시적이며, 즉치료를지속하는동안보통수일또는수주후면사라진다. 인슐린치료초기에굴절이상과부종이나타날수있으나이반응은보통일시적이다. 혈당의빠른개선은보통가역적인급성통증성신경병증을수반할수있다. 혈당조절을갑자기개선하기위해인슐린치료를강화하는것은일시적으로당뇨병성망막증을악화시킬수있는반면, 장기적으로개선된혈당조절은당뇨병성망막증의진행위험을감소시킨다. 아래에나열된이상반응들은임상시험자료를근거로 MeDRA 빈도및기관계분류에따라분류된다. 빈도범위는다음과같이정의한다 : 매우흔하게 ( 1/10); 흔하게 ( 1/100 이고 < 1/10); 흔하지않게 ( 1/1,000 이고 < 1/100); 드물게 ( 1/10,000 이고 < 1/1,000); 매우드물게 (< 1/10,000), 알려지지않음 ( 이용가능한자료로부터추정할수없음 ) 면역계이상 흔하지않음 알러지반응, 잠재적알려지반응, 두드러기, 발적, 발진 * 매우드묾 과민반응 * 대사및영양장애매우흔함 저혈당 * 신경계이상 눈이상 드묾 말초신경병증 흔하지않음 굴절이상 흔하지않음 당뇨병성망막증 피부및피하조직이상흔하지않음 지방이영양증 * 전신이상및투여부위반응 흔함 주사부위반응 흔하지않음 부종 알러지반응, 잠재적알러지반응, 두드러기, 발적, 발진이약을 basal- bolus regimen 으로사용할경우알러지반응, 잠재적알려지반응, 두드러기, 발적및발진은흔하지않다. 그러나경구용항당뇨병제와병용한경우세개의임상시험에서흔한빈도 ( 알러지반응및잠재적알러지반응이 2.2% 로관찰되었다.) 로발생하였다. 과민반응전신적인과민반응 ( 전신적피부발진, 가려움증, 발한, 위장관불쾌감, 혈관신경성부종, 호흡곤란, 심계항진및혈압강하를포함 ) 의발생은매우드물었지만잠재적으로생명을위협할수있다. 저혈당가장빈번하게보고된이상반응은저혈당이다. 저혈당은인슐린요구량에비해인슐린용량이너무높을경우나타날수있다. 중증저혈당은혼수및 / 또는발작을초래할수있고일시적또 12

15 1. 의약품재심사결과현황 는영구적인뇌기능의손상또는사망을초래할수있다. 저혈당의증상은보통갑자기발생한다. 이는발한, 피부창백, 피로, 신경과민또는진전, 불안, 비정상적인피로또는허약, 정신혼란, 집중력저하, 어지러움, 과도한배고픔, 시야변화, 두통, 오심및심계항진을포함할수있다. 지방이영양증지방이영양증은흔한지않게보고된다. 동일부위내에서주사부위를바꾸지않은결과로서지방이영양증이주사부위에발생할수있다. 4. 상호작용많은수의약물이당대사와상호작용을한다고알려져있다. 1) 환자의인슐린요구량을감소시킬수있는약물경구용혈당강하제, MAO 억제제, 비선택적베타차단제, ACE 억제제, 살리실산, 알코올 2) 환자의인슐린요구량을증가시킬수있는약물경구용피임약, 치아짓계이뇨제, 글루코코르티코이드, 갑상선호르몬, 다나졸 3) 베타차단제는저혈당증상을차폐시켜저혈당증상의해소를지연시킬수있다. 4) 옥트레오타이드 / 란레오타이드는두가지모두인슐린요구량을감소시키거나증가시킬수있다. 5) 알코올은인슐린의혈당강하작용을강화시키고연장시킬수있다. 5. 운전및기계조작능력에대한영향 1) 저혈당증으로인해환자의집중력및반응력이감소될수있다. 이는이러한능력이특별히필요한상황 ( 예, 자동차운전또는기계조작 ) 에서위험이될수있다. 2) 환자에게운전중저혈당증을피하기위해주의하도록주지시켜야한다. 특히저혈당증의전구증상이나타나지않거나감소된경우또는저혈당증이자주나타나는경우에는주의하도록해야한다. 이러한상황하에서운전을하는것이바람직한지고려해야한다. 6. 과량투여시처치과량의인슐린에대한특별한정의는없지만, 환자의요구량에비해너무높은용량이투여되었을때저혈당이순차적으로발생할수있다 : 1) 경증의저혈당증상은경구용포도당이나설탕제품으로치료할수있다. 따라서당뇨병환자들은항상각설탕, 사탕, 비스킷, 또는당분이든과일주스를소지하는것이권장된다. 2) 환자가의식이없는, 중증의저혈당증상은숙련된사람에의해글루카곤 (0.5~1mg) 을근육또는피하주사하거나의료전문가에의해포도당을정맥주사함으로써치료할수있다. 환자가 10분 ~15분이내에글루카곤에반응하지않는경우, 포도당을또한정맥주입 13

16 제 51 호 _ 의약품안전성정보 한다. 환자가의식을회복하면, 재발방지를위해경구용탄수화물을투여하는것이권장 된다. 7. 적용상의주의 1) 이약에첨가된물질, 예를들면티올 (thiol) 또는아황산염을포함한의약품은인슐린디터머의분해를초래할수있다. 2) 이약은주입용액에첨가할수없다. 3) 이약은다른약과혼합할수없다. 4) 주사침과이약을다른사람과공유해서는안된다. 5) 용기는재충진할수없다. 6) 투명하고무색이아닌경우사용해서는안된다. 7) 이약이냉동되었었다면사용할수없다. 8) 환자는주입후주사침폐기에대한교육을받아야한다. 8. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관하도록주의를기한다. 2) 냉장보관 (2-8 ) 한다. 냉각제로부터멀리보관하고얼지않도록해야한다. 3) 열이나빛을피하여보관하도록한다. 빛으로부터보호하기위하여뚜껑을반드시씌워놓도록한다. 4) 개봉후또는여분으로휴대중에는냉장보관하지않고 30 이하에서보관한다. 5) 이약은과도한열기와빛을피해서보관해야한다. 9. 국내시판후조사결과국내에서당뇨병환자 780명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과. 유해사례발현율은 18.72%(146 명 /780명, 291건 ) 이었고, 본제와인과관계를배제할수없는약물유해사례발현율은 6.28%(49 명 /780명, 81건 ) 이며, 저혈당증 2.82%(22 명 /780명, 34건 ), 부종 0.64%(5 명 /780명 ), 식욕감소 0.51%(4 명 /780명 ), 주사부위가려움, 어지럼증, 두통각 0.38%(3 명 /780 명, 3건 ), 고혈당증, 가려움증, 체중증가각 0.26%(2 명 /780명, 2건 ), 기침, 상기도감염, 저칼슘혈증, 소화불량, 오심, 설사, 복부팽만, 상복부불쾌감, 위장장애, 주사부위통증, 주사부위발진, 주입부위반응, 주사부위부기, 갈증, 기면, 얼굴종창, 다한, 충혈, 불면각 0.13%(1 명 /780명, 1건 ) 이보고되었다. 이중중대한약물유해사례는 1.41%(11 명 /780명, 11건 ) 로흡인폐렴, 고혈당증, 뇌출혈, 당뇨병성신경병증, 등통증, 척추관협착증, 척골골절, 특발성경화증, 만성중이염, 잘록창자샘종, 경요도적방광절제술각 1건이었다. 14

17 1. 의약품재심사결과현황 예상하지못한유해사례는총 181 건이발생하였으며, 예상하지못한약물유해반응은총 15 건 으로식욕감소 4 건, 체중증가 2 건, 기침, 상기도감염, 저칼슘혈증, 설사, 주사부위통증, 기면, 얼굴종창, 충혈, 불면각 1 건이발생하였다. 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 노보노디스크제약 ( 주 ) 레버미어플렉스펜주 100 단위 / 밀리리터 ( 인슐린디터머 ) 수입 15

18 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 발라살지드이나트륨이수화물단일제 ( 경구 ) (Balsalazide Disodium Dihydrate) 분류번호 ː [02390] 기타의소화기관용약 정보구분 ː 의약품재심사 정보원 ː ( 주 ) 종근당 정보사항 ː 이상반응 ( 국내시판후조사결과 ) 추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품관리과-3031호, ) 조치내용 발라살지드이나트륨이수화물단일제 ( 경구 ) (Balsalazide Disodium Dihydrate) Ü 사용상주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것. 1) 이제제및메살라진을포함한그대사체에대하여과민성이있는자 2) 살리실산염에대해과민증의병력이있는자 3) 중증의간장애 4) 중등증 ~ 중증의신장애 5) 혈액응고장애환자 6) 소화성궤양이있는환자 7) 임부및수유부 2. 다음환자에는신중히투여할것. 1) 천식환자 2) 출혈질환 3) 경증의신장애또는간질환 : 신장애혹은간질환자를대상으로하는적절하고잘조 16

19 1. 의약품재심사결과현황 절된임상시험이실시되지않았다. 4) 이약으로치료하는동안혈구계산, BUN/ 크레아티닌, 뇨검사가수행되어야한다. 이약을투여받는동안에예기치않은출혈, 좌상 ( 타박상 ), 자반증, 인후통, 발열, 권태감등이나타날경우에는즉시보고하도록한다. 혈구계산이수행되어야하고혈액장애의징후가있을시에는즉시투여를중지한다. 3. 이상반응 (Undesirable effect) (2. 신중투여항참조 ) 이상반응 (adverse effect) 은메살라진에서기인한것이라예상되며, 메살라진제제의경구투여치료동안보고된이상반응은아래와같다. 소아에서도비슷한이상반응을보인다. 1) 혈액및림프계 : 혈액장애, 재생불량성빈혈, 백혈구감소증, 호중구감소증, 무과립구증, 혈소판감소증 2) 신경계 : 두통, 신경병증 3) 심장질환 : 심근염, 심막염 4) 호흡기계 : 기관지경련, 알러지성폐포염 5) 소화기계 : 복통, 설사, 오심, 구토, 궤양성대장염의악화, 급성췌장염 6) 간담관계 : 간염, 담석증, 간독성 (SGOT/AST, SGPT/ALT, GGT, LDH, alkaline phosphatase, bilirubine 수치의상승 ), 황달, 담즙울체성황달, 간경화, 간괴사, 간부전등의간세포손상 ) 7) 피부및표피조직 : 탈모증, 발진 8) 근골격계및결합조직 : 전신성홍반성낭창-유사증후군, 관절통, 근육통 9) 신장및비뇨기계 : 간질성신염 10) 5세이상 17세사이소아환자에서의이상반응 5세에서 17세사이 68명의소아환자를대상으로한 8주간의임상시험에서가장빈번한이상반응은두통 (15%), 상복부통증 (13%), 복통 (12%), 구토 (10%), 설사 (9%), 궤양성대장염 (6%), 비인두염 (6%), 발열 (6%) 등이다. 6.75g/day를복용한소아환자에서 1명, 2.25g/day를복용한소아환자에서 3명이이상반응으로인해치료를중단하였으며각복용그룹당소아환자 1명씩에서개선이발견되지않아치료를중단하였다. 각복용그룹당 3% 이상의이상반응은아래와같다. 17

20 제 51 호 _ 의약품안전성정보 이상반응 6.75g/day N= g/day N=35 Total N=68 두통 5(15%) 5(14%) 10(15%) 상복부통증 3(9%) 6(17%) 9(13%) 복통 4(12%) 4(11%) 8(12%) 구토 1(3%) 6(17%) 7(10%) 설사 2(6%) 4(11%) 6(9%) 궤양성대장염 1(6%) 2(6%) 4(6%) 비인두염 3(9%) 1(3%) 4(6%) 발열 0(0%) 4(11%) 4(6%) 혈변 0(0%) 3(9%) 3(4%) 오심 0(0%) 3(9%) 3(4%) 인플루엔자 1(3%) 2(6%) 3(4%) 피로 2(6%) 1(3%) 3(4%) 위염 0(0%) 2(6%) 2(3%) 기침 0(0%) 2(6%) 2(3%) 인후통 2(6%) 0(0%) 2(3%) 월경통 2(6%) 0(0%) 2(3%) 11) 국내시판후조사국내에서 6년동안경증 ~ 중등증의활동기궤양성대장염환자 668명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과이상반응의발현율은인과관계와관계없이 3.44%(23 명 /668명, 27건 ) 로보고되었고, 이중이약과인과관계를배제할수없는약물유해반응은 2.40%(16 명 /668명, 19건 ) 로복통, 설사각 0.90%(6명 /668명, 6건 ), 발진 0.45%(3명 /668명, 3건 ), 근육통 0.30%(2명 /668명, 2건 ), 구역, 탈모증각 0.15%(1명 /668명, 1 건 ) 가보고되었다. 또한중대한유해사례는직장암종 0.15%(1 명 /668명, 1건 ) 가보고되었으며예상하지못한약물유해반응은보고되지않았다. 4. 상호작용 1) 이약을사용한공식적인상호작용에관한연구는수행되지않았다. 발살라지드와그대사체의전신흡수량은식사와함께복용하였을때보다공복후복용시에흡수량이더많았다. 그러므로음식물과함께복용할것을권장한다. 2) 발살라지드의아세틸화된대사체는신장에서빠르게능동적으로분비된다. 따라서이와동일한경로로배설되는병용약물의혈중농도가증가할수있으므로메토트렉세이트와같이치료역이좁은약물일경우에는주의를기울여야한다. 3) 약력학적상호작용에대한연구가따로수행되지않았으나발살라지드, 메살라진, 18

21 1. 의약품재심사결과현황 N-아세틸메살라진은화학적으로살리실산염이며이들의특성및동태는전형적인살리실산염의상호작용을나타낸다. 4) 설파살라진과디곡신을병용투여하였을때, 일부환자에서디곡신의흡수가저하되었다. 이것이발살라지드의투여동안에도나타났는지는밝혀지지않았지만, 디곡신제제를투여받는환자에게콜라잘을투여할경우디곡신의혈중농도를모니터링해야한다. 5. 임부및수유부에대한투여 1) 동물에대한생식및수태능연구에서이상반응을나타내지않았다. 그러나임부를대상으로한적절하고조화된임상시험결과는없으므로임부에는투여하지말것. 2) 활성대사체인메살라진은수유아에서이상반응을나타내었으므로수유부에투여하지말것. 6. 소아에대한투여 1) 5세에서 17세사이의소아궤양성대장염환자에서이약의안전성및유효성은이연령의환자를대상으로한임상시험에의해잘확립되어있다. 이연령소아환자에서의안전성및유효성프로필은성인에서나타난결과와유사하였다 (3. 이상반응항참조 ) 2) 이약은 5세에서 17세사이의소아환자를대상으로임상시험을실시하였다. 5세미만의소아궤양성대장염환자에서의안전성및유효성은확립되지않았으므로권장되지않는다. 3) 소아에서의임상시험결과 5세에서 17세경증 ~ 중등증의궤양성대장염남녀소아환자 68명을대상으로콜라잘캡슐의 1일 6.75g/day(33명 ) 및 2.25g/day(35명 ) 복용으로 8주간임상시험을실시하였다. 그결과 6.75g/day 그룹에서 15명 (45%) 과 2.25g/day 그룹에서 13명 (37%) 환자가임상적개선율을보였으며, 두그룹모두에서 MUCAI total score의 baseline score가높은환자일수록더나은임상적개선율을보이는것으로나타났다. 직장출혈은 6.75g/day 그룹에서 64% 의환자, 2.25g/day 그룹에서 54% 의환자가개선되었으며, 대장내시경에따른대장점막모양은 6.75g/day 그룹에서 61% 의환자, 2.25g/day 그룹에서 46% 의환자가개선되었다. 7. 고령자에대한투여 고령자를대상으로하는잘조절된임상연구가실시된바없다. 19

22 제 51 호 _ 의약품안전성정보 8. 과량투여시의처치현재까지메살라진을유리하는제품에대하여과량투여에대한보고는없었다. 발살라지드를과량복용할경우경증의살리실산염중독과유사한증상을나타낼것이라예상되므로증상에따른대증요법을실시한다. 9. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관된다. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로주의한다. 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 종근당콜라잘캡슐제조 20

23 1. 의약품재심사결과현황 개요 안전성정보대상 ː 루트로핀알파 ( 주사 ) (Lutropin-α) 분류번호 ː [02490] 기타의호르몬제 ( 항호르몬제를포함 ) 정보구분 ː 의약품재심사 정보원 ː 머크 ( 주 ) 정보사항 ː 이상반응 ( 국내시판후조사결과 ) 추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 바이오의약품정책과-2372, ) 조치내용 루베리스주 75 아이유 (Lutropin-α) Ü 사용상주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것. 1) 성선자극호르몬이나이약의다른부형제에과민증인환자 2) 난소암, 자궁암, 또는유방암환자 3) 치료되지않은시상하부또는뇌하수체의활동성종양이있는환자 4) 다낭성난소질환과무관한난소의비대또는난소낭종이있는환자 5) 원인불명의부인과출혈이있는환자 2. 이상반응 1) 이약은난포발달을자극하기위해폴리트로핀알파와병용하여투여하므로부작용이어떤성분에의한것인지판단하기어렵다. 인황체형성호르몬 (hlh) 를포함하는뇨유래의약품에대한사용경험은많으며, 이약의안전성도과민반응과주사부위반응을제외하고는뇨유래인황체형성호르몬 (hlh) 와매우유사할것으로예측된다. 2) 적용부위 : 임상시험에서경증에서중등도의주사부위반응 ( 좌상, 통증, 발적, 소양, 팽윤 ) 이각각 7.4%, 0.9% 보고되었으며, 중증의주사부위반응은보고된바없다. 이약투여 21

24 제 51 호 _ 의약품안전성정보 후전신적인알러지반응은보고된바없다. 3) 생식기계 : 이약으로치료된환자의 6% 미만에서난소과자극증후군이관찰되었으며, 중증의난소과자극증후군은보고된바없다. 외에난소낭증, 유방통, 자궁외임신이발생할수있다. 특히, 나팔관질환의병력이있는여성의경우자궁외임신발생확률이더높다. 4) 일반적이상 : 두통, 졸음이보고되었다. 5) 위장관계이상 : 구역, 복통, 골반통이나타났다. 6) 메노트로핀 (hcg) 투여와관련하여드물게혈전색전증, 부속기관의비틀림 ( 난소비대의합병증 ), 복강내출혈이발생하였다. 이약의투여에서는이런반응이관찰되지않았으나발생가능성은있다. 7) 국내에서심각한황체형성호르몬 (LH) 과난포자극호르몬 (FSH) 결핍여성환자 637명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과유해사례발현율은 0.63%(4 명 /637명, 4건 ) 로나타났으며난소과다자극반응 0.47%(3 명 /637명, 3건 ), 자궁외임신 0.16%(1 명 /637명, 1 건 ) 이보고되었다. 이중중대한유해사례는 0.31%(2 명 /637 명, 2건 ) 로난소과다자극반응 1건과자궁외임신 1건이었다. 보고된유해사례 4건중본제와인과관계를배제할수없는약물유해반응은 3건으로모두난소과다자극반응이었다. 3. 일반적주의 1) 치료를시작하기전에, 불임부부는적절하게평가되어야하고, 임신에대해추청되는금기사항이없는지평가되어야한다. 이약은난소부전, 임신할수없는생식기관의변형, 또는임신할수없는자궁의섬유유종의환자에서는효과적인반응을얻을수없으므로투여해서는안된다. 2) 갑상선기능부전증, 부신피질부전증, 고프롤락틴혈증, 뇌하수체또는시상하부종양을확인하기위해환자를면밀히검사하고, 진단후에는적절한치료를받도록해야한다. 3) 난포자극을하는환자는에스트로겐과다반응과다수난포의발달과같은과자극이유발될위험이증가된다. 4) 난소과자극증후군 (OHSS) 은심각한부작용으로서, 파열하기쉬운상태로난소낭이확대되는증상이다. HCG를투여하지만않는다면, 과도한난소반응이심각한과자극으로이어질확률은낮다. 그러므로이런상황에서는 hcg를중단하는것이중요하며, 환자는성교를금하거나적어도 4일간피임할것이권장된다. 5) 난소자극치료전혹은치료중에초음파를통해난소반응을면밀히관찰해야하며특히다낭성난소가있는환자는더욱면밀히검사해야한다. 6) 배란유도하는경우에는정상임신에비해다태임신및다태출산의경향이증가한다. 7) 다태임신이나난소과자극증후군 (OHSS) 의위험을최소화하기위해초음파및에스트라디올농도측정이권장된다. 무배란에서, 혈청에스트라디올농도가 900pg/ml(3300pmol/L) 22

25 1. 의약품재심사결과현황 이상이고 14mm이상의난포가 3개이상일때 OHSS와다태임신의위험이증가된다. 8) 이약과 FSH의추천용량과투여방법을잘준수하고주의깊게관찰하면, 난소과자극과다태임신의발생율을최소화할수있다. 9) 임상시험에서이약은폴리트로핀알파에대한난소의반응성을증가시켰다. FSH의증량이요구된다면 7-14일간격으로 IU 를증량하는것이바람직하다. 10) 임상시험에서이약에대한과민반응은보고된바없다. 4. 상호작용이약은폴리트로핀알파를제외한다른의약품과의혼화하여투여해서는안된다. 임상연구에의해폴리트로핀알파와의혼화투여는이약의활성, 안정성, 약물동력, 약력학적성질을변화시키지않는다는것이확인되었다. 5. 임부및수유부에의투여 이약은임부및수유부에투여해서는안된다. 6. 과량투여난소과자극증후군이일어날가능성이있음에도불구하고이약의과량투여에의한영향은알려진바없다. 이약을 40,000IU 까지건강한여성지원자에게단회투여하였을때중대한부작용이없었으며내약성이좋았다. 7. 운전및기계조작능력에미치는영향 운전및기계조작에대한영향을미치지않는다. 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 머크 ( 주 ) 루베리스주 75 아이유 ( 루트로핀알파 ) 수입 23

26 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 정제불활화인플루엔자바이러스항원 A형,B형 ( 주사 ) (Influenza vaccine) 분류번호 ː [06310] 백신류 정보구분 ː 의약품재심사 정보원 ː 에스케이케미칼 ( 주 ), 한국백신, 베르나바이오텍코리아 정보사항 ː 이상반응 ( 국내시판후조사결과 ) 추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 바이오의약품정책과 -2595,2597,2599, , ) 조치내용 - 에스케이인플루엔자 V 백신주, 플루코박스 PF 주 ( 프리필드시린지 )- (Influenza Vaccine) Ü 사용상주의사항 CSL의계절독감백신의 2010 남반구 formulation 접종후, 5살미만어린이에게서열및열성경련보고가예상치못하게증가했었다. 6개월이상 5살미만어린이에대해서, 에스케이인플루엔자 V백신주 ( 프리필드시린지 )( 인플루엔자분할백신 ) 2010/2011 북반구 formulation 으로접종하려는결정은개개인의잠재적인이익및위험성의신중한숙고를기반으로이루어져야한다. 1. 다음환자에는투여하지말것접종전에피접종자에대하여문진및시진을하고필요하다고인정되는경우에는청 타진등의방법에의해건강상태를조사하여피접종자가다음의경우에는접종하지않는다. 다만, 피접종자가인플루엔자에감염될수있고, 또한접종에의해현저한장애를초래할우려가없다고인정되는경우에는접종할수있다. 1) 발열이있는자또는현저한영양장애자 24

27 1. 의약품재심사결과현황 2) 심혈관계질환, 신질환또는간질환환자로해당질환이급성기, 증악기또는활동기에있는자 3) 급성호흡기질환또는그외활동성감염질환환자 4) 잠복기및회복기환자 5) 이약의성분에의해아나필락시를일으킨일이있는자 6) 계란, 닭고기그외의닭유래성분, 네오마이신, 폴리믹신, 겐타마이신등의성분에대하여과민한자 7) 이약의접종에의하여이상한부작용을나타낸일이있는자 8) 이전의접종에서 2일이내에발열을나타냈던일이있는자또는전신성발진등의알레르기가의심되는증상을나타내던일이있는자 9) 접종전 1년이내에경련등의증상을보인자 10) 심한신경질환환자 11) 과거에면역부전의진단을받은일이있는자 12) 기타예방접종실시가부적당한상태에있는자 2. 다음의환자에는신중히투여할것 1) 임부또는임신하고있을가능성이있는부인 2) 심혈관계또는호흡기계의만성질환환자또는당뇨병환자는인플루엔자감염시, 종래의질환이현저하게악화될수있으므로접종할필요가있는경우에는신중히접종한다. 3. 이상반응 1) 국소반응 : 염증 ( 발적, 부종, 종창또는통증 ), 반상출혈, 작열감, 자반, 두드러기또는비특이적인발진을수반하는피부반응 2) 전신반응 : 발열, 권태감, 오한, 두통, 발한, 권태감, 근육통, 관절통, 비특이적인구역 / 구토및어지러움. 이러한증상은 1-2일내에특별한치료없이소실된다. 3) 다음의증상이드물게관찰되었다. : 신경염, 감각마비, 경련들 ( 열성경련들포함 ), 일시적인혈소판감소증또한, 알러지반응이나타날수있으며드물게아나필락시스쇽이보고되었다. 일시적으로신장까지포함하여혈관염이드물게보고되었다. 4) 뇌척수염, 신경염또는신경병증및길랑바레증후군등을포함한신경장애가보고되었다. 매우드물게관절염, 홍반성루푸스및 LS 증상또는류마티스성다발성근육통이불활화인플루엔자백신접종후보고되었으나인과관계는확인되지않았다. 5) 전세계에서보고된자발적이상반응중추가적으로보고된이상반응은다음과같다. 이이상반응은불특정인구에서자발적으로보고된것이므로발생빈도나백신과의인과관계 25

28 제 51 호 _ 의약품안전성정보 평가가명확하지않을수있다.: 혈청병등의알러지반응, 감각이상, 신경통, 뇌병증, 횡단성척수염, 기침, 온감, 경결 6) 만 6개월에서 18세미만의소아청소년 426명을대상으로, 국내시판중인인플루엔자백신과의비교임상시험 (INF_FLU_Ⅲ_2007) 을국내에서실시한결과, CSL사 ( 호주 ) 의최종원액을사용하여제조된시험백신 ( 이하 시험백신 이라한다 ) 을접종받은피험자군에서동통 (43.93%), 발적 (26.64%), 종창 (9.35%), 반상출혈 (5.14%) 등의국소이상반응과, 권태 (25.23%), 근육통 (17.76%), 발열 (16.82%), 오한 (14.95%), 두통 (11.21%), 관절통 (5.14%) 등의전신이상반응이발생하였다. 시험백신을접종받은피험자의 63.08% 는백신접종과인과관계가있는이상반응을경험하였으며시판중인비교백신의경우에는 51.42% 의피험자가이상반응을경험하였다. 특히, 동시험에참여한만6개월 36개월미만의영 유아 141명중시험백신을접종받은피험자의 60.56%(43/71 명 ) 에서, 시판중인비교백신을접종받은피험자의 41.43%(29/70 명 ) 에서이상약물반응이발생하여통계적으로유의한차이를나타내었다. 발현된이상반응의 76.1% 는경증이었으며, 2 3일내에대부분의반응이소실되었다. 시험백신을접종받은피험자 1명에서급성세기관지염, 급성위장관염, 급성간염이발생하였으나회복되었으며접종된백신과의인과관계는명확히확립되지않았다. 7) 국내시판후조사결과국내에서 6년동안 615명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과유해사례발현율은 16.6%(100 명 /615 명, 147건 ) 로보고되었다. 이중약물과의인과관계를배제할수없는약물유해반응발현율은 5.2%(32 명 /615 명, 42건 ) 이며, 발적, 주사부위동통이각 2.6%(16 명 /615 명 ), 발열 1.0%(6 명 /615 명 ), 그밖에 1% 미만의약물유해반응으로는종창, 근육통이보고되었으며, 중대한약물유해사례와예상하지못한약물유해반응은보고되지않았다. 4. 일반적주의 1) 사용전에는반드시이상한혼탁, 착색, 이물의혼입등기타이상이없는가를확인하고이상이있으면사용하지않는다. 2) 피접종자또는그보호자에게접종당일및다음날은안정하게하고접종부위를청결하게유지하며접종후고열, 경련등의증상이나타날경우에는신속히의사의진찰을받도록주지시킨다. 3) 내인성또는의인성면역저하환자에게서항체반응이충분히나타나지않을수있다. 4) 면역억제제를투여받고있는환자의경우면역반응이저하될수있다. 5) 인플루엔자백신접종후 ELISA 방법으로 HIV1, C형간염및 HTLV1 에대한항체를측정시위양성이관찰되었다. 백신에대한 IgM반응에의해일시적인위양성이나타난것으로보인다. 26

29 1. 의약품재심사결과현황 5. 임부에대한투여인플루엔자에의감염또는합병증의위험이높은경우임신제2기이후에는접종할수있다. 그러나백신접종에의해태아에영향을미치는지여부에대한근거를배제할수없으므로주의한다. 6. 적용상의주의 1) 접종부위는보통상완외측으로하고에탄올또는요오드팅크로소독한다. 또한동일접종부위에반복해서접종하는것은가능한한피한다. 2) 주사침끝이혈관내로들어가지않았는지확인한다. 7. 저장상의주의사항 1) 잘못하여동결되면품질이변화될수있으므로사용하지않는다. 2) 냉장고에서꺼내실온으로한후충분히흔들어균등하게하여사용한다. 8. 기타 표시서에사용된균주의명칭및단위를표시한다. - 플루프리코박스주 - (Influenza Vaccine) Ü 사용상의주의사항 CSL의계절독감백신의 2010 남반구 Formulation 접종후, 5살미만어린이에게서열및열성경련보고가예상치못하게증가했었다. 플루프리코박스주는북반구 2011/2012 시즌동안 6개월이상 5세미만아이들에게사용하지않는다. CSL 사의계절독감백신남반구 2010 제형과관련된열성반응은 5세에서 9세미만아이들에서도관찰되었다. 그러므로, 이연령대에플루프리코박스주를접종하려는결정은개개인의잠재적인이익및위험성의신중한고려를기반으로해야한다. 1. 다음환자에는투여하지말것 접종전에피접종자에대하여문진및시진을하고필요하다고인정되는경우에는청 타진 등의방법에의해건강상태를조사하여피접종자가다음의경우에는접종하지않는다. 다만, 피 27

30 제 51 호 _ 의약품안전성정보 접종자가인플루엔자에감염될수있고, 또한접종에의해현저한장애를초래할우려가없다고인정되는경우에는접종할수있다. 1) 발열이있는자또는현저한영양장애자 2) 심혈관계질환, 신질환또는간질환환자로해당질환이급성기, 증악기또는활동기에있는자 3) 급성호흡기질환또는그외활동성감염질환환자 4) 잠복기및회복기환자 5) 이약의성분에의해아나필락시를일으킨일이있는자 6) 계란, 닭고기그외의닭유래성분, 네오마이신, 폴리믹신, 겐타마이신등의성분에대하여과민한자 7) 이약의접종에의하여이상한부작용을나타낸일이있는자 8) 이전의접종에서 2일이내에발열을나타냈던일이있는자또는전신성발진등의알레르기가의심되는증상을나타내던일이있는자 9) 접종전 1년이내에경련등의증상을보인자 10) 심한신경질환환자 11) 과거에면역부전의진단을받은일이있는자 12) 기타예방접종실시가부적당한상태에있는자 2. 다음의환자에는신중히투여할것 1) 임부또는임신하고있을가능성이있는부인 2) 심혈관계또는호흡기계의만성질환환자또는당뇨병환자는인플루엔자감염시, 종래의질환이현저하게악화될수있으므로접종할필요가있는경우에는신중히접종한다. 3. 이상반응 1) 국소반응 : 염증 ( 발적, 부종, 종창, 또는통증 ), 반상출혈, 작열감, 자반, 두드러기또는비특이적인발진을수반한피부반응 2) 전신반응 : 발열, 권태감, 오한, 두통, 발한, 권태감, 근육통, 관절통, 비특이적인구역 / 구토및어지러움. 이러한증상은 1-2일내에특별한치료없이소실된다. 3) 다음의증상이드물게관찰되었다. : 신경염, 감각마비, 경련 ( 열성경련들포함 ), 일시적인혈소판감소증또한, 알러지반응이나타날수있으며드물게아나필락시스쇽이보고되었다. 일시적으로신장까지포함하여혈관염이드물게보고되었다. 4) 뇌척수염, 신경염또는신경병증및길랑바레증후군등을포함한신경장애가보고되었다. 매우드물게관절염, 홍반성루푸스및 LS 증상또는류마티스성다발성근육통이불활 28

31 1. 의약품재심사결과현황 화인플루엔자백신접종후보고되었으나인과관계는확인되지않았다. 5) 전세계에서보고된자발적이상반응중추가적으로보고된이상반응은다음과같다. 이이상반응은불특정인구에서자발적으로보고된것이므로발생빈도나백신과의인과관계평가가명확하지않을수있다. : 혈청병등의알러지반응, 감각이상, 신경통, 뇌병증, 횡단성척수염, 기침, 온감, 경결 6) 만 6개월에서 18세미만의소아청소년 426명을대상으로, 국내시판중인인플루엔자백신과의비교임상시험 (INFV_FLU_Ⅲ_2007) 을국내에서실시한결과, CSL사 ( 호주 ) 의최종원액을사용하여제조된시험백신 ( 이하 시험백신 이라한다 ) 을접종받은피험자군에서동통 (43.93%), 발적 (26.64%), 종창 (9.35%), 반상출혈 (5.14%) 등의국소이상반응과, 권태 (25.23%), 근육통 (17.76%), 발열 (16.82%), 오한 (14.95%), 두통 (11.21%), 관절통 (5.14%) 등의전신이상반응이발생하였다. 시험백신을접종받은피험자의 63.08% 는백신접종과인과관계가있는이상반응을경험하였으며시판중인비교백신의경우에는 51.42% 의피험자가이상반응을경험하였다. 특히, 동시험에참여한만6개월 36개월미만의영 유아 141명중시험백신을접종받은피험자의 60.56%(43/71 명 ) 에서, 시판중인비교백신을접종받은피험자의 41.43%(29/70 명 ) 에서이상약물반응이발생하여통계적으로유의한차이를나타내었다. 발현된이상반응의 76.1% 는경증이었으며, 2 3일내에대부분의반응이소실되었다. 시험백신을접종받은피험자 1명에서급성세기관지염, 급성위장관염, 급성간염이발생하였으나회복되었으며접종된백신과의인과관계는명확히확립되지않았다. 7) 국내시판후조사결과국내에서 6년동안 615명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과유해사례발현율은 16.6%(100 명 /615 명, 147건 ) 로보고되었다. 이중약물과의인과관계를배제할수없는약물유해반응발현율은 5.2%(32 명 /615 명, 42건 ) 이며, 발적, 주사부위동통이각 2.6%(16 명 /615 명 ), 발열 1.0%(6 명 /615 명 ), 그밖에 1% 미만의약물유해반응으로는종창, 근육통이보고되었으며, 중대한약물유해사례와예상하지못한약물유해반응은보고되지않았다. 4. 일반적주의 1) 사용전에는반드시이상한혼탁, 착색, 이물의혼입등기타이상이없는가를확인하고이상이있으면사용하지않는다. 2) 피접종자또는그보호자에게접종당일및다음날은안정하게하고접종부위를청결하게유지하며접종후고열, 경련등의증상이나타날경우에는신속히의사의진찰을받도록주지시킨다. 3) 내인성또는의인성면역저하환자에게서항체반응이충분히나타나지않을수있다. 4) 면역억제제를투여받고있는환자의경우면역반응이저하될수있다. 29

32 제 51 호 _ 의약품안전성정보 5) 인플루엔자백신접종후 ELISA 방법으로 HIV1, C 형간염및 HTLV1 에대한항체를측 정시위양성이관찰되었다. 백신에대한 IgM 반응에의해일시적인위양성이나타난것으 로보인다. 5. 임부에대한투여인플루엔자에의감염또는합병증의위험이높은경우임신제2기이후에는접종할수있다. 그러나백신접종에의해태아에영향을미치는지여부에대한근거를배제할수없으므로주의한다. 6. 적용상의주의 1) 접종용기구는건열, 고압증기, 산화에틸렌가스또는코발트 60에서방출되는감마선에의해멸균하고실온까지냉각한것을사용한다. 2) 용기의마개및그주위를에탄올로소독한후주사침을찔러소요량을주사기내에흡입한다. 이조작시잡균이혼입되지않도록주의한다. 또한마개를벗기거나다른용기에옮겨사용해서는안된다. 3) 이약은접종직전에용해하며한번용해한것은바로사용한다. 4) 접종부위는보통상완외측으로하고에탄올또는요오드팅크로소독한다. 또한동일접종부위에반복해서접종하는것은가능한한피한다. 5) 주사침끝이혈관내로들어가지않았는지확인한다. 6) 주사침은피접종자마다반드시바꾸어사용한다. 7. 저장상의주의사항 1) 잘못하여동결되면품질이변화될수있으므로사용하지않는다. 2) 냉장고에서꺼내실온으로한후충분히흔들어균등하게하여사용한다. 8. 기타 표시서에사용된균주의명칭및단위를표시한다. 30

33 1. 의약품재심사결과현황 - 인플렉살브이프리필드시린지주 - ( 인플루엔자표면항원 - 비로좀백신 ) Ü 사용상주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것접종전에피접종자에대하여문진및시진을하고필요하다고인정되는경우에는청, 타진등의방법에의해건강상태를조사하여피접종자가다음의경우에는접종하지않는다. 다만, 피접종자가인플루엔자에감염될수있고, 또한접종에의해현저한장애를초래할우려가없다고인정될경우에는접종할수있다. 1) 발열이있는자또는현저한영양장애자 2) 심혈관계질환, 신질환또는간질환환자로해당질환이급성기, 증악기또는활동기에있는자 3) 급성호흡기질환또는그외활동성감염질환환자 4) 잠복기및회복기환자 5) 이약의성분에의해아나필락시를일으킨일이있는자 6) 계란, 닭고기그외의닭유래의것에대하여과민한자 7) 이약의접종에의하여이상한부작용을나타낸일이있는자 8) 이전의접종에서 2일이내에발열을나타냈던일이있는자또는전신성발진등의알레르기가의심되는증상을나타냈던일이있는자 9) 접종전 1년이내에경련등의증상을보인자 10) 심한신경질환환자 11) 과거에면역부전의진단을받은일이있는자 12) 기타예방접종실시가부적당한상태에있는자 2. 다음환자에는신중히투여할것 1) 임부또는임신하고있을가능성이있는부인 2) 심혈관계또는호흡기계의만성질환환자또는당뇨병환자는인플루엔자감염시, 종래의질환이현저하게악화될수있으므로접종할필요가있는경우에는신중히접종한다. 3. 부작용 1) 1998 년, 1999 년스위스에서행해진 1100 사례이상의시판후안전성평가를통해다음 의이상반응이보고되었다. 31

34 제 51 호 _ 의약품안전성정보 접종부위에대한국소적, 전신적반응자주 : 피로 (3.9%) 무력증 (2.2%) 권태 (1.5%) 발열 (1.2%) 압통 (8.5%) 주사부위통증 (7.7%) 부종 (1.2%) 발적 (1.1%) 경화 (1%) 드물게 : 오한 (0.8%) 감기증상 (0.4%) 주사부위반상출혈 (0.6%) 전신반응소화기계장애자주 : 설사 (1.2%) 드물게 : 구역 (0.6%) 복통 (0.4%) 근육 / 관절계자주 : 근육통 (1.2%) 드물게 : 관절통 (0.3%) 신경계장애자주 : 두통 (7.7%) 어지러움 (1.2%) 호흡기계자주 : 비염 (3.5%) 인두염 (1.9%) 32

35 1. 의약품재심사결과현황 보고된증상들은몇일후자연소실되었다. 심각한전신또는국소반응은보고되지않았으며백신의 97% 에있어서안전성이 좋음 또는 매우좋음 으로보고되었다. 백신접종이후, 드물게알레르기반응, 일시적인혈소판감소가보고되었다. 아나필락시양쇽또는일시적신장동반혈관염과같은심각한과민반응의예는매우드물다. 신경통, 손발저림, 경련등이드물게, 뇌척수염, 신경염, 갈랑-바레증후군등이매우드물게보고되었다. 2) 뇌척수염 : 드물게급성산재성뇌척수염 (ADEM) 이나타난다. 보통접종후수일로부터 2 주간이내에발열, 두통, 경련, 운동장애, 의식장애등이나타난다. 이런증상이의심되면 MRI 등으로진단하여적절한처치를한다. 3) 전신및국소신경조직망의일시적인장애가나타날수있고자극또는통증에대한예민성에이상이나타날수있으며마비증세, 신경통증, 출혈및내출혈을초래하는혈관, 뇌또는신경염증 ( 예 : 길랑-바레증후군 ) 등이보고된바있다. 4) 국내시판후조사결과국내에서 6년동안 612명을대상으로시판후사용성적조사를실시한결과, 유해사례발현율은 42.19%(235 명 /557명 ) 에서 567건이며, 이중본제와의인과관계를배제할수없는약물유해반응발현율은주사부위동통 3.77% (21명/557 명, 21건 ) 이었으며, 그밖에 1% 미만의약물유해반응으로는발적, 비염, 설사, 구토, 구역, 발열이보고되었다. 예상하지못한약물유해반응발현율은총 0.54%(3 명 /557명, 3건 ) 이었으며, 중대한유해사례는보고되지않았다. 이중 12세미만의소아는총 458명 (82.23%) 으로유해사례발현율은 46.51%(213 명 /458 명 ) 에서 519건이며, 약물유해반응발현율은주사부위동통 2.85%(14 명 /458명) 이었으며, 그밖에 1% 미만의약물유해반응으로는설사, 구역, 구토, 발열, 비염이관찰되었다. 65세이상의노인은총 14명 (2.51%) 으로유해사례발현율은 50.0%(7 명 /14명 ) 에서 16건이며, 약물유해반응발현은총2명으로, 주사부위동통 7.14%(1 명 /14명), 비염 7.14%( 1 명 /14명) 이관찰되었다. 4. 일반적주의 1) 사용전에는반드시이상한혼탁, 착색, 이물의혼입등기타이상이없는가를확인하고이상이있으면사용하지않는다. 2) 피접종자또는그보호자에게접종당일및다음날은안정하게하고접종부위를청결하게유지하며접종후고열, 경련등의증상이나타날경우에는신속히의사의진찰을받도록주지시킨다. 33

36 제 51 호 _ 의약품안전성정보 5. 임부에대한투여인플루엔자의감염또는합병증의위험이높은경우임신제 2기이후에는접종할수있다. 그러나백신접종에의해태아에영향을미치는지여부에대한근거를배제할수없으므로특히주의한다. 6. 적용상의주의 1) 접종용기구는건열, 고압증기, 산화에틸렌가스또는코발트 60에서방출되는감마건에의해멸균하고실온까지냉각한것을사용한다. 2) 접종부위는보통상완외측으로하고에탄올또는요오드팅크로소독한다. 또한동일접종부위에반복해서접종하는것은가능한한피한다. 3) 주사침끝이혈관내로들어가지않았는지확인한다. 7. 저장상의주의사항 1) 잘못하여동결되면품질이변화될수있으므로사용하지않는다. 2) 냉장고에서꺼내실온으로한후충분히흔들어균등하게하여사용한다. 3) 한번개봉한것은당일중에사용한다. 8. 기타 표시서에사용된균주의명칭및단위를표시한다. 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 에스케이케미칼 ( 주 ) 에스케이인플루엔자 V 백신주 ( 프리필드시린지 )( 인플루엔자분할백신 ) 2 ( 주 ) 한국백신플루프리코박스주 ( 인플루엔자분할백신 ) 수입 3 ( 주 ) 한국백신 4 베르나바이오텍코리아 플루코박스 PF 주 ( 프리필드시린지 ) ( 인플루엔자분할백신 ) 인플렉살브이프리필드시린지주 -( 인플루엔자표면항원 - 비로좀백신 ) 수입 수입 수입 34

37 1. 의약품재심사결과현황 개요 안전성정보대상 ː 아토시반단일제 ( 주사 ) (Atosiban) 분류번호 ː [02590] 기타의비뇨생식기관및항문용약 정보구분 ː 의약품재심사 정보원 ː 한국페링제약 ( 주 ) 정보사항 ː 이상반응 ( 국내시판후조사결과 ) 추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품관리과-4359호, ) 조치내용 아토시반단일제 ( 주사 ) (Atosiban) Ü 사용상주의사항 1. 경고 이약을조기양막파열의가능성을배제할수없는환자에게사용해야할때는, 융모양막염의 잠재적위험성과분만지연에따른유익성을비교평가하여이약의투여여부를결정해야한다. 2. 다음환자에는투여하지말것 (1) 임신 24주미만또는 33주를초과하는임산부 (2) 임신 30주이상에서조기양막파열이발생한환자 (3) 자궁내발육지연이면서태아심박동률이비정상인경우 (4) 즉각적인분만이필요한산전자궁출혈이있는환자 (5) 분만이필요한자간증및중증의전자간증환자 (6) 자궁내태아사망 (7) 자궁내감염의증환자 (8) 전치태반환자 (9) 태반박리환자 35

38 제 51 호 _ 의약품안전성정보 (10) 기타모체또는태아에게임신의유지가해로운경우 (11) 이약의주성분또는부형제에대해알려진과민증이있는환자 3. 이상반응이약의임상시험중관찰된이상반응은일반적으로경증이었으며, 총 48% 가다음과같은이상반응을경험하였다. (1) 중추신경계 : 두통, 현기증이일반적으로발생하였다. (2) 전신작용 : 안면홍조가일반적증상이었고, 때때로발열이나타났다. (3) 소화기계 : 구역이 10% 이상의환자에서가장흔하게나타나는증상이었고, 구토가나타났다. (4) 순환기계 : 빈맥, 저혈압이나타났다. (5) 정신신경계 : 때때로불면증이보고되었다. (6) 대사계 : 고혈당증이나타났다. (7) 피부 : 때때로소양증, 발진이보고되었다. (8) 투여부위 : 주사부위반응 (9) 기타 : 드물게자궁출혈 / 자궁무력증이보고된바있지만, 임상시험에서발생빈도는대조군과비슷한정도이었다. 알러지반응이한건보고되었고, 이는이약의투여와관련이있을가능성이있는것이었다. (10) 국내시판후조사국내에서 6년동안 716명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과이상반응의발현율은인과관계와관계없이 5.73%(41 명 /716명, 53건 ) 로보고되었고, 이중이약과인과관계를배제할수없는약물유해반응은 0.84%(6/716 명, 7건 ) 이었다. 보고된약물유해반응은산모에게서두통 0.42%(3/716 명, 3건 ), 오심 0.28%(2/716 명, 2건 ), 구토 0.14%(1/716 명, 1건 ), 아나필락시스성쇼크 0.14%(1/716 명, 1건 ) 이었으며, 이중예상하지못한중대한약물유해반응은아나필락시스성쇼크 0.14%(1/716 명, 1건 ) 로보고되었다. 4. 일반적주의 (1) 이약은조기진통치료경험이있는의사에의해투여및조절되어야한다. (2) 신기능및간기능부전환자에게사용한경험이없다. (3) 태반위치이상인환자에게사용한경험이없다. (4) 임신 24주부터 27주사이의임산부나다태아임신의경우에대해서는임상적사용경험이적어이와같은환자에있어이약의유익성은확실하지않다. (5) 자궁내발육지연인경우, 이약의투여지속이나재투여는태아성숙도에따라결정해야한다. 36

39 1. 의약품재심사결과현황 (6) 지속적인자궁수축이있는상태에서이약을투여하는동안에는자궁수축과태아심박을지속적으로관찰해야한다. (7) 이약은옥시토신의길항제로서이론적으로는자궁이완과분만후출혈을촉진할수있으므로, 분만후실혈을관찰해야한다. 그러나, 임상시험에서분만후의불충분한자궁수축은관찰되지않았다. 5. 상호작용 (1) In vitro 연구에서아토시반은사이토크롬 P450계기질이아니며사이토크롬 P450 효소에의해대사되는약물을억제하지않는것으로보여지므로, 아토시반은사이토크롬 P450 매개한약물상호작용이없는것으로여겨진다. (2) 건강한여성지원자에서베타메타손, 라베타롤에대한약물상호작용연구가시행되었으며아토시반과베타메타손은임상적으로유의한상호작용은관찰되지않았다. 아토시반과라베타롤이함께투여되었을때라베타롤의 Cmax는 36% 까지감소하였으며 Tmax는 45 분까지증가하였다. 그러나라베타롤의 AUC는변화지않았다. 이렇게관찰된상호작용은임상적관련성이없다. 라베타롤은아토시반의약동학에영향을미치지않았다. (3) 라베타롤이외의항생제, 맥각알칼로이드와항고혈압제에대한약물상호작용연구는수행되지않았다. 6. 임부및수유부에대한투여 (1) 아토시반은임신 24주부터 33주사이에조산으로진단받은환자에게만사용해야한다. (2) 이약의임상시험에서수유에대한영향은없는것으로관찰되었다. 이약은수유부에서소량이혈장으로부터유즙으로이행되는것이관찰되었다. (3) 태아독성연구에서아토시반의독성작용은나타나지않았다. (4) 수태능및초기배발생에관한연구는수행되지않았다. 7. 과량투여시의처치 이약의과량투여가몇건보고되었지만, 어떠한특정징후나증상을유발하지는않았다. 과 량투여에대한특별한처치법은알려져있지않다. 8. 적용상의주의사항 (1) 배합금기에대한연구는수행되지않았으므로, 이약을다른약물과혼합하여사용해서는안된다. 다른약물을이약과동시에정맥투여할필요가있을때에는정맥캐뉼라를따로사용하거나각기다른부위에정맥주사하고, 이와같은방법으로주입속도도따로조 37

40 제 51 호 _ 의약품안전성정보 절할수있도록한다. (2) 약물투여전에미립자나변색이있는지육안으로미리관찰해야한다. (3) 정확한용량을투여하기위해용량조절이가능한주입용기구를사용하여점적투여를할것이권장된다. (4) 이약의재투여에대하여, 3회까지의재투여임상경험은있으나그이상에대한임상경험은없다. 9. 저장상의주의사항 (1) 2~8 에서냉장보관한다. (2) 바이알은일단개봉하고나면, 바로사용하도록한다. (3) 희석한정맥점적주입액은조제후 24시간이내에사용하도록한다. 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 한국페링제약 트랙토실주 ( 아토시반 ) 수입 38

41 1. 의약품재심사결과현황 개요 안전성정보대상 ː 펠라고니움시도이에스추출액단일제 ( 경구 ) (Pelargonium Sidoides Extract) 분류번호 ː [02290] 기타의호흡기관용약 정보구분 ː 의약품재심사 정보원 ː 한화제약 ( 주 ) 등 정보사항 ː 효능효과, 용법용량, 사용상의주의사항추가 처리결과 ː 허가사항변경지시 ( 한약정책과-2706, 2712, 2713호, ) 조치내용 펠라고니움시도이에스추출액단일제시럽제 ( 경구 ) (Pelargonium Sidoides Ext.) Ü 효능 효과 급성기관지염 Ü 용법 용량 성인및 12 세이상 : 1 회 6~9mL, 1 일 3 회 6 세이상 ~12 세미만 : 1 회 3~6mL, 1 일 3 회 1 세이상 ~6 세미만 : 1 회 1.5~3mL, 1 일 3 회 식전 30 분에경구복용한다. 증상이완화된후에도재발을방지하기위하여수일동안투여를지속하는것이좋다. 치료기 간은 3 주를초과하여서는안된다. 39

42 제 51 호 _ 의약품안전성정보 Ü 사용상의주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것 1) 임부및수유부 2) 출혈경향의증가환자, 응고억제제복용환자 3) 중증의간질환및신질환환자 4) 이약의성분에과민반응이있는환자 2. 이상반응 1) 때때로위통, 속쓰림, 구역, 설사와같은위장장애가발생할수있다. 2) 드물게가벼운잇몸출혈또는비출혈이발생할수있다. 3) 드물게발진, 두드러기, 피부및점막의가려움등의과민반응이발생할수있다. 4) 매우드물게안면부종, 호흡곤란, 혈압강하와함께중증의과민반응이발생할수있다. 5) 드물게간수치증가가발생할수있고일부환자에서염증관련간질환을나타내기도하였다. 6) 혈소판수치감소가발생하였다. 그러나이것은기저질환에의해야기된것일수있다. 7) 시판후조사결과국내에서시판후조사기간동안 727명을대상으로실시한안전성평가결과, 유해사례발현율은인과관계와상관없이 0.96%(7 명 /727 명, 7건 ) 이었고, 본제와인과관계를배제할수없는약물유해사례 0.28%(2 명 /727명, 2건 ) 로구토 0.16%(1 명 /727명, 1건 ), 묽은변 0.16%(1 명 /727명, 1건 ) 이었다. 이중중대한유해사례및예상하지못한약물유해반응은없었다. 8) 약물유해반응보고사례외국에서이약의복용과관련하여간손상과간염사례가보고되고있다. 이러한사례들은자발적으로보고되었기때문에, 신뢰성있는발생빈도는도출되지않았다. 3. 일반적주의 1) 이약의복용과관련하여간손상징후 ( 황달, 짙은색소변, 심한상복부통증, 식욕감퇴 ) 가나타나는경우즉시복용을중지한다. 2) 발열이수일간지속되거나호흡곤란, 혈담등의상태가호전되지않을경우즉시의사와상의한다. 4. 상호작용 현재까지상호작용이보고된바없다. 이약이응고인자에영향을미칠수있기때문에 40

43 1. 의약품재심사결과현황 Phenprocoumon, Wafarin 과같은쿠마린계와의병용투여시응고저해증강효과를배제할수 없다. 건강한피험자들을대상으로한임상시험에서이약과페녹시메틸페니실린 (penicillin V) 간의상호작용이없었다. 5. 영아에대한사용 영아의치료에대한자료는확보되지않았다. 그러므로 1 세미만의영아에게는사용되지않 아야한다. 6. 보관및취급상의주의사항 1) 용기를개봉한후이약의유효기간은 3개월이다. 2) 오랜시간이경과된후생약추출물액제이므로혼탁되는경향이발생할수있으나약효에는영향이없다. 3) 이약은생약제제이기때문에색상과맛이다소변할수도있다. 4) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 5) 의약품을원래용기에서꺼내어다른용기에보관하는것은의약품오용에의한사고발생이나의약품품질저하의원인이될수있으므로원래의용기에넣고꼭닫아보관한다. 펠라고니움시도이에스추출액단일제액제 ( 경구 ) (Pelargoniumsidoides ext.) Ü 효능 효과 급성기관지염 Ü 용법 용량 성인및 12 세이상 : 1 회 1~1.5mL(20~30 방울 ), 1 일 3 회경구복용 6 세이상 ~12 세미만 : 1 회 0.5~1mL(10~20 방울 ), 1 일 3 회경구복용 1 세이상 ~6 세미만 : 1 회 0.25~0.5mL(5~10 방울 ), 1 일 3 회경구복용 식전 30 분에소량의물과함께경구복용. 41

44 제 51 호 _ 의약품안전성정보 증상이완화된후에도재발을방지하기위하여수일동안투여를지속하는것이좋다. 치료기 간은 3 주를초과하여서는안된다. Ü 사용상의주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것 1) 임부및수유부 2) 출혈경향의증가환자, 응고억제제복용환자 3) 중증의간질환및신질환환자 4) 이약의성분에과민반응이있는환자 2. 이상반응 1) 때때로위통, 속쓰림, 구역, 설사와같은위장장애가발생할수있다. 2) 드물게가벼운잇몸출혈또는비출혈이발생할수있다. 3) 드물게발진, 두드러기, 피부및점막의가려움등의과민반응이발생할수있다. 4) 매우드물게안면부종, 호흡곤란, 혈압강하와함께중증의과민반응이발생할수있다. 5) 드물게간수치증가가발생할수있고일부환자에서염증관련간질환을나타내기도하였다. 6) 혈소판수치감소가발생하였다. 그러나이것은기저질환에의해야기된것일수있다. 7) 시판후조사결과국내에서시판후조사기간동안 641명을대상으로실시한안전성평가결과, 유해사례발현율은인과관계와상관없이 0.47%(3 명 /641 명, 3건 ) 이었고, 본제와인과관계를배제할수없는약물유해사례는없었다. 보고된유해사례중중대한유해사례및예상하지못한약물유해반응은없었다. 8) 약물유해반응보고사례외국에서이약의복용과관련하여간손상과간염사례가보고되고있다. 이러한사례들은자발적으로보고되었기때문에, 신뢰성있는발생빈도는도출되지않았다. 3. 일반적주의 1) 이약의복용과관련하여간손상징후 ( 황달, 짙은색소변, 심한상복부통증, 식욕감퇴 ) 가나타나는경우즉시복용을중지한다. 2) 발열이수일간지속되거나호흡곤란, 혈담등의상태가호전되지않을경우즉시의사와상의한다. 42

45 1. 의약품재심사결과현황 4. 상호작용현재까지상호작용이보고된바없다. 이약이응고인자에영향을미칠수있기때문에 Phenprocoumon, Wafarin 과같은쿠마린계와의병용투여시응고저해증강효과를배제할수없다. 건강한피험자들을대상으로한임상시험에서이약과페녹시메틸페니실린 (penicillin V) 간의상호작용이없었다. 5. 영아에대한사용 영아의치료에대한자료는확보되지않았다. 그러므로 1 세미만의영아에게는사용되지않 아야한다. 6. 적용상의주의 함량중 12% 알코올을함유하고있으므로용법용량을반드시지켜야한다. 7. 보관및취급상의주의사항 1) 용기를개봉한후이약의유효기간은 3개월이다. 2) 오랜시간이경과된후생약추출물액제이므로혼탁되는경향이발생할수있으나약효에는영향이없다. 3) 이약은생약제제이기때문에색상과맛이다소변할수도있다. 4) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 5) 의약품을원래용기에서꺼내어다른용기에보관하는것은의약품오용에의한사고발생이나의약품품질저하의원인이될수있으므로원래의용기에넣고꼭닫아보관한다 국내품목현황 1. 펠라고니움시도이데스추출액단일제 ( 시럽제 ) 연번업체명제품명비고 1 한화제약 ( 주 ) 움카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스추출액 ) 제조 2 슈넬생명과학 ( 주 ) 3 동광제약 ( 주 ) 4 한국프라임제약 ( 주 ) 캄민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠라엑스시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 리세린혼합액 (8:2)) 올카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 제조 제조 제조 43

46 제 51 호 _ 의약품안전성정보 연번업체명제품명비고 5 삼익제약 ( 주 ) 6 한미약품 ( 주 ) 7 에스에스팜 ( 주 ) 8 한국약품 ( 주 ) 9 알리코제약 ( 주 ) 10 동국제약 ( 주 ) 11 성원애드콕제약 ( 주 ) 12 ( 주 ) 일화 13 한올바이오파마 ( 주 ) 14 ( 주 ) 스카이뉴팜 15 케이엠에스제약 ( 주 ) 16 영풍제약 ( 주 ) 17 건일제약 ( 주 ) 18 대우제약 ( 주 ) 19 고려제약 ( 주 ) 20 ( 주 ) 메디카코리아 21 진양제약 ( 주 ) 22 한국유나이티드제약 ( 주 ) 23 구주제약 ( 주 ) 24 삼진제약 ( 주 ) 25 한국유니온제약 ( 주 ) 기치콜시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠라움시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 리움시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 움카에이시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠라곤시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8 10) 글리세린혼합액 (8:2)) 움카론시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠라스시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 움데스시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠라고시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 움카스판시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 움칸시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠라고스시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8 10) 글리세린혼합액 (8:2)) 페라콜시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 브론카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 뮤카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 민카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 칼로민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 브론키움시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 아이펙트 - 에스시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8 10) 글리세린혼합액 (8:2)) 유니카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 44

47 1. 의약품재심사결과현황 연번업체명제품명비고 26 조아제약 ( 주 ) 27 대화제약 ( 주 ) 28 ( 주 ) 한국파비스제약 29 이연제약 ( 주 ) 30 ( 주 ) 제이알피 31 ( 주 ) 하원제약 32 일성신약 ( 주 ) 33 유니메드제약 ( 주 ) 34 ( 주 ) 씨티씨바이오 35 ( 주 ) 비티오제약 36 국제약품공업 ( 주 ) 37 코오롱제약 ( 주 ) 38 ( 주 ) 종근당 39 씨제이제일제당 ( 주 ) 40 한국바이오켐제약 ( 주 ) 41 우리들제약 ( 주 ) 42 ( 주 ) 넥스팜코리아 43 삼아제약 ( 주 ) 44 ( 주 ) 테라젠이텍스 45 ( 주 ) 태준제약 46 제일약품 ( 주 ) 펠라쿨시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 세스펠라시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 페라쿨시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠라고닌시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8 10) 글리세린혼합액 (8:2)) 제이카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠라코프시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 카니움시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 알엔이시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠도스시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 티오니움시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 움카펠시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 카카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 ) 움스코민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 루케민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠라닌시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 움코푸시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 헤시움시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 브로닌시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 움카맥스시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠라데스시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠라카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 45

48 제 51 호 _ 의약품안전성정보 연번업체명제품명비고 47 신일제약 ( 주 ) 48 삼천당제약 ( 주 ) 49 한국웨일즈제약 ( 주 ) 50 대원제약 ( 주 ) 51 현대약품 ( 주 ) 52 미래제약 ( 주 ) 53 한림제약 ( 주 ) 54 영진약품공업 ( 주 ) 55 일동제약 ( 주 ) 56 일양약품 ( 주 ) 57 하나제약 ( 주 ) 58 안국약품 ( 주 ) 59 화일약품 ( 주 ) 60 ( 주 ) 바이넥스 61 명문제약 ( 주 ) 62 ( 주 ) 경보제약 63 제이더블유중외신약 ( 주 ) 64 한국콜마 ( 주 ) 65 ( 주 ) 동구제약 66 ( 주 ) 휴온스 67 대한뉴팜 ( 주 ) 펠라민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 에스카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 페라곤시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 원커민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠투스시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 오브민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 움펠라시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 영카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8 10) 글리세린혼합액 (8:2)) 움큐어시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 쿠쿠라툼시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 페로민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠라니움시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 움카로바시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠코시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠람시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 케이카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 제이로바시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠리움시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 브론키시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 젤코민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 뉴카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 46

49 1. 의약품재심사결과현황 연번업체명제품명비고 68 동화약품 ( 주 ) 69 신풍제약 ( 주 ) 70 경동제약 ( 주 ) 71 ( 주 ) 파마킹 72 ( 주 ) 한국팜비오 73 동성제약 ( 주 ) 74 한불제약 ( 주 ) 75 한국맥널티 ( 주 ) 76 ( 주 ) 한국파마 77 한국넬슨제약 ( 주 ) 카움카시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8 10) 글리세린혼합액 (8:2)) 아가브론시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 페니움시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 코프카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8 10) 글리세린혼합액 (8:2)) 제라민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8 10) 글리세린혼합액 (8:2)) 펠민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8 10) 글리세린혼합액 (8:2)) 한카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8 10) 글리세린혼합액 (8:2)) 맥시움시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8 10) 글리세린혼합액 (8:2)) 움키넬시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8 10) 글리세린혼합액 (8:2)) 넬카민시럽 ( 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물 (1 8~10) 글리세린혼합액 (8:2)) 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 2. 펠라고니움시도이데스추출액단일제 ( 액제 ) 연번 업체명 제품명 비고 1 유유제약 움카민액 ( 펠라고니움시도이데스추출액 ) 수입 2 한화제약 ( 주 ) 카로아액 ( 펠라고니움시도이데스추출액 ) 수입 47

50 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 이그니시아, 승마, 세피아, 생귀나리아추출물복합제 ( 경구 ) (Cimucifugae Rhizoma Extract, Ignatia, Sanguinaria, Sepia) 분류번호 ː [03990] 따로분류되지않는대사성의약품 정보구분 ː 의약품재심사 정보원 ː 엘브리지 정보사항 ː 이상반응 ( 국내시판후조사결과 ) 추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 한약정책과-2709호, ) 조치내용 이그니시아, 승마, 세피아, 생귀나리아추출물복합제 ( 경구 ) (Cimucifugae Rhizoma Extract, Ignatia, Sanguinaria, Sepia) Ü 사용상의주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약의성분에과민증이있는환자 2. 다음환자는신중히투여할것 1) 이약은유당을포함하고있어 galactose intolerance, Lapp lactose defiiciency, 혹은 glucose-galactose malabsorption의유전적인문제가있는환자에는이약을투여해서는안된다. 2) 이약은밀전분을함유하고있으므로 celiac disease 환자는복용시주의할것. 3. 이상반응 1) 이약의성분에대하여과민반응이나타날수있다. 2) 환자에따라코피가나타나고월경이재발생할수있으므로, 증상이나타나는경우이약의복용을중지하고, 의사또는약사와상의할것. 48

51 1. 의약품재심사결과현황 3) 국내시판후조사결과 - 국내에서 4년동안 1219명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과유해사례발현율은 4.02%(49명 /1219명, 55건 ) 이었고, 이중본제와인과관계를배제할수없는약물유해반응발현율은 1.48%(18명 /1219명, 19건 ) 이며, 월경장애 0.66%(8명 /1219명, 8건 ), 두통 0.25%(3명 /1219명, 3건 ), 유방울혈 0.16%(2명 /1219명, 2 건 ), 가려움증 0.16%(2명 /1219명, 2건 ), 몸이붓는느낌, 유방통증, 유두통증, 버짐각 0.08%(1명 /1219명, 1건 ) 가보고되었으며, 중대한약물유해반응은없었다. - 예상하지못한약물유해반응은총 11건발생하였으며, 발현사례로는두통 3건, 유방울혈 2건, 가려움증 2건, 몸이붓는느낌, 유방통증, 유두통증, 버짐각 1건이었다. 중대하고예상하지못한약물유해반응은없었다. 4. 일반적주의 1) 12 주간복용후에도증상의개선이없는경우, 이약의복용을중단하고, 의사또는 약사와상의할것. 5. 상호작용 다른약물과의상호작용은밝혀진바없다. 6. 임부및수유부에대한투여 임신및수유기간중에는사용하지않는다. 7. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관할것 2) 직사일광을피하고 15~25 의서늘한곳에보관할것. 3) 의약품을원래용기에서꺼내서다른용기에보관하는것은의약품오용에의한사고발생이나의약품품질저하의원인이될수있으므로원래의용기에넣고꼭닫아보관할것. 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 엘브리지 클리마토플란정 ( 이그니시아, 승마, 세피아, 생귀나리아추출물복합제 ) 수입 49

52 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 에리스로포이에틴 ( 주사 ) (Erythropoietin) 분류번호 ː [02490] 기타의호르몬제 ( 항호르몬제를포함 ) 정보구분 ː 의약품재심사 정보원 ː 한국코러스제약, 대한제당 ( 주 ) 정보사항 ː 이상반응 ( 국내시판후조사결과 ) 추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 바이오의약품정책과-3138, 3140, ) 조치내용 Ü 사용상주의사항 에리스로포이에틴 ( 주사 ) (Erythropoietin) 1. 경고 1) 적혈구수혈이필요하지않은최소의헤모글로빈농도를유지할수있는용량으로투여할것. 2) 이약투여시혈중헤모글로빈농도가 12g/dL을초과하는경우중대한심혈관계부작용및사망의위험성을증가시킨다. 3) 방사선요법을받고있는진행성두경부암환자, 화학요법을받고있는전이성유방암환자, 화학요법또는방사선요법을받지않은활동성종양환자에서이약의투여로헤모글로빈농도가 12g/dL를초과하는경우, 사망의위험성이증가하고종양의진행시간을단축시킨다. 4) 수술전동종적혈구수혈의감소를목적으로에리스로포에에틴제제를투여받은환자에서심부정맥혈전증의빈도가높게나타났다. 2. 다음에해당하는경우투여하지말것 1) 에리스로포이에틴제제치료후에순수적혈구형성부전이발생된환자는이약이나다른 에리스로포이에틴제제를투여하지말것. 50

53 1. 의약품재심사결과현황 2) 이약또는다른에리스로포이에틴제제에과민증환자 3) 조절불가능한고혈압환자 4) 포유동물세포기원약물또는인알부민에과민증환자 3. 다음에해당하는자에게는신중히투여할것 1) 고혈압환자 ( 이약투여에의해혈압상승이인정되는경우가있고고혈압성뇌병증이나타날수있다 ) 2) 약물과민증의병력이있는환자 3) 알레르기소인이있는환자 4) 심근경색, 폐경색, 뇌경색환자또는이러한질환의병력이있는환자 ( 혈액점조도가상승한다는보고가있고, 혈전색전증을악화또는일으킬수있다. 또한특히자가혈액저장을위해사용하는경우와수술후에는혈액응고능이항진할수있으므로관찰을충분히한다.) 5) 뇌실내출혈및뇌실질내출혈이있는미숙아 ( 뇌출혈이악화될수있다 ) 6) 허혈성혈관질환환자 7) 발작의병력이있는환자 8) 간질환자 9) 혈소판증가증환자 10) 만성간부전환자 4. 이상반응 1) 쇽 : 드물게쇽을일으킬수있으므로관찰을충분히하고이상이인정되는경우에는투여를중지하는등적절한처치를한다. 2) 순환기계 - 혈압상승, 누관 (fistula) 등혈관접촉부위의혈전증, 때때로심계항진이나타날수있다. - 고혈압성뇌병증 뇌출혈 : 급격한혈압상승에의해두통, 의식장애, 경련등을나타내는고혈압성뇌병증이관찰되고뇌출혈에이르는경우가있으므로혈압, 헤마토크리트등의추이를충분히주의하면서투여한다. - 심근경색 폐경색 뇌경색 : 심근경색 폐경색 뇌경색이나타날수있으므로관찰을충분히하고이상이인정되는경우에는투여를중지하는등적절한처치를한다. 3) 발작임상시험중에리스로포이에틴제제를투여받은환자에서발작이관찰되었다. 성인투 51

54 제 51 호 _ 의약품안전성정보 석환자중이약투여초기 90일동안이이후의기간에비해발작의발현율이높았다 ( 환자의거의 2.5%). 투여초기 90일동안에는혈압과신경계증상에대한충분한관찰이필요하며환자는이기간에운전이나중장비를다루는등의활동은삼가하도록주의한다. 발작과헤마토크리트치상승비율간의상관관계가확실하지는않으나 2주간헤마토크리트치상승이 4포인트를초과하는경우투여용량을감량하는것이좋다 4) 간장 - 간기능장해 황달 : 에리스로포이에틴제제에의해 AST(GOT), ALT(GPT), γ -GTP의상승을수반하는간기능장해, 황달이보고되고있으므로관찰을충분히하고이상이인정되는경우에는투여를중지하는등적절한처치를한다 - 간기능이상, AST(GOT), ALT(GPT), γ-gtp, LDH, Al-P, 빌리루빈상승이나타날수있다 5) 피부 : 때때로가려움, 피부발진, 여드름등이나타날수있다. 6) 소화기계 : 때때로구역, 구토, 식욕부진, 설사, 복통이나타날수있다. 7) 혈액 - 때때로백혈구증가, 호산구증가, 드물게혈소판증가가나타날수있다. - 미숙아에서때때로과립구감소, 구루병이나타날수있다. - 만성신부전환자들에게서수개월에서수년간에리스로포이에틴제제로치료후드물게순수적혈구형성부전 ( 적아구감소증 ) 이보고되었다 8) 감각기계 : 어지러움, 입안의쓴맛, 두통, 편두통, 발열, 열감, 화끈거리는느낌, 전신권태감, 관절통, 근육통, 불면이나타날수있다 9) 중추신경계 : 때때로두통, 편두통, 피로, 오한, 어지러움, 발열, 미열, 화끈거리는느낌, 전신권태가나타날수있다. 10) 기타 - 안저출혈 ( 망막동맥혈전증, 망막정맥혈전증등 ), 비종증대, 코출혈, 때때로혈청칼륨, BUN, 크레아티닌및요산의상승, 부종, 경련, 안검부종이나타날수있다. - 국내에서총 2,064명을대상으로사용성적조사를실시한결과 75명 (3.6%) 의환자에서이상반응이보고되었으며, 가장발현빈도가높은이상반응은혈압상승 (28건) 이었고호흡곤란, 혈전증, 두통, 혈청칼륨상승, 가려움, 오심등이보고되었다. 중대한이상반응으로는이식동정맥폐색, 뇌출혈이각 1건씩보고되었고예상하지못한이상반응은경미한박리성피부염 ( 인과관계불명 ), 기침, 혈뇨가보고되었다. 11) 이약은일반적으로좋은내성을나타낸다. 보고된유해반응은종종환자자신의질환후유증으로서반드시이약투여에의한것은아니다. 52

55 1. 의약품재심사결과현황 A. 만성신부전환자 만성신부전환자 300 여명이참가한위약대조이중맹검시험에서이약투여환자 의 5% 이상에서보고된반응은다음표와같다. 부작용 투여군 (N=200) (%) 대조군 (N=135) (%) 고혈압 두통 관절통 구역 부종 피로 설사 구토 흉통 피부반응 ( 투여부위 ) 무력증 현기증 혈전 만성신부전환자에대한이중맹검시험에서유의성있는것으로밝혀진부작용은다음과 같다. 경련 CVA / TIA MI 사망 투석환자 (567 명 ) 를대상으로한임상실험에서가장자주보고되는위해반응은고 혈압 (0.75%), 두통 (0.40%), 빈맥 (0.31%), 구역구토 (0.26%), 혈액응고 (0.25%), 숨이참 (0.14%), 고칼륨혈증 (0.11%) 및설사 (0.11%) 였다. 보고된다른반응들은 환자 1 인당 1 년간 0.10% 이하의비율로일어났다. 이약투여수시간내에일어나는반응은드물고미약하며일시적이었으며, 투석 환자의주사부위의자상 ( 刺傷 ), 관절통및근육통과같은독감과같은증상도포 함되었다. 현재까지분석된연구에서이약은투여경로에상관없이일반적으로좋 은내성을나타내었다. B. 암환자 131 명의암환자를대상으로 3 개월간실시된위약대조이중맹검시험에서 10% 이 상의환자에게나타난부작용은다음표와같다. 부작용 투여군 (n=63) 대조군 (n=68) 발열 29% 19% 설사 21% 7% 구역 17% 32% 구토 17% 15% 53

56 제 51 호 _ 의약품안전성정보 부종 17% 1% 무력 13% 16% 피로 13% 15% 숨이참 13% 9% 감각이상 11% 6% 상기도감염 11% 4% 어지러움 5% 12% 상체통증 3% 16% 이약투여군과위약투여군사이에통계적으로유의성있는약간의차이가있으나이약투여군에서보고된전체적인부작용들은암의진행증상과일치되었다. 32주동안 927U/kg 정도의고용량을투여받은임상시험 (N=72) 에서도보고된부작용들이암의진행증상과일치하였다. 생존률에대한비교자료와사망, 질환의진행또는부작용으로인해치료를중단한환자의비율 ( 이약투여군 22%, 위약투여군 13%, p=0.25) 에대한근거에의하면, 이약과위약투여군의임상결과가유사하게나타났다. 동물종양모델로부터유용한자료와이약투여후임상생검표본에서채취한고형종양세포의증식을측정한결과는이약이종양증식을촉진하지않는다는것을보여준다. 그럼에도불구하고이약이특히골수암과같은종양형의성장을촉진시킬수있다는가능성을배제할수없다. 현재이러한사실을평가하기위해무작위제4상비교임상시험을진행하고있다. 위약투여군과비교해보면, 이약투여에의해말초백혈구수의변화는없었다. 5. 일반적주의 1) 이약의투여는빈혈에수반하여일상생활활동에지장을초래하고있는신성빈혈환자및암환자에게한정한다. 더욱이투여대상이신성빈혈환자인경우헤모글로빈농도 10g/dL( 헤마토크리트치로 30%) 미만, 암환자인경우혈청에리스로포이에틴치 200mU/mL 이하를기준으로한다. 2) 종양성장에대한효과 : 에리스로포이에틴은적혈구생성을일차적으로촉진하는성장인자이다. 에리스로포이에틴수용체는여러가지종양세포의표면에나타날수있다. 모든증식인자와같이에리스로포이에틴역시특정악성종양의성장을촉진할수있다. 다른에리스로포이에틴제제에있어, 두편의조절된임상연구에서에리스로포이에틴이두경부암및유방암등의다양한암환자에게투여한결과기대하지않은많은치사율이나타났다. 3) 심장질환 ( 허혈성심장질환, 울혈성심부전 ) 을가지고있는 1265명의투석환자를대상 54

57 1. 의약품재심사결과현황 으로실시한임상시험 ( 유지목표헤마토크리트치 42±3% 또는 30±3%) 에서 42% 의헤마토크리트치유지를목표로한시험군 (634명중 221명사망, 사망률 35%) 이 30% 의헤마토크리트치유지를목표로한시험군 (631명중 185명사망, 사망률 29%) 보다사망률이증가하였다. 사망률이증가된이유는알수없으나, 심근경색 (3.1% ; 2.3%), 혈관혈전증 (39% ; 29%), 기타혈전증 (22% ; 18%) 도 42% 의헤마토크리트치유지목표시험군에서더높게나타났다. 관상동맥우회술을받고만성신부전을갖지않은성인환자의위약-시험약대조시험에서도에리스로포이에틴제제투여군 126명중 7명이사망하였으나위약투여군에서는사망증례가없었다. 사망례중 4례는혈전증과관련이있었다. 혈전증의위험이있는환자에서는에리스로포이에틴제제의치료효과와치료에따른위험의증가를비교하여투여하도록한다 4) 이약투여시신성빈혈임을확인하고다른빈혈증 ( 실혈성빈혈, 범혈구감소증, 알루미늄축적증, 비타민 B12 및엽산결핍성빈혈 ) 에는투여하지않는다. 엽산및비타민 B12 결핍은이약의효과를감소시킬수있으므로주의한다. 5) 쇽등의반응을예측하기위해충분한문진을한다. 더욱이투여개시시또는휴약후의초회투여시에는이약소량을정맥내에주입하여이상반응이발견하지않음을확인한후전량을투여하는것이바람직하다. 6) 이약투여중에는헤모글로빈농도또는헤마토크리트치를정기적 ( 투여초기에는주 1 회, 유지투여기에는 2주에 1회정도 ) 으로관찰하며필요이상의조혈 ( 헤모글로빈농도로 12g/dl 이상또는헤마토크리트치로 36% 이상 ) 이되지않도록충분히주의한다. 필요이상의조혈이인정된경우는휴약등적절한처치를한다. 7) 이약투여로혈압상승및고혈압성뇌병증이나타날수있으므로혈압, 헤마토크리트치, 헤모글로빈농도등의변화에대해관찰을충분히한후투여한다. 특히헤마토크리트치, 헤모글로빈농도는천천히상승하도록주의한다. 또한투여중지이후에도헤마토크리트치가상승하는경우가있으므로관찰을충분히한다. 따라서이약을투여받는환자특히, 심혈관계질환환자또는고혈압이발생될소지가있는환자의경우에는혈압을주의깊게모니터링한다. 이약투여로헤마토크리트치가급속히상승하는 (2주간 4% 이상의증가 ) 환자는헤마토크리트치의과도한증가가고혈압을악화시킬가능성이있으므로투여량의감소등용량조절을고려한다. 8) 이약의임상시험에참가했던만성신부전환자에서발작이관찰되었다. 투석을받는환자에서는다른시기보다치료첫 90일동안발작발생의빈도수 ( 환자의약 2.5%) 가더높았다. 화학요법을받는암환자에서는이중맹검위약대조시험에서이약투여군 55

58 제 51 호 _ 의약품안전성정보 3.2%(N=2/63) 와위약투여군 2.9%(N=2/68) 에서발작이보고되었다. 이약투여군 1.6%(N=1/63) 에서는발작이유의적인혈압상승및헤마토크리트치의증가와관련되어나타났다. 그러나이약을투여받은두환자모두발작과관련될수있는중추신경계질환을갖고있었다. 따라서이약을투여받는환자들은혈압및이미알려진신경증상을면밀히모니터링한다. 9) 이약투여로특히만성신부전환자에서고칼륨혈증이나타날수있으므로이약으로치료하는동안정기적으로혈중칼륨농도를모니터링하며식사관리를적절히시행한다. 고칼륨혈증이나타나면칼륨농도가정상단계가될때까지치료를중지한다. 10) 이약투여로단락 (shunt) 폐색및혈액투석장치내의잔혈이생기는경우가있으므로단락또는혈액투석장치내의혈류량을충분히주의한다. 이러한경우에는단락의교정, 항응고제의증량등적절한처치를한다. 11) 철의존재가이약의효과발현에영향을미칠수있으므로, 치료전과치료하는동안철상태를모니터링하여철결핍시에는철제제를투여한다. 12) 이약은근본적으로적혈구생성을촉진하는성장인자이다. 그러나이약이특히골수암과같은종양에대한성장인자로작용할가능성을배제할수는없다. 13) 만성신부전환자들에게서수개월에서수년간이약또는에리스로포이에틴제제로치료후드물게순수적혈구형성부전 ( 적아구감소증 ) 이보고되었다. 순수적혈구형성부전의사례는주로피하주사와관련이있었으므로만성신부전환자에게이약은가능한정맥주사한다. 순수적혈구형성부전이나타난환자중대부분에게서에리스로포이에틴항체가관찰되었다. 갑작스럽게이약의효과감소가나타난환자에게서는무반응에대한전형적인원인 ( 예를들면, 철, 엽산혹은비타민 B12 결핍, 알루미늄중독, 감염혹은염증, 실혈, 용혈 ) 유무를검사하도록한다. 만약원인이밝혀지지않은경우, 골수검사실시를고려한다. 순수적혈구형성부전으로진단되면, 즉시이약의투여를중단하고, 에리스로포이에틴항체검사를고려한다. 항-에리스로포이에틴항체는다른에리스로포이에틴제제와교차반응하므로다른제제로전환하지않도록한다. 순수적혈구형성부전의다른원인들을제거하고, 적절한치료법을시행하도록한다. 6. 상호작용 1) 시클로스포린이적혈구와결합되어있으므로이약과병용투여시시클로스포린의혈중농도를모니터링하여 HCT가증가함에따라시클로스포린의용량조절이필요할수있다. 2) 조혈약과병용투여시이약의효과가증가할수있다. 56

59 1. 의약품재심사결과현황 7. 임부및수유부에대한투여 1) 랫트를대상으로한동물실험에서 1주일용량으로사람의 1주용량의 20배를투여했을때태자체중의감소, 골화지연및사망률의증가가나타났다. 2) 토끼를대상으로한동물실험에서임신 6 ~ 18일사이에체중 kg당 500단위의높은용량을투여했을때부작용이나타나지않았다. 3) 임신중의투여에대한안전성이확립되어있지않으므로, 임부또는임신할가능성이있는부인에게투여하지않는것이바람직하다. 그러나투여해야만할경우에는치료상의유익성이위험성을상회한다고판단되는경우에만투여한다. 4) 이약의유즙으로의이행여부가확실하지않으므로수유부에투여하지않는것이바람직하다. 5) 사람의임신및수유기에이약을투여한적절한임상경험은없다. 8. 소아에대한투여 소아에대한안전성및유효성은확립되어있지않다. 9. 고령자에대한투여일반적으로고령자에서는생리기능이저하되어있고고혈압등순환기계질환이합병되는경우가많으므로이약투여시혈압및헤모글로빈농도또는헤마토크리트치등을수회측정하여투여량및투여횟수를적절히조절한다. 10. 과량투여시의처치이약물에대한반응은투여용량에따라개인별로차이가있다. 과량투여시고혈압, 적혈구증가증이나타날수있다. 적혈구증가증 ( 헤모글로빈수치가과다하게높아짐 ) 이나타나면정맥절개술을시행할수있다. 11. 적용상의주의 1) 이약투여시다른제제와의혼합주사를피한다. 2) 혈액투석환자의경우에는혈액투석이후에주사하는것이바람직하다. 독감유사증상이있는환자에투여시 5분이상천천히주사하는것이바람직하다. 3) 정맥내점적주입하지않는다. 12. 국내시판후조사결과 - 국내에서만성신부전증환자 688 명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과 57

60 제 51 호 _ 의약품안전성정보 유해사례발현율은 8.58%(59명 /688명, 104건 ) 이었고, 이중본제와인과관계를배제할수없는약물유해반응발현율은 0.44%(3명 /688명, 3건 ) 이며, 3건모두두통으로보고되었다. 중대한유해사례발현율은 0.44%(3명 /688명, 3건 ) 로, 흉통, 복통, 통증 ( 발 ) 각 1건이보고되었다. 이중본제와의인과관계를배제할수없는중대한약물유해반응은없었다. - 예상하지못한유해사례발현율은 4.36%(30 명 /688명, 42건 ) 이었고, 소화불량 1.16% (8명/688명, 8건 ), 요통 0.58%(4명 /688명, 4건 ), 골격통 0.29%(2명 /688명, 3건 ), 기관지염, 다리통증, 복부경련, 안면홍조, 우울증, 통증 ( 발 ) 각 0.29%(2명 /688명, 2건 ) 등이보고되었다. 이중예상하지못한약물유해반응은없었다. 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 대한제당 ( 주 ) 2 대한제당 ( 주 ) 3 대한제당 ( 주 ) 4 대한제당 ( 주 ) 5 대한제당 ( 주 ) 6 대한제당 ( 주 ) 7 대한제당 ( 주 ) 8 ( 주 ) 한국코러스제약 9 ( 주 ) 한국코러스제약 10 ( 주 ) 한국코러스제약 11 ( 주 ) 한국코러스제약 아로포틴프리필드주 2000IU( 사람에리스로포이에틴, 유전자재조합 ) 아로포틴프리필드주 4000IU( 사람에리스로포이에틴, 유전자재조합 ) 아로포틴주 2000IU( 사람에리스로포이에틴, 유전자재조합 ) 아로포틴주 4000IU( 사람에리스로포이에틴, 유전자재조합 ) 아로포틴프리필드주 1000IU( 사람에리스로포이에틴, 유전자재조합 ) 아로포틴프리필드주 3000IU( 사람에리스로포이에틴, 유전자재조합 ) 아로포틴프리필드주 5000IU( 사람에리스로포이에틴, 유전자재조합 ) 코러스이피오프리필드주 2000IU( 사람에리스로포이에틴, 유전자재조합 ) 코러스이피오프리필드주 4000IU( 사람에리스로포이에틴, 유전자재조합 ) 코러스이피오주 2000IU( 사람에리스로포이에틴, 유전자재조합 ) 코러스이피오주 4000IU( 사람에리스로포이에틴, 유전자재조합 ) 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 58

61 1. 의약품재심사결과현황 개요 안전성정보대상 ː 프레가발린단일제 ( 경구 ) (Pregabalin) 분류번호 ː [01190] 기타의중추신경용약 정보구분 ː 의약품재심사 정보원 ː 한국화이자제약 정보사항 ː 이상반응 ( 국내시판후조사결과 ) 추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품관리과-4901호, ) 조치내용 프레가발린단일제 ( 경구제 ) (Pregabalin) Ü 사용상주의사항 1. 경고자살충동과자살행동 1) 항간질약을복용한환자에서자살충동또는자살행동을보이는위험성이증가되므로항간질약을치료받은환자는자살충동또는자살행동, 우울증의발현또는악화및기분과행동의비정상적변화에대하여모니터링되어야합니다. 2) 항간질약을처방받는간질과다른많은질병은그자체가이환및사망, 치료기간동안의자살충동과자살행동의위험성증가와관련됩니다. 따라서, 처방자는항간질약처방시환자의치료기간동안자살충동또는자살행동과치료될질병간의연관성유무및이약의유효성을함께고려합니다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 프레가발린또는이약의성분에과민한환자 2) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당- 갈락토오스흡수장애 59

62 제 51 호 _ 의약품안전성정보 (glucose-galactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면 안됩니다. 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 당뇨환자 : 최근프레가발린의투여로체중이증가된당뇨환자는혈당강하제의용량조정이필요할수있습니다. 2) 혈관부종을포함한과민반응이시판후경험에서보고된바있습니다. 안면, 입주위및상기도부종과같은혈관부종의증상이나타난경우에는즉시프레가발린을중단해야합니다. 3) 고령자 : 프레가발린의투여는고령의환자에서우연한상해의빈도를증가시킬수있는어지러움및졸음과연관되었습니다. 시판후조사에서의식소실, 혼돈, 정신장애가보고된바있습니다. 따라서이약의잠재적인효과에익숙해질때까지주의하도록환자에게주지시켜야합니다. 4) 시판후경험에서, 프레가발린을투여한환자에서일시적시야흐림과시력의다른변화가보고되었습니다. 프레가발린의중단으로이러한증상이사라지거나개선될수있습니다. 5) 프레가발린을보조제로서투여하여발작을조절한후프레가발린을단독요법으로투여하기위해병용중인항간질약을중단한경험에대한자료는충분치않습니다. 6) 프레가발린을단기간또는장기간치료하다중단한후에, 일부환자에서불면증, 두통, 구역, 불안, 설사, 인플루엔자유사증후군, 안절부절, 우울, 통증, 발작, 다한증및어지러움과같은금단증상이관찰되었습니다. 7) 신기능장애에대한약물중단의효과가체계적으로연구된바는없으나, 프레가발린의중단이나용량감소후에신기능이개선되었다는보고가있었습니다. 8) 프레가발린노출과울혈성심부전사이에인과관계가확인된바는없으나, 시판후조사에서프레가발린을투여한일부환자의울혈성심부전이보고된바있습니다. 임상적으로유의한심장또는말초혈관질환이없는환자에대한단기시험에의하면, 고혈압이나울혈성심부전같은심혈관계합병증과말초성부종사이에명백한관련이나타나지않았습니다. 중증의울혈성심부전환자에대한자료가충분치않으므로, 이러한환자들에게는신중히투여해야합니다. 4. 이상반응 1) 이약의임상프로그램에서는 12,000 명이상의환자들에게약물이투여되었으며, 이중 7,000 명이상의환자들은이중맹검, 위약대조임상시험에참여한환자들이었습니다. 가장흔하게보고된이상반응은어지러움및졸음이었고, 이상반응은대체로경증에서중등도 60

63 1. 의약품재심사결과현황 로나타났습니다. 모든대조임상시험에서이상반응으로인한투여의중단은프레가발린을투여한환자의 14%, 위약을투여한환자의 5% 에서나타났습니다. 투여의중단을가져온가장흔한이상반응은어지러움및졸음이었습니다. 임상시험들의통합분석 (pooled analysis) 에서약물관련으로선택된이상반응을아래의표에신체계및빈도에따라기재하였습니다. 매우흔하게 : >1/10 흔하게 : >1/100, <1/10 흔하지않게 : >1/1000, <1/100 드물게 : <1/1000 아래의표에기재된이상반응은기저질환및 / 혹은병용약물과연관되어나타날수도있습니다. 감염 신체계 흔하지않게비인두염혈액및림프계 드물게 대사및영양 흔하게 흔하지않게 드물게정신계 흔하게 흔하지않게 드물게 신경계 매우흔하게 흔하게 흔하지않게 드물게눈 흔하게 흔하지않게 드물게 귀및부속기관 흔하게 호중구감소증 식욕증가 식욕부진 저혈당 이상반응 혼돈, 지남력장애, 자극과민성, 다행감, 성욕감소, 불면증 이인증, 여성이상성감증, 안절부절, 우울, 초조, 기분동요, 감정저하, 적절한용어찾기의어려움, 환각, 비정상적인꿈, 성욕증가, 공황발작, 무감동 억제불능, 감정상승 어지러움, 졸음 운동실조, 운동협조이상, 평형장애, 기억상실, 주의력장애, 기억력장애, 떨림, 구어장애, 감각이상, 진정, 졸음증 인지력장애, 지각감퇴, 안구진탕, 언어장애, 간대성근경련, 반사감퇴, 운동이상, 정신운동성과민, 체위성어지러움, 지각과민, 미각소실, 작열감, 기도진전, 혼미, 실신 운동저하증, 후각이상, 필기불능 시야흐림, 복시 시야장애, 시야결손, 안구건조, 안구종창, 시력감소, 안구통증, 안정피로, 유루증가 광시증, 안구자극, 산동, 진동시, 시야의심도인지변화, 간접시상실 ( 주변시야상실 ), 사시, 시야밝음 (brightness) 현훈 61

64 제 51 호 _ 의약품안전성정보 흔하지않게 심장계 흔하지않게 드물게 혈관계흔하지않게 청각과민증 1도방실차단, 빈맥동빈맥, 동부정맥, 동서맥저혈압, 고혈압, 홍조, 안면홍조, 말초냉증 호흡기계 흔하지않게 드물게 호흡곤란, 기침, 비강건조, 비울혈, 비출혈, 비염, 코골이, 인후긴장 소화기계흔하게구토, 복부팽창, 변비, 구강건조, 고창 ( 방귀 ) 흔하지않게 드물게 피부및피하조직 흔하지않게 타액분비과다, 역류성식도염, 구강감각감퇴 복수, 연하곤란, 췌장염 발한, 구진상발진 드물게식은땀, 두드러기근골격계및결합조직 흔하지않게 드물게 신장및비뇨기계 흔하게 근육연축, 관절종창, 근육경련, 근육통, 관절통, 요통, 사지통증, 근육경직 자궁경부경련, 목의통증, 횡문근변성 배뇨곤란, 뇨실금 드물게핍뇨, 신부전생식계및유방 흔하게 흔하지않게 드물게 발기부전 전신이상및투여부위 흔하게흔하지않게 드물게 검사 흔하게 흔하지않게 드물게 사정지연, 성기능장애 무월경, 유방통, 유즙분비물, 월경불순, 유방비대 말초부종, 부종, 보행이상, 취한느낌, 느낌이상, 피로흉부조임감, 넘어짐, 전신부종, 통증, 오한, 무력, 갈증 발열 체중증가 알라닌아미노트란스페라제 (ALT) 증가, 혈중크레아틴포스포키나제증가, 아스파테이트아미노트란스페라제 (AST) 증가, 혈소판수치감소 혈당증가, 혈중크레아티닌증가, 혈중칼륨감소, 체중감소, 백혈구수치감소 국외시판후경험 - 면역계 : 혈관부종, 알레르기반응, 과민성 - 신경계 : 두통, 의식소실, 정신장애 - 눈 : 각막염 62

65 1. 의약품재심사결과현황 - 심장 : 울혈성심부전 - 호흡기계 : 폐부종 - 소화기계 : 구역, 설사, 혀부종 - 피부및피하조직 : 안면부종, 가려움 - 신장및비뇨기계 : 요저류 - 생식계및유방 : 여성형유방증 - 전신이상및투여부위 : 권태국내시판후조사결과국내에서재심사를위하여 6년동안 3,926명을대상으로실시한사용성적조사결과인과관계에상관없이유해사례발현율은 4.96%(195 명 /3,926 명, 262건 ) 로보고되었고, 이중이약과인과관계를배제할수없는약물유해반응발현율은 4.30%(169 명 /3,926 명, 226건 ) 이었습니다. 졸음이 1.73%(68 명 /3,926 명, 68건 ) 로가장많았고, 어지러움 1.71%(67 명 /3,926 명, 67건 ), 구강건조 0.53%(21 명 /3,926명, 21건 ), 부종 0.31%(12 명 /3,926명, 12건 ), 현훈 0.18%(7 명 /3,926 명, 7건 ), 구토, 말초부종이각각 0.13%(5 명 /3,926명, 5건 ), 떨림, 경련악화가각각 0.10%(4 명 /3,926 명, 4건 ) 순으로나타났으며그밖에 0.1% 미만으로보고된약물유해반응을기관별로분류하면다음과같습니다. - 전신 : 피로, 무력, 보행이상 - 정신계 : 성욕감소, 수면장애, 불면증 - 신경계 : 운동실조, 구어장애, 감각이상, 기억력장애, 주의력장애 - 소화기계 : 변비, 위장장애, 혈변 - 신장및비뇨기계 : BUN증가, 요실금, 배뇨곤란 - 생식계유방 : 발기부전 - 대사및영양 : 저혈당, 식욕증가 - 눈 : 복시, 시야흐림 - 귀및부속기관 : 귀울림 - 피부및피하조직 : 안면부종, 피부질환 - 검사 : 혈중크레아티닌증가, 체중증가이중시판전임상시험에서나타나지않았던예상하지못한약물유해반응은경련악화 0.10%(4 명 /3,926 명, 4건 ), 위장장애, 귀울림, 수면장애, 피부질환, BUN증가, 혈변이각각 0.03%(1명 /3,926명, 1건 ) 으로보고되었다. 중대한유해사례가인과관계와상관없이 2명에서 3건 ( 대장암종, 위장염, 폐렴 ) 보고되었다. 신장애환자에서유해사례발현율이 15.71%(11 명 /70명, 14건 ) 으로높게보고되었고, 이중이약과인과관계를배재할수없는약물유해반응은 10.00% (7명/70 명, 10건 ) 로관찰되었다. 63

66 제 51 호 _ 의약품안전성정보 2) 항간질약을치료받은환자는자살충동또는자살행동, 우울증의발현또는악화및기분과행동의비정상적변화를보입니다. 11종의다른항간질약을사용하여 199개의위약- 대조임상시험 ( 단독요법과부가요법 ) 을분석한결과항간질약복용환자는위약투여환자와비교시약 2배의자살충동또는자살행동의위험을보였습니다. 12주의치료기간동안자살행동또는자살충동발생율은 27,864 명의항간질약치료환자에서 0.43% 였으며 16,029명의위약투여환자에서는 0.24% 였습니다. 이는치료받은 530명환자중한명은자살충동또는자살행동을보인것을의미합니다. 동약물치료환자에서 4건의자살이있었고위약치료환자에서의자살은없었습니다. 그러나, 자살예수가너무적어이약과자살의연관성을결론지을수는없습니다. 항간질약복용에의한자살충동또는자살행동의위험증가는약물치료를시작초기 1주에관찰되었고치료기간동안지속되었습니다. 대부분의임상시험은 24주이상을초과할수없었으며 24주를초과한자살충동또는자살행동의위험은평가할수없었습니다. 자살충동또는자살행동위험은분석된 11종의항간질약에서일관적이었습니다. 다양한작용기전과사용범위를가진항간질약에서의위험성증가는어떤효능으로든사용된모든항간질약에대해서도위험성이있음을나타냅니다. 그위험성은분석된임상시험에서연령 (5-100 세 ) 에따라차이가나지는않았습니다. 5. 일반적주의 1) 환자및보호자에게항간질약이우울증의징후및증상의발현또는악화, 비정상적기분과행동의변화, 자살충동및자살행동또는자해충동의위험을증가시킬수있음을알려환자에게이러한증상또는행동이발현될경우즉시의료전문가에게보고될수있도록합니다. 2) 이약의유효성은당뇨병성말초신경병증및대상포진후신경통환자를대상으로한임상시험에서평가되었습니다. 다른신경병증성통증에대한유효성은평가되지않았습니다. 3) 운전및기계사용에의영향 : 이약은어지러움및졸음을유발할수있습니다. 환자들은이약이환자들의이런활동에영향을주는지에대해알기전까지는이약을복용하는동안운전및복잡한기계의조작혹은잠재적인위험성이있는활동을하지않도록권고되어야합니다. 6. 상호작용 1) 프레가발린은인체에서거의대사되지않으며, 주로미변화체로뇨로배설됩니다 (2% 미만의용량만이대사체로뇨에서재흡수됨 ). in vitro에서약물의대사를저해하지않으며, 혈장단백질에결합하지않아약동학적상호작용을유발하지않고, 또한이에영향을받지않는것 64

67 1. 의약품재심사결과현황 으로보여집니다. 2) 따라서, in vivo시험에서프레가발린과페니토인, 카바마제핀, 발프론산, 라모트리진, 가바펜틴, 로라제팜, 옥시코돈, 에탄올사이에는임상적으로연관성있는약동학적상호작용이관찰되지않았습니다. 모집단에대한약동학적분석에서경구용혈당강하제, 이뇨제, 인슐린, 페노바르비탈, 티아가빈및토피라메이트는프레가발린의클리어런스에임상적으로유의적인영향을주지않는것으로나타났습니다. 3) 프레가발린과노르에치스테론및 / 혹은에치닐에스트라디올과같은경구피임제의병용투여는상호간의항정상태의약동학에영향을미치지않았습니다. 4) 조절된임상시험에서, 프레가발린과옥시코돈, 로라제팜, 에탄올의다회병용투여는호흡에임상적으로중요한영향을미치지않았습니다. 프레가발린은옥시코돈으로인해발생한인지력및운동기능의감소에영향을미칩니다. 프레가발린은에탄올및로라제팜의효과를증강시킬수있습니다. 5) 시판후조사에서, 프레가발린과다른중추신경계억제제를복용한환자에서호흡부전과혼수가보고된바있습니다. 6) 시판후조사에서, 아편유사진통제와같은변비유발성분의약물과병용투여시, 하부소화기계기능감소 ( 예를들어, 장폐쇄증, 무력장폐쇄증, 변비 ) 와관련된사례가보고된바있습니다. 7) 고령의지원자에서약력학적상호작용에대한연구는행하여지지않았습니다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 임부에대한투여 : 임부를대상으로프레가발린을투여한적절한자료는없습니다. 동물을대상으로한시험에서생식독성이나타났으나, 인체에서의잠재적인위험성은밝혀지지않았습니다. 따라서, 이약은치료상의유익성이태아에대한위험성을상회하는경우를제외하고는임부에투여하지않습니다. 2) 수유부에대한투여 : 프레가발린이인체의모유중으로분비되는지에대해서는밝혀지지않았으나, 랫드의유즙에서프레가발린이검출되었습니다. 따라서, 프레가발린을투여하는동안수유는권장되지않습니다. 8. 고령자 ( 만 65세이상 ) 고령자에서연령증가에따라프레가발린의클리어런스는감소하는경향이있습니다. 프레가발린의경구클리어런스의감소는고령에따른크레아티닌클리어런스의감소와연관됩니다. 연령증가에따라신기능이저하된환자에서이약의용량조정이필요할수있습니다. 65

68 제 51 호 _ 의약품안전성정보 9. 과량투여시의처치 15g까지의과량투여에서예상치못한이상반응은보고되지않았습니다. 시판후조사에서, 프레가발린의과량투여시관찰된가장흔한이상반응은정동장애, 졸림, 혼돈상태, 우울증, 동요, 안절부절이었습니다. 프레가발린을과량투여시, 일반적인보조요법 (supportive measures) 및필요하다면혈액투석이필요합니다. 10. 전임상안전성자료 1) 동물에대한약리학적안전성시험결과프레가발린은임상적으로연관된용량에서내약성이양호한것으로나타났습니다. 랫드및원숭이에대해실시한반복투여독성시험에서활동감소, 활동증가및운동실조와같은중추신경계에대한영향이관찰되었습니다. 임상최고추천용량에서의인체평균노출의 5배이상에해당되는용량에장기간노출된고령의 albino 랫드에서망막위축빈도의증가가관찰되었습니다. 2) 프레가발린은마우스, 랫드, 혹은토끼에서태자독성을유발하지않았습니다. 랫드및토끼에서의태자독성은인체투여용량보다상당히높은고용량에서노출된경우에만나타났습니다. 출생전후에대한독성시험에서, 프레가발린은인체최고추천용량의 2배이상의용량에노출시킨랫드의태자에서발달독성을나타내었습니다. 3) 프레가발린은 in vitro 및 in vivo 시험의결과로볼때유전독성을나타내지않았습니다. 4) 프레가발린은랫드및마우스를대상으로 2년발암성시험을실시하였습니다. 인체추천최고용량인 1일 600mg 에서의평균인체노출과비교하여 24배의노출에해당하는용량에노출된랫드에서종양은관찰되지않았습니다. 또한, 평균인체노출용량과비슷한용량에노출된마우스에서종양빈도의증가는관찰되지않았습니다. 그러나고용량의노출에서혈관육종빈도의증가가관찰되었습니다. 마우스에서프레가발린으로유도된종양형성의기전은혈소판변화및내피세포증식과연관된비유전적인기전이었습니다. 단기간및제한된장기간의임상자료를근거로랫드및인체에서는혈소판변화가나타나지않았습니다. 따라서, 이것과연관된인체에서의위험성의증거는없습니다. 5) 어린 (Juvenile) 랫드에서나타난독성의종류는성인랫드에서관찰된것과질적으로다르지않았으나, 태자랫드에서좀더예민하였습니다. 치료용량의노출에서, 활동증가, 이갈이및성장에대한약간의변화 ( 일시적인체중증가억제 ) 등의중추신경계임상증후의증거가있었습니다. 발정주기에대한효과는인체치료노출의 5배에서관찰되었습니다. 인체치료노출의 2배이상의용량에 1-2주동안 ( 청각놀람반응 )/5주동안 ( 학습 / 기억 ) 의노출된랫드의태자에서신경행동 / 인지에대한영향이관찰되었습니다. 인체치료노출의 2 배이상의용량으로 1-2주동안노출된어린랫드에서청각놀람반응의감소가나타났습니다. 9주동안노출한후에는이러한효과가더이상관찰되지않았습니다. 66

69 1. 의약품재심사결과현황 11. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관하십시오. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의하십시오. 국내품목현황 연번 업체명 제품명 비고 1 한국화이자제약 ( 주 ) 리리카캡슐75밀리그람 ( 프레가발린 ) 수입 2 한국화이자제약 ( 주 ) 리리카캡슐150밀리그람 ( 프레가발린 ) 수입 3 한국화이자제약 ( 주 ) 리리카캡슐300밀리그람 ( 프레가발린 ) 수입 4 ( 주 ) 경보제약 케이발린캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 5 ( 주 ) 경보제약 케이발린캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 6 ( 주 ) 대웅제약 대웅프레가발린캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 7 ( 주 ) 대웅제약 대웅프레가발린캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 8 ( 주 ) 동구제약 프리가캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 9 ( 주 ) 동구제약 프리가캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 10 ( 주 ) 메디카코리아 프레리카캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 11 ( 주 ) 메디카코리아 프레리카캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 12 ( 주 ) 바이넥스 프레스타캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 13 ( 주 ) 바이넥스 프레스타캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 14 ( 주 ) 비씨월드제약 플린다캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 15 ( 주 ) 비씨월드제약 플린다캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 16 ( 주 ) 새한제약 프리카캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 17 ( 주 ) 새한제약 프리카캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 18 ( 주 ) 유영제약 라라카캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 19 ( 주 ) 유영제약 라라카캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 20 ( 주 ) 유한양행 테라페인캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 21 ( 주 ) 유한양행 테라페인캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 22 ( 주 ) 일화 프랄린캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 23 ( 주 ) 일화 프랄린캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 24 ( 주 ) 종근당 가바리카캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 25 ( 주 ) 종근당 가바리카캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 26 ( 주 ) 종근당 가바리카캡슐300밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 27 ( 주 ) 종근당 가바리카캡슐100밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 28 ( 주 ) 하원제약 프레빈캡슐 ( 프레가발린 ) 제조 67

70 제 51 호 _ 의약품안전성정보 연번 업체명 제품명 비고 29 ( 주 ) 한국비엠아이 리바린캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 30 ( 주 ) 한국비엠아이 리바린캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 31 ( 주 ) 한국파마 리가린캡슐75mg( 프레가발린 ) 제조 32 ( 주 ) 한국파마 리가린캡슐150mg( 프레가발린 ) 제조 33 ( 주 ) 한국피엠지제약 프래디캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 34 ( 주 ) 한국피엠지제약 프래디캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 35 ( 주 ) 한독약품 한독프레가발린캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 36 ( 주 ) 한독약품 한독프레가발린캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 37 ( 주 ) 휴온스 프레가캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 38 ( 주 ) 휴온스 프레가캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 39 고려제약 ( 주 ) 프레가린캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 40 근화제약 ( 주 ) 리리엔캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 41 근화제약 ( 주 ) 리리엔캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 42 대원제약 ( 주 ) 대원프레가발린캡슐150밀리그램 제조 43 대원제약 ( 주 ) 대원프레가발린캡슐75밀리그램 제조 44 동광제약 ( 주 ) 동광프레가발린캡슐150밀리그램 제조 45 동광제약 ( 주 ) 동광프레가발린캡슐75밀리그램 제조 46 동국제약 ( 주 ) 프레오린캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 47 동국제약 ( 주 ) 프레오린캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 48 동아제약 ( 주 ) 뉴리카캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 49 동아제약 ( 주 ) 뉴리카캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 50 동화약품 ( 주 ) 프랠지아캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 51 동화약품 ( 주 ) 프랠지아캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 52 명인제약 ( 주 ) 프레갈캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 53 명인제약 ( 주 ) 프레갈캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 54 명인제약 ( 주 ) 프레갈캡슐300밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 55 삼아제약 ( 주 ) 뉴로캅캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 56 삼아제약 ( 주 ) 뉴로캅캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 57 삼익제약 ( 주 ) 시리카캡슐150mg( 프레가발린 ) 제조 58 삼익제약 ( 주 ) 시리카캡슐75mg( 프레가발린 ) 제조 59 삼일제약 ( 주 ) 가벨린캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 60 삼일제약 ( 주 ) 가벨린캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 61 삼진제약 ( 주 ) 뉴로카바-피지캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 62 삼진제약 ( 주 ) 뉴로카바-피지캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 63 삼천당제약 ( 주 ) 리발린캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 64 삼천당제약 ( 주 ) 리발린캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 65 슈넬생명과학 ( 주 ) 프리우스캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 66 슈넬생명과학 ( 주 ) 프리우스캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 68

71 1. 의약품재심사결과현황 연번 업체명 제품명 비고 67 신일제약 ( 주 ) 프리린캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 68 신일제약 ( 주 ) 프리린캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 69 신풍제약 ( 주 ) 리카발캡슐 75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 70 신풍제약 ( 주 ) 리카발캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 71 씨제이제일제당 ( 주 ) 에이가발린캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 72 씨제이제일제당 ( 주 ) 에이가발린캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 73 아주약품 ( 주 ) 아나리카캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 74 아주약품 ( 주 ) 아나리카캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 75 에스에스팜 ( 주 ) 리프렌캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 76 에스에스팜 ( 주 ) 리프렌캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 77 에스케이케미칼 ( 주 ) 프리엔터캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 78 에스케이케미칼 ( 주 ) 프리엔터캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 79 영진약품공업 ( 주 ) 리카린캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 80 영진약품공업 ( 주 ) 리카린캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 81 유니메드제약 ( 주 ) 뉴로페인캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 82 유니메드제약 ( 주 ) 뉴로페인캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 83 일양약품 ( 주 ) 일양프레가발린캡슐150밀리그램 제조 84 일양약품 ( 주 ) 일양프레가발린캡슐75밀리그램 제조 85 진양제약 ( 주 ) 프리가바캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 86 진양제약 ( 주 ) 프리가바캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 87 하나제약 ( 주 ) 프가틴캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 88 하나제약 ( 주 ) 프가틴캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 89 한국맥널티 ( 주 ) 프레바캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 90 한국맥널티 ( 주 ) 프레바캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 91 한국웨일즈제약 ( 주 ) 가바린캡슐 ( 프레가발린 ) 제조 92 한국유나이티드제약 ( 주 ) 프레펜틴캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 93 한국유나이티드제약 ( 주 ) 프레펜틴캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 94 한국콜마 ( 주 ) 케이바린캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 95 한국콜마 ( 주 ) 케이바린캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 96 한림제약 ( 주 ) 가바뉴로캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 97 한림제약 ( 주 ) 가바뉴로캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 98 한미약품 ( 주 ) 프레발린캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 99 한미약품 ( 주 ) 프레발린캡슐75밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 100 현대약품 ( 주 ) 현대프레가발린캡슐150밀리그램 제조 101 현대약품 ( 주 ) 현대프레가발린캡슐75밀리그램 제조 102 환인제약 ( 주 ) 프리렙톨캡슐150밀리그램 ( 프레가발린 ) 제조 103 환인제약 ( 주 ) 프리렙톨캡슐75mg( 프레가발린 ) 제조 69

72 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 오메가-3-산에칠에스텔90 단일제 ( 경구 ) (Omega-3-acid Ethyl Esters) 분류번호 ː [02180] 동맥경화용제 정보구분 ː 의약품재심사 정보원 ː 건일제약, 펜믹스 정보사항 ː 효능효과, 사용상의주의사항, 허가조건변경 처리결과 ː 허가사항변경지시 ( 한약정책과-3106호, ) 조치내용 오메가 -3- 산에칠에스텔 90 단일제 ( 경구제 ) (Omega-3-acid ethyl esters) Ü 효능 효과 1. 심근경색후이차발생예방 심근경색후이차예방을위한기타표준요법 ( 예 : 혈소판억제제, 베타차단제, ACE 차단 제 ) 에대한보조요법 2. 다음의내인성고트리글리세라이드혈증환자의상승된트리글리세라이드수치를감소시키기위한식이요법의보조제 1) 고트리글리세라이드혈증 (Ⅳ형) 에대한단독투여요법 2) 고콜레스테롤혈증과고트리글리세라이드혈증의복합형 (Ⅱb형 ) 에대한스타틴계약물과의병용요법 * 3) 트리글리세라이드수치가조절되지않는고콜레스테롤혈증과고트리글리세라이드혈증의복합형 (Ⅱb형) 환자에서스타틴계약물과의병용요법 * 효능 효과중 2) 에대하여는국내임상시험결과를추가제출할것 70

73 1. 의약품재심사결과현황 Ü 사용상의주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것. 1) 이약의구성성분에과민반응을나타내는환자 2) 18 세미만의소아 2. 다음환자에는신중히투여할것 1) 심한외상및수술등출혈의고위험상태에있는환자 2) 간기능장애환자 3) 생선에과민성또는알러지가있는환자 3. 이상반응 1) 8건의고트리글리세라이드혈증 (hypertriglyceridemia) 에대한무작위배정, 위약대조, 이중맹검, 평행군임상시험에서 1% 이상의환자에서발생한약물관련이상반응은 [ 표 1] 과같다. 임상시험에서이약은투여환자의 3.5% 가, 위약은투여환자의 2.6% 가이상반응으로인해투약을중단하였다. [ 표 1] 고트리글리세라이드혈증환자대상위약대조임상시험에서발생한이상반응 이상반응 오마코 4g/ 일 (N=226) 위약 (N=228) N % N % 1 건이상이상반응이발생한환자수 전신요통감기증상감염통증심혈관계협심증소화기계소화불량트림피부발진특수감각미각도착

74 제 51 호 _ 의약품안전성정보 2) 임상시험기간동안에관찰된기타이상반응고트리글리세라이드혈증 22건의임상시험에서 1명이상의환자에서관찰된이상반응은다음과같다. 전신 : 복부팽창, 무력증, 체취, 흉통, 오한, 자살, 발열, 전신부종, 진균감염, 권태감, 목의통증, 종양, 류마티스성관절염, 급사 (sudden death), 바이러스성감염 심혈관계 : 부정맥, 우회로조성술 (bypass surgery), 심장정지, 고지혈증, 고혈압, 편두통, 심근경색, 심근허혈, 폐색, 말초혈관장애, 실신, 빈맥 소화기계 : 식욕부진, 변비, 구강건조, 연하장애, 결장염, 대변실금, 위염, 위장염, 위장장애, 식욕증가, 장폐쇄, 흑색변 (melena), 췌장염, 이급후중, 구토, 생선냄새 맛에기인한역류나트림, 오심, 고창, 설사 혈액-림프계 : 림프절병증 대사및영양장애 : 부종, 고혈당증, ALT 및 AST 증가 근골격계 : 관절통, 관절염, 근육통, 병적골절, 힘줄장애 신경계 : 중추신경계종양, 우울증, 어지럼증, 감정의불안정, 안면마비, 불면, 혈관확장, 현기 호흡기계 : 천식, 기관지염, 잦은기침, 호흡곤란, 코피, 후두염, 인두염, 폐렴, 비염, 부비동염 피부 : 탈모, 습진, 가려움증, 발한 특수감각 : 백내장 비뇨생식계 : 자궁경부이상, 자궁내막종양, 부고환염, 발기부전 3) 국내시판후조사결과 - 국내에서 6년동안 759명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과, 유해사례발현율은 20.95%(159 명 /759명, 240건 ) 이었고, 이중본제와인과관계를배제할수없는약물유해반응발현율은 3.95%(30 명 /759명, 37건 ) 이며, 소화불량 0.79%(6 명 /759명, 6 건 ), 어지러움 0.40%(3 명 /759명, 3건 ), 두통, 변비, 오심 ( 욕지기, 구역 ), 위장관장애, ALT상승, AST상승, 가려움 ( 증 ) 각각 0.26%(2 명 /759명, 2건 ), 감각이상, 설사, 구강건조, 흉통, 흉부불쾌감, 부종, 피로, 불쾌감, 체중감소, 근육통, 고지혈증, 기관지염, 호흡곤란, 기침각각 0.13%(1 명 /759명, 1건 ) 이보고되었다. 이중중대한약물유해반응은없었다. - 예상하지못한약물유해반응은총 5건발생하였으며, 발현사례로는감각이상, 흉부불쾌감, 피로, 불쾌감, 체중감소각 1건이었다. 이중중대한약물유해반응은없었다. 4) 기타 : 국외임상시험에서때때로 (0.1%~1% 정도 ) 저혈압, 위장관출혈, 통풍과같은이상반응이추가로보고되었다. 72

75 1. 의약품재심사결과현황 4. 일반적주의 1) 치료일반초기치료이약치료를실시하기전에실험실적검사를통해환자의트리글리세라이드수치가지속적으로정상범위를벗어나있음을확인해야한다. 일반적으로임상지침에따라과체중및알코올과다섭위는고트리글리세라이드혈증의주요인자가될수있으므로약물요법을시작하기전에적절한식이요법과운동을병행하고, 과체중환자의경우에는체중감량을실시한다. 고트리글리세라이드혈증을촉진하는질환 ( 갑상선기능저하증, 당뇨 ) 은혈청트리글리세라이드수치를개선시키기위하여적절히치료되어야한다. 약물요법을고려하기전에고트리글리세라이드혈증을악화시킨다고알려진약물치료 ( 베타차단제, 치아지드계이뇨제, 에스트로겐등 ) 는중단하거나가능하다면변경해야한다. 치료의지속이약으로약물요법을실시하는동안주기적으로실험실적검사를시행하여환자의트리글리세라이드수치를측정하여야한다. 투여후 2개월후에도적절한반응을보이지않은환자에대해서는이약의치료를중단해야한다. 2) 지질조절제는비약물요법으로만족스러운결과를얻기위하여충분히시도한후에만그사용여부를고려해볼수있다. 지질조절제를사용한다고해서식이요법준수의중요성이감소되지않음을환자에게숙지시켜야한다. 3) 이약은외인성고트리글리세라이드혈증 (Ⅰ형고킬로마이크론혈증 ) 에는사용되지않으며, 2차성내인성고트리글리세라이드혈증에대한사용경험 ( 특히조절되지않는당뇨병환자 ) 은제한적이다. 4) 고트리글리세라이드혈증에대하여피브레이트제제와병용경험은없다. 5) 실험실적검사 : 일부환자에서 AST 상승을동반하지않는 ALT 상승이관찰되었다. 이약을투여하는동안 ALT 수치를주기적으로점검해야한다. 6) 몇몇환자에서이약은저밀도지단백콜레스테롤 (LDL-cholesterol) 수치를증가시켰다. 다른지질조절제와마찬가지로이약을투여하는동안 LDL-cholesterol 수치를주기적으로점검해야한다. 7) 이약투여기간동안 thromboxane A2의분비는감소하나, 그외응고인자에서는의미있는영향이관찰되지않았다. 오메가-3 지방산에대한일부연구에서출혈시간이연장된것으로나타났으나, 이들연구에보고된출혈시간은정상범위를초과하지않았으며임상적으로유의한사례는없었다. 73

76 제 51 호 _ 의약품안전성정보 5. 약물상호작용 1) 항응고제 : 이약과항응고제및아세틸살리실산을병용할경우출혈시간의증가가관찰되었다. 이는출혈시간에미치는부가적인효과에서비롯된결과일수있으나, 출혈성합병증은기록된바가없다. 1 항응고제 : 혈액희석요법 (blood-thinning therapy) 을받고있는환자가이약과항응고제를병용하는경우와이약의치료를중단하는경우에는환자의프로트롬빈시간 (PT, prothrombin time) 및국제표준화비율 (INR, international normalized ratio) 수치가반드시모니터링되어야한다 2 아세틸살리실산 : 환자는출혈시간이연장될수도있는잠재적인가능성에대하여숙지하여야한다. 2) 시토크롬 P450 의존성모노옥시게나아제활성 : 오메가-3 지방산함유제품은랫트에서간내시토크롬 P450 농도및활성을증가시킨다. 사람에서의 P450 활성유도에대한이약의가능성에대해서는아직연구된바없다. 6. 임신, 수유부에대한투여 1) 임부 : 임신한여성에서실시한임상시험은없다. 이약이임신한여성에게투여시태아에해를유발하는지또는생식능력에영향을주는지에대해서는알려져있지않다. 임신중에는치료상의유익성이태아에대한위험성을상회하는경우에만사용한다. 2) 수유부 : 오메가 -3-산에칠에스텔이모유로유출되는지는알려져있지않다. 많은약물들이모유로배출되기때문에수유중인여성에게투여할때는주의를하여야한다. 7. 소아에대한투여 소아에대한이약의안전성과유효성은확립되지않았으므로소아에는권장되지않는다. 8. 고령자에대한투여 65세이상환자는제한된수만이임상시험에포함되었다. 임상시험을종합하여분석할결과 60세이상환자 ( 연구집단의약 25%) 에대한안전성과유효성은 60세미만환자의결과와다르지않은것으로나타났다. 9. 과량투여시처치 과량투여시대증적으로치료하며필요시일반적지지요법을실시해야한다. 74

77 1. 의약품재심사결과현황 10. 기타 1) 발암성, 변이원성, 수태능저하 (1) 발암성랫트를대상으로한발암성시험에서 100, 600 및 2000 mg/kg/day 용량으로오메가 -3-산에칠에스텔을경구투여하였다. 수컷은 101주동안, 암컷은 89주동안종양발생수가증가하지않았다 ( 체표면적기준으로인체전신노출경구용량인 4 g/day 의 5배용량까지 ). 마우스를대상으로한표준생존기간동안의발암성시험은수행되지않았다. (2) 변이원성살모넬라균 (S. typhimurium) 과대장균 (E. coli) 미생물의변이원성시험 (Ames test), 중국햄스터 V79 폐세포와사람림프구염색체이상분석등에서오메가 -3-산에칠에스텔은대사활성법여부와관계없이변이원성또는염색체이상을유발하지않았다. 오메가 -3-산에칠에스텔은마우스의생체내소핵시험에서음성의결과를나타내었다. (3) 수태능저하랫트를대상으로한수태능시험에서 100, 600 및 2000 mg/kg/day 용량으로오메가 -3-산에칠에스텔을수컷은교배 10주전에, 암컷은교배 2주전과교배, 임신, 수유기간전반에걸쳐경구투여하였다 mg/kg/day( 체표면적기준으로인체전신노출경구용량인 4 g/day의 5배용량 ) 까지수태능에는이상을보이지않았다. 2) 임신범주 C 오메가 -3산에칠에스텔은임신상태의랫트에체표면적기준으로사람권장량 (recommended human dose) 인 4 g/day의 7배용량을투여한결과배자의사망이관찰되었다. 암컷랫트에교배 2주전부터, 임신, 수유기간동안 100, 600 및 2000 mg/kg/day 용량을경구투여한결과고용량군에서는이상반응이관찰되지않았다. 임신상태의랫트에임신 6일부터 15일째까지 1000, 3000 및 6000 mg/kg/day 용량을경구투여한결과이상반응이관찰되지않았다 (6000 mg/kg/day 용량은체표면적기준으로인체전신노출경구용량인 4 g/day의 14배용량 ). 임신랫트에임신 14일부터수유 21일째까지 100, 600 및 2000 mg/kg/day 용량을경구투여한결과, 2000 mg/kg/day 에서이상반응이관찰되지않았다. 그러나보다높은용량인 3000 mg/kg/day( 체표면적기준으로인체전신노출경구용량인 4g/day 의 7배용량 ) 에서는생존출생자수가 20 % 감소하였고, 출생후 4일까지생존율이 40% 감소하였다. 임신토끼의경우임신 7일부터 19일째까지 375, 750 및 1500 mg/kg/day( 체표면적기준으로인체전신노출경구용량인 4 g/day의 2, 4, 8배용량 ) 용량을경구투여한결과, 375 mg/kg/day 에서태아에아무런문제가관찰되지않았다. 그러나고용량에서는모체독성의증거가관찰되었다. 75

78 제 51 호 _ 의약품안전성정보 11. 기타 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로주의한다. Ü 허가조건 1) 약사법제26 조의2 및같은법시행규칙제30 조제1 항제1 호가목규정에의한재심사대상의약품임 - 재심사기간 : 재심사신청기간 : ) " 신약등의재심사기준 "( 식품의약품안전청고시제 호, ) 을준수할것. 3) 재심사결과에따라효능효과중 고콜레스테롤혈증과고트리글리세라이드혈증의복합형 (Ⅱb형) 에대한스타틴계약물과의병용요법 은임상시험계획서승인후 2년내에국내임상시험결과보고서를제출할것 - 다만, 허가조건변경허가일 ( ) 로부터 2개월이내에임상시험계획서를제출하여우리청의승인을받을것 4) 만일, 정당한사유없이상기조건을이행하지아니할경우에는본품목허가를취소할수있다. 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 건일제약 오마코연질캡슐 ( 오메가 -3- 산에칠에스텔 90) 제조 2 펜믹스시코연질캡슐 ( 오메가 -3- 산에칠에스텔 90) 제조 76

79 1. 의약품재심사결과현황 개요 안전성정보대상 ː 중쇄트리글리세라이드, 정제대두유, 정제올리브유, 정제어유 복합제 ( 경구 ) (Purified soybean oil, medium chain triglyceride, purified fish oil, purified olive oil) 분류번호 ː [03290] 기타의자양강장변질제 정보구분 ː 의약품재심사 정보원 ː 프레지니우스카비코리아 정보사항 ː 이상반응 ( 국내시판후조사결과 ) 추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 한약정책과-3107호, ) 조치내용 중쇄트리글리세라이드, 정제대두유, 정제올리브유, 정제어유복합제 ( 경구제 ) (Purified soybean oil, medium chain triglyceride, purified fish oil, purified olive oil) Ü 사용상의주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것 1) 생선, 계란, 콩, 땅콩단백질또는이약의주성분이나첨가제에과민증이있는환자 2) 심한고지혈증환자 3) 심한간기능부전환자 4) 심한혈액응고장애환자 5) 혈액여과나투석을실시하지않는신기능부전환자 6) 급성쇽상태에있는환자 7) 수액요법의일반적금기 : 급성폐부종환자, 수분보급과다환자, 대상기능장애, 심부전환자 8) 불안정상태 ( 심한외상후상태, 비보상성당뇨병, 급성심근경색, 뇌졸중, 색전증, 대사성산증, 심한패혈증, 저장성탈수증 ) 에있는환자 2. 다음환자에는신중히투여할것 1) 다음의질환으로인해쉽게발생할수있는지방대사기능장애의경우 ( 당뇨병이나신부 77

80 제 51 호 _ 의약품안전성정보 전환자에대한임상자료는제한적이다. ) 신부전, 당뇨병, 췌장염, 간기능장애, 갑상선기능부전, 패혈증 2) 고지혈증위험환자 ( 예, 고용량지질투여환자, 중증패혈증환자, 초극저체중신생아 ) 3) 고빌리루빈혈증과폐고혈압을가진미숙아와신생아 ( 신생아, 특히장기간경정맥영양공급을받는미숙아에대해혈소판수, 간기능검사, 혈청트리글리세라이드수치를모니터링해야한다.) 3. 이상반응 1) 이약의투여기간동안관찰된이상반응은다음과같다. 발생율흔히발생 >1/100, <1/10 때때로발생 >1/1,000, <1/100 드물게발생 >1/10,000, <1/1,000 혈관이상저혈압, 고혈압 호흡기계, 흉부, 종격이상 위장관계 이상 식욕부진, 오심, 구토 생식계, 유방이상 일반적 이상, 투여 부위이상 호흡곤란 체온증가 오한 과민반응 ( 아나필락시성또는아나필락시양반응, 피부발진, 두드러기, 홍조, 두통 ), 열감, 한감, 창백, 청색증, 목, 등, 뼈, 흉곽, 허리통증 매우드묾 <1/10,000 지속발기증 2) 이러한이상반응이나타나거나, 이약이주입되는동안트리글리세라이드수치가 3mmol/l 이상올라가면이약의주입을중단하여야한다. 필요시용량을줄여서투여한다. 3) 이약은아미노산과포도당을포함한종합비경구영양요법처방 (total parenteral nutritional treatment) 의일부이다. 오심, 구토와고혈당증은비경구영양요법과관련된증상들이다. 트리글리세라이드와포도당혈중수치가위험수위로높아지지않도록트리글리세라이드와포도당의혈중수치를지속적으로모니터링하는것이권장된다. 4) 지방과다증후군 : 과다투여로야기되는트리글리세라이드배설능이상은지방과다증후군을야기할수있다. 지방과다증후군은고지혈증, 발열, 지방침착, 황달이있거나없는간비대증, 거비증, 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 혈액응고장애, 용혈, 망상적혈구증가증, 비정상적간기능시험수치, 혼수등으로특징지어진다. 이러한증상들은일반적으로지방유제의투여를중단하면회복된다. 5) 국내시판후조사결과 - 국내에서 6년동안 3132 명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과, 유해사례발현 78

81 1. 의약품재심사결과현황 율은 4.47%(140 명 /3132 명, 189건 ) 이었고, 이중본제와인과관계를배제할수없는약물유해반응발현율은 0.22%(7 명 /3132 명, 9건 ) 이며, 오심 0.06%(2 명 /3132 명, 2건 ), 식욕부진 0.06%(2 명 /3132 명, 2건 ), 체중증가 근육통 구토 설사 고혈압각각 0.03%(1 명 /3132명, 1건 ) 이며, 중대한약물유해반응은없었다. - 예상하지못한약물유해반응은총 3건발생하였으며, 발현사례로는설사, 체중증가, 근육통각 1건이었다. 4. 일반적주의 1) 지방배설능력은개인에따라다르므로혈청트리글리세라이드농도를매일모니터링하여야한다. 투여기간중에혈청트리글리세라이드농도는일반적으로 3mmol/L 를초과하지않아야한다. 투여기간중이나이후에혈청또는혈장트리글리세라이드농도가 3mmol/L 를초과할시에는지질유제의용량을감소하거나투여중지를고려해야한다. 2) 과다투여로야기되는트리글리세라이드배설능이상은지방과다증후군을야기할수있으므로대사성과다징후의가능성을관찰해야한다. 유전적 ( 개인마다다른대사작용 ) 원인이거나, 지속적인질환이나이전병력에의해지방대사는영향을받았을수있다. 이러한증상은고트리글리세라이드혈증이심한경우신기능장애나감염과같이환자의임상상태가갑자기변하면권장투여속도에서도나타날수있다. 3) 비경구영양수액제투여시모니터링하는실험실검사를정기적으로검사하여야한다. 이시험항목으로혈중포도당농도, 간기능검사, 산염기대사, 체액균형, 전혈구수, 전해질농도가포함된다. 4) 발열, 떨림, 피부발진, 호흡곤란과같은아나필락시스반응이나타날경우즉시투여를중지한다. 5) 중쇄지방산의단독투여는대사성산증을일으킬수있다. 이러한위험은이약에포함되어있는장쇄지방산이같이투여됨으로써대부분방지될수있다. 탄수화물을함께투여하면이러한위험은훨씬낮아진다. 따라서탄수화물이나탄수화물함유아미노산용액의동시투여가권장된다. 6) 이문서에있는혼합가능한약물이외의약물과혼합하지않는다. 7) 본제품은대두유, 어유와난인지질을포함하고있으며, 이는드물게알레르기반응을일으킬수있다. 콩과땅콩의교차과민반응을살펴야한다. 5. 상호작용 1) 임상용량으로투여된헤파린은지단백지방분해효소를일시적으로순환계로유리되도록하여, 처음에는혈장지방분해가증가되고이어서트리글리세라이드배설능의일시적감소를초래할수있다. 2) 대두유는비타민 K1을포함하지만, 본제에함유된양은극히적으므로, 쿠마린유도체를 79

82 제 51 호 _ 의약품안전성정보 투여받는환자들의혈액응고기전에유의한영향을줄것으로기대되지않는다. 6. 임부, 수유부에대한투여 1) 임부또는수유부에게이약을투여한임상자료는없다. 동물의생식독성시험은이루어지지않았다. 2) 임부및수유부에대한안전성은확립되어있지않으므로치료상의유익성이위험성을상회한다고판단되는경우에만사용한다. 7. 임상검사치에의영향 혈장중높은지방농도는헤모글로빈과같은실험실적혈액검사를방해할수있다. 8. 과랑투여시의처치 과다투여로인한지방과다증후군을야기할수있으며이경우지방의투여를중단하고, 필 요한경우감량하여투여한다. 9. 적용상의주의 1) 이약은개봉한후즉시사용한다. 즉시사용하지않았다면통상적으로 2~8 에서 24시간을초과하지말아야한다. 2) 이약은무균조작하에아미노산, 포도당, 전해질용액과혼합하여 All-In-One" 종합비경구영양혼합액 (TPN) 으로조제할수있다. 3) 유제가균질할때에만사용한다. 투여전상분리가있는지육안으로검사한다. 투여를위한최종혼합액의상분리유무를확인한다. 4) 이약에다른약물과혼합하여사용하는경우, 그혼합액은즉시사용한다. 혼합액을즉시사용하지않았다면통상적으로 2 ~ 8 에서 24시간을초과하지말아야한다. 10. 보관및취급상의주의사항 1) 25 이하에서얼리지않고보관한다. 2) 한번사용하고남은액은버려야한다. 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 프레지니우스카비코리아 스모프리피드 20% 주수입 80

83 1. 의약품재심사결과현황 개요 안전성정보대상 ː 에리스로포이에틴 ( 주사 ) (Erythropoietin) 분류번호 ː [02490] 기타의호르몬제 ( 항호르몬제를포함 ) 정보구분 ː 의약품재심사 정보원 ː 대웅제약 정보사항 ː 이상반응 ( 국내시판후조사결과 ) 추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 바이오의약품정책과-3882, ) 조치내용 에포시스프리필드시린지주 4000IU/mL, 10000IU/mL 재조합인에리스로포이에틴 Ü 사용상주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것 1) 에리스로포이에틴제제치료후에순수적혈구형성부전이발생된환자는이약이나다른에리스로포이에틴제제를투여하지말것. 2) 이약또는다른에리스로포이에틴제제에과민증환자 3) 조절불가능한고혈압환자 4) 포유동물세포기원약물또는인알부민에과민한환자 2. 다음환자에는신중히투여할것 1) 고혈압환자 ( 이약투여에의해혈압상승이인정되는경우가있고고혈압성뇌병증이나타날수있다 ) 2) 약물과민증의병력이있는환자 3) 알레르기소인이있는환자 4) 심근경색, 폐경색, 뇌경색등의환자, 또는이러한질환의병력이있는환자 ( 혈액점조도가상승한다는보고가있고, 혈전색전증을악화또는일으킬수있다. 또한특히자가혈액 81

84 제 51 호 _ 의약품안전성정보 저장을위해사용하는경우와수술후에는혈액응고능이항진할수있으므로관찰을충분히한다 ) 5) 뇌실내출혈및뇌실질내출혈이있는미숙아 ( 뇌출혈이악화될수있다 ) 6) 허혈성혈관질환환자 7) 발작의병력이있는환자 8) 간질환자 9) 혈소판증가증환자 10) 만성간부전환자 3. 부작용 1) 쇽 : 드물게쇽을일으킬수있으므로관찰을충분히하고이상이인정되는경우에는투여를중지하는등적절한처치를한다. 2) 순환기계 - 혈압상승, 누관 (fustula) 등혈관접촉부위의혈전증, 때때로심계항진이나타나는일이있다. - 고혈압성뇌증 : 급격한혈압상승에의해두통, 의식장애, 경련등을나타내는고혈압성뇌병증이관찰되고뇌출혈에이르는경우가있으므로혈압, 헤마토크리트등의추이를충분히주의하면서투여한다. - 뇌경색 : 뇌경색이나타날수있으므로관찰을충분히하고이상이인정되는경우에는투여를중지하는등적절한처치를한다. 3) 피부 : 때때로가려움, 피부발진, 여드름등이나타나는일이있다. 4) 간장 : 때때로 AST, ALT, LDH, ALP, 총빌리루빈의상승등간기능이상이나타날수있다. 5) 소화기계 : 때때로구역, 구토, 식욕부진, 설사, 복통이나타날수있다. 6) 혈액 : 때때로백혈구증가, 호산구증가가나타날수있다. 미숙아에는때때로과립구감소, 구루병이나타날수있다. 때때로혈청칼륨, BUN, 크레아티닌및요산의상승이나타날수있다. 드물게혈소판증가증이나타날수있다. 만성신부전환자에게서수개월에서수년간에리스로포이에틴제제로치료후드물게수적혈구형성부전 ( 적아구감소증 ) 이보고되었다. 7) 중추신경계 : 때때로두통, 편두통, 피로, 오한, 어지러움, 발열, 미열, 화끈거리는느낌, 전신권태가나타날수있다. 8) 기타 : 안저출혈, 비종증대, 코출혈, 부종, 관절통, 근육통, 입안의쓴맛, 경련, 안검부종이나타날수있다. 9) 이약은일반적으로좋은내성을나타낸다. 보고된유해반응은종종환자자신의질환후유증으로서반드시이약투여에의한것은아니다. 82

85 1. 의약품재심사결과현황 A. 만성신부전환자 만성신부전환자 300 여명이참가한위약대조이중맹검시험에서이약투여환자의 5% 이상에서보고된반응은다음표와같다. 부작용투여군 (N=200) (%) 대조군 (N=135) (%) 고혈압 두통 관절통 구역 부종 피로 설사 구토 흉통 피부반응 ( 투여부위 ) 무력증 현기증 혈전 만성신부전환자에대한이중맹검시험에서유의성있는것으로밝혀진부작용은다음과같다. 경련 CVA / TIA MI 사망 투석환자 (567 명 ) 를대상으로한임상실험에서가장자주보고되는위해반응은고혈압 (0.75%), 두통 (0.40%), 빈맥 (0.31%), 구역구토 (0.26%), 혈액응고 (0.25%), 숨이참 (0.14%), 고칼륨혈증 (0.11%) 및설사 (0.11%) 였다. 보고된다른반응들은환자 1인당 1년간 0.10% 이하의비율로일어났다. 이약투여수시간내에일어나는반응은드물고미약하며일시적이었으며, 투석환자의주사부위의자상 ( 刺傷 ), 관절통및근육통과같은독감과같은증상도포함되었다. 현재까지분석된연구에서이약은투여경로에상관없이일반적으로좋은내성을나타내었다. B. 암환자 131명의암환자를대상으로 3개월간실시된위약대조이중맹검시험에서 10% 이상의환자에게나타난부작용은다음표와같다. 83

86 제 51 호 _ 의약품안전성정보 부작용 투여군 (n=63) 대조군 (n=68) 발열 29% 19% 설사 21% 7% 구역 17% 32% 구토 17% 15% 부종 17% 1% 무력 13% 16% 피로 13% 15% 숨이참 13% 9% 감각이상 11% 6% 상기도감염 11% 4% 어지러움 5% 12% 상체통증 3% 16% 이약투여군과위약투여군사이에통계적으로유의성있는약간의차이가있으나이약투여군에서보고된전체적인부작용들은암의진행증상과일치되었다. 32주동안 927U/kg 정도의고용량을투여받은임상시험 (N=72) 에서도보고된부작용들이암의진행증상과일치하였다. 생존률에대한비교자료와사망, 질환의진행또는부작용으로인해치료를중단한환자의비율 ( 이약투여군 22%, 위약투여군 13%, p=0.25) 에대한근거에의하면, 이약과위약투여군의임상결과가유사하게나타났다. 동물종양모델로부터유용한자료와이약투여후임상생검표본에서채취한고형종양세포의증식을측정한결과는이약이종양증식을촉진하지않는다는것을보여준다. 투여군 13%, p=0.25) 에대한근거에의하면이약과위약투여군의임상결과가유사하게나타났다. 동물종양모델로부터유용한자료와이약투여후임상생검표본에서채취한고형종양세포의증식을측정한결과는이약이종양증식을촉진하지않는다는것을보여준다. 그럼에도불구하고이약이특히골수암과같은종양형의성장을촉진시킬수있다는가능성을배제할수없다. 현재이러한사실을평가하기위해무작위제4상비교임상시험을진행하고있다. 위약투여군과비교하면이약투여에의해말초백혈구수의변화는없었다. 4. 일반적주의 1) 이약의투여는빈혈증에수반하여일상생활활동에지장을초래하고있는신성빈혈환자및암환자에게한정한다. 더욱이투여대상은신성빈혈환자인경우헤모글로빈농도10 g/dl ( 헤마토크리트치 30%) 미만, 암환자인경우혈청에리스로포이에틴치 200mU/mL 이하를기준으로한다. 2) 이약투여시신성빈혈임을확인하고다른빈혈증 ( 실혈성빈혈, 범혈구감소증, 알루미늄축 84

87 1. 의약품재심사결과현황 적증, 비타민 B12 및엽산결핍성빈혈 ) 에는투여하지않는다. 엽산및비타민 B12결핍은이약의효과를감소시킬수있으므로주의한다. 3) 쇽등의반응을예측하기위해충분한문진을한다. 더욱이투여개시시또는휴약후의초회투여시에는이약소량을정맥내에주입하여, 이상반응이발견되지않음을확인후, 전량을투여하는것이바람직하다. 4) 이약투여중에는헤모글로빈농도또는헤마토크리트치를정기적 ( 투여초기에는주 1 회, 유지투여기에는 2주에 1회정도 ) 으로관찰하며필요이상의조혈 ( 헤모글로빈농도로 12 g/dl 이상, 또는헤마토크리트치로 36% 이상을기준으로한다 ) 이되지않도록충분히주의한다. 필요이상의조혈이인정된경우는휴약등적절한처치를한다. 5) 이약투여로혈압상승및고혈압성뇌병증이나타날수있으므로혈압, 헤마토크리트치, 헤모글로빈농도등의변화에대해관찰을충분히한후투여한다. 특히헤마토크리트치, 헤모글로빈농도는천천히상승하도록주의한다. 또한투여중지이후에도헤마토크리트치가상승하는경우가있으므로관찰을충분히한다. 따라서이약을투여받는환자특히, 심혈관계질환환자또는고혈압이발생될소지가있는환자의경우에는혈압을주의깊게모니터링한다. 이약투여로헤마토크리트치가급속히상승되는 (2주간 4% 이상의증가 ) 환자는헤마토크리트치의과도한증가가고혈압을악화시킬가능성이있으므로투여량의감소등용량조절을고려한다. 6) 이약의임상시험에참가했던만성신부전환자에서발작이관찰되었다. 투석을받는환자에서는다른시기보다치료첫 90일동안발작발생의빈도수 ( 환자의약 2.5%) 가더높았다. 화학요법을받는암환자에게는이중맹검, 위약대조시험에서이약투여군 3.2%(N=2/63) 와위약투여군 2.9%(N=2/68) 에서발작이보고되었다. 이약투여군 1.6%(N=1/63) 에서는발작이유의적인혈압상승및헤마토크리트치의증가와관련되어나타났다. 그러나이약을투여받는두환자모두발작과관련될수있는중추신경계질환을갖고있었다. 따라서이약을투여받는환자들은혈압및이미알려진신경증상을면밀히모니터링한다. 7) 이약투여로특히만성신부전환자에게서고칼륨혈증이나타날수있으므로, 이약으로치료하는동안정기적으로혈중칼륨농도를모니터링하며식사관리를적절히시행한다. 고칼륨혈증이나타나면칼륨농도가정상단계가될때까지치료를중지한다. 8) 이약투여로단락 (shunt) 폐색및혈액투석장치내의잔혈이생기는경우가있으므로단락의교정, 항응고제의증량등적절한처치를한다. 9) 철의존재가이약의효과발현에영향을미칠수있으므로, 치료전과치료하는동안철상태를모니터링하여철결핍시에는철제제를투여한다. 10) 이약은근본적으로적혈구생성을촉진하는성장인자이다. 그러나이약이특히골수암 85

88 제 51 호 _ 의약품안전성정보 과같은종양에대한성장인자로작용할가능성을배제할수는없다. 11) 만성신부전환자에게서수개월에서수년간이약또는에리스로포이에틴제제로치료후드물게순수적혈구형성부전 ( 적아구감소증 ) 이보고되었다. 수적혈구형성부전의사례는주로피하주사와관련이있었으며만성신부전환자에게이약은가능한정맥주사한다. 순수적혈구형성부전이나타난환자중대부분에게서에리스로포이에틴항체가관찰되었다. 갑작스럽게이약의효과감소가나타난환자에게서는무반응에대한전형적인원인 ( 예를들면, 철, 엽산, 혹은비타민 B12 결핍, 알루미늄중독, 감염혹은염증, 실혈, 용혈 ) 유무를검사하도록한다. 만약원인이밝혀지지않은경우, 골수검사실시를고려한다. 순수혈구형성부전으로진단되면, 즉시이약의투여를중단하고, 에리스로포이에틴항체검사를고려한다. 항-에리스로포이에틴항체는다른에리스로포이에틴제제와교차반응하므로다른제제로전환하지않도록한다. 순수적혈구형성부전의다른원인들을제거하고, 적절한치료법을시행하도록한다. 5. 상호작용 1) 시클로스포린이적혈구와결합되어있으므로이약과병용투여시시클로스포린의혈중농도를모니터링하여 HCT가증가함에따라시클로스포린의용량조절이필요할수있다. 2) 조혈약과병용투여시이약의효과가증가할수있다. 6. 임부및수유부에대한투여 1) 랫트를대상으로한동물실험에서 1주일용량으로사람의 1주용량의 20배를투여했을때태자체중의감소, 골화지연및사망률의증가가나타났다. 2) 토끼를대상으로한실험에서임신 6 18일사이에체중 kg당 500 단위의높은용량을투여했을때부작용이나타나지않았다. 3) 임신중의투여에대한안정성이확립되어있지않으므로임부또는임신할가능성이있는부인에게투여하지않는것이바람직하다. 그러나투여해야만할경우에는치료상의유익성이위험성을상회한다고판단되는경우에만투여한다. 4) 이약의유즙으로의이행여부가확실하지않으므로수유부에투여하지않는것이바람직하다. 5) 사람의임신및수유기에이약을투여한적절한임상경험은없다. 7. 소아에대한투여 소아에대한안전성은확립되어있지않다. 8. 고령자에대한투여 일반적으로고령자에서는생리기능이저하되고또한고혈압등순환기계질환이합병되는경 86

89 1. 의약품재심사결과현황 우가많으므로이약의투여시혈압및헤모글로빈농도또는헤마토크리트치등을수회측정 하여투여량및투여횟수를적절히조절한다. 9. 과량투여시의처치이약물에대한반응은투여용량에따라개인별로차이가있다. 과량투여시고혈압, 적혈구증가증이나타날수있다. 적혈구증가증 ( 헤모글로빈수치가과다하게높아짐 ) 이나타나면정맥절개술을행할수있다. 10. 적용상의주의 1) 이약을투여시다른제제와의혼합주사를피한다. 2) 혈액투석환자의경우에는혈액투석이후에주사하는것이바람직하다. 독감유사증상이있는환자에투여시 5분이상천천히주사하는것이바람직하다. 3) 정맥내점적주입하지않는다. 11. 국내시판후조사결과 - 국내에서 4년동안만성신부전환자 610명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과, 유해사례발현율은 9.02%(55 명 /610 명, 64건 ) 이었고, 이중본제와인과관계를배제할수없는약물유해반응은보고되지않았다. 중대한유해사례발현율은 0.49%(3 명 /610 명, 3건 ) 이며전신쇠약, 폐렴, 폐부종각 1건이보고되었다.- 예상하지못한유해사례발현율은 3.77%(23 명 /610명, 24건 ) 로, 중대하지않으나예상하지못한유해사례는가슴쓰림 4건, 통증 3건, 혈뇨, 변비각 2건, 부갑상선기능항진증, 갈증, 이소성박동, 요통, 소화불량, 방향감각상실, 불면증, 탈모, 자반병, 혈전성혈소판감소성자반증, 호흡곤란각 1건이며, 중대하고예상하지못한유해사례는폐렴, 폐부종각 1건으로보고되었다. - 24주이상투여된장기사용성적조사결과, 유해사례발현율은 18.57%(13 명 /70명,14건 ) 이었고, 중대한유해사례는보고되지않았다. 예상하지못한유해사례발현율은 8.57%(6 명 /70명, 6건 ) 이었고, 혈뇨, 가슴쓰림, 통증, 불면증, 탈모, 자반병각 1건으로모두중대하지않으나예상하지못한유해사례로보고되었다. 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 대웅제약에포시스프리필드시린지주 4000IU/ml 제조 2 대웅제약에포시스프리필드시린지주 10000IU/ml 제조 87

90 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 부프레노르핀단일제 ( 패취 ) (Buprenorphine) 분류번호 ː [02640] 진통, 진양, 수렴, 소염제 정보구분 ː 의약품재심사 정보원 ː 한국먼디파마유한회사 정보사항 ː 이상반응추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품관리과-6040, ) 조치내용 부프레노르핀단일제 ( 패취제 ) (Buprenorphine) Ü 사용상주의사항 1. 경고 1) 이약은마약류중독치료에사용되지않아야한다. 2) 이약은수술직후또는좁은치료역이나진통제필요량이빠르게변하는것이특징적인상황에서진통제로사용해서는안된다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 부프레노르핀이나다른부형제에알려진과민반응이있는환자 2) 중증호흡기능장애환자또는호흡억제상태 3) MAO 저해제를복용하고있거나지난 2주이내에복용한적이있는환자 4) 임부및임신가능성이있는부인 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 이약은경련성장애, 두부손상, 쇼크, 불특정근원의의식저하, 두개강내병소또는두 개강내압상승을보이는환자나중증의간장애환자에서특별히주의하여사용하여야한다. 88

91 1. 의약품재심사결과현황 2) 담도질환환자 3) 약물의남용력이있거나의심되는환자 4) 마약류또는약물의존의병력이있는환자 5) 호흡저하, 저혈압, 심각한진정을야기시키거나또는혼수에이르게할수있는다른중추신경억제제나근육이완제를현재복용하고있는환자 4. 이상반응임상사용에서이약의사용과관련있을수있는중대한이상반응은호흡저하 ( 특히다른중추신경억제제와함께투여시 ) 및저혈압을포함하여다른마약성진통제에서발견되는것과유사하였다. 신경계매우흔한 (>10%) : 어지러움, 기면흔한 (>1%, <10%) : 불안, 혼란, 우울, 불면증, 신경과민, 감각이상대사및영양흔한 (>1%, <10%) : 부종, 말초부종심혈관계흔한 (>1%, <10%) : 혈관확장호흡기계흔한 (>1%, <10%) : 호흡곤란위장관매우흔한 (>10%) : 변비, 구갈, 구역, 구토흔한 (>1%, <10%) : 식욕부진, 설사, 소화불량피부매우흔한 (>10%) : 가려움, 적용부위의가려움흔한 (>1%, <10%) : 적용부위반응, 발진, 발한, 적용부위의발진및홍반전신-전반적이상매우흔한 (>10%) : 두통흔한 (>1%, <10%) : 복통, 무기력, 가슴통증, 통증감각기관 : 미각도착국내시판후조사결과국내에서재심사를위하여 6년동안 693명의환자를대상으로실시한시판후사용성적조사결과유해사례의발현율은인과관계와상관없이 9.09%(63 명 /693 명, 72건 ) 로보고되었고, 이중이약과인과관계를배제할수없는약물유해반응발현율은 8.51%(59 명 /693 명, 67건 ) 로, 구역 3.90%(27 명 /693명, 27건 ), 구토 2.31%(16 명 /693명, 16건 ), 어지러움 1.01%(7 명 /693 89

92 제 51 호 _ 의약품안전성정보 명, 7건 ), 가려움 0.87%(6 명 /693명, 6건 ), 두통 0.29%(2 명 /693명, 2건 ), 변비, 발진, 적용부위반응, 용부위발진, 적용부위피부염, 전신통증, 혈압상승, 알레르기, 졸림각각 0.14%(1 명 /693 명, 1건 ) 순으로보고되었다. 이중중대한약물유해반응은 1명에서어지러움, 구역, 혈압상승이각 1건보고되었고, 시판전임상시험에서나타나지않았던예상하지못한유해사례의발현율은 0.14%(1 명 /693명, 1건 ) 로혈압상승이있었고, 이약과인과관계를배제할수없는약물유해반응이었다. 5. 일반적주의 1) 중대한호흡저하가부프레노르핀과관련있음이, 특히정맥투여시확인되었다. 중독자가일반적으로벤조디아제핀계와병용하여부프레노르핀을정맥투여로남용하였을때, 과량투여사망이다수발현하였다. 부프레노르핀과병용한에탄올및벤조디아제핀계로인한추가적인과량투여사망이보고되었다. 2) 이약은수술직후또는좁은치료역이나진통제필요량이빠르게변하는것이특징적인상황에서진통제로사용해서는안된다. 3) 통제된동물및임상시험에서부프레노르핀은순수한마약성효현진통제보다의존도가능성이낮았다. 인체에서의제한된다행감유발작용 (euphorigenic) 이부프레노르핀에서관찰되었다. 이는이약의남용을일부야기할수있으므로, 약물남용력이있거나의심되는환자에게처방시주의하여야한다. 4) 부프레노르핀의만성적사용은신체적의존성의떨림을야기시킬수있다. 금단 ( 금단증후군 ) 은발현했을경우일반적으로경미하고 2일후시작되어 2주까지지속될수있다. 5) 이약을투여받는동안, 운전또는기계조작을하지않도록환자에게주의시켜야한다. 6. 상호작용 1) 이약은모든마약성진통제와마찬가지로호흡저하, 저혈압, 심각한진정을야기시키거나또는혼수에이르게할수있는다른중추신경억제제나근육이완제를현재복용하고있는환자에서주의하여투여되어야한다. 이러한제제로진정제또는수면제, 전신마취제, 기타마약성진통제, 페노치아진계, 중추작용항구토제, 벤조디아제핀계및알코올을포함한다. 2) 일부전신마취제 ( 예 : 할로탄 ) 및다른약물로유도된간혈류감소는간에서이약의제거속도를감소시킬수있다. 부프레노르핀의대사및제거가전적으로 CYP450 효소시스템에만의존하지않으므로, CYP3A4 효소저해는직접글루쿠론산포합과같은비 CYP450 경로에의한부프레노르핀제거를감소시키지않는다. CYP450 경로를저해하는약물의상용량은이약의대사에영향을미치지않을것으로예상된다. 인체마이크로솜, 간세포에서의 in vitro 시험에따르면부프레노르핀은이약의사용시나타나는농도에서 CYP450 동위효소에의한대사를방해할가능성이없다. 90

93 1. 의약품재심사결과현황 7. 임부및수유부에대한투여부프레노르핀에대한제한적인생식시험이실시되었다. 이약에대한임부에서의시험은실시되지않았다. 고용량의임상시험에서, 임부의중독치료를위하여부프레노르핀설하투여시신생아의금단증후군, 자궁내성장저해및소두증이발견되었다. 이약은가능한이익이가능한위험을상회하지않는한임신중사용하지않아야한다. 부프레노르핀은모유중분비되고모유량을감소시켜수유부에게투여시유아의체중증가를감소시킬수있다. 그러므로부프레노르핀은수유부의통증완화를위해사용되지않아야한다. 8. 소아에대한투여 이약의 18 세미만환자에대한안전성및유효성은확립되어있지않다. 9. 과량투여시의처치증상 : 호흡저하, 진정, 졸음, 오심, 구토, 순환기허탈및특징적인축동과같은다른중추작용진통제투여시의증상과유사한증상이예상된다. 치료 : 환자의피부에서이약을떼어낸다. 지시된바에따라, 개방기도를확보및유지하고호흡을보조하거나조절하며적절한체온및체액균형을유지한다. 지시된바에따라산소, 정맥내체액, 승압제및기타보조대책을사용하도록한다. 날록손과같은마약성길항제는부프레노르핀의작용을역전시킬수있다. 날록손의용량은정맥투여로 5 12 mg이다. 날록손의작용시작은 30분이상지연될수있다. 적절한환기유지가날론손치료보다중요하다. 10. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관하도록주의한다 2) 직사일광을피하고될수있는한습기가적은서늘한곳에보관할것 3) 오용을피하고다른용기에바꾸어넣지말것. 끝. 국내품목현황 연번 업체명 제품명 비고 1 한국먼디파마유한회사 노스판패취5μg /h 수입 2 한국먼디파마유한회사 노스판패취10μg /h 수입 2 한국먼디파마유한회사 노스판패취20μg /h 수입 91

94 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 프라미펙솔염산염일수화물단일제 ( 경구 ) (Pramipexole Hydrochloride) 분류번호 ː [01190] 기타의중추신경용약 정보구분 ː 의약품재심사 정보원 ː 한국베링거인겔하임 ( 주 ) 정보사항 ː 이상반응 ( 국내시판후조사결과 ) 추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품관리과-6073, ) 조치내용 프라미펙솔염산염일수화물단일제 ( 경구제 ) (Pramipexole Hydrochloride) Ü 사용상주의사항 1. 경고 1) 이약을투여받은환자에서 ( 특히파킨슨병을앓고있는환자 ) 자동차조작등을포함한일상의활동중잠드는증상이드물게보고되었으며, 이로인하여때때로자동차사고가발생되기도하였다. 이런환자들의대다수는이약을투여하는동안졸음을보고하였지만, 일부환자들은과도한졸음같은경고징후가전혀없었고잠들기직전까지깨어있었다고믿고있었다. 일부의이러한현상은약물치료시작후 1년까지보고되었다. 이약 1.5mg/day(1 일 3회, 1회 0.5mg) 이상의용량을투여받은환자에서졸음은빈번하게나타난다. 하지불안증후군에대한대조임상시험에서졸음발생률은위약대조군에서는 3% 였던반면, 이약을 1일 1회 0.25~0.75mg 의용량으로투여받은군에서는 6% 였다. 많은임상전문가들은환자들이졸음에대한병력을보고하지는않았을수있지만, 일상활동을수행하는동안잠드는현상이나타나는것은항상이전에졸음이있는상태에서나타난다고믿고있다. 이런이유로, 특히어떤졸음증상은치료시작후잘나타나기때문에, 의사는환자에게졸린상태나졸음이나타나는지에대해계속적으로재평가해야 92

95 1. 의약품재심사결과현황 한다. 또한, 의사는환자들이특정한활동을하는동안졸린상태나졸음이있었는지에대해직접적으로질문을받기전에는졸린상태나졸음이있었는지에대해인식하지못할수있음을알아야한다. 이약투여전에환자에게졸음발현의가능성을알려주어야하고특히진정제를병용투여하거나, 수면장애가있을때, 그리고프라미펙솔의혈장농도를상승시키는약물 ( 예 : 시메티딘 ) 을병용투여하는경우와같이이약에대한위험을상승시킬수있는요인에대해질문하여야한다. 졸음은잠재적으로심각한영향을미칠수있는자주일어나는이상반응이므로환자는이약이환자의정신상태나자동차운전에이상반응을미치는지의여부에대해판단할수있을정도로될때까지자동차운전이나복잡한기계의작동을하지말아야한다. 이약으로치료중만약낮시간졸음이유의하게증가한다거나대화나식사등의활발한일상활동중잠드는증상이나타나면, 운전이나잠재적위험성이있는활동을멈추고의사와상의해야한다. 또한용량의감소나이약의복용중단을고려할수도있다. 용량감소시졸음의정도가명백히줄어들지만, 용량감소가일상활동중에잠드는현상을근절시킬것이라는것을확신하기에는정보가불충분하다. 2) 환각과혼돈은파킨슨병환자에게도파민효능제와레보도파를투여할경우의알려진이상반응이다. 이약의투여로환각 ( 대부분시각적임 ) 이나타날수있고, 환각에의하여운전능력이영향받을수있으며, 특히파킨슨병환자중젊은환자보다노인에게더위험성이높음을환자에게알려주어야한다. 환각의경우초기파킨슨환자로단일요법중인환자보다레보도파와이약을병용투여받는진행된파킨슨환자에게서더자주발생한다. 초기파킨슨병에대한세개의이중맹검위약대조임상시험에서환각은위약대조군에서는 2.6%(235 명중 6명 ) 에서관찰되었으며프라미펙솔군에서는 9 %(388 명중 35명 ) 에서관찰되었다. 진행된파킨슨병에대한네개의이중맹검위약대조시험에서프라미펙솔과레보도파를병용투여했을때는환각이위약대조군에서는 3.8%(264 명중 10명 ) 에서나타났으며, 프라미펙솔군에서는 16.5%(260 명중 43명 ) 에서관찰되었다. 프라미펙솔군에서투여중단을초래할정도의중증도를보이는환각발생률은초기파킨슨병환자에서는 3.1% 였고, 진행된파킨슨병환자에서는 2.7% 였으며위약대조군의경우에는두집단모두 0.4% 였다. 이약과관련한환각의위험은연령에따라증가하는것으로나타났다. 초기파킨슨병환자에서는환각의위험이 65세이하의피험자에서는위약대조군과비교시 1.9배인데반해, 65세이상의피험자에서는위약대조군과비교시 6.8배높았다. 진행된파킨슨병에서는 65세이하의피험자에서위약대조군에비해 3.5배높은환각에대한위험을보였으나, 65세이상의피험자에서는 5.2배나높았다. 특발성하지불안증후군적응증허가를위한개발단계의임상시험에서 1례 (889 명중 ) 의환각이보고된바있다 : 이환자는투여를중단하였고증상은소실되었다. 환자에게환 93

96 제 51 호 _ 의약품안전성정보 각 ( 대부분시각적 ) 이나타날수있음을알려주어야한다. 3) 임상시험및임상경험에의하면, 도파민효능제는일반적으로전신혈압조절에장애를일으켜기립성저혈압을나타낼수있으며, 이는특히증량시에두드러진다. 또한, 파킨슨병환자들은기립성저혈압에대처하는능력이저하되어있는것으로나타났다. 이런이유들로인해, 도파민효능제로치료받는파킨슨병환자및하지불안증후군환자에대해서는기립성저혈압의징후및증상을주의깊게모니터링하고, 특히투여량을증량하는동안에는더주의를기울여야하며, 환자에게이러한위험을알려주어야한다. 임상시험에서정상지원자에서명백한기립성효과가있었음에도불구하고, 임상적으로유의한기립성저혈압의발생률은프라미펙솔군이위약군보다더높지않은것으로보고되었다. 이결과는특히파킨슨병에서사용되었던고용량투여와도파민효능제요법에대한과거경험으로볼때예상치못한결과이다. 이결과가프라미펙솔의고유한특성을반영했을수도있으나, 시험의조건과임상시험에등록된모집단의특성에따라설명될수도있다. 환자들에게매우주의깊게약물의용량을적정하였으며, 투여를시작하기전에활동성심혈관질환이나유의한기립성저혈압이있는환자들은제외되었다. 또한하지불안증후군환자에대한임상시험에서는약물을투여하기전에집중적인혈압모니터링을수행하여기립성저혈압은포함되지않았다. 2. 다음환자에는투여하지말것 이약또는이약의함유성분에과민증이있는환자 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 신기능장애환자에게투여시에는용량을감소하는등주의를기울여야한다.( 용법 용량참조, 이약은신장을통해배설된다.) 2) 중증의심혈관질환자에게투여시에는특히투여초기부터혈압을모니터링하는등신중히투여해야한다.( 도파민성약물의투여로기립성저혈압의위험이증가될수있다.) 4. 이상반응 1) 파킨슨병이약의임상시험은초기파킨슨병또는진행된파킨슨병환자들을대상으로실시되었다. 이들두분류의환자는질환의중등도나지속기간에관계없이레보도파병용여부에서차이가있었다. 초기파킨슨병환자는레보도파를병용하지않았으나진행된파킨슨병환자는모두레보도파를병용하였다. 이들환자들에대한이상반응의위험이다를수있다. 94

97 1. 의약품재심사결과현황 (1) 초기파킨슨병초기파킨슨병환자에대한 3편의이중맹검, 위약- 대조임상시험에서이약을투여받은환자에더자주나타난가장일반적인이상반응 (>5%) 은구역, 현기증, 졸음, 불면증, 변비, 무력증, 환각이었다. 이중맹검, 위약- 대조임상시험에참여하여이약을투여받은초기파킨슨병환자 388 명중약 12% 가이상반응에의해치료를중단하였으며위약투여환자는 235명중 11% 가중단하였다. 치료를중단시킨일반적인이상반응은신경계관련 ( 환각 [ 프라미펙솔 3.1% vs 위약 0.4%] ; 현기증 [ 프라미펙솔 2.1% vs 위약 1%] ; 졸음 [ 프라미펙솔 1.6% vs 위약 0%] ; 추체외로증후군 [ 프라미펙솔 1.6% vs 위약 6.4%] ; 두통및혼란 [ 프라미펙솔각 1.3%, 1.0% vs 위약 0%]) 그리고소화기계관련 ( 구역 [ 프라미펙솔 2.1% vs 위약 0.4%]) 이었다. 초기파킨슨병환자임상시험에서관찰된이상반응 : 표 1에는초기파킨슨병환자에대한이중맹검, 위약- 대조임상시험에서발생한약물에의한이상반응중이약투여환자의 1% 에서보고되었고위약군보다빈번히보고된이상반응을나타내었다. 이임상시험에서환자는레보도파를병용하지않았다. 이상반응은일반적으로경증또는중등도였다. 일반진료환자의특징및기타인자가임상시험참여환자와다르므로일반진료시나타날수있는이상반응을이들수치로예측할수없다는것을알고있어야한다. 이와유사하게, 여기언급된이상반응빈도는다른약물, 용법및연구자가실시한다른임상연구결과와비교될수없다. 그러나, 여기언급된수치는약물및비약물인자의이상반응발현율에대한상대적인기여도를예측하는데어느정도의근거가될수있다. 표 1. 초기파킨슨병에대한이중맹검, 위약 - 대조임상시험에서약물에의한이상반응 * 전신무력증일반적부종피로평가불가능한반응발열 소화기계구역변비식욕감퇴연하곤란 대사 & 영양말초부종체중감소 신체 / 이상반응프라미펙솔 (N=388) 위약 (N=235)

98 제 51 호 _ 의약품안전성정보 신경계현기증졸음불면증환각혼란기억상실지각감퇴실조증정좌불능비정상적사고 libido 감소간대성근경련 특정감각 비정상적시각 3 0 비뇨기계 발기부전 2 1 * 임상시험중또는중단시여러개의이상반응을보고할수있으므로 1 명의환자가 1 개이상의이상반응 항목에포함되었을수있다 이약을투여받은초기파킨슨병환자의 1% 이상에서보고되었으나위약군에서유사하거나또는더빈번히보고된이상반응은감염, 우연한상해, 두통, 통증, 진전, 요통, 졸도, 체위성저혈압, 과긴장, 우울증, 복통, 불안, 소화불량, 고창, 설사, 발진, 운동실조, 구갈, 추체외로증후군, 다리경련, 연축, 인두염, 부비강염, 발한, 비염, 요로감염, 혈관확장, 독감증후군, 타액증가, 치아질환, 호흡곤란, 기침증가, 비정상적걸음걸이, 빈뇨, 구토, 알레르기반응, 고혈압, 소양증, 운동저하증, 크레아티닌포스포키나아제 (CPK) 증가, 신경과민, 비정상적꿈, 흉통, 목의통증, 감각이상, 심계항진, 현기증, 목소리변화, 결막염, 마비, 비정상적원근조절, 이명, 복시, 미각왜곡이다. 초기파킨슨병환자에대한용량-고정임상시험에서용량을 1.5mg/day 에서 6mg/day 로증량하면서다음이상반응의빈도가증가하였다. 체위성저혈압, 구역, 변비, 졸음및건망증. 이들이상반응의발현빈도는이약을 3mg/day 이상투여할경우일반적으로위약의 2배이상이었다. 이약 1.5mg/day 에의한졸음은위약과유사하였다. 체위성저혈압은위약군과비교했을때이약투여군에서발현률이더많이증가하지는않았다. 그러나환자개개인으로볼때체위성저혈압은이약의용량을너무빨리증량하는경우치료초기에나타날가능성이있다. (2) 진행된파킨슨병진행된파킨슨병환자에대한 4편의이중맹검, 위약- 대조임상시험에서이약과레보도파를병용받은환자에더자주나타난가장일반적인이상반응 (>5%) 은체위성 ( 기립 96

99 1. 의약품재심사결과현황 성 ) 저혈압, 운동이상증, 추체외로증후군, 불면증, 어지러움, 환각, 우연적상해, 비정상적꿈, 혼란, 변비, 무력증, 졸음, 실조증, 비정상적걸음걸이, 긴장항진, 구갈, 건망증, 빈뇨이었다. 이중맹검, 위약- 대조임상시험에참여하여이약과레보도파를투여받은진행성파킨슨병환자 260명중약 12% 가이상반응에의해치료를중단하였으며위약과레보도파투여환자는 264명중 16% 가중단하였다. 치료를중단시킨일반적인이상반응은신경계관련 ( 환각 [ 프라미펙솔 2.7% vs 위약 0.4%] ; 운동이상증 [ 프라미펙솔 1.9% vs 위약 0.8%] ; 추체외로증후군 [ 프라미펙솔 1.5% vs 위약 4.9%] ; 어지러움 [ 프라미펙솔 1.2% vs 위약 1.5%] ; 혼란 [ 프라미펙솔 1.2% vs 위약 2.3%]) 및심혈관계관련 ( 기립성저혈압 [ 프라미펙솔 2.3% vs 위약 1.1%]) 이었다. 진행성파킨슨병환자임상시험에서관찰된이상반응 : 표 2에는진행성파킨슨병환자에대한이중맹검, 위약-대조임상시험에서약물에의한이상반응중이약투여환자의 1% 에서보고되었고위약군보다빈번히보고된이상반응을나타내었다. 이임상시험에서는레보도파를병용하는환자에이약또는위약을투여하였다. 이상반응은일반적으로경증또는중등도였다. 일반진료환자의특징및기타인자가임상시험참여환자와다르므로일반진료시나타날수있는이상반응을이들수치로예측할수없다는것을알고있어야한다. 이와유사하게, 여기언급된이상반응빈도는다른약물, 용법및연구자가실시한다른임상연구결과와비교될수없다. 그러나, 여기언급된수치는약물및비약물인자의이상반응발현율에대한상대적인기여도를예측하는데어느정도의근거가될수있다. 표 2. 진행성파킨슨병에대한이중맹검, 위약 - 대조임상시험에서약물에의한이상반응 * 전신우연적인상해무력증일반적부종흉통피로 신체 / 이상반응프라미펙솔 (N=260) 위약 (N=264) 심혈관계 기립성저혈압 소화기계변비구갈

100 제 51 호 _ 의약품안전성정보 대사 & 영양말초성부종 CPK 증가 근골격계관절염경련활액낭염근무력증 신경계운동이상증추체외로증후군불면증어지러움환각비정상적꿈혼란졸음실조증비정상적걸음걸이긴장항진기억상실정좌불능비정상적사고편집증반응환상수면장애 호흡기계호흡곤란비염폐렴 피부 & 부속기관 피부질환 2 1 특정감각비정상적원근조절 (accomodation) 비정상적시각복시 비뇨기계빈뇨요로감염요실금 * 임상시험중또는중단시여러개의이상반응을보고할수있으므로 1 명의환자가 1 개이상의이상반응항목에포함되었을수있다. 레보도파병용이약을투여받은진행성파킨슨병환자의 1% 이상에서보고되었으나위약군에서유사하거나또는더빈번히보고된이상반응은구역, 통증, 감염, 두통, 우울, 경련, 운동저하증, 식욕감퇴, 요통, 소화불량, 고장, 운동실조, 독감증후군, 부비강염, 설사, 근육통, 복통, 불안, 발진, 감각이상, 고혈압, 타액증가, 치아질환, 무관심, 저혈압, 발한, 혈관확장, 구토, 기침증가, 신경과민, 소양증, 지각감퇴, 목의통증, 졸도, 관절통, 부전실어증, 심계항진, 인두염, 현기증, 다리경련, 결막염, 유루질환이다

101 1. 의약품재심사결과현황 2) 하지불안증후군총 889명의환자 (6개월간투여한 427명의환자, 1년이상투여한 75명의환자를포함 ) 에서하지불안증후군치료에대한이약의안전성을평가하였다. 전반적인안전성평가는 575명의하지불안증후군환자에게이약을 12주간투여한세개의이중맹검위약대조임상시험의결과에초점을맞추었다. 하지불안증후군치료에서이약투여시가장흔하게관찰된 ( 프라미펙솔군의 >5 % 에서발견되고위약군보다최소 2배이상의비율로관찰된 ) 이상반응은구역과졸음이었다. 임상시험에서구역과졸음은일반적으로경증이었으며일시적이었다. 이중맹검, 위약대조임상시험에참여하여이약을투여받은 575명중약 7% 가이상반응으로인하여치료를중단하였으며위약군은 223명중 5% 가중단하였다. 치료중단을야기시키는가장흔한이상반응은구역이었다 (1%). 표 3에서는하지불안증후군에대한이중맹검, 위약대조임상시험에서이약을투여한환자의 2% 이상에서보고되었고위약군보다빈번히보고된투여후발생한이상반응을나타내었다. 의사는임상시험에서우세하게나타나는환자의특성과기타인자들이일반진료과정에서와는다르기때문에일반진료과정에서이상반응의발생률을예측하는데이러한숫자들을사용할수없음을주지하여야한다. 이와마찬가지로, 치료법, 용법및시험자들이다른기타임상연구에서얻은수치들을여기에언급된빈도와비교할수없다는것을알아야한다. 그러나, 여기에언급된숫자들은의사에게연구된집단의이상반응발생률에대한약물및비약물인자의상대적기여도를예측하는데어느정도근거를제공할수는있다. 표 3. 하지불안증후군환자에대한이중맹검, 위약대조임상시험에서투여후발생한이상반응 * ( 프라미펙솔투여군의 2% 이상에서나타나고위약군보다숫자적으로빈도가더높은이상반응 ) 위장관계질환 신체기관 / 이상반응 프라미펙솔 mg/day (N=575) % 위약 (N=233) % 구역 16 5 변비 4 1 설사 3 1 구갈 3 1 전신질환및투여부위상태 피로

102 제 51 호 _ 의약품안전성정보 감염및기생충감염 인플루엔자 3 1 신경계질환 두통 졸음 6 3 * 임상시험중또는중단시여러개의이상반응을보고할수있으므로 1명의환자가 1개이상의이상반 응항목에포함되었을수있다. 표 4 에 12 주간의용량고정시험에서투여량과관련하여나타나는이상반응에대해요약하 였다. 표 4. 하지불안증후군환자에대한 12 주간의이중맹검, 위약대조고정용량임상시험에서 용량과관련된이상반응 ( 치료기간동안모든환자에서 5% 이상발생한이상반응 ) 위장관계질환 신체기관 / 이상반응 프라미펙솔 0.25 mg (N=88) % 프라미펙솔 0.5 mg (N=80) % 프라미펙솔 0.75 mg (N=90) % 위약 (n=86) % 구역 설사 소화불량 감염과기생충감염 인플루엔자 전신질환및투여부위상태 피로 정신계질환 불면증 비정상적꿈 호흡기계, 흉부종격동질환 비충혈 근골격계및결합조직질환 사지통증 이약을투여받은하지불안증후군환자의 2% 이상에서보고되었지만, 위약군과유사하거나위약군에서더빈번하게보고된기타이상반응은구토, 비인두염, 요통, 사지통증, 어지러움, 불면증이다. 26주위약대조임상시험에서, 프라미펙솔의갑작스런중단후, 하지불안증후군의반동현 100

103 1. 의약품재심사결과현황 상 ( 베이스라인과비교하여증상중증도의악화 ) 이환자의 10% (135 명중 14명 ) 에서관찰되었다. 이영향은모든용량에서유사하게관찰되었다. 3) 연령, 성별및인종과의관계 : 이약투여환자에나타난이상반응중환각이연령에양성관계를나타내었다. 파킨슨병환자에서는성별에따른차이는관찰되지않았으나하지불안증후군환자에서는일반적으로일시적으로나타나는구역과피로가남성에비해여성에서더빈번하게보고되었다. 임상시험에참여한환자중소수 (4%) 가비백인이었으므로백인이아닌인종에대한이상반응의평가는가능하지않았다. 4) 치료적탐색임상시험및치료적확증임상시험에서관찰된기타이상반응 : 이약은치료적탐색임상시험및치료적확증임상시험에서 1,620명의파킨슨병환자와 889명의하지불안증후군환자에게투여되었다. 이들임상시험에서, 모든이상반응들은연구자가선택한용어로임상연구자에의해기록되었다. 유사한형태의이상반응은 MedDRA 사전의용어를사용하여표준화된카테고리로그룹화하였다. 이카테고리들은이상반응을열거한아래의표에사용되었다. 위에언급되지않았지만이약에노출된 2,509명의환자에서최소 2회이상발생한이상반응 ( 중대한이상반응인경우에는 1회발생한경우도포함한다 ) 을아래에기술하였다. 아래에보고된이상반응은이약에대한상관관계여부와는상관없이포함되었다. (1) 혈관계및림프계장애 : 빈혈, 철분결핍성빈혈, 백혈구증가증, 백혈구감소증, 림프절염, 림프절병증, 고혈소판증, 혈소판감소증 (2) 심장애 : 협심증, 심실위부정맥, 심방세동, 1도심방심실차단, 2도심방심실차단, 서맥, 각차단, 심장정지, 심부전, 울혈성심부전, 심비대, 관상동맥폐색, 청색증, 기외수축, 좌심실부전, 심근경색, 결절부정맥, 동성부정맥, 동성서맥, 동성빈맥, 심실위기외수축, 심실위빈맥, 빈맥, 심실세동, 심실기외수축, 심실비대 (3) 선천성, 가족성, 유전적장애 : 심방중격결손증, 선천성발기형, 척추기형 (4) 귀및미로장애 : 난청, 이통, 청각손상, 청각장애, 멀미, 전정기관기능장애 (5) 내분비계장애 : 갑상선종, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증 (6) 안과장애 : 일과성흑암시, 눈꺼풀염, 눈꺼풀경련, 백내장, 후천성눈물소관폐쇄증, 안구건조, 안출혈, 안자극, 안통, 눈썹부종, 눈꺼풀처짐, 녹내장, 각막염, 황반변성, 근시, 광선공포증, 망막박리, 망막혈관장애, 암점, 시야흐림, 시력저하, 유리체부유물 (7) 위장관계장애 : 복부불쾌감, 복부팽만감, 아프타궤양, 복수, 입술염, 대장염, 궤양성대장염, 십이지장궤양, 십이지장궤양성출혈, 장염, 트림, 대변실금, 위궤양, 위궤양성출혈, 위염, 위장관출혈, 위식도역류성질환, 치은염, 토혈, 혈변배설 (haematochezia), 치질, 열공탈장, 과다염산증, 장폐쇄증 (ileus), 서혜부탈장, 장폐색증 (intestinal obstruction), 과민성장증후군, 식도경련, 식도협착, 식도염, 췌장염, 치주염, 직장 101

104 제 51 호 _ 의약품안전성정보 출혈, 역류성식도염, 설부종, 설궤양, 치통, 배꼽탈장 (8) 전신장애 : 흉부불쾌감, 오한, 사망, 약물금단증상, 안면부종, 오한, 발열감, 신경과민, 비정상적걸음걸이, 상처치유기능부전, 인플루엔자유사증상, 자극성 (irritability), 국소부종, 부종, 함요부종, 갈증 (9) 간담도장애 : 담경련, 담낭염, 만성담낭염, 담석증 (10) 면역계이상 : 약물과민성 (11) 감염및기생충감염 : 농양, 급성편도선염, 충수염, 세기관지염, 기관지염, 기관지폐렴, 봉와직염, 방광염, 충치, 게실염, 이염 (ear infection), 안감염 (eye infection), 모낭염, 진균감염, 종기, 괴저, 위장염, 치은염, 단순포진, 대상포진, 맥립종, 추간판염, 후두염, 대엽성폐렴, 손톱감염, 손발톱진균증, 구강칸디다증, 고환염, 골수염, 외이도염, 중이염, 손발톱주위염, 신우신염, 화농피부증, 패혈증, 피부감염, 편도선염, 치아농양, 치아감염, 상부호흡기계감염, 요도염, 질칸디다증, 질감염, 바이러스감염, 상처부위감염 (12) 상해, 중독, 수술합병증 : 낙상사고, 약물독성관련위관절융기염 (drug toxicity epicondylitis), 교통사고, 일광화상, 건파열 (13) 대사및영양장애 : 악액질, 식욕저하, 탈수, 당뇨병, 체액저류, 통풍, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 고지혈증, 고요산혈증, 저칼슘혈증, 저혈당, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 비타민결핍증, 식욕증가, 대사성알칼리혈증 (14) 근골격계및결합조직장애 : 뼈통증, 근막염, 옆구리통증, 추간원판장애, 추간원판돌출, 관절삼출물, 관절경직, 관절종창, 단관절염, 근육경직, 근육경련, 근골격경직, 근육병증, 근염, 목덜미경직, 골관절염, 골괴사, 골다공증, 다발성근육통증, 류마티스관절염, 어깨통증, 척추골관절염, 건염, 건초염 (15) 양성, 악성및미분류의종양 : 복부종양, 선종, 양성선종, 기저세포암종, 방광암, 유방암, 유방종양, 만성림프성백혈병, 대장암, 직장결장암, 자궁내막암, 담낭암, 위암, 위장관계종양, 혈관종, 간종양, 악성간종양, 입술및 / 또는구강암, 악성폐종양, 전이성폐암, 림프종, 악성흑색종, 멜라닌세포모반, 폐전이. 다발성골수종, 양성구강종양, 종양, 악성종양, 전립선종양, 피부종양, 신경종, 난소암, 전립선암, 전립선선종, 가성림프종, 신장종양, 피부암, 피부유두종, 편평세포암, 갑상선종양, 자궁평활근종 (16) 신경계장애 : 무미각증, 운동불능증, 항콜린성증후군, 언어상실증 (aphasia), 균형이상, 뇌부종, 경동맥폐색, 손목터널증후군 (carpal tunnel syndrome), 뇌동맥색전, 뇌출혈, 뇌경색, 뇌허혈, 무도병, 인지장애, 혼수, 경련, 협조운동장애, 치매, 지각수준저하, 주의력장애, 체위성어지러움, 말더듬증, 필기장애, 안면마비, 대발작경련, 102

105 1. 의약품재심사결과현황 반마비, 감각과민, 운동과다증, 고반사증, 저반사증, 근긴장저하증, 졸음증, 의식소실, 기억상실, 편두통, 불수의적근수축, 기면증, 신경통, 신경병증, 안구진탕, 이상후각, 정신운동과민, 좌골신경통, 진정, 감각장애, 수면리듬장애, 잠꼬대, 혼미, 미주신경성기절, 긴장성두통 (17) 정신과장애 : 감정불안정, 공격성, 초조 (agitation), 정신지둔 (bradyphrenia), 이갈이, 자살, 정신착란, 망상이상, 피해망상, 방향상실, 정신해리, 감정적긴장, 도취, 환청, 시각적환각, 초기불면증, 성욕증가, 조병 (mania), 중기불면증, 기분변화, 악몽, 강박사고, 강박성충동장애, 공황반응, 초수면 (parasomnia), 성격장애, 정신장애, 안절부절 (restlessness), 몽유병, 자살충동 (18) 신장및방광질환 : 색뇨증, 배뇨곤란, 당뇨, 혈뇨, 절박뇨, 신결석증, 신경인성방광, 야뇨증, 핍뇨, 다뇨, 단백뇨, 신동맥협착증, 신산통, 신낭종, 신부전, 신장장애, 요저류 (19) 생식기계, 유방질환 : 무월경증, 유방통, 월경통, 부고환염, 여성형유방, 폐경징후, 월경과다, 자궁출혈, 난소종, 지속발기, 전립선염, 성기능장애, 자궁내출혈, 냉, 질내출혈 (20) 호흡기계, 흉부, 종격동장애 : 일시호흡정지, 흡기, 천식, 질식, 만성폐쇄성폐질환, 인후건조, 언어장애, 운동성호흡곤란, 비출혈, 객혈, 딸꾹질, 호흡항진, 기관지분비증가, 후두경련, 비강건조, 비강폴립, 폐쇄성기도이상, 인후두통증, 늑막염, 폐렴성흡기, 기흉증, 후비루증후군, 객담성기침, 폐색전증, 폐수종, 호흡기계알칼리혈증, 호흡곤란증후군, 호흡기계부전, 호흡기계울혈, 알러지성비염, 비루, 부비동충혈, 수면무호흡증, 재채기, 코골이, 빈호흡증, 천명 (21) 피부및피하조직장애 : 여드름, 탈모, 발한, 피부낭종, 피부염, 수포성피부염, 접촉성피부염, 피부건조, 반상출혈, 습진, 홍반, 각막비후증, 망상피반, 도한, 눈주위의부종, 점상출혈광과민성알러지증상, 건선, 자반증, 홍반성습진, 반진구성발적, 구진성발적, 딸기코 (rosacea), 지루, 지루성피부염, 피부작열감, 피부탈색, 피부박리, 피부색소과다, 피부비대, 피부자극, 피부절, 체취이상, 피부궤양, 두드러기 (22) 혈관계이상 : 동맥류, 혈관병증, 동맥경화증, 순환장애, 심부혈관혈전증, 색전증, 혈전, 안면홍조, 고혈압성발증 (hypertensive crisis), 림프성부종, 창백, 정맥염, 레이노병, 쇼크, 혈전성정맥염, 혈전, 정맥류 5) 일상활동중잠드는현상이약으로치료받는환자에서자동차운전을포함한일상적인활동을하는중에잠드는증상이보고되었으며, 이로인하여때때로사고가발생되기도하였다. 6) 시판후사용경험임상시험에서보고된이상반응과함께, 파킨슨병환자에서이약의시판후사용에서다 103

106 제 51 호 _ 의약품안전성정보 음의이상약물반응이확인되었다. 이들반응은불확실한크기의집단에서자발적으로보고되었기때문에빈도를산정하거나약물노출과의인과관계추정이항상가능하지는않다. 제품설명서에이들반응을포함하기위한결정은전형적으로다음의하나또는그이상의요인에근거하여정해진다. (1) 반응의중대성, (2) 보고의빈도, 또는 (3) 이약과의인과적인관련성의정도. 유사한형태의반응은 MedDRA 사전을이용하여표준카테고리로그룹화하였다. 폭식, 충동구매, 성욕과다증및병적인도박과같은비정상적인행동들 ( 충동조절장애와강박증의증상을나타내는 ); 비정상적인꿈, 기억상실, 심부전, 혼돈, 변비, 망상, 현기증, 운동이상증, 호흡곤란, 피로, 환각, 두통, 딸꾹질, 운동과다증, 식사량증가 ( 식욕항진, 강박성식사 ), 저혈압, 불면, 성욕장애, 구역, 편집증, 말초부종 ; 폐렴 ; 소양증, 발진, 그리고다른과민반응 ; 안절부절 ( 증 ), 졸림, 갑작스런수면발생, 기절, 복시, 흐린시력및낮은시력을포함한시각장애, 구토, 식욕부진을포함하는체중감소, 체중증가 ; 사고 ( 낙상을포함한 ), 일시적기억상실 7) 국내시판후조사결과 1 특발성파킨슨병의치료 : 국내에서재심사를위하여 6년동안 1,449 명을대상으로실시한사용성적조사결과인과관계에상관없이유해사례발현율은 6.42%(93/1,449 명 ) 로보고되었고, 이중이약과인과관계있는것으로조사된것은 5.94%(86/1,449 명 ) 이다. 보고된약물유해반응으로는구역이 1.24%(18/1449 명 ) 로가장많았고그다음은현기증 1.04%(15/1,449 명 ), 환각 1.04%(15/1,449 명 ), 착란 0.48(7/1,449 명 ), 불면 0.41(6/1,449 명 ), 변비 0.41%(6/1,449 명 ), 경면 0.41%(6/1,449 명 ) 의순으로나타났다. 이중시판전임상시험에서나타나지않았던예상하지못한유해사례로장폐색증이 1례보고되었다. 2 하지불안증후군환자의치료 : 국내에서재심사를위하여 4년동안 651명을대상으로실시한사용성적조사결과인과관계에상관없이유해사례발현율은 1.54%(10/651 명, 12건 ) 로보고되었고, 이중이약과인과관계를배제할수없는약물유해반응발현율은 1.38%(9/651 명, 11건 ) 이다. 보고된약물유해반응으로는소화불량이 0.46%(3/651 명, 3건 ) 로가장많았고그다음은구역이 0.31%(2/651 명, 2건 ), 상복부불쾌감, 위식도역류, 구토, 부종, 무력증및환각이각각 0.15%(1/651 명, 1건 ) 의순으로나타났다. 중대한유해사례는보고되지않았다. 하지불안증후군환자에서시판전임상시험에서나타나지않았던예상하지못한유해사례로무력증이 1명에서 1건보고되었다. 5. 일반적주의 1) 이약은레보도파에의해나타나는도파민성이상반응을더욱상승시킬수있으며운동이 104

107 1. 의약품재심사결과현황 상증을일으키거나이미존재하는운동이상증을악화시킬수있으므로레보도파를감량하여이러한이상반응을줄일수있다. 2) 도파민성약물요법을급작스럽게중지한경우신경이완제악성증후군 (NMS) 을암시하는징후가보고된바있다. 3) 이약을투여받은진행된파킨슨환자 (49세남성 ) 에서횡문근변성이나타났으나, 약물중단후증상이소실되었다. 4) 파킨슨질환으로이약을포함하여도파민효능제를특히고용량으로투여받은환자에서병적인도박증의소견발현, 성욕증가및성욕과다증그리고충동구매가나타났다는보고가있었으나. 이는일반적으로치료중단또는용량감소와함께회복되었다. 5) 2년동안실시한발암성시험에서알비노랫트의망막에병리학적변화 ( 광수용체세포의변성및감소 ) 가관찰되었으나, 알비노마우스, 착색된랫트, 원숭이, 미니돼지를사용한시험에서는관찰되지않았다. 사람에서는이러한증상의잠재적인유의성이확립되지않았으나, 척추동물에보편적으로존재하는기전의파괴 ( 예 : 디스크 ) 와관련되어있을수도있으므로간과할수는없다. 6) 정신장애가있는환자는치료유익성이그위험을상회할경우에만도파민길항제를투여받아야한다. 7) 정기적인안과학적모니터링이권장된다. 혹은시력이상이나타난경우권장된다. 8) 도파민성약물로치료받은하지불안증후군환자에게서증상의확대가나타날수있다는보고가있다. 증상의확대는저녁에 ( 심지어오후에 ) 보다일찍증상이발현되거나, 증상이심화되거나, 다른사지부위로증상이확대되는것으로나타난다. 증상의확대는특히 26주이상의위약대조임상시험에서관찰되었다. 증상의확대대시간에대한 Kaplan-Meier 분석은프라미펙솔군 (N=152) 과위약군 (N=149) 간의유의한차이를나타내지않았다. 9) 환자나보호자는도파민효능제의투여로인해병적인도박증상, 성욕과다증, 충동구매및대식증과같은비정상적인행동들 ( 충동조절장애와강박증의증상을나타내는 ) 이일어날수있다는사실을알고있어야한다. 이러한경우감량이나점차적으로이약의투여를중단하는것이고려되어야한다. 10) 여러역학시험결과일반인보다파킨슨질환을가진환자에게서흑색종의발현위험이더높은것으로 (2에서최고 6배까지 ) 나타났다. 이러한위험의증가가파킨슨질환때문인지또는파킨슨질환을치료하는데사용한약물과같은다른요인때문인지는명확하지않다. 이러한이유때문에환자와의사는프라미펙솔또는다른도파민약물을사용할때흑색종에대한모니터링을하는것이권장된다. 11) 임상시험및시판후조사결과프라미펙솔을투여받은환자에서심부전이보고되었고, 105

108 제 51 호 _ 의약품안전성정보 약물역학연구결과프라미펙솔비투여군과비교시프라미펙솔투여군에서인과관계는명 확하지않지만심부전의발생위험을높이는것으로조사되었다. 6. 상호작용 1) 이약은혈장단백결합률이매우낮고 (<20%) 대사가거의일어나지않아서다른약물이혈장결합을하는데영향을거의미치지않을뿐더러대사에의해제거되는경우가거의없다. 시메티딘과같이양이온계열약물의능동적인세뇨관분비를억제하는약물또는약물자체가능동적인세뇨관분비체계에의해배설되는약물은이약과의상호작용의결과로어느한약물또는두약물모두의신장청소율이감소될수있다. 이런종류의약물 ( 아만타딘포함 ) 과의병용투여시에는운동장애, 흥분, 환각과같은도파민과잉자극의증후를주의깊게관찰하고, 이러한경우에는용량감소가필요하다. 2) 신장으로배설되는약물들중에서, 양이온수송체계에의해배설되는약물 ( 시메티딘, 라니티딘, 딜티아젬, 트리암테린, 베라파밀, 퀴니딘, 퀴닌 ) 과병용투여시프라미펙솔의경구청소율이약 20% 감소되며, 음이온수송체계에의해분비되는약물 ( 세파로스포린, 페니실린, 인도메타신, 히드로클로로치아짓, 크롤르프로미드 ) 은프라미펙솔의경구청소율에거의영향을미치지않았다. 3) 시메티딘과병용투여시프라미펙솔의 AUC가 50% 증가되고반감기가 40% 증가되었다. 시메티딘과같이이약의혈장농도를증가시키는약물과병용투여하면상가작용이일어날수있으므로환자에게주의를주어야한다. 4) 다른진정제나알코올을이약과병용투여하면상가작용이일어날가능성이있으므로주의해야하며, 이러한사실을환자에게알려야한다. 5) 이약은도파민효능제이므로신경이완제 ( 페노치아진, 부티로페논, 치옥산틴 ) 또는메토클로프라미드와같은도파민길항제와의병용투여는이약의효능을감소시킬수있다. 6) 카비도파 / 레보도파와병용투여시프라미펙솔의약물동태에영향을미치지않았다. 프라미펙솔은카비도파 / 레보도파의흡수 (AUC) 또는배설을변화시키지않았으나, 레보도파의 Cmax를 40% 증가시키고 Tmax를 시간감소시켰다. 7) 이약을증량하는동안에는레보도파의용량은감소시키고다른항파킨슨약물의용량은일정하게유지시키는것이권장된다. 8) 세레겔린 (selegeline) 과병용투여시프라미펙솔의약물동태에영향을미치지않았다. 9) 프로베네시드와병용투여시프라미펙솔의약물동태에영향을미치지않았다. 10) 생체내시험및시험관실험에의하면, 프라미펙솔은시토크롬 P450 효소에의해대사되지않으므로시토크롬 P450 억제제는프라미펙솔의배설에영향을미치지않는다. 프 106

109 1. 의약품재심사결과현황 라미펙솔은 CYP효소인 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4를억제하지않는다. 30μM의 Ki로 CYP2D6 가억제되었으므로임상적으로적용되는최대용량 (1.5mg tid) 투여후나타나는혈장농도는 CYP2D6 효소를억제하지않는다. 11) 이약과항정신성약물은병용투여하지않다. 12) 항콜린계약물및아만타딘과의상호작용은조사되지않았다. 항콜린계약물은주로간대사에의해배설되므로이약과약물동태학적상호작용이나타날가능성은다소희박하다. 아만타딘은신장으로배설되는시스템을통해상호작용이나타날가능성이있다. 7. 임부에대한투여 1) 임부에대한임상시험은실시된바없으며안전성이확립되어있지않으므로, 치료상의유익성이위험성을상회한다고판단되는경우에만신중히투여해야한다. 2) 이약은랫트나토끼에서기형을유발하지는않으나랫트의경우모체독성용량에서태아독성이나타났다 3) 암컷랫트의임신기간동안프라미펙솔을투여한결과 2.5mg/kg/day 용량 (mg/m2 로계산시최대임상용량의 5.4배 ) 에서착상이억제되었다. 임신한랫트의기관형성기 ( 임신 7-16일 ) 에프라미펙솔 1.5mg/kg/day 를투여한결과모든태자의흡수가관찰되었다. 이용량을투여받은랫트의혈장 AUC는 1.5mg 1일 3회를투여받은사람의 AUC보다 4.3배높다. 랫트의착상및초기임신유지에프로락틴이필요하므로 ( 토끼및사람에는필요하지않음 ) 이러한현상은프라미펙솔의프로락틴억제작용에의한것으로생각된다. 이시험에서임신의장애및초기태자소실이관찰되어프라미펙솔의최기형성가능성은적절히평가되지못하였다. 임신한토끼의기관형성기에 10mg/kg/day 까지의용량을투여하였으나태자- 배자발달에대한이상반응의증거는없었다 (1.5mg 1일3회를투여받은사람의혈장 AUC에대하여 71배 ). 임신후반및수유기동안 0.5mg/kg/day 또는그이상 (mg/m2 로계산시최대임상용량과거의동등 ) 을투여받은랫트의새끼에서출산후성장이저해되었다. 4) 임부에대해프라미펙솔을연구한임상시험은없다. 동물생식시험이항상사람에대한반응을예측하지는않으므로, 임신중프라미펙솔은태아에대한잠재적인위험보다유익성이큰경우에만사용되어야한다. 5) 사람생식능의영향에대한시험은수행되지않았다. 동물실험에서프라미펙솔은도파민효능제에서예상되는것과같이발정주기에영향을미치고암컷수태능을감소시켰다. 그러나수컷수태능에대한직 간접적인유해영향은나타나지않았다. 6) 랫트에서음경포피분리및질개구 (preputial separation and vaginal opening) 등의성적성숙지연이관찰되었으나사람에서의관련성은알려지지않았다. 107

110 제 51 호 _ 의약품안전성정보 8. 수유부에대한투여 1) 동물시험 ( 랫트 ) 에서이약이유즙중으로이행된다는보고가있으나, 사람의모유로이행여부는알려지지않았다. 랫트에서약물의농도는혈장보다모유에서더높게나타났다. 이약은사람과랫트에서프로락틴의분비를억제하므로수유억제가예상된다. 2) 많은약물이모유중으로이행될뿐만아니라이행될경우영아에서심각한이상반응의발생이우려되므로, 수유부에대한약물투여의중요성을고려하여수유를중단하거나약물투여를중단해야한다. 9. 소아에대한투여 소아에대한안전성및유효성은확립되지않았다. 10. 고령자에대한투여연령증가에따른신기능의저하로 65세이하에비하여 65세이상환자에서프라미펙솔의신장청소율이약 30% 감소되었다. 따라서소실반감기는 8.5시간에서 12시간으로증가되었다. 임상시험에서환자의 38.7% 가 65세이상이었다. 젊은환자와고령자에나타나는안전성및유효성의차이는없었으나이약사용과관련된환각의위험은고령자에서증가되었다. 하지불안증후군환자를대상으로한임상시험에서 22% 의환자가 65세이상이었다. 고령자와젊은환자간에유효성또는안전성에명백한차이는없었다. 11. 과량투여시의처치 1) 이약의다량과량투여에관한임상경험은없었다. 10년동안의정신분열증병력이있는환자 1명이 2일동안이약 11mg/day 를복용하였다. 이는 1일권장량의 2 3배이다. 증량과관련된이상반응은보고되지않았다. 혈압은계속안정되었으나맥박은 회 / 분으로증가하였다. 이환자는유효성부족으로 2주말에임상시험에서탈락하였다. 과량투여시구역, 구토, 운동과잉증, 환각, 흥분및저혈압등을포함하여도파민길항제의약물동력학적인특성과연관된이상반응이일어날수있다. 2) 도파민효능제과량투여시의해독제는알려진바없다. 중추신경계의흥분이관찰되는경우페노치아진또는다른부티로페논신경이완제를사용할수있으나, 과량투여에대한이들약물의효과는측정된바없다. 과량투여인경우일반적보조요법과함께위세척, 정맥수액투여, 약용탄투여및심전도모니터링이필요할수도있다. 혈액투석은도움이되지않는것으로나타났다. 108

111 1. 의약품재심사결과현황 12. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관할것 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의할것. 끝. 국내품목현황 연번 업체명 제품명 비고 1 한국베링거인겔하임 ( 주 ) 미라펙스정 밀리그램 ( 프라미펙솔염산염일수화물 ) 수입 2 한국베링거인겔하임 ( 주 ) 미라펙스정 0.25밀리그램 ( 프라미펙솔염산염일수화물 ) 수입 3 한국베링거인겔하임 ( 주 ) 미라펙스정0.5밀리그램 ( 프라미펙솔염산염일수화물 ) 수입 4 한국베링거인겔하임 ( 주 ) 미라펙스정1.0밀리그램 ( 프라미펙솔염산염일수화물 ) 수입 5 ( 주 ) 한독약품 프라펙솔정 밀리그램 ( 프라미펙솔염산염일수화물 ) 제조 6 ( 주 ) 한독약품 프라펙솔정 0.25밀리그램 ( 프라미펙솔염산염일수화물 ) 제조 7 ( 주 ) 한독약품 프라펙솔정0.5밀리그램 ( 프라미펙솔염산염일수화물 ) 제조 8 ( 주 ) 한독약품 프라펙솔정1밀리그램 ( 프라미펙솔염산염일수화물 ) 제조 9 명인제약 ( 주 ) 피디펙솔정0.125mg( 프라미펙솔염산염일수화물 ) 제조 10 명인제약 ( 주 ) 피디펙솔정 0.25밀리그램 ( 프라미펙솔염산염일수화물 ) 제조 11 명인제약 ( 주 ) 피디펙솔정0.5mg( 프라미펙솔염산염일수화물 ) 제조 12 명인제약 ( 주 ) 피디펙솔정1mg( 프라미펙솔염산염일수화물 ) 제조 109

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113 2. 안전성정보처리현황 2. 안전성정보처리현황 이칼럼은의약품안전성정보처리결과에따른허가 ( 신고 ) 사항변경지시내용을게재하였으며, 동책자의허가사항변경지시내용에포함되지않은통일조정내용및대상품목을확인코자할경우에는 ' 의약품정보방 ' 에서성분명으로검색하시면가능합니다. 이번호에는 2012년 6월부터 2012 년 11월까지발행된안전성정보처리를실었습니다. 111

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115 Chapter 2 안전성정보처리현황 연번 성분명 대상품목 제형 시행일 정보원 찾아가기 1 알프로스타딜 Alprostadil 주사, 요도적용제제제외 미쓰비시다나베파마코리아 ( 주 ) 테르비나핀염산염 3 데스모프레신초산염 4 메만틴염산염 Terbinafine Hydrochloride Desmopressin Acetate Memantine Hydrochloride 경구 한국노바티스 ( 주 ) 120 외용 한국페링제약 127 경구 한국룬드벡 ( 주 ) 알렌드론산나트륨, 칼시트리올 Sodium Alendronate Hydrate, Calcitriol 경구 미국 FDA, 일본 PMDA 리세드론산나트륨 Risedronate Sodium 경구 미국 FDA, 일본 PMDA 리세드론산나트륨 콜레칼시페롤 Risedronate Sodium Chole calciferol 경구 미국 FDA, 일본 PMDA 이반드론산나트륨 Sodium Ibandronate 경구 / 주사 미국 FDA, 일본 PMDA 216, 에티드론산나트륨 Etidronate Disodium 경구 미국 FDA, 일본 PMDA 파미드론산나트륨 Disodium Pamidronate 경구 / 주사 미국 FDA, 일본 PMDA 239, 피나스테리드단일제 Finasteride 경구 미국 FDA, 일본 PMDA 니메술리드제제 Nimesulide 경구 유럽 EMA 272

116 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 알프로스타딜단일제 ( 주사, 요도적용제제제외 ) (Alprostadil) 분류번호 ː [02190] 기타의순환계용약 정보구분 ː 의약품안전성정보처리 정보원 ː 미쓰비시다나베파마코리아 ( 주 ) 정보사항 ː * 이상반응항목 - 이상반응항목에 (4) 간질성폐렴 ( 빈도불명 ): 간질성폐렴 ( 악화포함 ) 이나타날수있으므로발열, 기침, 호흡곤란, 흉선 X선이상등이나타난경우에는투여를중지하고, 부신피질호르모제투여등의적절한처치를한다. 를 (4) 간질성폐렴 ( 빈도불명 ): 간질성폐렴 ( 악화포함 ) 이나타날수있으므로발열, 기침, 호흡곤란, 흉부 X선이상등이나타난경우에는투여를중지하고, 부신피질호르몬제투여등의적절한처치를한다.. 로정정. 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품안전정보팀-1580호, ) 조치내용 알프로스타딜단일제 ( 주사, 요도적용제제제외 ) (Alprostadil) Ü 사용상의주의사항 1. 경고 1) 동맥관의존성선천성심질환 ( 신생아 ) 에투여할경우에는이약의투여로인한무호흡발작이나타날수있으므로호흡관리설비가있는시설에서사용한다. 2) 앰플주사제는용기절단시유리파편이혼입되어, 부작용을초래할수있으므로사용시유리파편혼입이최소화될수있도록신중하게절단사용하되, 특히어린이, 노약자사용시에는각별히주의할것. 114

117 2. 안전성정보처리현황 2. 다음환자에는투여하지말것. 1) 중증의심부전환자 ( 심부전의증강이나타날수있다는보고가있다.) 2) 출혈 ( 두개내출혈, 소화관출혈, 객혈등 ) 환자 ( 출혈이조장될우려가있다.) 3) 임부또는임신하고있을가능성이있는부인 ( 7. 임부및수유부에대한투여 항참조 ) 4) 이약및이약의성분에과민증의병력이있는환자 3. 다음환자에는신중히투여할것. 1) 심부전환자 ( 심부전의증강경향이나타날수있다.) 2) 녹내장, 안압상승이있는환자 ( 안압이상승될우려가있다.) 3) 위궤양의합병증및병력이있는환자 ( 병력이있는환자에게서위출혈을일으킬우려가있다.) 4) 간질성폐렴환자 ( 간질성폐렴이악화될수있다.) 5) 신부전환자 ( 신부전이악화될수있다.) 6) 출혈경향이있는환자 ( 출혈을조장될우려가있다.) 7) 항응고약 ( 와르파린등 ) 또는혈소판기능을억제하는약물 ( 아스피린, 염산티클로피딘, 실로스타졸등 ), 혈전용해제 ( 유로키나제등 ) 를투여받고있는환자 ( 6. 상호작용 항참조 ) 8) 경상장간막동맥성문맥조영에사용할경우, 중등도의식도정맥류가있는환자 ( 문맥압을상승시킬우려가있다.) 4. 이상반응 성인대상질환 1) 만성동맥폐색증 ( 버거씨병, 폐색성동맥경화증 ), 진행성전신성경화증, 전신성홍반성루푸스, 진동병, 당뇨병성피부궤양 - 총증례 856례중 103례 (12.03%) 143건의이상반응이나타났다. 주요내용으로는혈관통 33건 (3.86%), 간기능이상 16건 (1.87%), 주사부위발적 11건 (1.29%), 혈관염 9 건 (1.05%) 등이었다 ( 일본승인시 ) - 시판후사용성적조사에서총증례 6,017 례중 203례 (3.37%) 328건의이상반응이나타났다. 주요내용으로는혈관통 40건 (0.66%), 주사부위발적 24건 (0.40%), 두통 23건 (0.38%), 설사 17건 (0.28%), 구역 16건 (0.27%) 등이었다 ( 일본재심사종료시 ) 2) 경상장간막동맥성문맥조영 - 총증례 429례중 14례 (3.26%) 18건의이상반응이나타났다. 주요내용으로는구역 5 건 (1.17%), 복부팽만감 불쾌감 4건 (0.93%), 구토 3건 (0.70%), 복통 2건 (0.47%) 등이었다 ( 일본승인시 ) 115

118 제 51 호 _ 의약품안전성정보 - 시판후사용성적조사에서총증례 6,730 례중 269례 (4.00%) 460건의이상반응이나타났다. 주요내용으로는간기능이상 93건 (1.38%), 복통 75건 (1.11%), 구역 67건 (1.00%), 발열 36건 (0.53%), 혈압강하 32건 (0.48%) 등이었다 ( 일본재심사종료시 ) 신생아대상질환 - 총증례 89례중 26례 (29.21%) 34건의이상반응이나타났다. 주요내용으로는무호흡발작 11건 (12.36%), 설사 7건 (7.87%), 발열 5건 (5.62%), 저나트륨혈증 5건 (5.62%) 등이었다.( 일본승인시 ) - 시판후사용성적조사에서총증례 516례중 122례 (23.64%) 180건의이상반응이나타났다. 주요내용으로는무호흡발작 63건 (12.21%), 발열 51건 (9.88%), 저나트륨혈증 18건 (3.49%), 설사14건 (2.71%) 등이었다 ( 일본재심사종료시 ) 1) 중대한이상반응 (1) 쇽, 아나필락시양증후군 ( 모두빈도불명 ) : 쇽, 아나필락시양증상이나타날수있으므로관찰을충분히하고두드러기, 후두부종, 호흡곤란, 청색증, 혈압저하등이나타난경우에는투여를중지하고적절한처치를한다. (2) 의식소실 ( 빈도불명 ) : 혈압저하에따른일과성의의식소실이나타날수있으므로관찰을충분히하고이상이나타난경우에는투여를중지하고적절한처치를한다. (3) 심부전, 폐수종 ( 모두빈도불명 ) : 심부전 ( 증강포함 ), 폐수종, 흉수가나타날수있으므로심계항진, 가슴답답함, 호흡곤란, 부종등이나타난경우에는투여를중지하고적절한처치를한다.( 5. 일반적주의 항참조 ) (4) 간질성폐렴 ( 빈도불명 ) : 간질성폐렴 ( 악화포함 ) 이나타날수있으므로발열, 기침, 호흡곤란, 흉부 X선이상등이나타난경우에는투여를중지하고, 부신피질호르몬제투여등의적절한처치를한다. (5) 심근경색 ( 빈도불명 ) : 심근경색이나타날수있으므로관찰을충분히하고, 흉통, 흉부압박감, 심전도이상등이나타난경우에는투여를중지하고적절한처치를한다. (6) 뇌출혈, 소화관출혈 ( 모두빈도불명 ) : 뇌출혈, 소화관출혈이나타날수있으므로관찰을충분히하고이상이나타난경우에는투여를중지한다. (7) 무과립구증, 백혈구감소, 혈소판감소 ( 모두빈도불명 ) : 무과립구증, 백혈구감소, 혈소판감소가나타날수있으므로관찰을충분히하고이상이나타난경우에는투여를중지하고, 적절한처치를한다. (8) 간기능장애, 황달 ( 모두빈도불명 ): AST(GOT),ALT(GPT), Al-P,γ-GTP 등의상승을수반한간기능장애나황달이나타날수있으므로, 관찰을충분히하고, 이상이나타난경우에는투여를중지하는등적절한처치를한다. (9) 무호흡발작 (12.23%) : 신생아에게투여한경우무호흡발작이나타날수있으므로관찰 116

119 2. 안전성정보처리현황 을충분히한다. 이와같은경우에는감량, 주입속도의감속, 투여중지등적절한처치 를한다. 2) 기타의이상반응 분류 소화기 순환기 (1) 다음과같은증상이나타나는경우가있으므로관찰을충분히하고이와같은경우에 는감량, 투여중지등적절한처치를한다. 빈도 0.1~1% 미만 0.1% 미만빈도불명 구역, 복통, 구토, 설사, 복부팽만감 불쾌감 혈압강하주 ), 혈관염, 안면홍조, 흉부교액감 식욕부진, 변비, 구강종창감구내염 ( 아프타성포함 ) 발적, 흉통주 ), 심계항진, 빈맥혈압상승주 ) 호흡기기침, 호흡곤란, 천식주 ) 혈액 호산구증가 중추신경계발열, 두통어지러움, 권태감, 마비 ( 감 ) 오한, 진전, 경련 피부발진, 가려움두드러기발한 신장신부전의악화주 ) 주사부위혈관통, 발적경결, 가려움 출혈경향주 ) 출혈 ( 비출혈, 안저출혈, 결막출혈, 피하출혈, 혈뇨등 ) 기타 열감 주 ) 이러한증상이나타난경우에는투여를중지한다. 사지동통 ( 증강포함 ), 불쾌감, 부종, 시력저하, 탈모 저나트륨혈증, 사지종창 (2) 동맥관의존성선천성심질환 ( 신생아 ) 에게투여시 (1) 에기재한이상반응이외에, 저크롤혈증 (1.32%), 저칼슘혈증 (0.50%), 고지혈증 (0.17%) 이나타날수있으므로충분히관찰하여야한다. (3) 만성동맥폐색증환자를대상으로에글란딘주의동맥혈행재건술후혈류유지효과를평가하기위한국내임상시험수행결과, 약물관련이상반응으로주사부위통증, 흉통, 발열, 두통, 강직, 고혈압, 저혈압, 변비, 설사, 구역, AST 상승, ALT 상승등이보고되었다. 5. 일반적주의 1) 만성동맥폐색증 ( 버거씨병, 폐색성동맥경화증 ), 진행성전신성경화증, 전신성홍반성루푸스, 진동병, 당뇨병성피부궤양환자에적용할경우에는다음사항을고려한다. (1) 이약에의한치료는대증요법이고, 투여중지후재발하는경우가있으므로주의한다. (2) 신부전, 폐수종, 흉수가나타날수있으므로순환상태 ( 혈압, 맥박등 ) 을충분히관찰한다. 또한심계항진, 가슴답답함, 호흡곤란, 부종등이나타난경우에는이약의투여 117

120 제 51 호 _ 의약품안전성정보 를중지하고적절한처치를한다. 특히고령자는심기능등생리기능이저하되어있으므로환자의상태를관찰하면서신중하게투여한다. 2) 당뇨병성피부궤양환자에적용할경우에는다음사항을고려한다. (1) 당뇨병치료의기본인식사요법, 운동요법, 경구용혈당강하제, 인슐린등의치료를실시하면서적용을고려한다. (2) 외용의당뇨병성궤양치료제로는충분한효과를기대되지않는환자에대한적용을고려한다 (3) 투여중에는경과를충분히관찰하고 4주간연속투여하여효과가나타나지않을경우에는다른적절한치료로대체한다. 3) 경상장간막동맥성문맥조영에적용할경우에는다음사항을고려한다. 간경변이있는경우에는충분한조영능력을얻지못할가능성이있다. 4) 동맥관의존성선천성심질환신생아에게적용할경우에는다음사항을고려한다. (1) 중증의질환이있는신생아에게투여하므로관찰을충분히하고신중하게투여한다. 또한이상반응이나타난경우에는투여중지, 주입속도의감속등적절한처치를한다. (2) 과량투여로이상반응발현률이높아질우려가있으므로유효최소량으로유지한다. (3) 장기투여로인한장관골막의비후가나타날수있다는보고가있으므로관찰을충분히하고, 필요이상의장기투여는피한다. 6. 상호작용이약은혈소판응집억제작용이있기때문에항응고약 ( 와르파린등 ) 또는혈소판기능을억제하는약제 ( 아스피린, 염산티클로피딘, 실로스타졸등 ), 혈전용해제 ( 유로키나제등 ) 와병용시그작용을증강시킬가능성이있어출혈경향의상승을초래할우려가있다. 7. 임부및수유부에대한투여 동물실험 ( 랫트, in vitro) 에서자궁수축작용이보고되었고, 사람에서임신중의투여에대한안전 성이확립되어있지않으므로임부또는임신하고있을가능성이있는부인에는투여하지않는다. 8. 소아에대한투여 동맥관의존성선천성심질환이외의소아에대한안전성은확립되어있지않다. 9. 고령자에대한투여 일반적으로고령자는생리기능이저하되어있으므로감량등의주의를한다 118

121 2. 안전성정보처리현황 10. 적용상의주의 1) 투여시 (1) 이약의투여로이상반응이나타난경우에는투여중지, 투여속도변경등적절한처치를한다. (2) 이약을수액이외의다른약물과혼합하여사용하지않는다. 그러나혈장증량제 ( 덱스트란, 젤라틴제제등 ) 와의혼합은피한다. 또, 지속투여를하는경우에는라인내에서의응집을막기위해반드시단독라인으로투여한다. (3) 경상장간막동맥성문맥조영에사용할경우에는응집크리밍을일으킬수있으므로조영제와직접혼합하여사용하지않는다. 또한, 이약을투여한후카테터내를생리식염액으로세정한후조영제를투여한다. (4) 개에게 PGE1 으로서 μg / kg을전장간막동맥내에투여할경우투여 1분후에장관운동이촉진되었다. 이장관운동의촉진이혈관조영에영향을줄가능성이있으므로경상장간막동맥성문맥조영에적용할경우이약을조영제주입 30초전에투여한다. 2) 조제시 (1) 동결된것은사용하지않는다. (2) 이약을수액에혼합하여사용하는경우에는혼합후 24시간이내에사용하고잔액은폐기한다. 3) 앰플절단시이약의용기는 one point cut 앰플이므로표시점을위로해서아래방향으로절단한다. 또한앰플절단시이물혼입을방지하기위해알콜솜등으로닦은후절단한다. 4) 폴리염화비닐제의수액세트등을사용하는경우, 가소제인 DEHP[di-(2-ethylhexyl) phthalate : 프탈산디 -(2-에칠헥실 )] 가제제중에용출된다는보고가있다. 특히동맥관의존성선천성심질환의신생아에게투여하는경우, 지속정맥주입으로인해 DEHP의총용출량이증가되므로폴리염화비닐제의수액세트등의사용을피하는것이바람직하다. 국내품목현황 연번 업체명 제품명 비고 1 동국제약 ( 주 ) 알로스틴주사 ( 알프로스타딜 ) 제조 2 미쓰비시다나베파마코리아주식회사 에글란딘주1밀리리터 ( 알프로스타딜 ) 제조 3 미쓰비시다나베파마코리아주식회사 에글란딘주2밀리리터 ( 알프로스타딜 ) 제조 4 부광약품 ( 주 ) 알프로딜주 ( 알프로스타딜 ) 제조 5 한미약품 ( 주 ) 프링크주 ( 알프로스타딜 ) 수입 119

122 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 테르비나핀염산염단일제 ( 경구 ) (Terbinafine Hydrochloride) 분류번호 ː [06290] 기타의화학요법제 정보구분 ː 의약품안전성정보처리 정보원 ː 한국노바티스 ( 주 ) 정보사항 ː * 이상반응항목 - 이상반응항목에 " 미각장애에이은불안및우울증상 " 등 추가변경 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품안전정보팀-1635호, ) 조치내용 Ü 사용상의주의사항 테르비나핀염산염단일제 ( 경구 ) (Terbinafine Hydrochloride) 1. 경고 1) 이약은만성또는활동성간질환환자에게는권장되지않는다. 이약을처방하기전에간질환및간질환병력의유무를확인해야한다. 간독성은간질환병력의유무에관계없이발생할수있으므로, 이약을투여하기전모든환자에게 AST/ALT 검사가권장되며, 투여중에도정기적으로간기능검사를시행하는등관찰을충분히한다. 이약투여중간기능이상이의심되는증상, 예를들어특별한이유없이지속적인구역, 식욕부진, 피로, 구토, 우상복부통증, 황달, 진한뇨또는무른변등의증상이나타날경우에는즉시의사에게보고하도록환자에게주지시켜야하며, 이러한증상들이나타나면이약의투여를중단하고즉시환자의간기능을검사해야한다. 2) 간질환병력의유무에관계없이손 발톱진균증치료를위한이약사용으로사망이나간이식을초래하는간부전이발생하였다는보고가있다. 간부전을나타내는환자의대다수는중대한기저전신질환이있었고이약과의인과관계는확실하지않았다. 이약의투여로 120

123 2. 안전성정보처리현황 간손상의진행이확인될경우에는즉시투여를중지해야하며이약투여시정기적인간기능검사를시행한다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약또는이약의구성성분에과민반응의병력이있는환자 2) 만성또는활동성간질환환자 ( 간질환병력이있는환자를대상으로한단회투여약물동력학연구에서이약의체내소실율이약 50% 까지감소될수있음을보여주었다.) 3) 범혈구감소, 무과립구증, 혈소판감소등의혈액질환환자 4) 중증신부전환자 5) 수유부 6) 2세미만의영아 ( 투여경험이없다.) 7) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성, 중증의락타아제결핍증또는포도당-갈락토오스흡수장애등의유전장애가있는환자는이약을복용하지않도록한다 ( 단, 유당성분함유제제에한함 ). 3. 다음환자에는신중히투여할것. 1) 신기능손상환자 ( 크레아티닌청소율 50ml/min 또는혈청크레아티닌 300μmol/l)) 를대상으로한이약의사용은충분히연구되지않았으므로권장되지않는다. 2) 고령자 3) 체중 20 kg 미만의유 소아 4. 이상반응이상반응발현빈도는매우흔하게 ( 1/10), 흔하게 ( 1/100, <1/10), 흔하지않게 ( 1/1000, <1/100), 드물게 ( 1/10000, <1/1000), 매우드물게 (<1/10000) 로구분하였다. 1) 간장 : 드물게간담도계부전 ( 일차적으로담즙정체에기인, 매우드문경우로사망을초래하거나간이식이필요한심각한간부전포함 ), 간염, 담즙정체, 황달등의중요한간장애가나타날수있으므로발진, 피부가려움, 발열, 구역, 구토, 식욕부진, 권태감등의동반증상에주의하면서투여초기 2개월간은월 1회씩간기능검사를시행한다. 그후에도정기적인검사를시행하면서이상이나타나면투여를중지하고적절한처치를한다. 흔하지않게 γ-gtp, AST/ALT, LDH, ALP의상승이나타날수있다. 2) 혈액및림프계 : 매우드물게호중구감소, 범혈구감소, 무과립구증, 혈소판감소가나타날수있으므로, 인두염, 발열, 림프절종창, 자색반, 피하출혈등의동반증상에주의하면서정기적인혈액검사를시행하고이상이나타나면투여를중지하고적절한처치를한다. 흔하지않게백혈구감소, 빈혈이나타날수있다. 121

124 제 51 호 _ 의약품안전성정보 3) 피부 : 매우흔하게심각하지않은형태의피부반응 ( 발진, 가려움 ), 매우드물게심각한피부반응 ( 예, 피부점막안증후군 ( 스티븐스 -존슨증후군 ), 중독성표피괴사용해 ( 리엘증후군 ), 급성전신발진성농포증 ) 이나타날수있으므로충분히관찰하고이상이나타날경우에는투여를중지하고적절한처치를한다. 건선형발진또는건선의악화, 이약의투여와연관성이밝혀지지않은탈모가나타날수있다. 4) 근골격계 : 매우흔하게근골격반응 ( 관절통, 근육통 ) 이나타날수있으며, 근육통, 무력감, CPK 상승, 혈중및요중미오글로빈상승을특징으로한급격한신기능악화를수반한횡문근융해증이나타나는경우에는즉시투여를중지하고적절한처치를한다. 5) 쇽 : 드물게아나필락시쇽및매우드물게아나필락시양반응 ( 혈관부종포함 ) 이나타나는경우가있으므로충분히관찰하고, 혈압강하, 호흡곤란, 흉부압박감등의증상이나타나는경우에는즉시투여를중지하고적절한처치를한다. 6) 과민반응 : 흔하지않게발진, 두드러기, 가려움, 홍반, 드물게광과민반응, 얼굴부종, 림프관종창, 다형홍반이나타날수있다. 7) 소화기계 : 매우흔하게위장관계증상 ( 포만감, 식욕부진, 소화불량, 구역, 경미한복통, 설사 ), 흔하지않게위부불쾌감, 목마름, 드물게구토, 혀염이나타날수있다. 8) 정신신경계 : 흔하게두통, 흔하지않게투약중단시수주일이내에소실되는미각장애 ( 미각상실포함 ) 가발생할수있으며, 지속적인미각장애를보인경우도보고되었다. 매우드물게식욕감소가심각한체중감소로이어진경우도관찰되었다. 흔하지않게졸음, 드물게주의력저하, 불면, 우울증, 불안증, 매우드물게어지러움, 감각이상및감각저하가나타날수있다. 9) 비뇨기계 : 흔하지않게 BUN 상승, 드물게빈뇨가나타날수있다. 10) 눈 : 임상시험에서수정체, 망막의변화가보고되었으나, 임상적인의미는확실하지않다. 11) 기타 : 표재성및전신홍반루프스 (SLE) 가보고되었으므로이런증상이나타나면투여를중단한다. 흔하지않게혈중총콜레스테롤, 중성지방치상승, 권태감, 드물게혀의착색, 심계항진, 부종, 월경이상, 이명, 마비, 매우드물게전신장애로서피로가나타날수있다. 12) 기타시판후자발적보고에의한이상반응시판후자발적보고에서나타난약물이상반응은다음과같으며, 이이상반응들은불분명한크기의인구집단에서자발적으로보고된것으로빈도에대한신뢰성있는평가는어렵다. 혈액및림프계 : 빈혈면역계 : 아나필락시반응, 혈청병유사반응정신계 : 미각장에에이은불안및우울증상귀및미로이상 : 난청, 청각장애, 이명 122

125 2. 안전성정보처리현황 혈관계 : 혈관염신경계 : 영구적후각상실을포함한후각상실증, 후각저하증피부및피하조직계 : 광과민성반응 ( 예. 광선피부증, 광과민성알러지반응및다형광발진 ) 위장관계 : 췌장염근골격계및결합조직 : 횡문근융해일반및투여부위 : 인플루엔자유사질환, 발열조사 : 혈액크레아틴인산활성효소증가 5. 일반적주의 1) 이약은국소적치료를할수없는진균증에만투여해야한다. 2) 이약이운전및기계조작능력에미치는영향에대한자료는아직확립되어있지않다. 이상반응으로어지러움을경험한환자들은운전및기계조작을피해야한다. 6. 상호작용 1) 이약의혈장청소율은대사를유도하는약물에의하여촉진될수있으며 CYP450 을저해하는약물에의해억제될수있다. 이약의혈장청소율은리팜피신과같은대사촉진제에의하여 100% 증가되었고, 시메티딘과같은 CYP450 억제제에의하여 33% 감소되었다. 따라서, 이러한약물들과병용투여하는경우에는이약의용량을조절해야한다. 2) In vitro 시험및건강한지원자를대상으로한시험에서이약은 CYP450 2D6를경유하지않고다른 CYP450 을경유하여대사되는대부분의약물들 ( 예를들어테르페나딘, 트리아졸람, 톨부타미드, 경구용피임제등 ) 의청소율을억제또는유발할가능성은무시할만하였다. 3) 이약과삼환계항우울제 (TCAs), 베타차단제, 선택적세로토닌재흡수억제제 (SSRIs), Class 1A, 1B 및 1C 부정맥치료제, MAO type B 억제제와같은 CYP450 2D6 효소에의해주로대사되는약물을병용투여하고있는환자들은주의깊게관찰해야하며, 이들병용약물의감량이필요할수있다. 특히병용투여하는약물의치료영역이좁은경우에는반드시주의깊게관찰한다. 4) 이약은정맥투여한카페인의혈장청소율을 21% 감소시켰다. 5) 이약은데시프라민의혈장청소율을 82% 감소시켰고, AUC를 5배증가시켰다. 6) 이약은사이클로스포린의혈장청소율을 15% 증가시켰다. 7) In vivo 연구에서이약은안티피린이나디곡신의청소율에영향을미치지않았다. 8) 이약과경구용피임약, 프로게스테론 -에스트로겐혼합제제를병용하는환자에서월경이상이보고되었으므로주의한다. 123

126 제 51 호 _ 의약품안전성정보 9) 플루코나졸은이약의 Cmax 및 AUC를각각 52% 및 69% 증가시켰으며이는 CYP2C9 및 CYP3A4 두개의효소를모두억제하기때문이다. 케토코나졸과아미오다론과같이 CYP2C9 및 CYP3A4 를억제하는다른약물과함께병용투여되었을때유사한노출의증가가발생할수있다. 10) 이약은플루코나졸의약동학에영향을미치지않는다. 또한이약과병용투여가가능한코트리목사졸 ( 트리메토프림과설파메톡사졸 ), 지도부딘또는테오필린사이에임상적으로유의한상호작용은없다. 11) 덱스트로메톨판 ( 진해제, CYP2D6 probe 기질 ) 에대해광범위대사자 (Extensive metaboliser) 인건강한시험자를대상으로한연구에서, 이약은뇨에서덱스트로메톨판 / 덱스톨판대사비율을평균적으로 배증가시켰다. 따라서, 이약은광범위대사자 (Extensive metaboliser) 를불충분대사자 (Poor metaboliser) 상태로전환시킬수있다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 동물에대한태자독성및생식독성시험에서이상반응이나타나지는않았으나, 임신중투여에대한안전성은확립되어있지않으므로, 임부또는임신하고있을가능성이있는여성에게는치료상의유익성이위험성을상회한다고판단되는경우에만투여한다. 2) 이약은모유중으로이행되므로이약을투여받는수유부는수유를중단한다. 8. 소아에대한투여 2세미만의영아에대해서는투여경험이없으므로, 투여를권장하지않는다. 또한체중 20 kg 미만인유 소아에대한투여경험이부족하므로, 이익과손해를고려해서투여를결정해야한다. 9. 고령자에대한투여이약은주로간장에서대사되어담즙이나요중으로배출된다. 고령자는일반적으로간 신기능이저하된경우가많아높은혈중농도가지속될위험이있고이상반응이발현하기쉬우므로, 환자의상태를관찰하면서신중히투여한다. 10. 과량투여시의처치소수의과량투여 (5 g까지 ) 사례가보고된바있으며, 과량투여시두통, 구역, 상복부통증및어지러움의증상이나타났다. 치료는일차적으로활성탄투여에의한약물제거를한후증상에따른대증요법을실시한다. 124

127 2. 안전성정보처리현황 11. 보관및취급상의주의사항 1) 이약은소아가잘볼수없는, 소아의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로주의한다. 3) 이약은실온에서햇빛을피하여보관한다. 국내품목현황 연번 업체명 제품명 비고 1 ( 주 ) 뉴젠팜 테르비젠정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 2 ( 주 ) 대웅제약 터비클린정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 3 ( 주 ) 동구제약 라모난정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 4 ( 주 ) 드림파마 텔비나정 ( 테르비나핀염산염 ) 제조 5 ( 주 ) 메디카코리아 센토스정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 6 ( 주 ) 바이넥스 로나실정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 7 ( 주 ) 비씨월드제약 티비엔정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 8 ( 주 ) 스카이뉴팜 테니핀정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 9 ( 주 ) 씨트리 터비넥스정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 10 ( 주 ) 씨티씨바이오 에르나핀정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 11 ( 주 ) 유한양행 큐라실정125밀리그람 ( 염산테르비나핀 ) 제조 12 ( 주 ) 일화 테바핀정 ( 테르비나핀염산염 ) 제조 13 ( 주 ) 티디에스팜 테르비정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 14 ( 주 ) 하원제약 레스포정 ( 염산테르비나핀 )( 수출명 :LETSPO) 제조 15 ( 주 ) 한국글로벌제약 라미틴정 ( 테르비나핀염산염 ) 제조 16 ( 주 ) 한국파마 테르졸정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 17 ( 주 ) 한국파비스제약 테핀정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 18 경동제약 ( 주 ) 터빈정 ( 수출명 : TANAFIN tab.)( 염산테르비나핀 ) 제조 19 고려제약 ( 주 ) 터비나정125밀리그람 ( 염산테르비나핀 ) 제조 20 구주제약 ( 주 ) 유니나핀정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 21 대우제약 ( 주 ) 리메신정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 22 대원제약 ( 주 ) 미코실정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 23 대한뉴팜 ( 주 ) 비나실정125밀리그람 ( 염산테르비나핀 ) 제조 24 동광제약 ( 주 ) 티나실정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 25 동화약품 ( 주 ) 티비에프정125밀리그람 ( 염산테르비나핀 ) 제조 125

128 제 51 호 _ 의약품안전성정보 연번 업체명 제품명 비고 26 삼성제약공업 ( 주 ) 삼성테르비나핀정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 27 삼익제약 ( 주 ) 테미실정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 28 슈넬생명과학 ( 주 ) 테르빈정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 29 영일제약 ( 주 ) 베라핀정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 30 위더스제약 ( 주 ) 테르나정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 31 일양바이오팜 ( 주 ) 일양바이오염산테르비나핀정 제조 32 제이더블유중외신약 ( 주 ) 나무졸정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 33 케이엠에스제약 ( 주 ) 케르나핀정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 34 태극제약 ( 주 ) 태극염산테르비나핀정 제조 35 한국노바티스 ( 주 ) 라미실정125밀리그람 ( 테르비나핀염산염 ) 수입 36 한국유니온제약 ( 주 ) 테비실정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 37 한국콜마 ( 주 ) 터나빈정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 38 한불제약 ( 주 ) 테비핀정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 39 한올바이오파마 ( 주 ) 테나빈정 ( 테르비나핀염산염 ) 제조 40 환인제약 ( 주 ) 라피덤정 ( 염산테르비나핀 ) 제조 126

129 2. 안전성정보처리현황 개요 안전성정보대상 ː 데스모프레신초산염단일제 ( 외용 ) (Desmopressin Acetate) 분류번호 ː [02410] 뇌하수체호르몬제 정보구분 ː 의약품안전성정보처리 정보원 ː 한국페링제약 ( 주 ) 정보사항 ː * 경고, 다음환자에는투여하지말것, 부작용, 일반적주의항목 - 경고항목에 " 수분섭취에제한없이본제를투여할경우두통, 오심 / 구토, 체중증가및심한경우경련등의경고증상및증후를수반하거나수반하지않는수분저류그리고 / 또는저나트륨혈증이초래될수있으므로이를예방하기위해서는갈증을없앨정도로만수분섭취를제한하여야한다 " 등추가변경 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품안전정보팀-1778호, ) 조치내용 데스모프레신초산염단일제 ( 비액제 ) (Desmopressin Acetate) Ü 사용상의주의사항 1. 경고수분섭취에대한제한없이본제를투여할경우두통, 오심 / 구토, 체중증가및심한경우경련등의경고증상및증후를수반하거나수반하지않는수분저류그리고 / 또는저나트륨혈증이초래될수있으므로이를예방하기위해서는갈증을없앨정도로만수분섭취를제한하여야한다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약및이약성분에과민증의병력이있는환자 127

130 제 51 호 _ 의약품안전성정보 2) 습관성및심리적번갈다음증환자 ( 뇨량이 24시간동안 40ml/kg 를초과하는경우 ) 3) 대상기능장애성심부전환자 4) 이뇨제를복용중인환자 5) 신성요붕증환자 6) 다발성경화증을수반하는야간다뇨증의고혈압또는심혈관장애환자 7) 중등도및중증신부전환자 ( 크레아티닌클리어런스 50ml/ 분미만 ) 8) 항이뇨호르몬분비과잉증후군 (SIADH) 9) 저나트륨혈증으로확진된환자 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 고혈압을수반하는순환기질환, 중증의동맥경화증, 관상동맥혈전증환자 ( 혈압을상승시켜증상을악화시킬수있다 ) 2) 만성신질환환자 3) 임부또는임신하고있을가능성이있는부인 4) 소아및고령자 5) 수분및전해질의불균형을초래할질환환자및뇌내압이증가할위험이있는환자 6) 낭성섬유증과같이수분및전해질불균형과관련된질환을가진환자 ( 저나트륨혈증을일으킬수있다 ) 7) 뇌하수체전엽부전환자 ( 수분중독을일으킬수있다 ) 8) 알레르기성비염을일으킨적이있는환자 9) 비질환이있는환자 ( 비강내투여시흡수가안정되지않을수있다 ) 4. 부작용 1) 두통, 홍조, 구역, 위통, 복부경련등이나타날수있다. 2) 특히다음과고령자에서뇌부종, 혼수, 경련, 체중증가등을수반하는중증의수분중독및저나트륨혈증이나타날수있다. 3) 구토, 비출혈, 인후통, 기침, 상기도감염, 때때로비점막자극, 비염, 전신가려움등이나타날수있다. 4) 열감, 가려움, 발진, 두드러기때때로상기, 발한, 전신권태감, 강직성경련, 어지러움, 기면, 안면창백등의과민증이나타날수있다. 5) 시판후조사결과피부의알레르기반응및중증의일반적알레르기반응, 그리고어린이에게서감정장애가보고되었다. 128

131 2. 안전성정보처리현황 5. 일반적주의 1) 부신피질자극부전의경우수분독성을피하기위해초회투여후및투여중주의한다. 2) 수분의섭취는이약투여전 1시간에서투여후 8시간까지제한되어야한다. 단, 신기능진단시수분의섭취는이약투여전 1시간에서투여후 12시간까지최대 0.5L 로제한한다. 3) 경구용제제가가능하지않을경우에만사용한다. 6. 상호작용 1) 이약의수축작용은항이뇨작용에비해매우낮으나이약고용량을다른수축제와병용투여시환자를충분히관찰한다. 2) 이약과삼환계항우울약, 염산이미프라민병용에의해저나트륨혈증성경련발작이보고되었으므로혈청나트륨, 혈장삼투압등을모니터링한다. 3) 클로르프로마진, 카르바마제핀, 클로피브레이트, 클로프로파미드, 인도메타신, 프로스타글란딘합성효소억제제는항이뇨작용을증가시켜수분저류의위험성을증가시킬수있다. 4) 글리벤크라미드와병용투여시항이뇨작용은감소될수있다. 5) 옥시토신과병용투여시항이뇨작용상승및자궁혈액공급의약화를일으킬수있다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 임부에대하여는드물게자궁수축효과가나타날수있으므로주의한다. 2) 동물의생식시험에서태자에대한유해작용은없었다. 임부의요붕증치료에서도태아에대한유해작용은보고되지않았으나사용경험이충분치않으므로임부및임신하고있을가능성이있는부인에는치료상의유익성이위험성을상회한다고판단되는경우에만투여한다. 3) 이약의과량투여시 (300μg 비강투여시 ) 많은양이유즙으로이행되고수유중투여의안전성이확립되지않았으므로수유부에게투여하는경우수유를중단하는것이바람직하다. 8. 소아에대한투여중추성요붕증의경우유아및소아에게투여시저나트륨혈증과수분중독을막기위해수분의섭취를제한해야한다. 용량은경련등을일으키는혈장삼투압의극심한감소에유의하여투여한다. 첫복용량은 0.05mL 이하로한다. 9. 과량투여시의처치 1) 증상 : 수분체류와저나트륨혈증의위험성이증가되어두통, 냉감, 구기, 경련, 의식상실등이나타날수있다. 2) 처치 : 증상에따라투여횟수또는용량을줄이고수분을제한한다. 이약에대해특별한 129

132 제 51 호 _ 의약품안전성정보 해독제는없으나중증의수분저류시등장또는고장식염수주입및푸로세미드와같은 이뇨제를투여한다. 10. 적용상의주의 1) 중추성요붕증, 뇌소낭및뇌하수체수술로인한다뇨및번갈다음증 : 요량, 삼투압, 체중을관찰한다. 때때로혈장삼투압을측정해야되는경우가있다. 일차성야뇨증의건강한환자의경우치료가 7일이상지속될때에는적어도한번혈청전해질을측정해야한다. 2) 중추성요붕증 : 이약사용후비점막의변화 ( 반흔, 부종 ) 등은흡수율을불안정하게하므로이런경우주사제를사용한다. 데스모프레신초산염단일제 ( 에어로솔제 ) (Desmopressin Acetate) Ü 사용상의주의사항 1. 경고수분섭취에대한제한없이본제를투여할경우두통, 오심 / 구토, 체중증가및심한경우경련등의경고증상및증후를수반하거나수반하지않는수분저류그리고 / 또는저나트륨혈증이초래될수있으므로이를예방하기위해서는갈증을없앨정도로만수분섭취를제한하여야한다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약및이약성분에과민증의병력이있는환자 2) 습관성및심리적번갈다음증환자 ( 뇨량이 24시간동안 40ml/kg 를초과하는경우 ) 3) 대상기능장애성심부전환자 4) 이뇨제를복용중인환자 5) 신성요붕증환자 6) 다발성경화증을수반하는야간다뇨증또는일차성야뇨증의 65세이상환자 7) 다발성경화증을수반하는야간다뇨증의고혈압또는심혈관장애환자 8) 중등도및중증신부전환자 ( 크레아티닌클리어런스 50ml/ 분미만 ) 9) 항이뇨호르몬분비과잉증후군 (SIADH) 10) 저나트륨혈증으로확진된환자 130

133 2. 안전성정보처리현황 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 고혈압을수반하는순환기질환, 중증의동맥경화증, 관상동맥혈전증환자 ( 혈압을상승시켜증상을악화시킬수있다 ) 2) 만성신질환환자 3) 임부또는임신하고있을가능성이있는부인 4) 소아및고령자 5) 수분및전해질의불균형을초래할질환환자및뇌내압이증가할위험이있는환자 6) 낭성섬유증과같이수분및전해질불균형과관련된질환을가진환자 ( 저나트륨혈증을일으킬수있다 ) 7) 뇌하수체전엽부전환자 ( 수분중독을일으킬수있다 ) 8) 알레르기성비염을일으킨적이있는환자 9) 비질환이있는환자 ( 비강내투여시흡수가안정되지않을수있다 ) 4. 부작용 1) 두통, 홍조, 구역, 위통, 복부경련등이나타날수있다. 2) 특히다음과고령자에서뇌부종, 혼수, 경련, 체중증가등을수반하는중증의수분중독및저나트륨혈증이나타날수있다. 3) 구토, 비출혈, 인후통, 기침, 상기도감염, 때때로비점막자극, 비염, 전신가려움등이나타날수있다. 4) 열감, 가려움, 발진, 두드러기때때로상기, 발한, 전신권태감, 강직성경련, 어지러움, 기면, 안면창백등의과민증이나타날수있다. 5) 시판후조사결과피부의알레르기반응및중증의일반적알레르기반응, 그리고어린이에게서감정장애가보고되었다. 5. 일반적주의 1) 부신피질자극부전의경우수분독성을피하기위해초회투여후및투여중주의한다. 2) 수분의섭취는이약투여전 1시간에서투여후 8시간까지제한되어야한다. 단, 신기능진단시수분의섭취는이약투여전 1시간에서투여후 12시간까지최대 0.5L 로제한한다. 3) 경구용제제가가능하지않을경우에만사용한다. 4) 이약은염화벤잘코늄을함유하고있어기관지경련을일으킬수있다 ( 염화벤잘코늄함유제제에한함 ). 131

134 제 51 호 _ 의약품안전성정보 6. 상호작용 1) 이약의수축작용은항이뇨작용에비해매우낮으나이약고용량을다른수축제와병용투여시환자를충분히관찰한다. 2) 이약과삼환계항우울약, 염산이미프라민병용에의해저나트륨혈증성경련발작이보고되었으므로혈청나트륨, 혈장삼투압등을모니터링한다. 3) 클로르프로마진, 카르바마제핀, 클로피브레이트, 클로프로파미드, 인도메타신, 프로스타글란딘합성효소억제제는항이뇨작용을증가시켜수분저류의위험성을증가시킬수있다. 4) 글리벤크라미드와병용투여시항이뇨작용은감소될수있다. 5) 옥시토신과병용투여시항이뇨작용상승및자궁혈액공급의약화를일으킬수있다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 임부에대하여는드물게자궁수축효과가나타날수있으므로주의한다. 2) 동물의생식시험에서태자에대한유해작용은없었다. 임부의요붕증치료에서도태아에대한유해작용은보고되지않았으나사용경험이충분치않으므로임부및임신하고있을가능성이있는부인에는치료상의유익성이위험성을상회한다고판단되는경우에만투여한다. 3) 이약의과량투여시 (300μg비강투여시 ) 많은양이유즙으로이행되고수유중투여의안전성이확립되지않았으므로수유부에게투여하는경우수유를중단하는것이바람직하다. 8. 소아에대한투여중추성요붕증의경우유아및소아에게투여시저나트륨혈증과수분중독을막기위해수분의섭취를제한해야한다. 용량은경련등을일으키는혈장삼투압의극심한감소에유의하여투여한다. 첫복용량은 0.05mL 이하로한다. 9. 과량투여시의처치 1) 증상 : 수분체류와저나트륨혈증의위험성이증가되어두통, 냉감, 구기, 경련, 의식상실등이나타날수있다. 2) 처치 : 증상에따라투여횟수또는용량을줄이고수분을제한한다. 이약에대해특별한해독제는없으나중증의수분저류시등장또는고장식염수주입및푸로세미드와같은이뇨제를투여한다. 10. 적용상의주의 1) 중추성요붕증, 뇌소낭및뇌하수체수술로인한다뇨및번갈다음증 : 요량, 삼투압, 체 중을관찰한다. 때때로혈장삼투압을측정해야되는경우가있다. 132

135 2. 안전성정보처리현황 2) 중추성요붕증 : 이약사용후비점막의변화 ( 반흔, 부종 ) 등은흡수율을불안정하게하 므로이런경우주사제를사용한다. 국내품목현황 1. 데스모프레신초산염단일제 ( 비액제 ) 연번 업체명 제품명 비고 1 한국페링제약 ( 주 ) 미니린비액0.1 밀리그람 / 밀리리터 ( 데스모프레신아세트산염 ) 수입 2. 데스모프레신초산염단일제 ( 에어로솔제 ) 연번 업체명 제품명 비고 1 파미래 ( 주 ) 데스모프레시나메데나잘스프레이 ( 초산데스모프레신 ) 수입 2 한국페링제약 ( 주 ) 미니린나잘스프레이 ( 데스모프레신아세트산염 ) 수입 3 한림제약 ( 주 ) 데스핀나잘스프레이 ( 초산데스모프레신 ) 제조 133

136 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 메만틴염산염단일제 ( 경구 ) (Memantine Hydrochloride) 분류번호 ː [01190] 기타의중추신경용약 정보구분 ː 의약품안전성정보처리 정보원 ː 한국룬드벡 ( 주 ) 정보사항 ː * 이상반응항목 - 이상반응항목에 " 균형장애 " 등추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품안전정보팀-2139호, ) 조치내용 메만틴염산염단일제 ( 정제 ) (Memantine Hydrochloride) Ü 사용상의주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약의성분에과민성이있는환자 2) 중증의간장애환자 3) 중증의신장애환자 ( 크레아티닌청소율 < 5 ml/min) 2. 다음환자에는신중히투여할것 1) 간질환자, 과거경련경험자, 간질에걸리기쉬운소인이있는환자 2) 아만타딘, 케타민또는덱스트로메토르판과같은 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 길항제를병용투여하는환자. 이들약물은이약과동일한수용체에작용하므로부작용 ( 주로중추신경계관련 ) 발생비율이증가하거나부작용지속시간이연장될수있으므로병용투여하지않는다. 3) 뇨 ph를증가시킬수있는요인이있는환자. 육식에서채식으로의급격한식이변경, 알칼리성음료의대량섭취또는신세뇨관성산증 (RTA, renal tubulary acidosis), 134

137 2. 안전성정보처리현황 Proteus bacteria 에의한심한요로감염환자의경우뇨 ph를증가시킬수있으므로주의하여모니터링한다. 4) 최근의심근경색, 울혈성심부전증, 조절되지않은고혈압이있는환자. 대부분의임상시험에서이들환자는제외되었기때문에자료가없다. 3. 이상반응 경증에서중증의알츠하이머병환자를대상으로실시된이약을투여한 1,784 명의환자와 위약을투여한 1,595 명의환자를포함하는임상시험에서전반적인이상반응발생률은위약과 비슷하였으며, 이상반응은대체로경미함에서중등도의강도를보였다. 위약투여군에비해이 약투여군에서발생율이높은이상반응중가장빈번히발생한이상반응은어지러움 (Dizziness) (6.3% 대 5.6%), 두통 (5.2% 대 3.9%), 변비 (4.6% 대 2.6%), 졸림 (3.4% 대 2.2%), 고혈압 (4.1% 대 2.8%) 이었다. 이약시판후임상시험에서축적된이상반응은아래표와같다. 같은빈도군내에서는중대한 순으로이상반응을표시하였다. 기관계분류에따른이상반응발생빈도는다음과같이분류하였다.: 매우흔함 ( 1/10), 흔함 ( 1/100 에서 <1/10), 흔하지않음 ( 1/1,000 에서 <1/100), 드묾 ( 1/10,000 에서 <1/1,000), 매우드묾 (<1/10,000), 빈도불명 감염과침습흔하지않음진균감염 면역계장애흔함약물과민반응 정신계장애 신경계장애 흔함흔하지않음흔하지않음알려지지않음흔함흔함흔하지않음매우드묾 심장장애흔하지않음심부전 혈관계장애 흔함흔하지않음 호흡기계장애흔함호흡곤란 소화기계장애 간담도계장애 전신장애및투여부위상태 흔함흔하지않음알려지지않음 흔함알려지지않음 흔함흔하지않음 1 환각은중증알츠하이머병환자에서주로관찰되었다. 2 시판후경험에서보고된예외적인예 졸림혼돈환각 1 정신병반응 2 어지러움 (Dizziness) 균형장애걸음이상발작 고혈압정맥혈전증 / 혈전색전증 변비구토췌장염 2 간기능검사수치상승간염 두통피로 135

138 제 51 호 _ 의약품안전성정보 알츠하이머병은우울증, 자살관념, 자살과관련이있었으며, 시판후경험에서이약의치료 시이러한사례가보고되었다. 4. 상호작용 1) 이약의약리학적효과와작용기전으로인하여다음과같은반응이나타날수있다 : 이약과같은 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 길항제는레보도파, 도파민효능약및항콜린성약물의효능과부작용을증강시킬수있다. 이약은바르비탈계약물및항정신병약물의효능을감소시킬수있다. 단트롤렌이나바클로펜과같은골격근이완제와병용투여하면이들약물의효능에영향을미칠수있으므로용량조절이필요하다. 아만타딘, 케타민또는덱스트로메토르판과같은 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 길항제와병용투여하면약물독성정신병과같은중추신경계부작용을유발할수있으므로병용투여하지않는다. 이약과페니토인과의병용투여시위험에대한증례보고가있었다. 시메티딘, 라니티딘, 프로카인아미드, 퀴니딘, 퀴닌및니코틴등은이약과동일한배설경로를거치므로병용투여하면이약물의혈중농도를상승시킬수있다. 이약은하이드로클로로티아지드 (hydrochlorothiazide) 의배설을감소시킬수있다. 시판후경험에서와파린과함께투여시 INR (international normalized ratio) 증가가예외적으로보고되었다. 이약과의인과관계는성립되지않았으나, 경구용항응고제와병용시프로트롬빈시간또는 INR의모니터링이필요하다. 2) 건강한젊은피험자를대상으로한단회투여약동학연구에서 memantine 과 glyburide/ metformin 또는 donepezil과의약물상호작용은나타나지않았다. 3) 건강한젊은피험자를대상으로한임상시험에서 memantine 은 galantamine 의약동학에영향을미치지않았다. 4) 이약은실험실조건 (in vitro) 에서 CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, 플라빈함유모노옥시게나제, 에폭사이드하이드롤라제및황산화반응을저해하지않았다. 5. 임부및수유부에대한투여 1) 임부임부를대상으로한연구가없으므로임상자료는없으나동물실험에서태자의성장을감소하는위험가능성이나타났다. 따라서임부또는임신가능성이있는부인에게는치료상의유익성이위험성을상회한다고판단되는경우에만투여해야한다. 2) 수유부이약의모유로의이행여부는밝혀지지않았으나이약의지용성을고려하면가능성이 136

139 2. 안전성정보처리현황 있다. 따라서이약을투여하는경우, 수유를중단해야한다. 6. 소아에대한투여 소아및 18 세미만의청소년에대하여는이약에대한안전성및유효성이확립되어있지않다. 7. 과량투여시의처치임상시험이나시판후경험에서과량투여에대한경험은매우제한적이다. 1) 증상 : 비교적과량 (200mg/ 일, 105mg/ 일, 각각 3일간 ) 복용시피로감, 무력감그리고 / 또는설사등의증상또는무증상이나타났다. 140mg 이하또는알려지지않은용량의과량에서는중추신경계증상 ( 혼돈, 졸음, 졸림, 어지러움 (Vertigo), 초조, 공격성, 환각, 걸음장애 ) 그리고 / 또는소화기계증상 ( 구토, 설사 ) 이나타났다. 가장심한과량투여예로는, 이약을 2,000mg 까지과량복용한환자에서중추신경계증상 (10일간혼수상태, 이후에겹보임및초조 ) 이나타났다. 이환자는대증요법과혈장분리반출술치료후영구적인후유증없이회복되었다. 다른과량투여예로, 이약을 400mg 까지과량복용한한환자에서안절부절, 정신병, 환시, 경련, 졸림, 혼미, 무의식과같은중추신경계증상이나타났으며, 이환자또한회복되었다. 2) 치료 : 과량복용시의처치는대증요법을실시한다. 특별한해독제는없으며, 활성성분약물을제거하기위하여위세척, 활성탄투여 ( 잠재적인장-간재순환방지 ), 요산성화, 강제이뇨등의일반적인방법을적절하게사용한다. 일반적인중추신경계과다자극 (overstimulation) 증상과징후를보이는경우에는주의깊은대증임상치료를고려해야한다. 8. 운전및기계조작능에대한영향이약의투여대상인중등도에서중증의알츠하이머병환자는일반적으로운전및기계조작능장애상태이다. 더욱이이약은환자의반응성에영향을미칠수있으므로이러한외래환자의경우운전및기계조작시특별히주의하도록경고해야한다. 9. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의한다. 137

140 제 51 호 _ 의약품안전성정보 메만틴염산염단일제 ( 내용액제 ) (Memantine Hydrochloride) Ü 사용상의주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약의성분에과민성이있는환자 2) 중증의간장애환자 3) 중증의신장애환자 ( 크레아티닌청소율 < 5 ml/min) 4) 이약은소르비톨을함유하고있으므로, 과당불내성 (fructose intolerance) 의희귀한유전적인문제가있는환자에게는투여하면안된다. 2. 다음환자에는신중히투여할것 1) 간질환자, 과거경련경험자, 간질에걸리기쉬운소인이있는환자 2) 아만타딘, 케타민또는덱스트로메토르판과같은 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 길항제를병용투여하는환자. 이들약물은이약과동일한수용체에작용하므로부작용 ( 주로중추신경계관련 ) 발생비율이증가하거나부작용지속시간이연장될수있으므로병용투여하지않는다. 3) 뇨 ph를증가시킬수있는요인이있는환자. 육식에서채식으로의급격한식이변경, 알칼리성음료의대량섭취또는신세뇨관성산증 (RTA, renal tubulary acidosis), Proteus bacteria 에의한심한요로감염환자의경우뇨 ph를증가시킬수있으므로주의하여모니터링한다. 4) 최근의심근경색, 울혈성심부전증, 조절되지않은고혈압이있는환자. 대부분의임상시험에서이들환자는제외되었기때문에자료가없다. 3. 이상반응경증에서중증의알츠하이머병환자를대상으로실시된이약을투여한 1,784명의환자와위약을투여한 1,595명의환자를포함하는임상시험에서전반적인이상반응발생률은위약과비슷하였으며, 이상반응은대체로경미함에서중등도의강도를보였다. 위약투여군에비해이약투여군에서발생율이높은이상반응중가장빈번히발생한이상반응은어지러움 (Dizziness) (6.3% 대 5.6%), 두통 (5.2% 대 3.9%), 변비 (4.6% 대 2.6%), 졸림 (3.4% 대 2.2%), 고혈압 (4.1% 대 2.8%) 이었다. 138

141 2. 안전성정보처리현황 이약시판후임상시험에서축적된이상반응은아래표와같다. 같은빈도군내에서는중대한 순으로이상반응을표시하였다. 기관계분류에따른이상반응발생빈도는다음과같이분류하였다.: 매우흔함 ( 1/10), 흔함 ( 1/100 에서 <1/10), 흔하지않음 ( 1/1,000 에서 <1/100), 드묾 ( 1/10,000 에서 <1/1,000), 매우드묾 (<1/10,000), 알려지지않음 ( 현재자료에서측정불가능 ) 감염과침습흔하지않음진균감염 면역계장애흔함약물과민반응 정신계장애 신경계장애 흔함흔하지않음흔하지않음알려지지않음 흔함흔함흔하지않음매우드묾 졸림혼돈환각 1 정신병반응 2 심장장애흔하지않음심부전 혈관계장애 흔함흔하지않음 호흡기계장애흔함호흡곤란 소화기계장애 간담도계장애 전신장애및투여부위상태 흔함흔하지않음알려지지않음 흔함알려지지않음 흔함흔하지않음 1 환각은중증알츠하이머병환자에서주로관찰되었다. 2 시판후경험에서보고된예외적인예 어지러움 (Dizziness) 균형장애걸음이상발작 고혈압정맥혈전증 / 혈전색전증 변비구토췌장염 2 간기능검사수치상승간염 두통피로 알츠하이머병은우울증, 자살관념, 자살과관련이있었으며, 시판후경험에서이약의치료 시이러한사례가보고되었다. 4. 상호작용 1) 이약의약리학적효과와작용기전으로인하여다음과같은반응이나타날수있다 : 이약과같은 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 길항제는레보도파, 도파민효능약및항콜린성약물의효능과부작용을증강시킬수있다. 이약은바르비탈계약물및항정신병약물의효능을감소시킬수있다. 단트롤렌이나바클로펜과같은골격근이완제와병용투여하면이들약물의효능에영향을미칠수있으므로용량조절이필요하다. 139

142 제 51 호 _ 의약품안전성정보 아만타딘, 케타민또는덱스트로메토르판과같은 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 길항제와병용투여하면약물독성정신병과같은중추신경계부작용을유발할수있으므로병용투여하지않는다. 이약과페니토인과의병용투여시위험에대한증례보고가있었다. 시메티딘, 라니티딘, 프로카인아미드, 퀴니딘, 퀴닌및니코틴등은이약과동일한배설경로를거치므로병용투여하면이약물의혈중농도를상승시킬수있다. 이약은하이드로클로로디아자이드 (hydrochlorothiazide) 의배설을감소시킬수있다. 시판후경험에서와파린과함께투여시 INR (international normalized ratio) 증가가예외적으로보고되었다. 이약과의인과관계는성립되지않았으나, 경구용항응고제와병용투여시프로트롬빈시간또는 INR의모니터링이필요하다. 2) 건강한젊은피험자를대상으로한단회투여약동학연구에서 memantine 과 glyburide/ metformin 또는 donepezil과의약물상호작용은나타나지않았다. 3) 건강한젊은피험자를대상으로한임상시험에서 memantine 은 galantamine 의약동학에영향을미치지않았다. 4) 이약은실험실조건 (in vitro) 에서 CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, 플라빈함유모노옥시게나제, 에폭사이드하이드롤라제및황산화반응을저해하지않았다. 5. 임부및수유부에대한투여 1) 임부임부를대상으로한연구가없으므로임상자료는없으나동물실험에서태자의성장을감소하는위험가능성이나타났다. 따라서임부또는임신가능성이있는부인에게는치료상의유익성이위험성을상회한다고판단되는경우에만투여해야한다. 2) 수유부이약의모유로의이행여부는밝혀지지않았으나이약의지용성을고려하면가능성이있다. 따라서이약을투여하는경우, 수유를중단해야한다. 6. 소아에대한투여 소아및 18 세미만의청소년에대하여는이약의안정성및유효성이확립되어있지않다. 7. 과량투여시의처치임상시험이나시판후경험에서과량투여에대한경험은매우제한적이다. 1) 증상 : 비교적과량 (200mg/ 일, 105mg/ 일, 각각 3일간 ) 복용시피로감, 무력감그리고 / 또는 140

143 2. 안전성정보처리현황 설사등의증상또는무증상이나타났다. 140mg 이하또는알려지지않은용량의과량에서는중추신경계증상 ( 혼돈, 졸음, 졸림, 어지러움 (Vertigo), 초조, 공격성, 환각, 걸음장애 ) 그리고 / 또는소화기계증상 ( 구토, 설사 ) 이나타났다. 가장심한과량투여예로는, 이약을 2,000mg 까지과량복용한환자에서중추신경계증상 (10일간혼수상태, 이후에겹보임및초조 ) 이나타났다. 이환자는대증요법과혈장분리반출술치료후영구적인후유증없이회복되었다. 다른과량투여예로, 이약을 400mg 까지과량복용한한환자에서안절부절, 정신병, 환시, 경련, 졸림, 혼미, 무의식과같은중추신경계증상이나타났으며, 이환자또한회복되었다. 2) 치료 : 과량복용시의처치는대증요법을실시한다. 특별한해독제는없으며, 활성성분약물을제거하기위하여위세척, 활성탄투여 ( 잠재적인장-간재순환방지 ), 요산성화, 강제이뇨등의일반적인방법을적절하게사용한다. 일반적인중추신경계과다자극 (overstimulation) 증상과징후를보이는경우에는주의깊은대증임상치료를고려해야한다. 8. 운전및기계조작능에대한영향이약의투여대상인중등도에서중증의알츠하이머병환자는일반적으로운전및기계조작능장애상태이다. 더욱이이약은환자의반응성에영향을미칠수있으므로이러한외래환자의경우운전및기계조작시특별히주의하도록경고해야한다. 9. 적용상의주의 1) 먼저처음으로정량펌프 (dosing pump) 를사용하기위해약병에장착해야한다. 병의마 개를시계반대방향으로돌려서열고마개를제거한다. ( 그림 1) 2) 정량펌프 (dosing pump) 병에장착하기 : 동봉된정량펌프를포장에서꺼내어 ( 그림 2) 병의입구에놓고잠기는부분을조심해서 141

144 제 51 호 _ 의약품안전성정보 병속에넣는다. 펌프가병입구에닿으면시계방향으로완전히장착될때까지돌려서 잠근다. ( 그림 3) 정량펌프 (dosing pump) 는처음사용할때일단한번장착한후절대열어서는안된다. 3) 투약을위한정량펌프 (dosing pump) 의사용 : 정량펌프상부 (dosing pump head) 는두가지위치가있으며, 쉽게돌릴수있다. - 시계반대방향 ( 열림상태 ), 시계방향 ( 잠김상태 ). 정량펌프상부가잠김상태에서는아래로누르지않도록한다. 약물용액은열림상태에서만나온다. 열림상태는정량펌프의상부를화살표방향으로약 1/8 바퀴정도돌려야하며, 더이상돌려지지않는것을느낄수있다. ( 그림 4) 그러면, 정량펌프를사용할준비가된상태이다. 4) 정량펌프 (dosing pump) 준비 : 처음으로사용할때에는, 정량펌프가정확한양의약물을분배하지않는다. 따라서, 정량펌프상단 (dosing pump head) 을아래로연속해서 5회완전히눌러서사용준비를해야한다. ( 그림 5) 142

145 2. 안전성정보처리현황 이때펌프된용액은버린다. 그다음번에정량펌프상단을완전히 1 회누르면정확한 양이분배된다. (1 회펌프량은이약 0.5mL 에해당하며, 이는주성분메만틴염산염약 5mg 을함유한다.; 그림 6) 4) 정량펌프 (dosing pump) 의올바른사용 : 약병을테이블위와같이평평하고수평한곳에놓고, 똑바로세운다. 물이약간들어있는컵또는숟가락을노즐밑에놓고정량펌프상단을흔들림없이침착하고안정된자세 ( 너무천천히누르지않는다 ) 로위에서아래로끝까지누른다. ( 그림 7, 그림 8) 그다음, 정량펌프상단을놓으면다음번펌프를위해사용가능하게된다. 143

146 제 51 호 _ 의약품안전성정보 동봉된정량펌프는오직메만틴염산염용액이들어있는이약의병에만사용하도록하며, 다른약물이나용기에는사용하지않는다. 위의적용상의주의사항에따라정량펌프를사용하는도중펌프가제대로작동되지않으면의사또는약사에게문의한다. 정량펌프는사용후반드시잠김상태로돌려서보관해야한다. 10. 보관및취급상의주의사항 1) 일단개봉되면 3개월이내에사용하여야한다. 2) 어린이의손이닿지않는곳에보관할것. 3) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의할것. 메만틴염산염단일제 ( 건조시럽제 ) (Memantine Hydrochloride) Ü 사용상의주의사항 1. 경고이약에함유되어있는인공감미제아스파탐은체내에서분해되어페닐알라닌으로대사되므로, 페닐알라닌의섭취를규제할필요가있는유전성질환인페닐케톤뇨증환자에는투여하지말것.( 아스파탐함유제제에한함 ) 아스파탐 1 일허용량제한 아스파탐함량을 WHO 권장량 (40 mg/kg/1 일 ) 이하 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약의성분에과민성이있는환자 2) 중증의간장애환자 3) 중증의신장애환자 ( 크레아티닌청소율 < 5 ml/min) 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 간질환자, 과거경련경험자, 간질에걸리기쉬운소인이있는환자 2) 아만타딘, 케타민또는덱스트로메토르판과같은 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 길항 144

147 2. 안전성정보처리현황 제를병용투여하는환자. 이들약물은이약과동일한수용체에작용하므로이상반응 ( 주로중추신경계관련 ) 발생비율이증가하거나이상반응지속시간이연장될수있으므로병용투여하지않는다. 3) 뇨 ph를증가시킬수있는요인이있는환자. 육식에서채식으로의급격한식이변경, 알칼리성음료의대량섭취또는신세뇨관성산증 (RTA, renal tubulary acidosis), Proteus bacteria 에의한심한요로감염환자의경우뇨 ph를증가시킬수있으므로주의하여모니터링한다. 4) 최근의심근경색, 울혈성심부전증, 조절되지않은고혈압이있는환자. 대부분의임상시험에서이들환자는제외되었기때문에자료가없다. 4. 이상반응 경증에서중증의알츠하이머병환자를대상으로실시된이약을투여한 1,784 명의환자와위약 을투여한 1,595 명의환자를포함하는임상시험에서전반적인이상반응발생률은위약과비슷하였 으며, 이상반응은대체로경미함에서중등도의강도를보였다. 위약투여군에비해이약투여군 에서발생율이높은이상반응중가장빈번히발생한이상반응은어지러움 (6.3% 대 5.6%), 두통 (5.2% 대 3.9%), 변비 (4.6% 대 2.6%), 졸림 (3.4% 대 2.2%), 고혈압 (4.1% 대 2.8%) 이었다. 이약출시후임상시험에서축적된이상반응은아래표와같다. 같은빈도군내에서는중대한순 으로이상반응을표시하였다. 기관계분류에따른이상반응발생빈도는다음과같이분류하였다.: 매우흔함 ( 1/10), 흔함 ( 1/100 에서 <1/10), 흔하지않음 ( 1/1,000 에서 <1/100), 드묾 ( 1/10,000 에서 <1/1,000), 매우드묾 (<1/10,000), 빈도불명 감염과침습흔하지않음진균감염 면역계장애흔함약물과민반응 정신계장애 신경계장애 흔함흔하지않음흔하지않음알려지지않음 흔함흔함흔하지않음매우드묾 졸림혼돈환각 1 정신병반응 2 심장장애흔하지않음심부전 혈관계장애 흔함흔하지않음 호흡기계장애흔함호흡곤란 소화기계장애 흔함흔하지않음알려지지않음 어지러움 (Dizziness) 균형장애걸음이상발작 고혈압정맥혈전증 / 혈전색전증 변비구토췌장염 2 145

148 제 51 호 _ 의약품안전성정보 간담도계장애 전신장애및투여부위상태 흔함알려지지않음 흔함흔하지않음 간기능검사수치상승간염 두통피로 1 환각은중증알츠하이머병환자에서주로관찰되었다. 2 시판후경험에서보고된예외적인예 알츠하이머병은우울증, 자살관념, 자살과관련이있었으며, 시판후경험에서이약의치료 시이러한사례가보고되었다. 5. 상호작용 1) 이약의약리학적효과와작용기전으로인하여다음과같은반응이나타날수있다 : 이약과같은 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 길항제는레보도파, 도파민효능약및항콜린성약물의효능과부작용을증강시킬수있다. 이약은바르비탈계약물및항정신병약물의효능을감소시킬수있다. 단트롤렌이나바클로펜과같은골격근이완제와병용투여하면이들약물의효능에영향을미칠수있으므로용량조절이필요하다. 아만타딘, 케타민또는덱스트로메토르판과같은 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 길항제와병용투여하면약물독성정신병과같은중추신경계부작용을유발할수있으므로병용투여하지않는다. 이약과페니토인과의병용투여시위험에대한증례보고가있었다. 시메티딘, 라니티딘, 프로카인아미드, 퀴니딘, 퀴닌및니코틴등은이약과동일한배설경로를거치므로병용투여하면이약물의혈중농도를상승시킬수있다. 이약은히드로클로로티아지드 (hydrochlorothiazide) 의배설을감소시킬수있다. 시판후경험에서와파린과함께투여시 INR (international normalized ratio) 증가가예외적으로보고되었다. 이약과의인과관계는성립되지않았으나, 경구용항응고제와병용투여시프로트롬빈시간또는 INR의모니터링이필요하다. 2) 건강한젊은피험자를대상으로한단회투여약동학연구에서 memantine 과 glyburide/ metformin 또는 donepezil과의약물상호작용은나타나지않았다. 3) 건강한젊은피험자를대상으로한임상시험에서 memantine 은 galantamine 의약동학에영향을미치지않았다. 4) 이약은실험실조건 (in vitro) 에서 CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, 플라빈함유모노옥시게나제, 에폭사이드하이드롤라제및황산화반응을저해하지않았다. 146

149 2. 안전성정보처리현황 6. 임부및수유부에대한투여 1) 임부임부를대상으로한연구가없으므로임상자료는없으나동물실험에서태자의성장을감소하는위험가능성이나타났다. 따라서임부또는임신가능성이있는부인에게는치료상의유익성이위험성을상회한다고판단되는경우에만투여해야한다. 2) 수유부이약의모유로의이행여부는밝혀지지않았으나이약의지용성을고려하면가능성이있다. 따라서이약을투여하는경우, 수유를중단해야한다. 7. 소아에대한투여 소아및 18 세미만의청소년에대하여는이약의안전성및유효성이확립되어있지않다. 8. 과량투여시의처치임상시험이나시판후경험에서과량투여에대한경험은매우제한적이다. 1) 증상 : 비교적과량 (200mg/ 일, 105mg/ 일, 각각 3일간 ) 복용시피로감, 무력감그리고 / 또는설사등의증상또는무증상이나타났다. 140mg 이하또는알려지지않은용량의과량에서는중추신경계증상 ( 혼돈, 졸음, 졸림, 어지러움, 초조, 공격성, 환각, 걸음장애 ) 그리고 / 또는소화기계증상 ( 구토, 설사 ) 이나타났다. 가장심한과량투여예로는, 이약을 2,000mg 까지과량복용한환자에서중추신경계증상 (10일간혼수상태, 이후에겹보임및초조 ) 이나타났다. 이환자는대증요법과혈장분리반출술치료후영구적인후유증없이회복되었다. 다른과량투여예로, 이약을 400mg 까지과량복용한한환자에서안절부절, 정신병, 환시, 경련, 졸림, 혼미, 무의식과같은중추신경계증상이나타났으며, 이환자또한회복되었다. 2) 치료 : 과량복용시의처치는대증요법을실시한다. 특별한해독제는없으며, 활성성분약물을제거하기위하여위세척, 활성탄투여 ( 잠재적인장-간재순환방지 ), 요산성화, 강제이뇨등의일반적인방법을적절하게사용한다. 일반적인중추신경계과다자극 (overstimulation) 증상과징후를보이는경우에는주의깊은대증임상치료를고려해야한다. 9. 운전및기계조작능에대한영향 이약의투여대상인중등도에서중증의알츠하이머병환자는일반적으로운전및기계조작 147

150 제 51 호 _ 의약품안전성정보 능장애상태이다. 더욱이이약은환자의반응성에영향을미칠수있으므로이러한외래환 자의경우운전및기계조작시특별히주의하도록경고해야한다. 10. 저장상의주의사항 1) 사용후에는마개를꼭막아냉장고에보관하며, 조제후 20일안에사용한다. 2) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 3) 다른용기에바꾸어넣는것은가소의원인이되거나품질유지면에서바람직하지않다. 국내품목현황 1. 메만틴염산염단일제 ( 정제 ) 연번 업체명 제품명 비고 1 ( 주 ) 유영제약 유넥스정 ( 염산메만틴 ) 제조 2 ( 주 ) 한국파마 알빅스정 ( 염산메만틴 ) 제조 3 건일제약 ( 주 ) 건일염산메만틴정 제조 4 경동제약 ( 주 ) 메빅스정 ( 메만틴염산염 ) 제조 5 고려제약 ( 주 ) 에이디메드정 ( 염산메만틴 ) 제조 6 대원제약 ( 주 ) 대원염산메만틴정 제조 7 동광제약 ( 주 ) 알만틴정 ( 염산메만틴 ) 제조 8 동화약품 ( 주 ) 동화메만틴정 ( 염산메만틴 ) 제조 9 명문제약 ( 주 ) 에만틴정 ( 염산메만틴 ) 제조 10 명인제약 ( 주 ) 펠로정10밀리그람 ( 염산메만틴 ) 제조 11 미래제약 ( 주 ) 아멘틴정 ( 염산메만틴 ) 제조 12 슈넬생명과학 ( 주 ) 아만틴정 ( 염산메만틴 ) 제조 13 영진약품공업 ( 주 ) 뉴로케이정 ( 염산메만틴 ) 제조 14 일동제약 ( 주 ) 메만토정10밀리그램 ( 염산메만틴 ) 제조 15 조아제약 ( 주 ) 조아염산메만틴정 제조 16 진양제약 ( 주 ) 디멘사정 ( 염산메만틴 ) 제조 17 태극제약 ( 주 ) 메만실정 ( 염산메만틴 ) 제조 18 한국룬드벡 ( 주 ) 에빅사정 ( 메만틴염산염 ) 수입 19 한국웨일즈제약 ( 주 ) 마빅스정 ( 염산메만틴 ) 제조 20 한국유나이티드제약 ( 주 ) 메비탄정 ( 메만틴염산염 ) 제조 21 한국유니온제약 ( 주 ) 디멘자정 ( 염산메만틴 ) 제조 22 한국콜마 ( 주 ) 리멘사정 ( 염산메만틴 ) 제조 148

151 2. 안전성정보처리현황 2. 메만틴염산염단일제 ( 내용액제 ) 연번 업체명 제품명 비고 1 ( 주 ) 넥스팜코리아 뉴로비스액 ( 염산메만틴 ) 제조 2 ( 주 ) 동구제약 알자닌액 ( 염산메만틴 ) 제조 3 ( 주 ) 마더스제약 뉴로빅스액 ( 염산메만틴 ) 제조 4 ( 주 ) 씨티씨바이오 네오빅사액 ( 염산메만틴 ) 제조 5 ( 주 ) 하원제약 뉴만틴액 ( 염산메만틴 ) 제조 6 ( 주 ) 한국파마 알빅스액 ( 염산메만틴 ) 제조 7 건일제약 ( 주 ) 건일염산메만틴액 제조 8 대원제약 ( 주 ) 대원염산메만틴액 제조 9 동광제약 ( 주 ) 알만틴액 ( 염산메만틴 ) 제조 10 삼익제약 ( 주 ) 디마틴액 ( 염산메만틴 ) 제조 11 슈넬생명과학 ( 주 ) 아만틴액 ( 염산메만틴 ) 제조 12 영일제약 ( 주 ) 메만톤액 ( 염산메만틴 ) 제조 13 위더스제약 ( 주 ) 뉴엠액 ( 염산메만틴 ) 제조 14 유니메드제약 ( 주 ) 자이머액 ( 염산메만틴 ) 제조 15 일동제약 ( 주 ) 메만토액 ( 염산메만틴 ) 제조 16 조아제약 ( 주 ) 조아염산메만틴액 ( 염산메만틴 ) 제조 17 태극제약 ( 주 ) 메만실액 ( 염산메만틴 ) 제조 18 한국룬드벡 ( 주 ) 에빅사액 ( 메만틴염산염 ) 수입 19 한국웨일즈제약 ( 주 ) 마빅스액 ( 염산메만틴 ) 제조 20 한국유니온제약 ( 주 ) 디멘자액 ( 염산메만틴 ) 제조 21 한국콜마 ( 주 ) 리멘사액 ( 염산메만틴 ) 제조 3. 메만틴염산염단일제 ( 건조시럽제 ) 연번업체명제품명비고 1 진양제약 ( 주 ) 디멘사건조시럽 ( 염산메만틴 ) 제조 149

152 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 알렌드론산나트륨, 칼시트리올복합제 ( 경구 ) (Sodium Alendronate Hydrate Calcitriol) 분류번호 ː [03990] 따로분류되지않는대사성의약품 정보구분 ː 의약품안전성정보처리 정보원 ː 미국식품의약품국 (FDA), 일본의약품의료기기종합기구 (PMDA) 정보사항 ː * 이상반응항목, 일반적주의항목 - 이상반응항목에 "( 골수염포함 )" 등추가 - 일반적주의항목에 "9) 턱골괴사는자연적으로발생할수있으며, 일반적으로발치그리고 / 또는치료가지연된국소감염 ( 골수염포함 ) 과연관성이있으며, 동제제를포함한비스포스포네이트제제를복용한환자에서보고되었다. 알려진위험인자로는침습적치과수술 ( 예, 발치, 임플란트시술 ), 암, 병용치료 ( 예, 항암요법, 코르티코스테로이드 ), 구강위생불량, 동반질환 ( 치주그리고 / 또는기존에있었던치과질환, 빈혈, 응고병증, 감염 ) 이있다. 침습적치과처치가필요한환자가비스포스포네이트치료를중단하면이러한위험을줄일수있다. 주치의그리고 / 또는구강외과의사의임상적판단으로환자개별적인유익성 / 위해성평가에근거한각각의환자관리계획을세워야한다. 비스포스포네이트치료중턱골괴사가발생한환자는구강외과의사의치료를받아야한다. 치과적수술을받는경우상황이악화될수도있다. 개별적인유익성 / 위해성평가에기초하여비스포스포네이트치료중단을고려해야한다." 등추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품안전정보팀-2427호, ) 150

153 2. 안전성정보처리현황 조치내용 알렌드론산나트륨수화물 칼시트리올복합제 ( 경구 ) (Sodium Alendronate Hydrate Calcitriol) Ü 사용상의주의사항 1. 경고이약에함유되어있는알렌드론산나트륨은다른비스포스포네이트제제와마찬가지로상부위장관점막에국소자극을일으킬수있다. 알렌드로네이트를투여받은환자에서때때로출혈과함께식도염, 식도궤양, 식도미란과같은식도이상반응이보고된바있으며, 드물게식도폐색또는천공으로발전하였다. 일부환자에서는증상이심하여입원을요하는경우도있었다. 그러므로의사는식도반응의조짐을보이는모든증상및증후에대해주의를기울여야하며, 환자에게연하곤란, 연하통또는흉골후방의통증, 속쓰림의발생또는악화와같은증상이있을경우복용을중지시키고의사와상의하도록지시해야한다. 이약을복용한후누워있거나, 충분한양의물 ( ml) 과함께복용하지않았거나, 식도자극의증상이나타난후에도계속해서이약을복용한환자에서심각한식도이상반응의위험은훨씬커진다. 그러므로용법 용량을환자에게잘설명하고이해시키는것이매우중요하다. 정신적장애로지시된용법을따르지못하는환자에대한이약의치료는적절한지도감독하에이루어져야한다. 이약은상부위장관점막을자극시킬수있으므로연하곤란, 식도질환, 위염, 십이지장염또는궤양과같은상부위장관질환이있는환자에게투여할경우주의해야한다. 알렌드로네이트제제에대한외국의시판후조사에서일부중증의합병증을수반한위궤양및십이지장궤양이발생한사례가보고된바있다. 대조임상시험에서는이러한위험성의증가가확인되지않았다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 식도협착또는무이완증과같이식도배출을지연시키는식도이상환자 2) 알렌드로네이트에과민증인환자 3) 저칼슘혈증환자 4) 고칼슘혈증과관련된모든질환 5) 칼시트리올이나칼시트리올의성분에과민증의기왕력이있는환자 6) 비타민D 독성의증거가있는환자 151

154 제 51 호 _ 의약품안전성정보 3. 이상반응 1) 이약에대하여국내에서실시한임상시험결과, 다음과같은이상반응이보고되었다. 폐경후여성을대상으로실시한골다공증치료임상시험에서약물과의인과성에관계없이 1% 이상발생한이상반응의발현빈도 이상반응간및담도계 근골격계 비뇨기계 시각계 위장관계 신경계 전신이상 피부 호흡기계 시험약물 맥스마빌정 % (132 명 ) 알파칼시돌 % (135 명 ) SGOT/SGPT 상승 관절통 근육통 요통 방광염 배뇨곤란 각결막염 구역 복통 설사 소화불량증 변비 구토 심계항진 불면증 우울증 현기증 동통 두통 복통 흉통 가려움증 발진 객담증가 기침 비염 인두염 호흡곤란

155 2. 안전성정보처리현황 2) 이약에함유되어있는알렌드론산나트륨에대하여, 다음과같은이상반응이보고되었다. (1) 최대 5 년까지진행된임상시험들에서나타난알렌드로네이트에의한이상반응은일반 적으로경미하였으며, 치료중지가필요하지는않았다. 알렌드로네이트의안전성은임 상시험에서약 8,000 명의폐경후여성에서평가되었다. (2) 여성의골다공증치료 1 3 년간동일한디자인으로행해진두개의위약대조, 이중맹검, 다기관 ( 미국등여러 나라 ; n=994) 골다공증치료의임상시험결과, 이상반응으로인한치료중지는알렌 드로네이트 10mg/day 를투여받은 196 명의환자중 4.1% 에서, 위약을투여받은 397 명의환자중 6.0% 에서발생하였다. 골절임상시험결과 (n=6459), 이상반응으로 인한치료중지는 2 년간알렌드로네이트 5mg/day 를투여하고그후 1 년또는 2 년 간알렌드로네이트 10 mg/day 를투여한 3,236 명의환자중 9.1%, 위약을투여한 3,223 명의환자중 10.1% 에서발생하였다. 상부위장관이상반응으로인한치료중 지는알렌드로네이트치료군의 3.2%, 위약군의 2.7% 에서발생하였다. 이러한임상 시험에참여했던환자중 49 54% 는시험에참여할당시이미위장관이상병력이 있었고, 54 89% 는시험기간중때때로비스테로이드성소염진통제또는아스피린 을복용하였다. 다음표는알렌드로네이트또는위약투여후연구자가약물과관련 이있을가능성이있거나, 상당히관련이있거나, 또는명확히관련이있는것으로 판단한 1% 이상의이상반응을나타낸것이다. 폐경후여성을대상으로실시한골다공증치료임상시험에서연구자가약물과관련이있을가능성이있거나, 상당히관련이있거나, 또는명확히관련이있는것으로판단한 1% 이상의환자에서보고된이상반응미국 / 여러나라에서실시한임상시험골절임상시험 (FIT) 이상반응 임상시험 알렌드로네이트 * % (196 명 ) 위약 % (397 명 ) 알렌드로네이트 ** % (3236 명 ) 위약 % (3223 명 ) 위장관계복통 구역 소화불량 변비 설사 방귀 위산역류 식도궤양 구토 연하곤란 복부팽만 위염

156 제 51 호 _ 의약품안전성정보 근골격계근골격 ( 골, 근육또는관절 ) 통증 근경련 신경계 / 정신계두통 어지러움 특수감각계미각이상 * 3 년간알렌드로네이트 10mg/day ** 2 년간알렌드로네이트 5mg/day, 그후 1 년또는 2 년간알렌드로네이트 10mg/day 드물게발진및홍반이보고되었다. 소화성궤양과위절제술을받은병력이있는환 자 1 명이아스피린과알렌드로네이트 10mg/day 를병용한후경미한출혈과함께 문합부궤양이발생하였으며, 약물과관련이있는것으로여겨졌다. 아스피린과알렌 드로네이트복용을모두중단한후환자는회복되었다. 미국등여러나라에서알렌 드로네이트 5mg 또는 20mg 을투여받았던 401 명의환자에서도이상반응프로필은 유사하였다. 이러한임상시험에대한 2 년간의연장시험에서, 알렌드로네이트 5mg 또 는 10mg 을계속투여한 296 명환자의이상반응프로필은 3 년간의위약대조시험에 서관찰된것과유사하였다. 연장시험기간동안알렌드로네이트 10mg/day 를복용 한 151 명의환자중이상반응으로인해치료를중지한환자의비율은, 임상시험의 첫 3 년간의비율과유사하였다. 2 1 년간알렌드로네이트 70 밀리그람정을 1 주 1 회투여 (n=519) 또는 10 밀리그람정을 1 일 1 회투여 (n=370) 한이중맹검, 다기관임상시험및이임상시험의 1 년간의맹검연장 임상시험에서연구자가약물과관련이있을가능성이있거나, 상당히관련이있거나, 또 는명확히관련이있는것으로판단한발현율 1% 이상의이상반응은다음과같다. 폐경후여성을대상으로실시한골다공증치료임상시험에서연구자가약물과관련이있을가능성이있거나, 상당히관련이있거나, 또는명확히관련이있는것으로판단한 1% 이상의환자에서보고된이상반응 이상반응 위장관계 임상시험 알렌드로네이트 70 mg 1 주 1 회 % 알렌드로네이트 10 mg 1 일 1 회 % 복통 소화불량 위산역류 구역 복부팽만감

157 2. 안전성정보처리현황 변비 설사 식도염 방귀 위염 위궤양 근골격계근골격계 ( 뼈, 근육, 관절 ) 통증 근경련 (3) 남성의골다공증치료 남성환자를대상으로한두개의위약대조, 이중맹검, 다기관임상시험 ( 알렌드로네이 트 10mg/day 를투여한 2 년간의임상시험과알렌드로네이트 70mg, 1 주 1 회를투여 한 1 년간의임상시험 ) 에서이상반응으로인한치료중지는각각알렌드로네이트 10mg/day 를투여한환자중 2.7%, 위약을투여한환자중 10.5%, 그리고알렌드로네 이트 70 mg, 1 주 1 회를투여한환자중 6.4%, 위약을투여한환자중 8.6% 였다. 다음 표는알렌드로네이트또는위약투여후 2% 이상의환자에서발생하였으며, 연구자가 약물과관련이있을가능성이있거나, 상당히관련이있거나, 또는명확히관련이있는 것으로판단한이상반응을나타낸것이다. 남성을대상으로실시한골다공증임상시험에서연구자가약물과관련이있을가능성이있거나, 상당히관련이있거나, 또는명확히관련이있는것으로판단한 2% 이상의환자에서보고된이상반응 이상반응 위장관계 임상시험 2 년간의임상시험 1 년간의임상시험 알렌드로네이트 10mg, 1 일 1 회 % (146 명 ) 위약 % (95 명 ) 알렌드로네이트 70mg, 1 주 1 회 % (109 명 ) 위산역류 방귀 위식도역류병 소화불량 설사 복통 구역 위약 % (58 명 ) 155

158 제 51 호 _ 의약품안전성정보 (4) 폐경후여성의골다공증예방 세개의이중맹검, 위약대조임상시험에서 세의폐경후여성을대상으로알렌 드로네이트 5mg/day 의안전성이평가되었다. 1,400 명이상의환자들에게알렌드로네 이트 5mg/day 을 2 년또는 3 년간무작위배정한본시험에서 5mg/day 와위약의전 체적인안전성프로필은유사했다. 이상반응발생에의해치료를중지한경우는 5mg/day 를투여받은환자 642 명중 7.5% 였고, 위약으로치료받은환자 648 명중 5.7% 였다. 1 년간의이중맹검, 다기관임상시험에서알렌드로네이트 35mg 1 주 1 회와 5mg/day 의 전반적인안전성과내약성프로필은유사하였다. 다음표는알렌드로네이트 35mg 와 5mg/day 투여후연구자가약물과관련이있을 가능성이있거나, 상당히관련이있거나, 또는명확히관련이있는것으로판단한 1% 이상의이상반응을나타낸것이다. 폐경후여성을대상으로한골다공증예방시험에서연구자가약물과관련이있을가능성이있거나, 상당히관련이있거나, 또는명확히관련이있는것으로판단한 1% 이상의이상반응 이상반응 위장관계소화불량복부통증위산역류구역설사변비복부팽만 임상시험 근골격근골격 ( 골, 근육또는관절 ) 통증 2 년 /3 년간의임상시험 1 년간의임상시험 알렌트로네이트 5mg/day (%) (642 명 ) 위약 (%) (648 명 ) 알렌드로네이트 5mg/day (%) (361 명 ) 알렌드로네이트 35mg 1 주 1 회 (%) (362 명 ) (5) 글루코코르티코이드에의한골다공증치료글루코코르티코이드치료를받은환자를대상으로두개의위약대조, 이중맹검, 다기관임상시험을 1년간실시한결과알렌드로네이트 5mg, 10mg/day 의전반적인안전성과내약성은위약과유사하였다. 다음표는알렌드로네이트 5mg, 10mg/day 또는위약투여후 1% 이상의환자에서연구자에의해약물과관련이있을가능성이있거나, 상당히관련이있거나, 또는명확히관련이있는것으로판단된이상반응을나타낸것이다. 156

159 2. 안전성정보처리현황 글루코코르티코이드를투여받은환자를대상으로실시한 1 년간의임상시험에서연구자가약물과관련이있을가능성이있거나, 상당히관련이있거나, 또는명확히관련이있는것으로판단한 1% 이상의환자에서보고된이상반응 위장관계 알렌드로네이트 10mg/day (%) (157 명 ) 알렌드로네이트 5mg/day (%) (161 명 ) 위약 (%) (159 명 ) 복통 위산역류 변비 흑색변 구역 설사 신경계 / 정신계 두통 이연구에서 2 년째치료를유지한글루코코르티코이드로인한골다공증환자 ( 약 147 명 ) 의전반적인안전성및내약성프로필은 1 년째보고된것과유사하였다. (6) 외국에서의시판후조사 : 다음이상반응이외국의알렌드로네이트시판후사용에서 보고되었다. 1 전신 : 담마진및드물게혈관부종을포함한과민반응. 주로투약개시와관련하여 급성기반응에서와같은일시적증상 ( 근육통, 권태및드물게발열 ) 이보고되었다. 드 물게주로기저질환이있는환자에서저칼슘혈증의증상이나타났다. 2 소화기계 : 구역, 구토, 식도염, 식도미란, 식도궤양, 드물게식도협착또는천공, 구 강인두궤양. 위궤양또는십이지장궤양이몇몇에서심하게합병증과함께보고되었 다. 일반적으로발치및 / 또는국소감염 ( 골수염포함 ) 과관련해종종치료가지연되 기도하는국소적턱뼈괴사가드물게보고되었다. 3 근골격계 : 골, 관절및 / 또는근육의통증, 드물게심한증상을동반하거나 / 동반하고 활동을할수없을정도의통증이나타남, 대퇴골체저강도골절 (low-energy fracture) 4 피부 : 발진 ( 때때로광과민반응과함께보고됨 ), 가려움. 드물게스티븐슨 - 존슨증후군 과같은중증의피부반응, 중독성표피괴사증 5 특수감각기 : 드물게포도막염, 공막염, 상공막염. 3) 이약에함유되어있는칼시트리올에대하여, 다음과같은이상반응이보고되었다. (1) 칼시트리올은비타민 D 활성을나타내므로, 이상반응은비타민 D 과량투여시에나타나는 이상반응, 즉고칼슘혈증증후군또는칼슘중독 ( 고칼슘혈증의심한정도및지속시간에 157

160 제 51 호 _ 의약품안전성정보 의함 ) 과유사하다. 때때로나타나는급성증상으로식욕감퇴, 두통, 구토, 변비가있다. 칼시트리올은생물학적반감기가짧기때문에약물동력학시험에서약물투여중지후수일이내에상승되었던혈청칼슘농도가정상화되는것이관찰되었는데, 이는비타민 D 3 제제를투여한경우보다훨씬신속한것이었다. 만성증상으로영양실조, 감각이상, 갈증을수반한발열, 다뇨, 탈수, 무관심, 성장둔화, 요로감염이있다. (2) 칼시트리올의모든적응증에대해 15년간의임상적용시보고된이상반응수는매우적었으며, 고칼슘혈증을포함한개별적인이상반응도그발생이드물었다. 고칼슘혈증과고인산혈증이동시에일어나는경우에는인조직석회화가일어날수있으며, 이것은방사선촬영으로확인할수있다. (3) 신장기능이정상인환자에서는장기적인고칼슘혈증으로인해혈청크레아티닌증가가일어날수도있다. (4) 감수성이있는사람에서는과민반응이유발될수있다. 4) 국내시판후조사결과국내에서재심사를위하여 6년동안골다공증환자 747명을대상으로시판후사용성적조사결과유해사례발현율은인과관계와상관없이 5.22%(39 명 /747명, 45건 ) 로보고되었다. 이약과인과관계를배제할수없는유해사례인약물유해반응발현율은 4.69%(35 명 /747명, 41건 ) 이었으며, 복통 1.34%(10 명 /747 명, 10건 ), 소화불량증 1.20%(9 명 /747 명, 9건 ), 명치불편 0.40%(3 명 /747명, 4건 ), 가슴쓰림 0.40%(3 명 /747명, 3건 ), 구토, 오심각각 0.27%(2 명 /747 명, 2건 ), 변비, 설사, 위식도역류, 위창자통, 위확장, 피로, 가려움증, 발진, 탈모, 근육통, 현기증각각 0.13%(1 명 /747명, 1건 ) 로조사되었다. 국내시판후조사기간동안발생한예상하지못한유해사례의발현율은인과관계와상관없이 0.94%(7 명 /747명, 7건 ) 이었으며, 이중이약과인과관계를배제할수없는유해사례인약물유해반응으로는위창자통, 위확장, 탈모, 피로각각 0.13%(1 명 /747명, 1건 ) 로보고되었다. 국내시판후조사기간동안발생한중대한유해사례의발현율은인과관계와상관없이 0.13%(1 명 /747명, 1건 ) 이었으며, 빈혈이었다. 4. 일반적주의 1) 일반사항 (1) 대조임상시험에서는위험성의증가가관찰되지않았으나, 알렌드로네이트제제에대한미국의시판후조사에서위궤양이나십이지장궤양이몇몇에서심하게합병증과함께보고된예가있었다. (2) 이약은신부전환자 ( 크레아티닌청소율 35 ml/min 미만 ) 에게는권장되지않는다. 158

161 2. 안전성정보처리현황 (3) 에스트로겐결핍이나노화이외의다른골다공증원인이있는지도고려해야한다. (4) 저칼슘혈증은이약치료를시작하기전에반드시치료되어져야하며그외다른무기질대사장애 ( 비타민 D 결핍등 ) 또한효과적으로치료되어야한다. 이러한질환이있는환자를이약으로치료하는동안에는혈중칼슘농도와저칼슘혈증증상유무를모니터링하여야한다. (5) 이약은골의무기질함량을증가시키기때문에혈청칼슘및인산염의농도가무증상적으로경미하게감소될수있으며, 특히치료전에골회전율이매우증가되어있는파제트병환자에서이러한현상이나타나기쉽다. 이러한증상에대비하여적절한칼슘과비타민 D 섭취가필요하다. (6) 비스포스포네이트 ( 알렌드로네이트를포함한다 ) 를투여한환자에게서골, 관절및 / 또는근육의통증이보고되었다. 알렌드로네이트제제에대한시판후조사에서드물게이증상은매우심하거나 / 심하여활동을할수없는경우도있었다. 이증상의발현시점은복용을시작한후 1일째부터여러달후에나타나는등다양하였다. 대부분의환자가복용을중단한후증상이완화되었다. 일부에서는같은약또는다른비스포스포네이트를다시복용하자그증상이다시발현되었다. 2) 환자에게제공되어야할정보 (1) 환자에게반드시아침에기상하여섭취하게되는최초음식물, 음료또는약물을먹기최소 30분전에물과함께이약을복용해야기대효과를얻을수있음을지시해야한다. 오렌지쥬스나커피와함께복용했을경우에도이약의흡수가현저히감소됨이나타났다. (2) 약물을위로신속히도달시켜식도자극의가능성을줄이기위하여환자는반드시이약을충분한양의물 ( ml) 과함께삼켜야한다. (3) 이약은구강인두의궤양화가능성때문에씹거나빨아먹어서는안된다. 환자는특히이약을취침전이나기상전에복용하지않도록해야한다. 이러한사항을준수하지않았을경우식도장애의위험이증가된다는것을환자에게반드시알려야한다. 환자에게만약식도질환증상 ( 음식물을삼키기어렵거나아플때, 흉골후방의통증, 가슴앓이가생기거나심해졌을때 ) 이나타나면반드시알렌드로네이트의복용을중지하고의사와상의하도록지시해야한다. (4) 환자가음식물로부터의칼슘및비타민 D 섭취가불충분할경우보충제를복용해야한다. 체중부하운동은과도한흡연, 음주와같은특정습관요인의변화와더불어고려되어져야한다. (5) 의사는반드시이약치료전환자에게제품설명서를읽도록하고새로운처방을내릴때마다다시읽도록지시해야한다. 3) 칼시트리올과고칼슘혈증발현사이에는밀접한관계가있다. 식이변화나 ( 유제품섭취의증가 ) 칼슘제제의무절제한복용으로인해칼슘섭취가갑자기증가하면고칼슘혈증이유 159

162 제 51 호 _ 의약품안전성정보 발될수있다. 환자와가족에게지시한식이습관을준수하는것이필수적임을강조하고, 고칼슘혈증증상을인지하는방법을알려주어야한다. 혈청칼슘농도가정상치 (9-11mg/100ml 또는 2,250-2,750μmol/l) 보다 1mg/100ml(250μmol/l) 상승하거나혈청크레아티닌이 120μmol/l 이상으로상승하면, 본제치료를즉시중단하여, 혈중칼슘농도가정상으로확인될때까지중단한다. 4) 수술환자와같이움직일수없는환자는특히고칼슘혈증위험이높다. 5) 칼시트리올은혈청중무기인산염농도를증가시킨다. 이것은저인산염혈증환자에게는유리한것이지만, 신기능부전환자의경우에는전위성석회화위험때문에주의해야한다. 이런경우에는적절한경구인산염- 결합제의투여와저인산염식이를통해혈장인산염농도를정상치범위로 (2-5mg/100ml 또는 mmol/l) 유지시켜야한다. 이약을투여받고있는비타민 D 저항성구루병 ( 가족성저인산염혈증 ) 환자는경구인산염제투여를계속해야한다. 그러나이약에의해인산염의장흡수가촉진될수도있으며이로인해인산염제제의투여량감소가필요할수도있음을염두에두어야한다. 정기적인임상검사가요구되며, 이검사에는혈청중칼슘, 인, 마그네슘, 알카린포스파타제및 24시간요중칼슘, 인산염농도측정이포함된다. 칼시트리올의치료용량결정기간동안에는혈청칼슘농도를최소주 2회씩실시한다. 6) 칼시트리올은가장효과적인비타민 D 대사체이므로, 이약의투여기간중에는다른비타민D제제를병용처방하지않아야한다. 7) 에르고칼시페롤요법에서칼시트리올요법으로바꾸는경우에는, 혈중에르고칼시페롤농도가 baseline 치로회복되는데수개월이걸릴수도있다. 8) 신장기능이정상이면서이약을복용하고있는환자의경우에는탈수증을예방하기위해서적당한수액공급을유지해주어야한다. 9) 턱골괴사는자연적으로발생할수있으며, 일반적으로발치그리고 / 또는치료가지연된국소감염 ( 골수염포함 ) 과연관성이있으며, 동제제를포함한비스포스포네이트제제를복용한환자에서보고되었다. 알려진위험인자로는침습적치과수술 ( 예, 발치, 임플란트시술 ), 암, 병용치료 ( 예, 항암요법, 코르티코스테로이드 ), 구강위생불량, 동반질환 ( 치주그리고 / 또는기존에있었던치과질환, 빈혈, 응고병증, 감염 ) 이있다. 침습적치과처치가필요한환자가비스포스포네이트치료를중단하면이러한위험을줄일수있다. 주치의그리고 / 또는구강외과의사의임상적판단으로환자개별적인유익성 / 위해성평가에근거한각각의환자관리계획을세워야한다. 비스포스포네이트치료중턱골괴사가발생한환자는구강외과의사의치료를받아야한다. 치과적수술을받는경우상황이악화될수도있다. 개별적인유익성 / 위해성평가에기초하여비스포스포네이트치료중단을고려해야한다. 160

163 2. 안전성정보처리현황 10) 비스포스포네이트치료를받은환자에서대퇴골간부 (femoral shaft) 에비정형 (atypical), 저강도 (low-energy) 또는저외상 (low-trauma) 골절이보고되었다. 이러한골절은대퇴골소전자 (lesser trochanter) 에서과상부상면 (supracondylar flare) 바로윗부분까지대퇴줄기어느부위에서든지나타날수있으며, 분쇄에대한증거가없는상태에서본질적으로가로또는짧은사선형태로나타난다. 비스포스포네이트치료를받지않은골다공증환자에서도이러한골절이발생하기때문에인과관계는확립되지않았다. 비정형대퇴골골절은외상이최소한도로있었거나전혀없었던후에가장흔하게나타난다. 이는양쪽모두발생할수있으며, 대다수의환자들이완전골절 (complete fracture) 이발생하기전수주에서수개월동안영향받은부위에서보통둔하면서아린넓적다리통증으로대변되는전구통증을보고한다. 소수의보고에서골절이나타났을때글루코코르티코이드제제 ( 예, 프레드니손 ) 치료를병행하였다고언급하고있다. 비스포스포네이트제제에노출된이력이있는넓적다리 (thigh) 또는서혜부 (groin) 통증이나타난어떠한환자든지비정형골절을의심해야하며, 불완전대퇴골골절 (incomplete femur fracture) 을배제하기위하여평가해야한다. 비정형골절이나타난환자는반대쪽팔다리에서골절의증상및징후가있는지여부또한평가해야한다. 환자개별적으로유익성 / 위해성평가를기다리는동안비스포스포네이트치료의중단을고려해야한다. 5. 상호작용 1) 에스트로겐 / 호르몬대체요법 (HRT) 폐경후골다공증여성을대상으로 1년또는 2년간실시된 2개의임상시험에서알렌드로네이트 10mg과호르몬대체요법 ( 에스트로겐 ± 프로게스틴 ) 을병용투여하였을때안전성과내약성프로필은각각의약물단독투여시와비슷하였다. 그러나, 골전환율 (bone turnover) 의억제정도는알렌드로네이트와호르몬대체요법의병용투여시각각의약물단독투여시보다유의하게증가하였다. 알렌드로네이트와호르몬대체요법병용투여의골절발생율에대한장기효과는연구되어지지않았다. 2) 칼슘보충제 / 제산제칼슘보충제나제산제및일부경구용약물들은이약의흡수를방해하는것으로알려져있다. 그러므로이약복용후적어도 30분의간격을두고다른약물을복용해야한다. 3) 아스피린임상시험에서알렌드로네이트 10mg/day 이상과아스피린함유약물을병용하였을경우상부위장관이상반응발생이증가되었다. 4) 비스테로이드성소염진통제 (NSAIDs) 161

164 제 51 호 _ 의약품안전성정보 알렌드로네이트는비스테로이드성소염진통제를투여중인환자에투여할수있다. 시험기간중다수의환자가비스테로이드성소염진통제와의병용투여를받은 3년동안의대조임상시험 (2,027 명 ) 에서상부위장관이상반응발현은위약을투여받은환자와알렌드로네이트 5mg/day 또는 10mg/day 를투여받은환자군이유사했다. 그러나비스테로이드성소염진통제의사용은위장관자극과관련이있으므로알렌드로네이트와동시복용시에는주의해야한다. 5) 칼시트리올은비타민D 3 의가장중요한활성대사체로비타민D 및그유도체와의병용에의해상가작용및고칼슘혈증이나타날수있으므로병용하지않아야한다. 6) 식이지침, 특히칼슘제제에관한지침을준수하여야하며, 칼슘함유제제를무절제하게복용하지않도록해야한다. 7) 치아지드계이뇨제와병용투여하면고칼슘혈증위험이증가된다. 8) 고칼슘혈증으로인한심부정맥이야기될수도있으며디기탈리스를복용중인환자는주의하여칼시트리올의용량을결정해야한다. 9) 칼슘흡수를촉진하는비타민 D유도체와칼슘흡수를억제하는코르티코스테로이드는기능적길항관계이다. 10) 장기신장투석환자의경우에는마그네슘함유제제 ( 제산제등 ) 와의병용에의해고마그네슘혈증이나타날수있으므로칼시트리올의투여기간동안에는병용하지않아야한다. 11) 칼시트리올은장관, 신장및뼈에서의인산염수송에도영향을주기때문에인산염 -결합제의용량을혈청인산염농도 ( 정상치 : 2-5mg/100ml 또는 mmol/L) 에따라조정하여야한다. 12) 비타민 D저항성구루병 ( 가족성저인산염혈증 ) 환자는경구인산염제제치료를계속하여야한다. 그러나칼시트리올이장관인산염흡수를촉진시킬가능성으로인해인산염제제의필요량을조정할필요가있을수도있으므로이런가능성을염두에두어야한다. 13) 페니토인, 페노바르비탈과같은효소유도체의투여로대사가증가하여그결과혈청칼시트리올의농도가감소할수있으므로이런약물과의병용투여시에는칼시트리올투여량의증가가필요할수도있다. 14) 콜레스티라민은지용성비타민의장관흡수를감소시킬수있으므로칼시트리올의장관흡수가저하될수도있다. 6. 임부, 수유부, 소아, 고령자, 신장애환자및남성환자에대한투여 1) 임부에대한투여 (1) 랫트에서의생식독성시험결과, 알렌드로네이트 2mg/kg/day 의용량에서착상후생존율이감소되었고, 알렌드로네이트 1mg/kg/day 용량에서신생자의체중증가가감소하 162

165 2. 안전성정보처리현황 였다. 랫트에알렌드로네이트 10mg/kg/day 이상을투여시태자의척추 ( 경추, 흉추및요추 ), 두개골및흉골분절에서불완전골화된부분이통계적으로유의하게증가하였다. 이용량은체표면적당용량 (mg/m 2 ) 으로환산시인체투여용량 (10mg) 의 1배 (1mg/kg/day 의경우 ) 에서 9배 (10mg/kg/day 의경우 ) 에해당한다. 임신한토끼에서는알렌드로네이트 35mg/kg/day( 체표면적당용량으로환산시인체투여용량인 10mg의 50배 ) 까지투여시에도위와같은태자독성은나타나지않았다. (2) 임신한랫트에알렌드로네이트 15mg/kg/day( 체표면적당용량으로환산시인체투여용량인 10mg의 13배 ) 를투여시총칼슘및이온화된칼슘의농도가감소하여분만지연과분만실패가초래되었다. 랫트에교미전부터임신할때까지계속해서알렌드로네이트 0.5mg/kg/day( 인체투여량의 0.5배 ) 를투여시에는모체의저칼슘혈증으로분만이지연되었다. 알렌드로네이트 15mg/kg/day 로치료받은암컷랫트에서모체독성 ( 임신후기사망 ) 이발생하였는데, 치료기간은교미전에만투여한것에서부터임신초기, 중기, 또는말기에만투여하는등다양하였다. : 이러한사망은투여중지에의해감소되기는했으나완전히없어지지는않았다. 식수나 minipump 에의한칼슘보충은저칼슘혈증의정도를감소시키지못했으며, 분만지연으로인한모체및신생자의사망을예방하지도못했다. 정맥을통한칼슘보충은모체의사망은예방했으나태자의사망은예방하지못했다. (3) 비스포스포네이트제제는골기질에결합하여수년의기간에걸쳐서서히방출된다. 따라서, 성인의뼈에침착하는양은용출되어나와전신순환을할수있는양이될수도있으며이는비스포스포네이트복용량및복용기간과직접적으로관련되어있다. 인간에서태아에게미치는영향에대한자료는없으나, 비스포스포네이트치료를끝낸후임신을하게된여성에있어서태아에게미치는위해성, 특히골격계에미치는이론적위험은존재한다. 비스포스포네이트치료중단과피임기간과같은시간, 복용한비스포스포네이트제제의종류, 투여경로 ( 정맥주사또는경구투여 ) 와같은변수들이태아에미치는위험도에대한영향은연구된바없다. (4) 임부에대한시험은행해지지않았으므로이약을임부에투여시에는모체나태아에대한잠재적유익성이위험성을상회한다고판단되는경우에만투여한다. (5) 임신토끼에게치사량에가까운용량의비타민 D를경구투여시관상부대동맥흡착증이유발되었다. 비타민D 는매우고용량에서도사람에서최기형성을일으킬수있다는증거는없다. 그러나치료의유익성이태아에일어날수있는위험을상회하는경우에만임부에게투여한다. 2) 수유부에대한투여 (1) 알렌드로네이트가모유중으로이행되는지는알려지지않았다. 많은약물들이모유중으로이행되므로이약을수유부에투여할경우에는주의해야한다. 163

166 제 51 호 _ 의약품안전성정보 (2) 외인성칼시트리올은모유로이행하는것으로생각된다. 이약을복용하는동안의수유여부결정은모체에서의고칼슘혈증가능성과유아에서칼시트리올에의한부작용발생가능성을고려하여이루어져야하며, 또수유시에는수유부와유아의혈청칼슘농도를모니터링하여야한다. 3) 소아에대한투여소아에대한안전성과유효성은확립되지않았다. 4) 고령자에대한투여골절임상시험에서알렌드로네이트를복용한환자의 71%(2302 명 ) 가 65세이상이었고, 17%(550 명 ) 가 75세이상의고령자였다. 미국및여러나라에서실시한여성골다공증임상시험및남성골다공증임상시험에서알렌드로네이트를복용한환자의각각 45%, 54% 가 65세이상의고령자였다. 알렌드로네이트의안전성및유효성은이들고령환자와젊은환자사이에차이를보이지않았으나일부고령환자에서나타난알렌드로네이트에대한더큰감수성은무시되어서는안된다. 5) 신장애환자에대한투여경증내지중등도의신부전환자 ( 크레아티닌청소율이 35 60ml/min) 에대해서는용량조절이필요하지않으나, 중증의신부전환자 ( 크레아티닌청소율이 35ml/min 미만 ) 에대해서는충분한임상경험이없으므로이약투여가권장되지않는다. 6) 남성환자에대한투여남성골다공증환자에대한안전성및유효성은확립되지않았다. 7. 임상검사치에대한영향알렌드로네이트제제에대한이중맹검, 다기관, 대조임상시험에서무증상의경미하고일시적인혈청칼슘과인산염의감소가나타났으며, 알렌드로네이트투여군에서는각각환자의 18%, 10% 에서, 위약투여군에서는각각 12%, 3% 의환자에서관찰되었다. 그러나두시험군에서 8.0mg/dl(2.0mM) 미만으로혈청칼슘이감소하거나, 2.0mg/dl(0.65mM) 이하로혈청인산염의농도가감소하는경우는유사하였다. 8. 과량투여 1) 암컷랫트에알렌드로네이트 552mg/kg(3256mg/m 2 ), 암컷마우스에알렌드로네이트 966mg/kg (2898mg/m 2 ) 을 1회경구투여후유의한치사율이관찰되었다. 수컷의경우이수치가약간더높았는데각각 626, 1,280mg/kg 으로나타났다. 개에서는알렌드로네이트 200mg/kg (4,000mg/m 2 ) 까지경구투여시치사한동물은관찰되지않았다. 2) 이약과량복용시의특별한처치법에대해서는알려진바없다. 과량을경구복용시에저 164

167 2. 안전성정보처리현황 칼슘혈증, 저인산염혈증, 배탈, 가슴앓이, 식도염, 위염, 궤양등의상부위장관이상반응이발생할수있으므로알렌드로네이트와결합할수있는우유나제산제를복용하도록한다. 식도자극의위험이있으므로구토를유도해서는안되며환자는직립상태를유지시켜야한다. 3) 투석은효과적이지않다. 4) 무증상고칼슘혈증의치료 5) 칼시트리올은비타민 D유도체이므로, 과량투여시의증상은비타민 D 과량투여시의증상과동일하다. 이약과함께고용량의칼슘과인산염을섭취하면비슷한증상이유발될수있다. 고칼슘혈증으로인해투석액중칼슘농도가높게나타나기도한다. 6) 비타민D 중독의급성증상으로는식욕감퇴, 두통, 구토, 변비가나타난다. 만성증상으로는영양실조 ( 허약, 체중저하 ), 감각이상, 갈증을수반한발열, 다뇨, 탈수, 무관심, 성장둔화, 요로감염이나타난다. 신피질, 심근, 폐, 췌장의전위성석회화와함께고칼슘혈증이유발된다. 7) 우발적인고용량투여에대한처치시다음조치를고려해야한다 : 흡수가더많이이루어지는것을억제하기위한즉각적인위세척이나구토유발, 대변배설을촉진하기위한액체파라핀투여, 반복적인혈청칼슘측정이권장된다. 혈청중칼슘농도가계속하여상승되어있는상태라면인산염, 코티코스테로이드를투여하고적절한이뇨가이루어지도록조치를취한다 9. 기타 1) 발암성, 변이원성, 생식독성 (1) 알렌드로네이트를수컷마우스에 1, 3, 10mg/kg/day 를, 암컷에 1, 2, 5mg/kg/day 를 92주간투여한발암성시험결과고용량을투여받은암컷마우스에서 Harderian gland( 인간에는없는 retro-orbital gland) 선종이증가하였다 (p=0.003). 이용량은체표면적당용량 (mg/m 2 ) 으로환산시인체투여용량 (10mg) 의 배에해당한다. 알렌드로네이트 1, 3.75mg/kg 을투여한 2년간의발암성시험에서고용량을투여받은수컷랫트에서갑상선종이증가하였다 (p=0.003). 이용량은체표면적당용량 (mg/m 2 ) 으로환산시인체투여용량 (10mg) 의 1배및 3배에해당한다. (2) 시험관에서의포유류세포의돌연변이분석, 시험관에서의랫트간세포의알카린추출분석, 마우스생체내에서의염색체이상분석, 시험관에서의미생물돌연변이분석 ( 대사활성이존재할경우와존재하지않을경우 ) 에서알렌드로네이트는유전독성이없었다. 그러나중국산햄스터의난소세포로시험한시험관에서의염색체이상분석결과, 위양성의결과를나타내었다. (3) 알렌드로네이트는경구투여시 5mg/kg/day( 체표면적당용량으로환산시인체투여용량인 10mg의 4배, mg/m 2 ) 까지랫트 ( 임부 ) 의수태능에영향을끼치지않았다. 165

168 제 51 호 _ 의약품안전성정보 2) 운전, 기계조작능력에대한영향 보고된이상반응의특성상칼시트리올은안전하며이런활동에영향을미치지않는것같다. 10. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관할것 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의할것 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 유유제약맥스마빌정제조 166

169 2. 안전성정보처리현황 개요 안전성정보대상 ː 리세드론산나트륨단일제 ( 경구 ) (Risedronate Sodium) 분류번호 ː [03990] 따로분류되지않는대사성의약품 정보구분 ː 의약품안전성정보처리 정보원 ː 미국식품의약품국 (FDA), 일본의약품의료기기종합기구 (PMDA) 정보사항 ː * 일반적주의항목 - 일반적주의항목에 "(4) 비스포스포네이트치료를받은환자에서대퇴골간부 (femoral shaft) 에비정형 (atypical), 저강도 (low- energy) 또는저외상 (low-trauma) 골절이보고되었다. 이러한골절은대퇴골소전자 (lesser trochanter) 에서과상부상면 (supracondylar flare) 바로윗부분까지대퇴줄기어느부위에서든지나타날수있으며, 분쇄에대한증거가없는상태에서본질적으로가로또는짧은사선형태로나타난다. 비스포스포네이트치료를받지않은골다공증환자에서도이러한골절이발생하기때문에인과관계는확립되지않았다. 비정형대퇴골골절은외상이최소한도로있었거나전혀없었던후에가장흔하게나타난다. 이는양쪽모두발생할수있으며, 대다수의환자들이완전골절 (complete fracture) 이발생하기전수주에서수개월동안영향받은부위에서보통둔하면서아린넓적다리통증으로대변되는전구통증을보고한다. 소수의보고에서골절이나타났을때글루코코르티코이드제제 ( 예, 프레드니손 ) 치료를병행하였다고언급하고있다. 비스포스포네이트제제에노출된이력이있는넓적다리 (thigh) 또는서혜부 (groin) 통증이나타난어떠한환자든지비정형골절을의심해야하며, 불완전대퇴골골절 (incomplete femur fracture) 을배제하기위하여평가해야한다. 비정형골절이나타난환자는반대쪽팔다리에서골절의증상및징후가있는지여부또한평가해야한다. 환자개별적으로유익성 / 위해성평가를기다리는동안비스포스포네이트치료의중단을고려해야한다." 추가등 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품안전정보팀-2427호, ) 167

170 제 51 호 _ 의약품안전성정보 조치내용 리세드론산나트륨단일제 ( 경구 ) (Risedronate Sodium) Ü 사용상의주의사항 1. 경고이약은다른비스포스포네이트제제와마찬가지로상부위장관점막에국소자극을일으킬수있다. 경구용비스포스포네이트를투여받은환자에서때때로출혈과함께식도염, 식도궤양, 식도미란과같은식도이상반응이보고된바있으며, 드물게식도폐색또는천공으로발전하였다. 일부환자에서는증상이심하여입원을요하는경우도있었다. 그러므로의사는식도반응의조짐을보이는모든증상및증후에대해주의를기울여야하며, 환자에게연하곤란, 연하통또는흉골후방의통증, 속쓰림의발생또는악화와같은증상이있을경우복용을중지시키고의사와상의하도록지시해야한다. 이약을복용한후누워있거나, 이약을충분한양의물 (170 ~ 230ml) 과함께복용하지않았거나, 식도자극의증상이나타난후에도계속해서이약을복용한환자에서심각한식도이상반응의위험은훨씬커진다. 그러므로용법 용량을환자에게잘설명하고이해시키는것이매우중요하다 ( 용법 용량참조 ). 정신적장애로지시된용법을따르지못하는환자에대한이약의치료는적절한지도감독하에이루어져야한다. 경구용비스포스포네이트는상부위장관점막을자극시킬수있으므로연하곤란, 식도질환, 위염, 십이지장염또는궤양과같은상부위장관질환이있는환자에게투여할경우주의해야한다. 외국의시판후조사에서경구용비스포스포네이트투여시일부중증의합병증을수반한위궤양및십이지장궤양이발생한사례가보고된바있다. 대조임상시험에서는이러한위험성의증가가확인되지않았다. 2. 다음환자에는투여하지말것. 1) 식도협착또는무이완증과같이식도배출을지연시키는식도이상환자 2) 이약의주성분이나첨가제에과민반응이있는환자 3) 저칼슘혈증환자 4) 30분이상똑바로앉거나설수없는환자 5) 임부및수유부 6) 중증신장애환자 ( 크레아티닌청소율이 30ml/min 미만인자 ) 7) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 168

171 2. 안전성정보처리현황 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당 - 갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면 안된다 (5,35mg 에만해당 ). 3. 이상반응 1) 임상시험에서나타난이약을투여한군에서는이상반응은위약군과유사하였다. 대부분의이상반응은경증또는중등도였고, 이로인해치료를중단한환자는없었다. 중증의이상반응을나타난환자는위약군에서 24.9% 로이약을투여한환자 (26.3%) 와유사하였다. 이상반응으로인해시험을중단한환자는위약군과이약을투여한환자에서각각 14.4%, 13.5% 였다. 2% 이상의빈도를나타내고, 이약을투여한군에서위약군보다빈번하게나타난이상반응은아래와같다. 골다공증에대한 3 상임상시험에서위약과비교시리세드론산나트륨 5mg 투여군에서보다빈번하게나타나는이상반응발현율 (2% 이상 ) 전신계 전신계감염요통동통복통목부위통증무력감흉통신생물허니아 위약 % (1914 명 ) 리세드론산나트륨 5mg 투여군 % (1916 명 ) 심혈관계고혈압심혈관질환협심증 소화기계오심설사고창위염위장관질환직장질환치과질환 혈액 림프계

172 제 51 호 _ 의약품안전성정보 반상출혈빈혈 근골격계관절통관절이상근육통골통증골이상다리경련활액낭염건이상 신경계우울증현기증불면증불안감신경통현훈긴장항진감각이상 호흡기계인두염비염호흡곤란폐렴 피부및부속기계발진가려움증피부암 특수감각계백내장결막염중이염 비뇨생식기계요로감염방광염 때때로 (0.1-1%) 십이지장염과설염이나타났다. 드물게 (<0.1%) 비정상적인간기능검사결과가보고되었다. 임상검사수치는무증후성 (asymptomatic) 의혈중칼슘과인의농도가약간감소하였다. 이약을 6개월동안투여받은환자에게서혈중칼슘농도는평균 0.8%, 혈중인농도는평균 2.7% 감소하였다. 이약을투여받은군과위약군모두에게 9명 (0.5%) 씩모두 18명 170

173 2. 안전성정보처리현황 에서혈중인농도가 8mg/dl 이하로나타났다. 혈중인농도 2mg/dl 이하로나타난환자는 14명으로이약을투여받은환자에게 11명 (0.6%), 위약군환자에게 3명 (0.2%) 이었다. 내시경소견에서임상시험에서참여한환자의상당수가이미위장관질환을앓고있으며, 비스테로이드성소염제나아스피린을병용투여하고있었다. 시험자는중등도또는중증의위장관질환을호소하는환자에대하여내시경검사를실시하였으며이약을투여받은군과위약군동일한수 ( 각 75명, 11.9%) 에대하여검사가이루어졌다. 내시경검사에서식도, 위, 십이지장점막이정상으로나타난경우에는위약군 20%, 이약을투여받은군 21% 로서유사하였다. 시험을중단한환자와내시경검사에서이상소견을나타낸환자는이약을투여받은군과위약군에서유사하게나타났다. 경증의십이지장염을나타낸환자는이약을투여받은군에서많았으나십이지장궤양을나타낸환자의수는위약군에서더많았다. 이러한증상을나타내는환자중임상적으로중요한증후 ( 천공, 궤양, 출혈 ) 을나타내는환자의수는두군간에서로유사하다 ( 대조군 51%, 이약을투여한군 39%). 2) 폐경기여성을대상으로리세드론산나트륨 5mg 1일 1회투여와리세드론산나트륨 35mg 1주 1회투여를비교한 1년동안의이중맹검, 다기관임상시험에서, 두투여용법의전반적인안전성및내약성양상은유사하게관찰되었다. 본임상시험중환자의 2% 이상에서발현된이상반응은아래와같다. 이상반응은약물과의인과관계와관계없이기재하였다. 전신계 전신계감염사고로인한상해통증요통유행성감기증후군복통두통과량투여무력감흉통알레르기반응종양목부위통증 1 일 1 회투여와주 1 회투여를비교한임상시험에서 2% 이상의환자에서발현된이상반응 리세드론산나트륨 5mg 1 일 1 회투여군 %(480 명 ) 리세드론산나트륨 35mg 1 주 1 회투여군 %(485 명 ) 심혈관계고혈압

174 제 51 호 _ 의약품안전성정보 실신혈관확장 소화기계변비소화불량구역설사위장관염고창대장염위장관질환구토구갈 대사 영양관련질환말초성부종 근골격계관절통외상성골절근통 ( 근육류마티즘 ) 관절염활액낭염골통증 신경계현기증불안감우울증현훈 호흡기계기관지염부비강염인두염기침증가폐렴비염 피부및부속기계발진가려움증 특수감각계백내장 비뇨생식기계요로감염

175 2. 안전성정보처리현황 3) 폐경기여성을대상으로리세드론산나트륨 5mg 1 일 1 회투여와리세드론산나트륨 150mg 월 1 회투여를비교한 1 년동안의이중맹검, 다기관임상시험에서, 두투여용법의전반적 인안전성및내약성양상은유사하게관찰되었다. 본임상시험중환자의 2% 이상에서 발현된이상반응은아래와같다. 이상반응은약물과의인과관계와관계없이기재하였다. 1 일 1 회투여와월 1 회투여를비교한임상시험에서 2% 이상의환자에서발현된이상반응 신체기관별분류 소화기계상복부통설사구역변비소화불량구토복통위장가스위염복부팽만감열공탈장구강건조 감염인플루엔자비인두염요로감염기관지염위장관염상기도염방광염 근골격계요통관절통골관절염사지통증근경직근육통경부통증 전신계무력증흉통발열넘어짐 리세드론산나트륨 5mg 1 일 1 회투여군 % (642 명 ) 리세드론산나트륨 150mg 월 1 회투여군 % (650 명 )

176 제 51 호 _ 의약품안전성정보 신경계두통어지럼증 심혈관계고혈압 호흡기계기침 정신신경계우울증 대사및영양이상고콜레스테롤혈증 약을투여한첫 3일이내에발열또는인플루엔자유사증상이나타나 7일이내로지속되는급성기반응양증상은리세드론산나트륨 150 mg 월 1회투여군에서 1.4%, 리세드론산나트륨 5mg 1일 1회투여군에서는 0.2% 에서보고되었다. 리세드론산나트륨 150mg 월 1회투여군이리세드론산나트륨 5mg 1일 1회투여군보다설사로인한투약중단률이다소높았으며 ( 각각 0.8%, 0.0%), 이러한소화기계이상반응은대부분투여첫수일이내에발생하였다. 구토증상으로인한투약중단은두군에서동일한수준으로나타났다 ( 각각 0.3%, 0.3%). 리세드론산나트륨 150mg 투여군에서포도막염, 공막염, 홍채염과같은눈의염증을경험한환자는없었으나, 리세드론산나트륨 5mg에서는두명의환자에서홍채염이나타났다. 실험실검사결과, 리세드론산나트륨 150mg 월 1회투여군과리세드론산나트륨 5mg 1 일 1회투여군에서 12개월후의혈중칼슘은각각 0.3%, 0.1% 증가하였고, 인산염은 2.3% 씩감소하였으며, PTH는각각 4.8%, 8.3% 증가하였다. 또한투여후첫 1개월이지난시점에서리세드론산나트륨 150mg 월 1회투여군이리세드론산나트륨 5mg 1일 1회투여군에서보다저칼슘혈증발생율이약간높게나타났으나 ( 각각 2.2%, 0.2%), 이후의저칼슘혈증의발생율은두투여군에서유사하였다 ( 약 2%). 4) 남성의골다공증 285 명의남성골다공증환자를대상으로한위약대조임상시험결과에서골밀도는증가시켰으나골절발생빈도에는유의한차이가없었다. 전반적인안전성및유효성은폐경후여성의골다공증임상시험에서보고된이상반응과유사하였다. 추가로양성전립선비대 ( 리세드론산나트륨 35mg 군 5%, 위약군 3%), 신석증 ( 각각 3%, 0%), 부정맥 ( 각각 2%, 0%) 이었다. 5) 외국시판후조사스티븐스 -존슨증후군 ( 피부점막안증후군 ), 독성표피괴사용해를포함하는중증의피부반 174

177 2. 안전성정보처리현황 응, 혈관부종, 발진, 물집을포함하는과민반응, 피부반응등이매우드물게보고되었다. 식도염, 식도궤양및위궤양과같은상부위장관이상이보고되었다. 근골격계에서골통증, 관절통, 근육통이드물게보고되었다. 홍채염과포도막염을포함한눈의염증과턱뼈괴사가매우드물게보고되었다. AST(Aspartate aminotransferase), ALT(Alanine aminotransferase), 감마 GTP(gamma-glutamyl transpeptidase) 의현저한상승을수반하는간기능장해, 황달이보고되었다 ( 빈도불명 ). 6) 국내시판후조사국내에서 6년동안 933명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과유해사례의발현율은인과관계와상관없이 18.86%(176/933 명, 320건 ) 로보고되었고, 이중이약과인과관계를배제할수없는약물유해사례는 6.65%(62 명 /933명, 85건 ) 으로소화불량 1.71%(16 명 /933명, 17건 ), 식욕부진 0.64%(6 명 /933명, 6건 ), 오심 0.64%(6 명 /933명, 6 건 ), 근육통 0.54%(5 명 /933명, 5건 ), 복통 0.43%(4 명 /933명, 4건 ), 무력증 0.43%(4 명 /933명, 4건 ), 가슴쓰림 0.32%(3 명 /933명, 3건 ), 명치통증 0.32%(3 명 /933명, 4건 ) 등의순으로보고되었다. 예상하지못한약물유해사례는 1.29% (12명 /933 명, 15건 ) 으로식욕부진 0.64% (6명/933 명, 6건 ), 가슴불쾌, 두근거림, 발한증가, 안면홍조, 작열감, 신장결석, 트림, 혈뇨, 열이각각 0.11% (1명/933 명, 1건 ) 이었다. 4. 일반적주의 1) 일반사항 (1) 비스포스포네이트약물은식도염및식도궤양형성과연관이있다. 따라서, 환자는상기용법용량에주의를기울여야한다. 또한의사및약사는식도질환의병력이있는환자에게복용법의중요성을강조하여야한다. (2) 이약의투여전에저칼슘혈증과여타의뼈및무기질대사장애 ( 예, 부갑상선기능부전, 비타민 D 결핍증 ) 을반드시치료해야한다. 모든환자에서적절한양의칼슘과비타민 D를섭취하는것이중요하다. (3) 경구용비스포스포네이트제제투여시국소적턱뼈괴사가드물게보고되었다. 이증상은일반적으로발치및 / 또는치료가지연된국소감염 ( 골수염포함 ) 과연관성이있었다 (3. 이상반응참조 ). 비스포스포네이트제제와관련된것으로보고된턱뼈괴사사례의대부분은정맥주사용비스포스포네이트제제를암환자에게투여시나타났으나, 폐경후골다공증환자에서도일부발생하였다. 암, 병용투여약물 ( 예. 화학요법, 방사선치료, 코르티코스테로이드 ), 불결한구강위생, 동반질환 ( 예. 치주질환및 / 또는기존에있었던치과질환, 빈혈, 응고병증, 감염 ) 및흡연이턱뼈괴사의위험인자로알려져있다. 턱뼈괴사가나타난환자는구강외과의사의적절한치료를받아야한다. 치과적수술은상황을악 175

178 제 51 호 _ 의약품안전성정보 화시킬수있다. 치과처치를필요로하는환자에있어서, 비스포스네이트치료의중단이턱뼈괴사에대한위험을줄일수있음을보여주는유용한자료는없다. 치료주치의의임상적판단으로각각의환자에대한관리계획을개별적유익성 / 위험성평가에근거하여세워야한다. (4) 비스포스포네이트치료를받은환자에서대퇴골간부 (femoral shaft) 에비정형 (atypical), 저강도 (low-energy) 또는저외상 (low-trauma) 골절이보고되었다. 이러한골절은대퇴골소전자 (lesser trochanter) 에서과상부상면 (supracondylar flare) 바로윗부분까지대퇴줄기어느부위에서든지나타날수있으며, 분쇄에대한증거가없는상태에서본질적으로가로또는짧은사선형태로나타난다. 비스포스포네이트치료를받지않은골다공증환자에서도이러한골절이발생하기때문에인과관계는확립되지않았다. 비정형대퇴골골절은외상이최소한도로있었거나전혀없었던후에가장흔하게나타난다. 이는양쪽모두발생할수있으며, 대다수의환자들이완전골절 (complete fracture) 이발생하기전수주에서수개월동안영향받은부위에서보통둔하면서아린넓적다리통증으로대변되는전구통증을보고한다. 소수의보고에서골절이나타났을때글루코코르티코이드제제 ( 예, 프레드니손 ) 치료를병행하였다고언급하고있다. 비스포스포네이트제제에노출된이력이있는넓적다리 (thigh) 또는서혜부 (groin) 통증이나타난어떠한환자든지비정형골절을의심해야하며, 불완전대퇴골골절 (incomplete femur fracture) 을배제하기위하여평가해야한다. 비정형골절이나타난환자는반대쪽팔다리에서골절의증상및징후가있는지여부또한평가해야한다. 환자개별적으로유익성 / 위해성평가를기다리는동안비스포스포네이트치료의중단을고려해야한다. (5) 시판후사용경험에서비스포스포네이트를투여받은환자에서중증이고때때로무기력적인골, 관절, 및 / 또는근육의통증이드물게보고되었다. 비스포스포네이트약물에는이약도포함된다. 증상발현까지의시간은치료개시후 1일부터몇개월까지다양하였다. 대부분의환자는치료중단후증상이경감되었다. 이환자들중일부에서는동일한또는다른비스포스포네이트를재투여했을때증상이재발하였다. 2) 환자에게제공되어야할정보 (1) 다가양이온 ( 칼슘, 마그네슘, 철, 알루미늄등 ) 을함유한약물, 식품, 순수한물이외의음료수는이약의흡수를방해할수있기때문에동시에투여하지말아야한다. 따라서이약의입증된유익성을얻기위해서는하루중에처음으로음식물을섭취하기적어도 30분전또는음식물섭취로부터적어도 2시간이상떨어진시점에서이약을투여하여야한다. (2) 약물을위로신속히도달시켜식도자극의가능성을줄이기위하여환자는반드시이약을충분한양의물 ( ml) 과함께삼키고, 복용후에는최소한 30분간그리 176

179 2. 안전성정보처리현황 고그날의최초음식물섭취후까지누워서는안된다. (3) 이약은구강인두의궤양화가능성때문에씹거나빨아먹어서는안된다. 환자는특히이약을취침전이나기상전에복용하지않도록해야한다. 이러한사항을준수하지않았을경우식도장애의위험이증가된다는것을환자에게반드시알려야한다. 환자에게만약식도질환증상 ( 음식물을삼키기어렵거나아플때, 흉골후방의통증, 가슴앓이가생기거나심해졌을때 ) 이나타나면반드시이약의복용을중지하고의사와상의하도록지시해야한다. (4) 의사는음식물로부터의섭취가불충분할경우에보조요법으로칼슘및비타민 D를투여하는것을고려해야한다. 특히, 장기적으로전신적인부신피질호르몬치료 (systemic corticosteroid treatment) 를받는남녀환자는적절한양의칼슘과비타민 D를복용해야한다. (5) 체중부하운동은과도한흡연, 음주와같은특정습관요인의변화와더불어고려되어져야한다. (6) 의사는반드시이약치료전환자에게제품설명서를읽도록하고새로운처방을내릴때마다다시읽도록지시해야한다. 5. 상호작용 1) 이약은별도의약물상호작용연구는수행되지않았다. 폐경후골다공증치료를위한제3상임상시험에참여한여성의 31% 가아스피린을, 48% 가비스테로이드성소염진통제를, 21% 가 H2 길항제및 / 또는프로톤펌프억제제를복용했다. 일주일에 3일이상정기적으로아스피린또는비스테로이드성소염진통제를복용한환자들에서나타난상부위장관이상반응발현은시험군과대조군에서비슷했고, H2 길항제및 / 또는프로톤펌프억제제를복용한환자들에서도유사한결과가관찰되었다. 2) 필요하다면호르몬대체요법과병용할수있다. 3) 칼슘보충제, 제산제및다가양이온 ( 칼슘, 마그네슘, 철, 알루미늄등 ) 을함유한경구투여약물의병용투여는이약의흡수를방해한다. 4) 이약은전신적으로대사되지않으며, 사이토크롬 P-450 효소를유도하거나억제하지않는다. 인체혈장내단백결합률은약 24% 이며, 동물실험결과약 60% 가뼈에분포하였다. 나머지는대사되지않은상태로신장배설된다. 6. 임부와수유부에대한투여 1) 임부에대한연구는없었으나, 동물시험에서분만기모체저칼슘혈증과태자의골화효과 가일어날수있음이보고되었다. 177

180 제 51 호 _ 의약품안전성정보 2) 이약이수유부에게미치는중요성을고려하여이약의투여를중지하거나수유를중단하여야한다. 3) 랫트에이약 16mg/kg/day( 체표면적당용량 (mg/ m2 ) 으로환산시인체투여용량인 30mg/ day의약 5.2배 ) 이상을임신기간동안투여하였을때생존출산자수가감소하였고, 흉골분절의비골화및불완전골화가증가하였다. 또한 80mg/kg/day 로투여하였을때출산자체중이감소하였으며, 7.1mg/kg/day 로투여한경우에는흉골분절및두개골의불완전골화가나타난태자의수가통계적으로유의하게증가하였다. 3.2mg/kg/day 이상으로투여하여분만한태자에서, 낮은발생률로구개열이관찰되었다. 토끼에게임신기간동안 10mg/kg/day 까지투여하였을때유의한태자의골화효과는발생되지않았으나, 10mg/kg/day 에서 14마리새끼중 1마리는유산되었고, 1마리는조산되었다. 다른비스포스포네이트제제와유사하게, 랫트에 3.2mg/kg/day( 인체투여용량의 1배 ) 로교배기간및임신기간동안투여한경우모체의분만전후저칼슘혈증및사망이관찰되었다. 이약물은약물투여후 24시간이내에수유중인랫트에서검출되며유즙을통해분비된다. 7. 소아에대한투여 소아에서의안전성과유효성은확립되지않았다. 8. 고령자에대한투여 고령자와젊은환자사이에안전성과유효성은차이가없다. 9. 과량투여시의처치 1) 일부환자에게서상당량의과량투여로인한혈중칼슘과인의감소를예상할수있다. 이러한환자에게서저칼슘혈증의징후와증상이나타날수있다. 이약의흡수를감소시키기위해서는우유나칼슘을함유하는제산제를투여하여야한다. 2) 상당량이과량투여된경우흡수되지않은약물을제거하기위하여위세척을고려해볼수있다. 저칼슘혈증을치료하는데효과적인표준화된방법들은이온화칼슘의생리학적인양을회복시켜주고저칼슘혈증의징후와증상을감소시킨다. 10. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관할것 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의할것. 178

181 2. 안전성정보처리현황 리세드론산나트륨단일제 ( 경구, 장용정 ) (Risedronate Sodium) Ü 사용상의주의사항 1. 경고이약은다른비스포스포네이트제제와마찬가지로상부위장관점막에국소자극을일으킬수있다. 경구용비스포스포네이트를투여받은환자에서때때로출혈과함께식도염, 식도궤양, 식도미란과같은식도이상반응이보고된바있으며, 드물게식도폐색또는천공으로발전하였다. 일부환자에서는증상이심하여입원을요하는경우도있었다. 그러므로의사는식도반응의조짐을보이는모든증상및증후에대해주의를기울여야하며, 환자에게연하곤란, 연하통또는흉골후방의통증, 속쓰림의발생또는악화와같은증상이있을경우복용을중지시키고의사와상의하도록지시해야한다. 이약을복용한후누워있거나, 이약을충분한양의물 (170 ~ 230ml) 과함께복용하지않았거나, 식도자극의증상이나타난후에도계속해서이약을복용한환자에서심각한식도이상반응의위험은훨씬커진다. 그러므로용법 용량을환자에게잘설명하고이해시키는것이매우중요하다 ( 용법 용량참조 ). 정신적장애로지시된용법을따르지못하는환자에대한이약의치료는적절한지도감독하에이루어져야한다. 경구용비스포스포네이트는상부위장관점막을자극시킬수있으므로연하곤란, 식도질환, 위염, 십이지장염또는궤양과같은상부위장관질환이있는환자에게투여할경우주의해야한다. 외국의시판후조사에서경구용비스포스포네이트투여시일부중증의합병증을수반한위궤양및십이지장궤양이발생한사례가보고된바있다. 대조임상시험에서는이러한위험성의증가가확인되지않았다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 식도협착또는무이완증과같이식도배출을지연시키는식도이상환자 2) 이약의주성분이나첨가제에과민반응이있는환자 3) 저칼슘혈증환자 4) 30분이상똑바로앉거나설수없는환자 5) 임부및수유부 6) 중증신장애환자 ( 크레아티닌청소율이 30ml/min 미만인자 ) 3. 이상반응 리세드론산나트륨 5mg 속효성제제 1 일 1 회용법 (307 명 ) 과이약주 1 회용법 ( 아침식전 179

182 제 51 호 _ 의약품안전성정보 30분이상복용 308명, 아침식후복용 307명 ) 을비교하는이중눈가림, 다기관임상시험에서폐경기골다공증치료를위한이약의안전성조사가이루어졌다. 임상시험기간 2년동안 307 명의환자가리세드론산나트륨 5mg 속효성제제를 1일 1회복용하였고, 615명의환자가이약을주 1회복용하였다. 이임상시험에서는위장관질환을가지고있는환자 ( 대변잠혈검사양성또는염증성장질환의병력, 흡수불량또는스푸루 (sprue) 를가진환자제외 ) 와비스테로이드성항염증제, 프로톤펌프저해제및 H 2 길항제를병용사용하는환자가포함되었다. 모든여성은 1000mg 의순수칼슘과 IU의비타민 D를 1일 1회보충제로복용하였다. 리세드론산나트륨 5mg 속효성제제와이약투여군사이에안전성과내약성양상은전반적으로유사하였다. 사망률은리세드론산나트륨 5mg 속효성제제 1일 1회투여군에서 0.3%, 이약주 1회투여군에서 0.2% 로나타났다. 중대한이상반응의발생은리세드론산나트륨 5mg 1 일 1회투여군에서 10.1%, 이약주 1회투여군에서 10.4% 로나타났다. 이상반응으로인해시험이중단된환자의비율은리세드론산나트륨 5mg 속효성제제 1일 1회투여군에서 9.1%, 이약주 1회투여군에서 10.1% 로나타났다. 이약주 1회식전및식후복용한환자의 2% 이상에서발생한이상반응은아래와같다. 이상반응은약물과의인과관계와관계없이기재하였다. 흔하게나타나는이상반응 (TEAE) 발현률 (2% 이상 ) 기관계 리세드론산 5mg 속효성제제 1일 1회아침식전복용 (307명) (%) 리세드론산 35mg 장용성제제 1주 1회아침식후복용 (307명) (%) 리세드론산 35mg 장용성제제 1주 1회아침식전복용 (308명) (%) 전체 감염비인두염인플루엔자요로감염기관지염상기도염인두염방광염위장관염대상포진부비강염 소화기계장애 설사복통소화불량변비구토구역상복부통증치질역류성위식도질환열공탈장

183 2. 안전성정보처리현황 근골격및결합조직장애 관절통요통사지통증근골격통골관절염건염근경직경부통증 손상, 중독및시술후합병증낙상타박상신경계장애어지럼증두통좌골신경통혈관계장애고혈압피부및피하조직장애알레르기성피부염전신장애및투여부위조건 피로 검사혈중부갑상선호르몬 증가 심장장애 호흡, 흉부및종격장애기침 대사및영양장애고콜레스테롤혈증 혈액및림프계장애빈혈 정신계장애우울증 안과장애백내장 양성, 악성및비특이적 신생종양 ( 낭종및폴립포함 ) 신장및비뇨기계질환 귀및미로질환현기증 내분비계질환 생식계및유방질환 간담도계장애 면역계장애

184 제 51 호 _ 의약품안전성정보 급성기반응 : 급성기반응과일치하는증상이비스포스포네이트복용시보고되었다. 급성기반응과동일한증상은전반적으로리세드론산나트륨 5mg 속효성제제 1일 1회투여군에서 1.3%, 이약주 1회투여군에서 1.8% 로나타났다. 이러한발생비율은첫복용후 3일이내, 7일미만의기간동안발생되었으며미리명시된급성기반응같은증상이하나이상보고된것을근거로하였다. 같은기간내에발생한발열또는독감같은질병은리세드론산나트륨 5mg 속효성제제 1일 1회투여군에서 0.0%, 이약주 1회투여군에서 0.0% 로나타났다. 위장관계이상반응 : 리세드론산나트륨 5mg 속효성제제 1일 1회투여군과이약주 1회투여군대비위장관계이상반응의발생비율은다음과같다 : 소화불량 (5.2% 대 4.9%), 설사 (6.2% 대 8.3%), 변비 (3.6% 대 5.5%), 복통 (3.3% 대 6.3%), 상복부통증 (2.6% 대 6.0%), 역류성위-식도질환 (2.9% 대 2.3%). 근골격계이상반응 : 리세드론산나트륨 5mg 속효성제제 1일 1회투여군과이약주 1회투여군대비근골격계이상반응의발생비율은다음과같다 : 관절통 (10.7% 대 9.1%), 요통 (8.8% 대 9.4%), 근골격통증 (4.2% 대 3.9%). 치료중단 : 치료로인해발생된이상반응으로치료를중단한환자들은전반적으로모든군에서유사하게발생하였다 ( 속효성제제군과복합장용코팅정군에서각각 9.1% 대 10.1%). 리세드론산나트륨 5mg 속효성제제 1일 1회투여군의, 리세드론산나트륨 35mg 복합장용코팅정 1 주 1회투여군대비임상시험중단을야기한이상반응은다음과같다 : 설사 (0.7% 대 0.7%), 복통 (0.7% 대 1.3%), 상복부복통 (0.0% 대 1.1%), 하복부복통 (1% 대 0.0%), 역류성위- 식도질환 (0.7% 대 0.2%), 근육통 (0.3% 대 0.3%), 관절통 (0.0% 대 0.5%) 실험실시험결과 : 혈청칼슘, 인및마그네슘의평균농도는모든시점에서정상범위안에있었고, 투여군간에유사하게나타났다. 각기준치후시점에서각파라미터에대한기준치로부터의평균변화는낮았으며, 투여군간에임상적으로중요한차이는없었다. 혈청 ipth 1-84의평균값은모든시점에서정상범위안에있었고, 투여군간에유사하게나타났다. 각기준치후시점에서기준치로부터의평균변화는낮았고, 14일째가장현저하였다. 외국시판후조사시판후사용동안다음의추가적이상반응이매우드물게보고되었다. - 안과질환 : 홍채염, 포도막염 - 근골격및결합조직질환 : 턱뼈괴사 - 피부및피하조직질환 : 과민반응및피부반응 ( 혈관부종, 전신발진및구상피부반응포함 ). 일부는중대한이상반응이었다. 182

185 2. 안전성정보처리현황 4. 일반적주의 1) 이약과같은다른비스포스포네이트제제들은상부위장관점막의국소자극을유발할수있다. 일부비스포스포네이트제제들은식도염및식도궤양과관련되어있으므로, 의사는특히, 상부위장관질병의병력이있거나, NSAIDs 또는아스피린을병용하는환자에게서나타날수있는식도반응의조짐을보이는모든증상또는징후에대해주의를기울여야한다. 의사는식도질환의병력이있는환자에게이약의용법 용량에따른복용의중요성을강조하여야한다. 2) 이약의투여전에저칼슘혈증과여타의뼈및무기질대사장애 ( 예, 부갑상선기능부전, 비타민 D결핍증 ) 을반드시치료해야한다. 모든환자에서적절한양의칼슘과비타민 D를섭취하는것이중요하다. 3) 일반적으로발치및 / 또는국소감염 ( 골수염포함 ) 과연관되어있는턱뼈괴사가주로정맥주사용비스포스포네이트제제를포함한치료요법을받는암환자에게서보고되었다. 이환자들중많은수의환자는화학요법과부신피질호르몬또한투여받고있었다. 또한, 턱뼈괴사는경구용비스포스포네이트제제를투여받는골다공증환자에서도보고되었다. 동반위험인자 ( 예, 암, 화학요법, 방사선치료, 부신피질호르몬, 불결한구강위생 ) 를가진환자는비스포스포네이트치료이전에적절한예방적치과진료와함께치아검사가고려되어야한다. 치료동안, 이환자들은가능하면외과적치과치료를피해야한다. 비스포스포네이트치료동안턱뼈괴사가발생한환자의경우, 치과수술은상황을악화시킬수있다. 치과치료를필요로하는환자에게서비스포스포네이트치료의중단이턱뼈괴사의위험성을감소시키는지여부에대한근거자료는없다. 치료주치의의임상적판단으로각각의환자에대한관리계획을개별적유익성 / 위험성평가에근거하여세워야한다. 4) 칼슘보충제와제산제는이약의흡수를방해할수있다. 따라서, 이약의최대효과를얻기위해, 의사는환자에게동제제의용량 용법에따른복용의중요성에대해강조하여야한다. 이는특히식도질환의병력을가진환자에게중요하다. 5) 염증성장질환을가진환자에대한리세드론산의사용경험은매우적다. 6) 비스포스포네이트치료를받은환자에서대퇴골간부 (femoral shaft) 에비정형 (atypical), 저강도 (low-energy) 또는저외상 (low-trauma) 골절이보고되었다. 이러한골절은대퇴골소전자 (lesser trochanter) 에서과상부상면 (supracondylar flare) 바로윗부분까지대퇴줄기어느부위에서든지나타날수있으며, 분쇄에대한증거가없는상태에서본질적으로가로또는짧은사선형태로나타난다. 비스포스포네이트치료를받지않은골다공증환자에서도이러한골절이발생하기때문에인과관계는확립되지않았다. 비정형대퇴골골절은외상이최소한도로있었거나전혀없었던후에가장흔하게나타난 183

186 제 51 호 _ 의약품안전성정보 다. 이는양쪽모두발생할수있으며, 대다수의환자들이완전골절 (complete fracture) 이발생하기전수주에서수개월동안영향받은부위에서보통둔하면서아린넓적다리통증으로대변되는전구통증을보고한다. 소수의보고에서골절이나타났을때글루코코르티코이드제제 ( 예, 프레드니손 ) 치료를병행하였다고언급하고있다. 비스포스포네이트제제에노출된이력이있는넓적다리 (thigh) 또는서혜부 (groin) 통증이나타난어떠한환자든지비정형골절을의심해야하며, 불완전대퇴골골절 (incomplete femur fracture) 을배제하기위하여평가해야한다. 비정형골절이나타난환자는반대쪽팔다리에서골절의증상및징후가있는지여부또한평가해야한다. 환자개별적으로유익성 / 위해성평가를기다리는동안비스포스포네이트치료의중단을고려해야한다. 5. 상호작용 1) 킬레이트제 (EDTA) 가병용약물 ( 좁은치료영역을가진약물또는항바이러스제포함 ) 의흡수에변화를유발할가능성은적다. 2) 이약복용후칼슘 600mg/ 비타민D 400IU 보충제를복용은리세드론산의흡수율을약 38% 감소시켰다. 3) 필요하다면호르몬대체요법과병용할수있다. 4) 이약은전신적으로대사되지않으며, 간의 CYP P450를유도하거나억제하지않으며, 낮은단백결합을가진다. 5) 에스오메프라졸의병용사용동안, 이약의생체이용율은에스오메프라졸복용시간에따라 32% 에서 48% 까지감소하였다 ( 각각저녁식사전또는아침식사전 ). 6) H 2 차단제또는프로톤펌프저해제 (PPI) 의병용사용을보고한환자에게서, 기준치대비 BMD의평균백분율변화로측정된유효성은감소하지않았다. 6. 임부와수유부에대한투여 1) 임부에대한연구는없었으나, 동물시험에서분만기모체저칼슘혈증과태자의골화효과가일어날수있음이보고되었다. 2) 이약이수유부에게미치는중요성을고려하여이약의투여를중지하거나수유를중단하여야한다. 3) 랫트에이약 16mg/kg/day( 체표면적당용량 (mg/ m2 ) 으로환산시인체투여용량인 30mg/day 의약 5.2배 ) 이상을임신기간동안투여하였을때생존출산자수가감소하였고, 흉골분절의비골화및불완전골화가증가하였다. 또한 80mg/kg/day 로투여하였을때출산자체중이감소하였으며, 7.1mg/kg/day 로투여한경우에는흉골분절및두개골 184

187 2. 안전성정보처리현황 의불완전골화가나타난태자의수가통계적으로유의하게증가하였다. 3.2mg/kg/day 이상으로투여하여분만한태자에서, 낮은발생률로구개열이관찰되었다. 토끼에게임신기간동안 10mg/kg/day 까지투여하였을때유의한태자의골화효과는발생되지않았으나, 10mg/kg/day 에서 14마리새끼중 1마리는유산되었고, 1마리는조산되었다. 다른비스포스포네이트제제와유사하게, 랫트에 3.2mg/kg/day( 인체투여용량의 1배 ) 로교배기간및임신기간동안투여한경우모체의분만전후저칼슘혈증및사망이관찰되었다. 이약물은약물투여후 24시간이내에수유중인랫트에서검출되며유즙을통해분비된다. 7. 과량투여시의처치리세드론산의과량복용시의특별한처치법에대해서는알려진바없다. 일부환자에서상당한양의과량복용으로인한혈청칼슘농도의감소가발생될수있다. 또한이환자들중일부에서저칼슘혈증의증상과징후가나타날수있다. 리세드론산과결합할수있는우유나제산제 ( 마그네슘, 칼슘또는알루미늄포함 ) 의투여는리세드론산나트륨속효성정제의용출을돕고흡수를감소시킬수있다. 이약에대한이러한간섭효과는평가되지않았다. 이약은다가양이온과의결합효과에덜민감하다. 이온화된칼슘의생리적양을회복시키고저칼슘혈증의증상및징후를완화시키기위해칼슘정맥주사를포함한저칼슘혈증을치료하는효과적인표준방법이필요하다. 8. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관할것 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의할것 185

188 제 51 호 _ 의약품안전성정보 국내품목현황 연번 업체명 제품명 비고 1 ( 주 ) 넥스팜코리아 리골다정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 2 ( 주 ) 뉴젠팜 리세트정 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 3 ( 주 ) 대웅 리센정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 4 ( 주 ) 동구제약 본메이트정 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 5 ( 주 ) 메디카코리아 리세닐정35밀리그램 ( 무수리세드론산나트륨 ) 제조 6 ( 주 ) 비씨월드제약 리시드로정 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 7 ( 주 ) 서울제약 리세드린정150밀리그램 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 8 ( 주 ) 셀트리온제약 세도넬정35밀리그램 ( 무수리세드론산나트륨 ) 제조 9 ( 주 ) 스카이뉴팜 리세본정 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 10 ( 주 ) 씨티씨바이오 리드로퀸정150밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 11 ( 주 ) 알피코프 알피리세네이트정35mg( 리세드론산나트륨 ) 제조 12 ( 주 ) 엘지생명과학 포스닐정150밀리그램 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 13 ( 주 ) 엘지생명과학 포스닐정 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 14 ( 주 ) 유영제약 알토리톤정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 15 ( 주 ) 유영제약 알토리톤정150밀리그램 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 16 ( 주 ) 유한양행 리스넬정5mg ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 17 ( 주 ) 유한양행 리스넬정35mg( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 18 ( 주 ) 유한양행 리스넬정150밀리그램 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 19 ( 주 ) 종근당 종근당리세드론산나트륨일수화물정150밀리그램 제조 20 ( 주 ) 종근당 리드로퀸정5밀리그램 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 21 ( 주 ) 종근당 리드로퀸정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 22 ( 주 ) 태평양제약 리드론정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 23 ( 주 ) 한국파마 리메본정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 24 ( 주 ) 한국팜비오 리본정150밀리그램 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 25 ( 주 ) 한국피엠지제약 리세나정 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 26 ( 주 ) 한독약품 악토넬정5밀리그람 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 27 ( 주 ) 한독약품 악토넬정35밀리그람 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 28 ( 주 ) 한독약품 악토넬정150밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 수입 29 ( 주 ) 휴온스 휴드론정150밀리그램 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 30 ( 주 ) 휴온스 휴드론정 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 31 경동제약 ( 주 ) 본세론정 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 32 고려제약 ( 주 ) 본트롤정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 33 광동제약 ( 주 ) 리드본정 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 186

189 2. 안전성정보처리현황 연번 업체명 제품명 비고 34 구주제약 ( 주 ) 오소넬정 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 35 근화제약 ( 주 ) 리세토정150밀리그램 ( 리세드론산나트륨무수물 ) 제조 36 근화제약 ( 주 ) 리세토정 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 37 대원제약 ( 주 ) 대원리세드론산정 35밀리그램 ( 리세드론산나트륨 2.5 수화물 ) 제조 38 대한약품공업 ( 주 ) 본세이브정35밀리그램 ( 무수리세드론산나트륨 ) 제조 39 대화제약 ( 주 ) 리톤정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 40 동광제약 ( 주 ) 리세드로정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 41 동국제약 ( 주 ) 포스넬정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 42 동국제약 ( 주 ) 포스넬정150밀리그램 ( 리세드론산나트륨무수물 ) 제조 43 동아제약 ( 주 ) 오스트론정35밀리그램 ( 무수리세드론산나트륨 ) 제조 44 동아제약 ( 주 ) 오스트론정150밀리그램 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 45 동화약품 ( 주 ) 리세트론정150밀리그램 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 46 동화약품 ( 주 ) 리세트론정 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 47 명문제약 ( 주 ) 본넬정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 48 명문제약 ( 주 ) 본넬정150밀리그램 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 49 명인제약 ( 주 ) 리세톤정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 50 보령제약 ( 주 ) 악토퀸정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 51 부광약품 ( 주 ) 악토신정35밀리그램 ( 무수리세드론산나트륨 ) 제조 52 삼남제약 ( 주 ) 자니칼정 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 53 삼성제약공업 ( 주 ) 악토론정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 54 삼아제약 ( 주 ) 악토본정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 55 삼아제약 ( 주 ) 악토본정150밀리그램 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 56 삼일제약 ( 주 ) 리세넬정35mg( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 57 신일제약 ( 주 ) 니세론정 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 58 신풍제약 ( 주 ) 본틸정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 59 신풍제약 ( 주 ) 본틸정150밀리그램 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 60 씨제이제일제당 ( 주 ) 리치본정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 61 씨제이제일제당 ( 주 ) 리치본먼쓰정150 밀리그램 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 62 안국약품 ( 주 ) 칸토넬정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 63 에스케이케미칼 ( 주 ) 옵티네이트정75밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 수입 64 에스케이케미칼 ( 주 ) 네오드론정35mg( 리세드론산나트륨 ) 제조 65 영진약품공업 ( 주 ) 영토넬정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 66 영진약품공업 ( 주 ) 영토넬정150mg( 리세드론산나트륨무수물 ) 제조 67 영풍제약 ( 주 ) 악토네이트정35밀리그램 ( 무수리세드론산나트륨 ) 제조 68 이연제약 ( 주 ) 리조넬정35밀리그램 ( 리세드론산나트륨2.5수화물 ) 제조 187

190 제 51 호 _ 의약품안전성정보 연번업체명제품명비고 69 일동제약 ( 주 ) 오스넬정 35 밀리그램 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 70 제이더블유중외제약 ( 주 ) 본토넬정 150 밀리그램 ( 리세드론산나트륨무수물 ) 제조 71 제일약품 ( 주 ) 악토제닉정 35 밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 72 제일약품 ( 주 ) 악토제닉정 150 밀리그램 ( 리세드론산나트륨 2.5 수화물 ) 제조 73 진양제약 ( 주 ) 지노티넬정 35 밀리그램 ( 리세드론산나트륨 2.5 수화물 ) 제조 74 진양제약 ( 주 ) 지노티넬정 150 밀리그램 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 75 청계제약 ( 주 ) 76 청계제약 ( 주 ) 청계리세드론산나트륨정 35 밀리그램 ( 리세드론산나트륨 2.5 수화물 ) 청계리세드론산나트륨정 150 밀리그램 ( 리세드론산나트륨 2.5 수화물 ) 77 코오롱제약 ( 주 ) 오스토넬정 35 밀리그램 ( 리세드론산나트륨 2.5 수화물 ) 제조 78 콜마파마 ( 주 ) 리세론정 ( 무수리세드론산나트륨 ) 제조 79 태극제약 ( 주 ) 리드맥스정 35 밀리그램 ( 무수리세드론산나트륨 ) 제조 80 하나제약 ( 주 ) 오스톨정 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 81 한국웨일즈제약 ( 주 ) 티토넬정 35 밀리그램 ( 리세드론산나트륨 2.5 수화물 ) 제조 82 한국유나이티드제약 ( 주 ) 리세맥정 150 밀리그램 ( 리세드론산나트륨 2.5 수화물 ) 제조 83 한국유나이티드제약 ( 주 ) 리세맥정 ( 리세드론산나트륨 2.5 수화물 ) 제조 84 한국유니온제약 ( 주 ) 리스토넬정 ( 리세드론산나트륨무수물 ) 제조 85 한국콜마 리세드론산정 ( 리센드론산나트륨 ) 제조 86 한국프라임제약 ( 주 ) 리세드정 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 87 한국휴텍스제약 ( 주 ) 휴텍스리세드로네이트정 35mg( 리세드론산나트륨 2.5 수화물 ) 제조 88 한림제약 ( 주 ) 세드론정 35 밀리그램 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 89 한미약품 ( 주 ) 리도넬정 150 밀리그램 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 90 한미약품 ( 주 ) 리도넬정 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 91 한올바이오파마 ( 주 ) 본그로정 150 밀리그램 ( 리세드론산나트륨 2.5 수화물 ) 제조 92 한화제약 ( 주 ) 윈토넬정 ( 리세드론산나트륨 ) 제조 93 화일약품 ( 주 ) 오스테론정 150 밀리그램 ( 리세드론산나트륨 2.5 수화물 ) 제조 94 화일약품 ( 주 ) 오스테론정 ( 리세드론산나트륨 2.5 수화물 ) 제조 95 환인제약 ( 주 ) 드로넬정 35 밀리그램 ( 리세드론산나트륨일수화물 ) 제조 제조 제조 2. 리세드론산나트륨단일제 ( 경구, 장용정 ) 연번업체명제품명비고 1 한독약품악토넬 EC 정 35 밀리그램 ( 리세드론산나트륨 2.5 수화물 ) 수입 188

191 2. 안전성정보처리현황 개요 안전성정보대상 ː 리세드론산나트륨 콜레칼시페롤복합제 ( 경구 ) (Risedronate Sodium Cholecalciferol) 분류번호 ː [03990] 따로분류되지않는대사성의약품 정보구분 ː 의약품안전성정보처리 정보원 ː 미국식품의약품국 (FDA), 일본의약품의료기기종합기구 (PMDA) 정보사항 ː * 일반적주의항목 - 일반적주의항목에 "3) 비스포스포네이트치료를받은환자에서대퇴골간부 (femoral shaft) 에비정형 (atypical), 저강도 (low-energy) 또는저외상 (low-trauma) 골절이보고되었다. 이러한골절은대퇴골소전자 (lesser trochanter) 에서과상부상면 (supracondylar flare) 바로윗부분까지대퇴줄기어느부위에서든지나타날수있으며, 분쇄에대한증거가없는상태에서본질적으로가로또는짧은사선형태로나타난다. 비스포스포네이트치료를받지않은골다공증환자에서도이러한골절이발생하기때문에인과관계는확립되지않았다. 비정형대퇴골골절은외상이최소한도로있었거나전혀없었던후에가장흔하게나타난다. 이는양쪽모두발생할수있으며, 대다수의환자들이완전골절 (complete fracture) 이발생하기전수주에서수개월동안영향받은부위에서보통둔하면서아린넓적다리통증으로대변되는전구통증을보고한다. 소수의보고에서골절이나타났을때글루코코르티코이드제제 ( 예, 프레드니손 ) 치료를병행하였다고언급하고있다. 비스포스포네이트제제에노출된이력이있는넓적다리 (thigh) 또는서혜부 (groin) 통증이나타난어떠한환자든지비정형골절을의심해야하며, 불완전대퇴골골절 (incomplete femur fracture) 을배제하기위하여평가해야한다. 비정형골절이나타난환자는반대쪽팔다리에서골절의증상및징후가있는지여부또한평가해야한다. 환자개별적으로유익성 / 위해성평가를기다리는동안비스포스포네이트치료의중단을고려해야한다." 추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품안전정보팀-2427호, ) 189

192 제 51 호 _ 의약품안전성정보 조치내용 리세드론산나트륨 (35mg) 콜레칼시페롤 (5,600IU) 복합제 ( 경구 ) (Risedronate sodium Cholecalciferol) Ü 사용상의주의사항 1. 경고이약은다른비스포스포네이트제제와마찬가지로상부위장관점막에국소자극을일으킬수있다. 경구용비스포스포네이트를투여받은환자에서때때로출혈과함께식도염, 식도궤양, 식도미란과같은식도이상반응이보고된바있으며, 드물게식도폐색또는천공으로발전하였다. 일부환자에서는증상이심하여입원을요하는경우도있었다. 그러므로의사는식도반응의조짐을보이는모든증상및증후에대해주의를기울여야하며, 환자에게연하곤란, 연하통또는흉골후방의통증, 속쓰림의발생또는악화와같은증상이있을경우복용을중지시키고의사와상의하도록지시해야한다. 이약을복용한후누워있거나, 이약을충분한양의물 (170 ~ 230ml) 과함께복용하지않았거나, 식도자극의증상이나타난후에도계속해서이약을복용한환자에서심각한식도이상반응의위험은훨씬커진다. 그러므로용법 용량을환자에게잘설명하고이해시키는것이매우중요하다 ( 용법 용량참조 ). 정신적장애로지시된용법을따르지못하는환자에대한이약의치료는적절한지도감독하에이루어져야한다. 경구용비스포스포네이트는상부위장관점막을자극시킬수있으므로연하곤란, 식도질환, 위염, 십이지장염또는궤양과같은상부위장관질환이있는환자에게투여할경우주의해야한다. 외국의시판후조사에서경구용비스포스포네이트투여시일부중증의합병증을수반한위궤양및십이지장궤양이발생한사례가보고된바있다. 대조임상시험에서는이러한위험성의증가가확인되지않았다. 2. 다음환자에는투여하지말것. 1) 식도협착또는무이완증과같이식도배출을지연시키는식도이상환자 2) 이약의주성분이나첨가제에과민반응이있는환자 3) 저칼슘혈증환자 4) 30분이상똑바로앉거나설수없는환자 5) 중증신장애환자 ( 크레아티닌청소율이 30ml/min 미만인자 ) 6) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 190

193 2. 안전성정보처리현황 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당 - 갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면 안된다. 3. 이상반응 1) 임상시험에서나타난리세드론산나트륨정 5mg 을투여한군에서는이상반응은위약군과유 사하였다. 대부분의이상반응은경증또는중등도였고, 이로인해치료를중단한환자는 없었다. 중증의이상반응을나타난환자는위약군에서 24.9% 로리세드론산나트륨정 5mg 을투여한환자 (26.3%) 와유사하였다. 이상반응으로인해시험을중단한환자는위약군과 리세드론산나트륨정 5mg 을투여한환자에서각각 14.4%, 13.5% 였다. 2% 이상의빈도를나타내고, 리세드론산나트륨정 5mg 을투여한군에서위약군보다빈번 하게나타난이상반응은아래와같다. 골다공증에대한 3 상임상시험에서위약과비교시리세드론산나트륨정투여군에서보다빈번하게나타나는이상반응발현율 (2% 이상 ) 전신계 전신계감염요통동통복통목부위통증무력감흉통신생물허니아 위약 % (1914 명 ) 리세드론산나트륨정 5mg 투여군 % (1916 명 ) 심혈관계고혈압심혈관질환협심증 소화기계오심설사고창위염위장관질환직장질환치과질환 혈액 림프계반상출혈

194 제 51 호 _ 의약품안전성정보 빈혈 근골격계관절통관절이상근육통골통증골이상다리경련활액낭염건이상 신경계우울증현기증불면증불안감신경통현훈긴장항진감각이상 호흡기계인두염비염호흡곤란폐렴 피부및부속기계발진가려움증피부암 특수감각계백내장결막염중이염 비뇨생식기계요로감염방광염 때때로 (0.1-1%) 십이지장염과설염이나타났다. 드물게 (<0.1%) 비정상적인각기능검사결과가보고되었다. 임상검사수치는무증후성 (asymptomatic) 의혈중칼슘과인의농도가약간감소하였다. 리세드론산나트륨정 5mg을 6개월동안투여받은환자에게서혈중칼슘농도는평균 0.8%, 혈중인농도는평균 2.7% 감소하였다. 리세드론산나트륨정 5mg을투여받은군과 192

195 2. 안전성정보처리현황 대조군모두에게 9명 (0.5%) 씩모두 18명에서혈중인농도가 8mg/dl 이하로나타났다. 혈중인농도 2mg/dl 이하로나타난환자는 14명으로리세드론산나트륨정 5mg을투여받은환자에게 11명 (0.6%), 대조군환자에게 3명 (0.2%) 이었다. 내시경소견에서임상시험에서참여한환자의상당수가이미위장관질환을앓고있으며, 비스테로이드성소염제나아스피린을병용투여하고있었다. 시험자는중등도또는중증의위장관질환을호소하는환자에대하여내시경검사를실시하였으며리세드론산나트륨정 5mg을투여받은군과대조군동일한수 ( 각 75명, 11.9%) 에대하여검사가이루어졌다. 내시경검사에서식도, 위, 십이지장점막이정상으로나타난경우에는대조군 20%, 리세드론산나트륨정 5mg을투여받은군 21% 로서유사하였다. 시험을중단한환자와내시경검사에서이상소견을나타낸환자는리세드론산나트륨정 5mg을투여받은군과대조군에서유사하게나타났다. 경증의십이지장염을나타낸환자는리세드론산나트륨정 5mg을투여받은군에서많았으나십이지장궤양을나타낸환자의수는대조군에서더많았다. 이러한증상을나타내는환자중임상적으로중요한증후 ( 천공, 궤양, 출혈 ) 을나타내는환자의수는두군간에서로유사하다 ( 대조군 51%, 리세드론산나트륨정 5mg을투여한군 39%). 2) 폐경기여성을대상으로리세드론산나트륨정 5mg 1일 1회투여와리세드론산나트륨정 35mg 1주 1회투여를비교한 1년동안의이중맹검, 다기관임상시험에서, 두투여용법의전반적인안전성및내약성양상은유사하게관찰되었다. 본임상시험중환자의 2% 이상에서발현된이상반응은아래와같다. 이상반응은약물과의인과관계와관계없이기재하였다. 전신계 전신계감염사고로인한상해통증요통유행성감기증후군복통두통과량투여무력감흉통알레르기반응종양목부위통증 1 일 1 회투여와주 1 회투여를비교한임상시험에서 2% 이상의환자에서발현된이상반응 리세드론산나트륨정 5mg 1 일 1 회투여군 % (480 명 ) 리세드론산나트륨정 35mg 1 주 1 회투여군 % (485 명 ) 심혈관계고혈압

196 제 51 호 _ 의약품안전성정보 실신혈관확장 소화기계변비소화불량구역설사위장관염고창대장염위장관질환구토구갈 대사 영양관련질환말초성부종 근골격계관절통외상성골절근통 ( 근육류마티즘 ) 관절염활액낭염골통증 신경계현기증불안감우울증현훈 호흡기계기관지염부비강염인두염기침증가폐렴비염 피부및부속기계발진가려움증 특수감각계백내장 비뇨생식기계요로감염

197 2. 안전성정보처리현황 3) 폐경기여성을대상으로리세드론산나트륨정 5mg 1 일 1 회투여와리세드론산나트륨정 150mg 월 1 회투여를비교한 1 년동안의이중맹검, 다기관임상시험에서, 두투여용법 의전반적인안전성및내약성양상은유사하게관찰되었다. 본임상시험중환자의 2% 이상에서발현된이상반응은아래와같다. 이상반응은약물과의인과관계와관계없이기 재하였다. 신체기관별분류 소화기계상복부통설사구역변비소화불량구토복통위장가스위염복부팽만감열공탈장구강건조 1 일 1 회투여와월 1 회투여를비교한임상시험에서 2% 이상의환자에서발현된이상반응 리세드론산나트륨정 5mg 1 일 1 회투여군 % (642 명 ) 리세드론산나트륨정 150mg 월 1 회투여군 % (650 명 ) 감염인플루엔자비인두염요로감염기관지염위장관염상기도염방광염 근골격계요통관절통골관절염사지통증근경직근육통경부통증 전신계무력증흉통발열넘어짐

198 제 51 호 _ 의약품안전성정보 신경계두통어지럼증 심혈관계고혈압 호흡기계기침 정신신경계우울증 대사및영양이상고콜레스테롤혈증 약을투여한첫 3일이내에발열또는인플루엔자유사증상이나타나 7일이내로지속되는급성기반응양증상은리세드론산나트륨정 150 mg 월 1회투여군에서 1.4%, 리세드론산나트륨정 5mg 1일 1회투여군에서는 0.2% 에서보고되었다. 리세드론산나트륨정 150mg 월 1회투여군이리세드론산나트륨정 5mg 1일 1회투여군보다설사로인한투약중단률이다소높았으며 ( 각각 0.8%, 0.0%), 이러한소화기계이상반응은대부분투여첫수일이내에발생하였다. 구토증상으로인한투약중단은두군에서동일한수준으로나타났다 ( 각각 0.3%, 0.3%). 리세드론산나트륨정 150mg 투여군에서포도막염, 공막염, 홍채염과같은눈의염증을경험한환자는없었으나, 리세드론산나트륨정 5mg에서는두명의환자에서홍채염이나타났다. 실험실검사결과, 리세드론산나트륨 150mg 월 1회투여군과리세드론산나트륨 5mg 1 일 1회투여군에서 12개월후의혈중칼슘은각각 0.3%, 0.1% 증가하였고, 인산염은 2.3% 씩감소하였으며, PTH는각각 4.8%, 8.3% 증가하였다. 또한투여후첫 1개월이지난시점에서리세드론산나트륨 150mg 월 1회투여군이리세드론산나트륨 5mg 1일 1회투여군에서보다저칼슘혈증발생율이약간높게나타났으나 ( 각각 2.2%, 0.2%), 이후의저칼슘혈증의발생율은두투여군에서유사하였다 ( 약 2%). 4) 남성의골다공증 285명의남성골다공증환자를대상으로한리세드론산나트륨정 35mg 의위약대조임상시험결과에서골밀도는증가시켰으나골절발생빈도에는유의한차이가없었다. 전반적인안전성및유효성은폐경후여성의골다공증임상시험에서보고된이상반응과유사하였다. 추가로양성전립선비대 ( 리세드론산나트륨 35mg군 5%, 위약군 3%), 신석증 ( 각각 3%, 0%), 부정맥 ( 각각 2%, 0%) 이었다. 196

199 2. 안전성정보처리현황 5) 리세드론산나트륨및콜레칼시페롤복합제골다공증을앓고있는폐경후여성 (158명 ) 및남성 (6명) 에서의 16주다기관공동, 이중맹검, 활성대조군비교시험에서, 리세드론산나트륨및콜레칼시페롤의복합제군은위장관계 (12건), 근골격계 (6건) 이상약물반응을포함하여총 18명에서 21건의이상약물반응이보고되었으며, 리세드론산나트륨군에서위장관계 (10건 ), 근골격계 (6건 ) 이상약물반응을포함하여총 16명에서 24건의이상약물반응이보고되어, 리세드론산나트륨및콜레칼시페롤복합제안전성프로필은리세드론산나트륨에서와유사하였다. 6) 외국에서의시판후조사스티븐스 -존슨증후군 ( 피부점막안증후군 ), 독성표피괴사용해를포함하는중증의피부반응, 혈관부종, 발진, 물집을포함하는과민반응, 피부반응등이매우드물게보고되었다. 식도염, 식도궤양및위궤양과같은상부위장관이상이보고되었다. 근골격계에서골통증, 관절통, 근육통이드물게보고되었다. 홍채염과포도막염을포함한눈의염증과턱뼈괴사가매우드물게보고되었다. AST(Aspartate aminotransferase), ALT(Alanine aminotransferase), 감마 GTP(gamma-glutamyl transpeptidase) 의현저한상승을수반하는간기능장해, 황달이보고되었다 ( 빈도불명 ). 4. 일반적주의 1) 일반사항에스트로겐결핍이나노화, 글루코코르티코이드사용이외의다른골다공증원인이있는지도고려해야한다. 리세드론산나트륨 (1) 비스포스포네이트약물은식도염및식도궤양형성과연관이있다. 따라서, 환자는상기용법용량에주의를기울여야한다. 또한의사및약사는식도질환의병력이있는환자에게복용법의중요성을강조하여야한다. (2) 이약의투여전에저칼슘혈증과여타의뼈및무기질대사장애 ( 예, 부갑상선기능부전, 비타민 D 결핍증 ) 을반드시치료해야한다. 모든환자에서적절한양의칼슘과비타민 D를섭취하는것이중요하다. (3) 경구용비스포스포네이트제제투여시국소적턱뼈괴사가드물게보고되었다. 이증상은일반적으로발치및 / 또는치료가지연된국소감염 ( 골수염포함 ) 과연관성이있었다 (3. 이상반응참조 ). 비스포스포네이트제제와관련된것으로보고된턱뼈괴사사례의대부분은정맥주사용비스포스포네이트제제를암환자에게투여시나타났으나, 폐경후골다공증환자에서도일부발생하였다. 암, 병용투여약물 ( 예. 화학요법, 방사선치료, 코르티코스테로이드 ), 불결한구강위생, 동반질환 ( 예. 치주질환및 / 또는기존에있었던치과질 197

200 제 51 호 _ 의약품안전성정보 환, 빈혈, 응고병증, 감염 ) 및흡연이턱뼈괴사의위험인자로알려져있다. 턱뼈괴사가나타난환자는구강외과의사의적절한치료를받아야한다. 치과적수술은상황을악화시킬수있다. 치과처치를필요로하는환자에있어서, 비스포스네이트치료의중단이턱뼈괴사에대한위험을줄일수있음을보여주는유용한자료는없다. 치료주치의의임상적판단으로각각의환자에대한관리계획을개별적유익성 / 위험성평가에근거하여세워야한다. (4) 시판후사용경험에서비스포스포네이트를투여받은환자에서중증이고때때로무기력적인골, 관절, 및 / 또는근육의통증이드물게보고되었다. 비스포스포네이트약물에는이약도포함된다. 증상발현까지의시간은치료개시후 1일부터몇개월까지다양하였다. 대부분의환자는치료중단후증상이경감되었다. 이환자들중일부에서는동일한또는다른비스포스포네이트를재투여했을때증상이재발하였다. 콜레칼시페롤 (1) 비타민 D 결핍 ( 통상, 25-hydroxyvitamin D 의수치가 9 ng/ml 미만인경우 ) 을치료하기위해이약을단독으로투여해서는안된다. (2) 환자가칼슘섭취가불충분할경우보충제를복용해야한다. 비타민 D 결핍위험이큰환자 ( 예. 70세초과환자, 요양소에있는환자, 만성질환자 ) 는더높은용량의비타민 D 보충제가필요할수있다. 위장관흡수장애증후군이있는환자는더높은용량의비타민 D 보충제가필요할수있으며 25-hydroxyvitamin D 농도측정을고려하여야한다. 체중부하운동은흡연및 / 또는지나친음주와같은특정습관요인의변화와더불어고려되어져야한다. (3) 1,25 dihydroxyvitamin D가조절되지않고과잉생산되는질환 ( 예, 백혈병, 림프종, 사르코이드증 ) 이있는환자에게비타민 D3 보충제를투여하면과칼슘혈증및 / 또는과칼슘뇨증이악화될수있다. 이러한환자들은요와혈청의칼슘농도를모니터링해야한다. 2) 환자에게제공되어야할정보 (1) 다가양이온 ( 칼슘, 마그네슘, 철, 알루미늄등 ) 을함유한약물, 식품, 순수한물이외의음료수는이약의흡수를방해할수있기때문에동시에투여하지말아야한다. 따라서이약의입증된유익성을얻기위해서는하루중에처음으로음식물을섭취하기적어도 30분전또는음식물섭취로부터적어도 2시간이상떨어진시점에서이약을투여하여야한다. (2) 약물을위로신속히도달시켜식도자극의가능성을줄이기위하여환자는반드시이약을충분한양의물 ( ml) 과함께삼키고, 복용후에는최소한 30분간그리고그날의최초음식물섭취후까지누워서는안된다. (3) 이약은구강인두의궤양화가능성때문에씹거나빨아먹어서는안된다. 환자는특히 198

201 2. 안전성정보처리현황 이약을취침전이나기상전에복용하지않도록해야한다. 이러한사항을준수하지않았을경우식도장애의위험이증가된다는것을환자에게반드시알려야한다. 환자에게만약식도질환증상 ( 음식물을삼키기어렵거나아플때, 흉골후방의통증, 가슴앓이가생기거나심해졌을때 ) 이나타나면반드시이약의복용을중지하고의사와상의하도록지시해야한다. (4) 의사는음식물로부터의섭취가불충분할경우에보조요법으로칼슘및비타민 D를투여하는것을고려해야한다. 특히, 장기적으로전신적인부신피질호르몬치료 (systemic corticosteroid treatment) 를받는남녀환자는적절한양의칼슘과비타민 D를복용해야한다. (5) 체중부하운동은과도한흡연, 음주와같은특정습관요인의변화와더불어고려되어져야한다. (6) 의사는반드시이약치료전환자에게제품설명서를읽도록하고새로운처방을내릴때마다다시읽도록지시해야한다. 3) 비스포스포네이트치료를받은환자에서대퇴골간부 (femoral shaft) 에비정형 (atypical), 저강도 (low-energy) 또는저외상 (low-trauma) 골절이보고되었다. 이러한골절은대퇴골소전자 (lesser trochanter) 에서과상부상면 (supracondylar flare) 바로윗부분까지대퇴줄기어느부위에서든지나타날수있으며, 분쇄에대한증거가없는상태에서본질적으로가로또는짧은사선형태로나타난다. 비스포스포네이트치료를받지않은골다공증환자에서도이러한골절이발생하기때문에인과관계는확립되지않았다. 비정형대퇴골골절은외상이최소한도로있었거나전혀없었던후에가장흔하게나타난다. 이는양쪽모두발생할수있으며, 대다수의환자들이완전골절 (complete fracture) 이발생하기전수주에서수개월동안영향받은부위에서보통둔하면서아린넓적다리통증으로대변되는전구통증을보고한다. 소수의보고에서골절이나타났을때글루코코르티코이드제제 ( 예, 프레드니손 ) 치료를병행하였다고언급하고있다. 비스포스포네이트제제에노출된이력이있는넓적다리 (thigh) 또는서혜부 (groin) 통증이나타난어떠한환자든지비정형골절을의심해야하며, 불완전대퇴골골절 (incomplete femur fracture) 을배제하기위하여평가해야한다. 비정형골절이나타난환자는반대쪽팔다리에서골절의증상및징후가있는지여부또한평가해야한다. 환자개별적으로유익성 / 위해성평가를기다리는동안비스포스포네이트치료의중단을고려해야한다. 5. 상호작용 리세드론산나트륨 1) 이약은별도의약물상호작용연구는수행되지않았다. 폐경후골다공증치료를위한 199

202 제 51 호 _ 의약품안전성정보 제3상임상시험에참여한여성의 31% 가아스피린을, 48% 가비스테로이드성소염진통제를, 21% 가 H2 길항제및 / 또는프로톤펌프억제제를복용했다. 일주일에 3일이상정기적으로아스피린또는비스테로이드성소염진통제를복용한환자들에서나타난상부위장관이상반응발현은시험군과대조군에서비슷했고, H2 길항제및 / 또는프로톤펌프억제제를복용한환자들에서도유사한결과가관찰되었다. 2) 필요하다면호르몬대체요법과병용할수있다. 3) 칼슘보충제, 제산제및다가양이온 ( 칼슘, 마그네슘, 철, 알루미늄등 ) 을함유한경구투여약물의병용투여는이약의흡수를방해한다. 4) 이약은전신적으로대사되지않으며, 사이토크롬 P-450 효소를유도하거나억제하지않는다. 인체혈장내단백결합률은약 24% 이며, 동물실험결과약 60% 가뼈에분포하였다. 나머지는대사되지않은상태로신장배설된다. 콜레칼시페롤 1) 콜레칼시페롤흡수를저해할수있는약물얼레스트라 (Olestra), 광물성기름, 오르리스타트 (orlistat), 담즙산제거약 ( 예. 콜레스티라민, 콜레스티폴 ) 은비타민 D의흡수를저해할수있다. 비타민 D의추가적인보충을고려하여야한다. 2) 콜레칼시페롤의이화작용 (catabolism) 을증진시킬수있는약물항경련제, 시메티딘, 치아자이드는비타민 D의이화작용을증진시킬수있다. 비타민 D 의추가적인보충을고려하여야한다. 6. 임부와수유부에대한투여리세드론산나트륨 1) 임부에대한연구는없었으나, 동물시험에서분만기모체저칼슘혈증과태아골화효과가일어날수있음이보고되었다. 2) 이약이수유부에게미치는중요성을고려하여이약의투여를중지하거나수유를중단하여야한다. 3) 랫트에이약 16mg/kg/day( 체표면적당용량 (mg/ m2 ) 으로환산시인체투여용량인 30mg/day 의약 5.2배 ) 이상을임신기간동안투여하였을때생존출산자수가감소하였고, 흉골분절의비골화및불완전골화가증가하였다. 또한 80mg/kg/day 로투여하였을때출산자체중이감소하였으며, 7.1mg/kg/day 로투여한경우에는흉골분절및두개골의불완전골화가나타난태자의수가통계적으로유의하게증가하였다. 3.2mg/kg/day 이상으로투여하여분만한태자에서, 낮은발생률로구개열이관찰되었다. 토끼에게임신기간동안 10mg/kg/day 까지투여하였을때유의한태자의골화효과는발 200

203 2. 안전성정보처리현황 생되지않았으나, 10mg/kg/day 에서 14마리새끼중 1마리는유산되었고, 1마리는조산되었다. 다른비스포스포네이트제제와유사하게, 랫트에 3.2mg/kg/day( 인체투여용량의 1배 ) 로교배기간및임신기간동안투여한경우모체의분만전후저칼슘혈증및사망이관찰되었다. 이약물은약물투여후 24시간이내에수유중인랫트에서검출되며유즙을통해분비된다. 콜레칼시페롤 1) 콜레칼시페롤 ( 비타민 D3) 에대한자료는없다. 에르고칼시페롤 ( 비타민 D2) 을임신한토끼에고용량으로 ( 이틀에한번 10,000 IU 이상 ) 투여한결과, 유산율과태자의대동맥협착증발생율이증가하였다. 비타민 D2를임신한랫트에일일 40,000 IU를투여한결과신생자사망, 태자체중감소, 출생후장골의골형성손상이나타났다. 2) 콜레칼시페롤과이활성대사체는모유로이행된다. 7. 소아에대한투여 소아에서의안전성과유효성은확립되지않았다. 8. 고령자에대한투여 고령자와젊은환자사이에안전성과유효성은차이가없다. 9. 과량투여시의처치리세드론산나트륨 1) 일부환자에게서상당량의과량투여로인한혈중칼슘과인의감소를예상할수있다. 이러한환자에게서저칼슘혈증의징후와증상이나타날수있다. 이약의흡수를감소시키기위해서는우유나칼슘을함유하는제산제를투여하여야한다. 2) 상당량이과량투여된경우흡수되지않은약물을제거하기위해위세척을고려해볼수있다. 저칼슘혈증을효과적으로치료하기위한효과적인표준화된방법들은이온화칼슘의생리학적인양을회복시켜주고저칼슘혈증의징후와증상을감소시킨다. 콜레칼시페롤 1) 콜레칼시페롤의호르몬성대사체인칼시트리올을마우스에게고용량으로 (4 mg/kg) 단회경구투여한결과치사율이유의하게나타났다. 2) 에르고칼시페롤 ( 비타민 D2) 600,000 IU를간헐적으로 ( 연 1회내지 2회 ) 단회투여하였을때독성에대한보고는없었으나급성독성과관련한콜레칼시페롤의용량정보는제한적이다. 비타민 D 독성과관련한징후와증상에는고칼슘혈증, 고칼슘뇨증, 식욕부진, 201

204 제 51 호 _ 의약품안전성정보 구역, 구토, 다뇨증, 다음증 (polydipsia), 쇠약, 기면등이있다. 비타민 D 독성이의심되는환자는혈청과소변의칼슘수치를모니터링하여야한다. 중증고칼슘혈증환자의표준치료법으로는식이내칼슘섭취제한, 수분공급, 전신글루코코르티코이드투여요법등이있다. 비타민 D를제거하기위한투석은효과적이지않다. 10. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관할것 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의할것 리세드론산나트륨 (150mg) 콜레칼시페롤 (30,000IU) 복합제 ( 경구 ) (Risedronate sodium Cholecalciferol) Ü 사용상의주의사항 1. 경고이약은다른비스포스포네이트제제와마찬가지로상부위장관점막에국소자극을일으킬수있다. 경구용비스포스포네이트를투여받은환자에서때때로출혈과함께식도염, 식도궤양, 식도미란과같은식도이상반응이보고된바있으며, 드물게식도폐색또는천공으로발전하였다. 일부환자에서는증상이심하여입원을요하는경우도있었다. 그러므로의사는식도반응의조짐을보이는모든증상및증후에대해주의를기울여야하며, 환자에게연하곤란, 연하통또는흉골후방의통증, 속쓰림의발생또는악화와같은증상이있을경우복용을중지시키고의사와상의하도록지시해야한다. 이약을복용한후누워있거나, 이약을충분한양의물 (170 ~ 230ml) 과함께복용하지않았거나, 식도자극의증상이나타난후에도계속해서이약을복용한환자에서심각한식도이상반응의위험은훨씬커진다. 그러므로용법 용량을환자에게잘설명하고이해시키는것이매우중요하다 ( 용법 용량참조 ). 정신적장애로지시된용법을따르지못하는환자에대한이약의치료는적절한지도감독하에이루어져야한다. 경구용비스포스포네이트는상부위장관점막을자극시킬수있으므로연하곤란, 식도질환, 위염, 십이지장염또는궤양과같은상부위장관질환이있는환자에게투여할경우주의해야한다. 외국의시판후조사에서경구용비스포스포네이트투여시일부중증의합병증을수반한위궤양및십이지장궤양이발생한사례가보고된바있다. 대조임상시험에서는이러한위험성의증가가확인되지않았다. 202

205 2. 안전성정보처리현황 2. 다음환자에는투여하지말것. 1) 식도협착또는무이완증과같이식도배출을지연시키는식도이상환자 2) 이약의주성분이나첨가제에과민반응이있는환자 3) 저칼슘혈증환자 4) 30분이상똑바로앉거나설수없는환자 5) 임부및수유부 6) 중증신장애환자 ( 크레아티닌청소율이 30ml/min 미만인자 ) 3. 이상반응 1) 임상시험에서나타난리세드론산나트륨 5mg 을투여한군에서는이상반응은위약군과유사 하였다. 대부분의이상반응은경증또는중등도였고, 이로인해치료를중단한환자는없 었다. 중증의이상반응을나타난환자는위약군에서 24.9% 로리세드론산나트륨 5mg 을투 여한환자 (26.3%) 와유사하였다. 이상반응으로인해시험을중단한환자는위약군과리세 드론산나트륨 5mg 을투여한환자에서각각 14.4%, 13.5% 였다. 2% 이상의빈도를나타내고, 리세드론산나트륨 5mg 을투여한군보다빈번하게나타난이 상반응은아래와같다. 골다공증에대한 3 상임상시험에서위약과비교시리세드론산나트륨 5mg 투여군에서보다빈번하게나타나는이상반응발현율 (2% 이상 ) 전신계 전신계감염요통동통복통목부위통증무력감흉통신생물허니아 위약 % (1914 명 ) 리세드론산나트륨 5mg 투여군 % (1916 명 ) 심혈관계고혈압심혈관질환협심증 소화기계오심설사고창

206 제 51 호 _ 의약품안전성정보 204 위염위장관질환직장질환치과질환혈액 림프계반상출혈빈혈근골격계관절통관절이상근육통골통증골이상다리경련활액낭염건이상신경계우울증현기증불면증불안감신경통현훈긴장항진감각이상호흡기계인두염비염호흡곤란폐렴피부및부속기계발진가려움증피부암특수감각계백내장결막염중이염비뇨생식기계요로감염방광염

207 2. 안전성정보처리현황 때때로 (0.1-1%) 십이지장염과설염이나타났다. 드물게 (<0.1%) 비정상적인간기능검사결과가보고되었다. 임상검사수치는무증후성 (asymptomatic) 의혈중칼슘과인의농도가약간감소하였다. 리세드론산나트륨 5mg을 6개월동안투여받은환자에게서혈중칼슘농도는평균 0.8%, 혈중인농도는평균 2.7% 감소하였다. 리세드론산나트륨 5mg을투여받은군과위약군모두에게 9명 (0.5%) 씩모두 18명에서혈중인농도가 8mg/dl 이하로나타났다. 혈중인농도 2mg/dl 이하로나타난환자는 14명으로리세드론산나트륨 5mg을투여받은환자에게 11명 (0.6%), 위약군환자에게 3명 (0.2%) 이었다. 내시경소견에서임상시험에참여한환자의상당수가이미위장관질환을앓고있으며, 비스테로이드성소염제나아스피린을병용투여하고있었다. 시험자는중등도또는중증의위장관질환을호소하는환자에대하여내시경검사를실시하였으며리세드론산나트륨 5mg을투여받은군과위약군동일한수 ( 각 75명, 11.9%) 에대하여검사가이루어졌다. 내시경검사에서식도, 위, 십이지장점막이정상으로나타난경우는위약군 20%, 리세드론산나트륨 5mg을투여받은군 21% 로서유사하였다. 시험을중단한환자와내시경검사에서이상소견을나타낸환자는리세드론산나트륨 5mg 을투여받은군과위약군에서유사하게나타났다. 경증의십이지장염을나타낸환자는리세드론산나트륨 5mg을투여받은군에서많았으나십이지장궤양을나타낸환자의수는위약군에서더많았다. 이러한증상을나타내는환자중임상적으로중요한증후 ( 천공, 궤양, 출혈 ) 을나타내는환자의수는두군간에서로유사하다 ( 대조군 51%, 이약을투여한군 39%). 2) 폐경기여성을대상으로리세드론산나트륨 5mg 1일 1회투여와리세드론산나트륨 35mg 1주 1회투여를비교한 1년동안의이중맹검, 다기관임상시험에서, 두투여용법의전반적인안전성및내약성양상은유사하게관찰되었다. 본임상시험중환자의 2% 이상에서발현된이상반응은아래와같다. 이상반응은약물과의인과관계와관계없이기재하였다. 전신계 전신계감염사고로인한상해통증요통유행성감기증후군복통두통과량투여무력감 1 일 1 회투여와주 1 회투여를비교한임상시험에서 2% 이상의환자에서발현된이상반응 리세드론산나트륨 5mg 1 일 1 회투여군 %(480 명 ) 리세드론산나트륨 35mg 1 주 1 회투여군 %(485 명 )

208 제 51 호 _ 의약품안전성정보 흉통알레르기반응종양목부위통증 심혈관계고혈압실신혈관확장 소화기계변비소화불량구역설사위장관염고창대장염위장관질환구토구갈 대사 영양관련질환말초성부종 근골격계관절통외상성골절근통 ( 근육류마티즘 ) 관절염활액낭염골통증 신경계현기증불안감우울증현훈 호흡기계기관지염부비강염인두염기침증가폐렴비염 피부및부속기계발진가려움증

209 2. 안전성정보처리현황 특수감각계백내장 비뇨생식기계요로감염 ) 폐경기여성을대상으로리세드론산나트륨 5mg 1 일 1 회투여와리세드론산나트륨 150mg 월 1 회투여를비교한 1 년동안의이중맹검, 다기관임상시험에서, 두투여용법 의전반적인안전성및내약성양상은유사하게관찰되었다. 본임상시험중환자의 2% 이상에서발현된이상반응은아래와같다. 이상반응은약물과의인과관계와관계없이기 재하였다. 신체기관별분류 소화기계상복부통설사구역변비소화불량구토복통위장가스위염복부팽만감열공탈장구강건조 1 일 1 회투여와월 1 회투여를비교한임상시험에서 2% 이상의환자에서발현된이상반응 리세드론산나트륨 5mg 1 일 1 회투여군 % (642 명 ) 리세드론산나트륨 150mg 월 1 회투여군 % (650 명 ) 감염인플루엔자비인두염요로감염기관지염위장관염상기도염방광염 근골격계요통관절통골관절염사지통증근경직근육통

210 제 51 호 _ 의약품안전성정보 경부통증 전신계무력증흉통발열넘어짐 신경계두통어지럼증 심혈관계고혈압 호흡기계기침 정신신경계우울증 대사및영양이상고콜레스테롤혈증 약을투여한첫 3일이내에발열또는인플루엔자유사증상이나타나 7일이내로지속되는급성기반응양증상은리세드론산나트륨 150 mg 월 1회투여군에서 1.4%, 리세드론산나트륨 5mg 1일 1회투여군에서는 0.2% 에서보고되었다. 리세드론산나트륨 150mg 월 1회투여군이리세드론산나트륨 5mg 1일 1회투여군보다설사로인한투약중단률이다소높았으며 ( 각각 0.8%, 0.0%), 이러한소화기계이상반응은대부분투여첫수일이내에발생하였다. 구토증상으로인한투약중단은두군에서동일한수준으로나타났다 ( 각각 0.3%, 0.3%). 리세드론산나트륨 150mg 투여군에서포도막염, 공막염, 홍채염과같은눈의염증을경험한환자는없었으나, 리세드론산나트륨 5mg에서는두명의환자에서홍채염이나타났다. 실험실검사결과, 리세드론산나트륨 150mg 월 1회투여군과리세드론산나트륨 5mg 1 일 1회투여군에서 12개월후의혈중칼슘은각각 0.3%, 0.1% 증가하였고, 인산염은 2.3% 씩감소하였으며, PTH는각각 4.8%, 8.3% 증가하였다. 또한투여후첫 1개월이지난시점에서리세드론산나트륨 150mg 월 1회투여군이리세드론산나트륨 5mg 1일 1회투여군에서보다저칼슘혈증발생율이약간높게나타났으나 ( 각각 2.2%, 0.2%), 이후의저칼슘혈증의발생율은두투여군에서유사하였다 ( 약 2%). 4) 남성의골다공증 285명의남성골다공증환자를대상으로한위약대조임상시험결과에서골밀도는증가시 208

211 2. 안전성정보처리현황 켰으나골절발생빈도에는유의한차이가없었다. 전반적인안전성및유효성은폐경후여성의골다공증임상시험에서보고된이상반응과유사하였다. 추가로양성전립선비대 ( 리세드론산나트륨 35mg 군 5%, 위약군 3%), 신석증 ( 각각 3%, 0%), 부정맥 ( 각각 2%, 0%) 이었다. 5) 리세드론산나트륨 35mg 및콜레칼시페롤 5600iU 복합제골다공증을앓고있는폐경후여성 (158명 ) 및남성 (6명) 에서의 16주다기관공동, 이중맹검, 활성대조군비교시험에서, 리세드론산나트륨 35mg 및콜레칼시페롤 5600iU 의복합제군은위장관계 (12건 ), 근골격계 (6건) 이상약물반응을포함하여총 18명에서 21건의이상약물반응이보고되었으며, 리세드론산나트륨군에서위장관계 (10건 ), 근골격계 (6건 ) 이상약물반응을포함하여총 16명에서 24건의이상약물반응이보고되어, 리세드론산나트륨 35mg 및콜레칼시페롤 5600IU 복합제안전성프로필은리세드론산나트륨 35mg 에서와유사하였다. 6) 리세드론산나트륨 150mg 및콜레칼시페롤 30000IU 복합제골다공증을앓고있는폐경후여성 (150 명 ) 에서의 16주다기관공동, 이중맹검, 활성대조군비교시험에서, 리세드론산나트륨 150mg 및콜레칼시페롤 30000IU 의복합제군은근골격계 (40건 ), 위장관계 (32건 ) 등총 34명에서 106건의이상약물반응이보고되었으며, 리세드론산나트륨 150mg 군에서근골격계 (32건 ), 위장관계 (23건 ) 등총 33명에서 82건의이상약물반응이보고되었다. 리세드론산나트륨 150mg 및콜레칼시페롤 30000IU 복합제안전성프로필은리세드론산나트륨 150mg과통계적으로유의한차이는없었다. 7) 외국시판후조사스티븐스 -존슨증후군 ( 피부점막안증후군 ), 독성표피괴사용해를포함하는중증의피부반응, 혈관부종, 발진, 물집을포함하는과민반응, 피부반응등이매우드물게보고되었다. 식도염, 식도궤양및위궤양과같은상부위장관이상이보고되었다. 근골격계에서골통증, 관절통, 근육통이드물게보고되었다. 홍채염과포도막염을포함한눈의염증과턱뼈괴사가매우드물게보고되었다. AST(Aspartate aminotransferase), ALT(Alanine aminotransferase), 감마 GTP(gamma-glutamyl transpeptidase) 의현저한상승을수반하는간기능장해, 황달이보고되었다 ( 빈도불명 ). 8) 국내시판후조사 ( 리세드론산나트륨단일제 ) 국내에서 6년동안 933명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과유해사례의발현율은인과관계와상관없이 18.86%(176/933 명, 320건 ) 로보고되었고, 이중리세드론산나트륨과인과관계를배제할수없는약물유해사례는 6.65%(62 명 /933명, 85건 ) 으로소화불량 1.71%(16 명 /933명, 17건 ), 식욕부진 0.64%(6 명 /933명, 6건 ), 오심 0.64%(6 명 /933명, 6건 ), 근육통 0.54%(5 명 /933명, 5건 ), 복통 0.43%(4 명 /933명, 4건 ), 무력증 209

212 제 51 호 _ 의약품안전성정보 0.43%(4 명 /933명, 4건 ), 가슴쓰림 0.32%(3 명 /933명, 3건 ), 명치통증 0.32%(3 명 /933 명, 4건 ) 등의순으로보고되었다. 예상하지못한약물유해사례는 1.29% (12명/933 명, 15건 ) 으로식욕부진 0.64% (6명/933 명, 6건 ), 가슴불쾌, 두근거림, 발한증가, 안면홍조, 작열감, 신장결석, 트림, 혈뇨, 열이각각 0.11% (1명/933 명, 1건 ) 이었다. 4. 일반적주의 1) 일반사항에스트로겐결핍이나노화, 글루코코르티코이드사용이외의다른골다공증원인이있는지도고려해야한다. < 리세드론산나트륨 > (1) 비스포스포네이트약물은식도염및식도궤양형성과연관이있다. 따라서, 환자는상기용법용량에주의를기울여야한다. 또한의사및약사는식도질환의병력이있는환자에게복용법의중요성을강조하여야한다. (2) 이약의투여전에저칼슘혈증과여타의뼈및무기질대사장애 ( 예, 부갑상선기능부전, 비타민 D 결핍증 ) 을반드시치료해야한다. 모든환자에서적절한양의칼슘과비타민 D를섭취하는것이중요하다. (3) 경구용비스포스포네이트제제투여시국소적턱뼈괴사가드물게보고되었다. 이증상은일반적으로발치및 / 또는치료가지연된국소감염 ( 골수염포함 ) 과연관성이있었다 (3. 이상반응참조 ). 비스포스포네이트제제와관련된것으로보고된턱뼈괴사사례의대부분은정맥주사용비스포스포네이트제제를암환자에게투여시나타났으나, 폐경후골다공증환자에서도일부발생하였다. 암, 병용투여약물 ( 예. 화학요법, 방사선치료, 코르티코스테로이드 ), 불결한구강위생, 동반질환 ( 예. 치주질환및 / 또는기존에있었던치과질환, 빈혈, 응고병증, 감염 ) 및흡연이턱뼈괴사의위험인자로알려져있다. 턱뼈괴사가나타난환자는구강외과의사의적절한치료를받아야한다. 치과적수술은상황을악화시킬수있다. 치과처치를필요로하는환자에있어서, 비스포스네이트치료의중단이턱뼈괴사에대한위험을줄일수있음을보여주는유용한자료는없다. 치료주치의의임상적판단으로각각의환자에대한관리계획을개별적유익성 / 위험성평가에근거하여세워야한다. (4) 시판후사용경험에서비스포스포네이트를투여받은환자에서중증이고때때로무기력적인골, 관절, 및 / 또는근육의통증이드물게보고되었다. 비스포스포네이트약물에는이약도포함된다. 증상발현까지의시간은치료개시후 1일부터몇개월까지다양하였다. 대부분의환자는치료중단후증상이경감되었다. 이환자들중일부에서는동일한또는다른비스포스포네이트를재투여했을때증상이재발하였다. 210

213 2. 안전성정보처리현황 < 콜레칼시페롤 > (1) 비타민 D 결핍 ( 통상, 25-hydroxyvitamin D의수치가 9 ng/ml 미만인경우 ) 을치료하기위해이약을단독으로투여해서는안된다. (2) 환자가칼슘섭취가불충분한경우보충제를복용해야한다. 비타민 D 결핍위험이큰환자 ( 예. 70세초과환자, 요양소에있는환자, 만성질환자 ) 는더높은용량의비타민 D 보충제가필요할수있다. 위장관흡수장애증후군이있는환자는더높은용량의비타민 D 보충제가필요할수있으며 25-hydroxyvitamin D 농도측정을고려하여야한다. 체중부하운동은흡연및 / 또는지나친음주와같은특정습관요인의변화와더불어고려되어져야한다. (3) 1,25 dihydroxyvitamin D가조절되지않고과잉생산되는질환 ( 예, 백혈병, 림프종, 사르코이드증 ) 이있는환자에게비타민 D 3 보충제를투여하면과칼슘혈증및 / 또는과칼슘뇨증이악화될수있다. 이러한환자들은요와혈청의칼슘농도를모니터링해야한다. 2) 환자에게제공되어야할정보 (1) 다가양이온 ( 칼슘, 마그네슘, 철, 알루미늄등 ) 을함유한약물, 식품, 순수한물이외의음료수는이약의흡수를방해할수있기때문에동시에투여하지말아야한다. 따라서이약의입증된유익성을얻기위해서는하루중에처음으로음식물을섭취하기적어도 30분전또는음식물섭취로부터적어도 2시간이상떨어진시점에서이약을투여하여야한다. (2) 약물을위로신속히도달시켜식도자극의가능성을줄이기위하여환자는반드시이약을충분한양의물 ( ml) 과함께삼키고, 복용후에는최소한 30분간그리고그날의최초음식물섭취후까지누워서는안된다. (3) 이약은구강인두의궤양화가능성때문에씹거나빨아먹어서는안된다. 환자는특히이약을취침전이나기상전에복용하지않도록해야한다. 이러한사항을준수하지않았을경우식도장애의위험이증가된다는것을환자에게반드시알려야한다. 환자에게만약식도질환증상 ( 음식물을삼키기어렵거나아플때, 흉골후방의통증, 가슴앓이가생기거나심해졌을때 ) 이나타나면반드시이약의복용을중지하고의사와상의하도록지시해야한다. (4) 의사는음식물로부터의섭취가불충분할경우에보조요법으로칼슘및비타민 D를투여하는것을고려해야한다. 특히, 장기적으로전신적인부신피질호르몬치료 (systemic corticosteroid treatment) 를받는남녀환자는적절한양의칼슘과비타민 D를복용해야한다. (5) 체중부하운동은과도한흡연, 음주와같은특정습관요인의변화와더불어고려되어져야한다. 211

214 제 51 호 _ 의약품안전성정보 (6) 의사는반드시이약치료전환자에게제품설명서를읽도록하고새로운처방을내릴때마다다시읽도록지시해야한다. 3) 비스포스포네이트치료를받은환자에서대퇴골간부 (femoral shaft) 에비정형 (atypical), 저강도 (low-energy) 또는저외상 (low-trauma) 골절이보고되었다. 이러한골절은대퇴골소전자 (lesser trochanter) 에서과상부상면 (supracondylar flare) 바로윗부분까지대퇴줄기어느부위에서든지나타날수있으며, 분쇄에대한증거가없는상태에서본질적으로가로또는짧은사선형태로나타난다. 비스포스포네이트치료를받지않은골다공증환자에서도이러한골절이발생하기때문에인과관계는확립되지않았다. 비정형대퇴골골절은외상이최소한도로있었거나전혀없었던후에가장흔하게나타난다. 이는양쪽모두발생할수있으며, 대다수의환자들이완전골절 (complete fracture) 이발생하기전수주에서수개월동안영향받은부위에서보통둔하면서아린넓적다리통증으로대변되는전구통증을보고한다. 소수의보고에서골절이나타났을때글루코코르티코이드제제 ( 예, 프레드니손 ) 치료를병행하였다고언급하고있다. 비스포스포네이트제제에노출된이력이있는넓적다리 (thigh) 또는서혜부 (groin) 통증이나타난어떠한환자든지비정형골절을의심해야하며, 불완전대퇴골골절 (incomplete femur fracture) 을배제하기위하여평가해야한다. 비정형골절이나타난환자는반대쪽팔다리에서골절의증상및징후가있는지여부또한평가해야한다. 환자개별적으로유익성 / 위해성평가를기다리는동안비스포스포네이트치료의중단을고려해야한다. 5. 상호작용 < 리세드론산나트륨 > 1) 이약은별도의약물상호작용연구는수행되지않았다. 폐경후골다공증치료를위한제3상임상시험에참여한여성의 31% 가아스피린을, 48% 가비스테로이드성소염진통제를, 21% 가 H2 길항제및 / 또는프로톤펌프억제제를복용했다. 일주일에 3일이상정기적으로아스피린또는비스테로이드성소염진통제를복용한환자들에서나타난상부위장관이상반응발현은시험군과대조군에서비슷했고, H2 길항제및 / 또는프로톤펌프억제제를복용한환자들에서도유사한결과가관찰되었다. 2) 필요하다면호르몬대체요법과병용할수있다. 3) 칼슘보충제, 제산제및다가양이온 ( 칼슘, 마그네슘, 철, 알루미늄등 ) 을함유한경구투여약물의병용투여는이약의흡수를방해한다. 4) 이약은전신적으로대사되지않으며, 사이토크롬 P-450 효소를유도하거나억제하지않는다. 인체혈장내단백결합률은약 24% 이며, 동물실험결과약 60% 가뼈에분포하였다. 나머지는대사되지않은상태로신장배설된다. 212

215 2. 안전성정보처리현황 < 콜레칼시페롤 > 1) 콜레칼시페롤흡수를저해할수있는약물얼레스트라 (Olestra), 광물성기름, 오르리스타트 (orlistat), 담즙산제거약 ( 예. 콜레스티라민, 콜레스티폴 ) 은비타민 D의흡수를저해할수있다. 비타민 D의추가적인보충을고려하여야한다. 2) 콜레칼시페롤의이화작용 (catabolism) 을증진시킬수있는약물항경련제, 시메티딘, 치아자이드는비타민 D의이화작용을증진시킬수있다. 비타민 D 의추가적인보충을고려하여야한다. 6. 임부와수유부에대한투여 < 리세드론산나트륨 > 1) 임부에대한연구는없었으나, 동물시험에서분만기모체저칼슘혈증과태자의골화효과가일어날수있음이보고되었다. 2) 이약이수유부에게미치는중요성을고려하여이약의투여를중지하거나수유를중단하여야한다. 3) 랫트에이약 16mg/kg/day( 체표면적당용량 (mg/ m2 ) 으로환산시인체투여용량인 30mg/ day의약 5.2배 ) 이상을임신기간동안투여하였을때생존출산자수가감소하였고, 흉골분절의비골화및불완전골화가증가하였다. 또한 80mg/kg/day 로투여하였을때출산자체중이감소하였으며, 7.1mg/kg/day 로투여한경우에는흉골분절및두개골의불완전골화가나타난태자의수가통계적으로유의하게증가하였다. 3.2mg/kg/day 이상으로투여하여분만한태자에서, 낮은발생률로구개열이관찰되었다. 토끼에게임신기간동안 10mg/kg/day 까지투여하였을때유의한태자의골화효과는발생되지않았으나, 10mg/kg/day 에서 14마리새끼중 1마리는유산되었고, 1마리는조산되었다. 다른비스포스포네이트제제와유사하게, 랫트에 3.2mg/kg/day( 인체투여용량의 1배 ) 로교배기간및임신기간동안투여한경우모체의분만전후저칼슘혈증및사망이관찰되었다. 이약물은약물투여후 24시간이내에수유중인랫트에서검출되며유즙을통해분비된다. < 콜레칼시페롤 > 1) 콜레칼시페롤 ( 비타민 D 3 ) 에대한자료는없다. 에르고칼시페롤 ( 비타민 D 2 ) 을임신한토끼에고용량으로 ( 이틀에한번 10,000 IU 이상 ) 투여한결과, 유산율과태자의대동맥협착증발생율이증가하였다. 비타민 D 2 를임신한랫트에일일 40,000 IU를투여한결과신생자사망, 태자체중감소, 출생후장골의골형성손상이나타났다. 2) 콜레칼시페롤과이활성대사체는모유로이행된다. 213

216 제 51 호 _ 의약품안전성정보 7. 소아에대한투여 소아에서의안전성과유효성은확립되지않았다. 8. 고령자에대한투여 고령자와젊은환자사이에안전성과유효성은차이가없다. 9. 과량투여시의처치 < 리세드론산나트륨 > 1) 일부환자에게서상당량의과량투여로인한혈중칼슘과인의감소를예상할수있다. 이러한환자에게서저칼슘혈증의징후와증상이나타날수있다. 이약의흡수를감소시키기위해서는우유나칼슘을함유하는제산제를투여하여야한다. 2) 상당량이과량투여된경우흡수되지않은약물을제거하기위하여위세척을고려해볼수있다. 저칼슘혈증을치료하는데효과적인표준화된방법들은이온화칼슘의생리학적인양을회복시켜주고저칼슘혈증의징후와증상을감소시킨다. < 콜레칼시페롤 > 1) 콜레칼시페롤의호르몬성대사체인칼시트리올을마우스에게고용량으로 (4 mg/kg) 단회경구투여한결과치사율이유의하게나타났다. 2) 에르고칼시페롤 ( 비타민 D 2 ) 600,000 IU를간헐적으로 ( 연 1회내지 2회 ) 단회투여하였을때독성에대한보고는없었으나급성독성과관련한콜레칼시페롤의용량정보는제한적이다. 비타민 D 독성과관련한징후와증상에는고칼슘혈증, 고칼슘뇨증, 식욕부진, 구역, 구토, 다뇨증, 다음증 (polydipsia), 쇠약, 기면등이있다. 비타민 D 독성이의심되는환자는혈청과소변의칼슘수치를모니터링하여야한다. 중증고칼슘혈증환자의표준치료법으로는식이내칼슘섭취제한, 수분공급, 전신글루코코르티코이드투여요법등이있다. 비타민 D를제거하기위한투석은효과적이지않다. 10. 기타 1) 발암성, 변이원성, 생식독성 < 콜레칼시페롤 > (1) 설치류에서콜레칼시페롤 ( 비타민 D 3 ) 의발암성연구는수행되지않았다. 콜레칼시페롤의호르몬성대사체인칼시트리올은 Ames 미생물돌연변이분석 ( 대사활성이존재할경우와존재하지않을경우 ) 과마우스체내소핵시험에서유전독성이없었다. (2) 교미전에르고칼시페롤 ( 비타민 D 2 ) 을고용량으로 (150,000 에서 200,000 IU/kg/day) 랫 214

217 2. 안전성정보처리현황 트에투여한결과발정주기가변화되고임신이억제되었다. 수컷랫트의수태능에대한 콜레칼시페롤의잠재적영향은알려진바없다. 11. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관할것 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의할것. 국내품목현황 1. 리세드론산나트륨 (35mg), 콜레칼시페롤 (5600IU) 복합제 ( 경구 ) 연번 업체명 제품명 비고 1 ( 주 ) 대웅제약 리센플러스정 제조 2 ( 주 ) 태평양제약 리드론플러스정 제조 3 한림제약 ( 주 ) 리세넥스플러스정 제조 2. 리세드론산나트륨 (150mg), 콜레칼시페롤 (30,000IU) 복합제 ( 경구 ) 연번 업체명 제품명 비고 1 한림제약 ( 주 ) 리세넥스엠정 제조 2 한미약품 ( 주 ) 리도넬디정 제조 215

218 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) (Sodium Ibandronate) 분류번호 ː [03990] 따로분류되지않는대사성의약품 정보구분 ː 의약품안전성정보처리 정보원 ː 미국식품의약품국 (FDA), 일본의약품의료기기종합기구 (PMDA) 정보사항 ː * 이상반응, 일반적주의, 상호작용, 임상검사치에의영향항목 - 이상반응항목에 이반드론산나트륨 ( 경구 ) 등변경 - 일반적주의항목에 10) 비스포스포네이트치료를받은환자에서대퇴골간부 (femoral shaft) 에비정형 (atypical), 저강도 (low- energy) 또는저외상 (low-trauma) 골절이보고되었다. 이러한골절은대퇴골소전자 (lesser trochanter) 에서과상부상면 (supracondylar flare) 바로윗부분까지대퇴줄기어느부위에서든지나타날수있으며, 분쇄에대한증거가없는상태에서본질적으로가로또는짧은사선형태로나타난다. 비스포스포네이트치료를받지않은골다공증환자에서도이러한골절이발생하기때문에인과관계는확립되지않았다. 비정형대퇴골골절은외상이최소한도로있었거나전혀없었던후에가장흔하게나타난다. 이는양쪽모두발생할수있으며, 대다수의환자들이완전골절 (complete fracture) 이발생하기전수주에서수개월동안영향받은부위에서보통둔하면서아린넓적다리통증으로대변되는전구통증을보고한다. 소수의보고에서골절이나타났을때글루코코르티코이드제제 ( 예, 프레드니손 ) 치료를병행하였다고언급하고있다. 비스포스포네이트제제에노출된이력이있는넓적다리 (thigh) 또는서혜부 (groin) 통증이나타난어떠한환자든지비정형골절을의심해야하며, 불완전대퇴골골절 (incomplete femur fracture) 을배제하기위하여평가해야한다. 비정형골절이나타난환자는반대쪽팔다리에서골절의증상및징후가있는지여부또한평가해야한다. 환자개별적으로유익성 / 위해성평가를기다리는동안비스포스포네이트치료의중단을고려해야한다. 추가 - 상호작용항목에 이반드론산나트륨 ( 경구 ) 등변경 - 임상검사치에의영향항목에 이반드론산나트륨 ( 경구 ) 등변경 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품안전정보팀-2427호, ) 216

219 2. 안전성정보처리현황 조치내용 이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) (Sodium Ibandronate) Ü 사용상의주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약또는이약의다른성분에과민반응이있는환자 2) 치료되지않은저칼슘혈증환자 3) 적어도 60분동안똑바로앉거나서있을수없는환자 4) 협착또는이완불능증과같이식도배출을지연시키는식도기능이상환자 5) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당- 갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면안된다. 2. 다음환자에는신중히투여할것 중증신부전환자 ( 크레아티닌클리어런스 30mL/min 미만 ) 3. 이상반응 1) 4개의위약- 대조임상시험에서 1251 명의환자를대상으로 1일 1회투여하는이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 의안전성이평가되었다. ; 이환자들의 73% 는 3년간의치료임상시험에속한다. 모든시험에서 1일 1회투여한이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 의전체안전성프로파일은위약과유사하였다. 치료임상시험에서이상반응, 즉시험약물과관련가능한또는관련있을것으로생각되는이상반응을경험한환자의전체비율은이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 및위약군에서각각 19.8% 및 17.9% 였다. 2) 폐경후골다공증환자를대상으로한 2년간의임상시험에서이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 150mg 을월 1회투여한군과이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 을 1일 1회투여한군의안전성프로파일은유사하였다. 이상반응, 즉시험약과관련가능성이있거나관련있을것으로추측되는이상반응을경험한환자의전체비율은 1년및 2년후에이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 150mg 투여군에서 22.7%, 25.0%, 이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 투여군에서 21.5%, 22.5% 였다. 이상반응의대부분은경증- 중등도였으며, 치료중단을유도하지않았다. 217

220 제 51 호 _ 의약품안전성정보 3) 골다공증치료임상시험에서이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 150mg 을매달투여한군과이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 을매일투여한군및항-골절임상시험에서이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 을매일투여한군에서 1% 이상발생한이상반응을표 1, 2에나열하였다. 표에는두연구에서항-골절임상시험의위약투여군과비교하여더높은빈도로나타난이상반응이나와있다. 표 1 골다공증치료임상시험에서 1 년후와항 - 골절임상시험 (3 년간 ) 에서연구자에의해 시험약과관련가능성이있는것으로추측되는일반적인이상반응 (>1/100, 1/10) 기관계 / 이상반응 위장관계 골다공증치료임상시험 이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 150 월 1 회 (N=396) (%) 이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 일 1 회 (N=395) (%) 항 - 골절임상시험 이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 일 1 회 (N=977) (%) 위약 (N=975) (%) 소화불량 구역 복통 설사 고창 위식도역류질환 신경계 두통 전신이상 인플루엔자유사질환 * 피로 근골격계 근육통 관절통 피부이상 발진 * 일시적인인플루엔자유사증상은이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 150mg 을월 1 회투여시일반적으로초회투여와관련하여보고되었다. 인플루엔자유사질환은급성기반응또는증상으로관절통, 근육통, 열, 오한, 피로, 구역, 식욕상실, 뼈의통증을포함한다. 이런증상들은일반적으로단기간, 경증 - 중등도의강도이며, 치료기간동안의학적처치없이회복되었다. 218

221 2. 안전성정보처리현황 표 2 골다공증치료임상시험에서 2 년후와항 - 골절임상시험 (3 년간 ) 에서연구자에의해 시험약과관련가능성이있는것으로추측되는일반적인이상반응 (>1/100, 1/10) 기관계 / 이상반응 위장관계 골다공증치료임상시험 이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 150 월 1 회 (N=396) (%) 이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 일 1 회 (N=395) (%) 항 - 골절임상시험 이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 일 1 회 (N=977) (%) 위약 (N=975) (%) 소화불량 구역 복통 설사 위염 위식도역류질환 식도염 신경계 두통 전신이상 인플루엔자유사질환 * 근골격계 근육통 관절통 근경련 근골격통 근골격경직 피부이상 발진 * 일시적인인플루엔자유사증상은이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 150mg 을월 1 회투여시일반적으로초회투여와관련하여보고되었다. 인플루엔자유사질환은급성기반응또는증상으로관절통, 근육통, 열, 오한, 피로, 구역, 식욕상실, 뼈의통증을포함한다. 이런증상들은일반적으로단기간, 경증 - 중등도의강도이며, 치료기간동안의학적처치없이회복되었다. 4) 골다공증치료임상시험에서이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 150mg 을매달투여한군과이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 을매일투여한군및항-골절임상시험에서이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 을매일투여한군에서 1% 이하의빈도로발생한이상반응은다음과같다. 항-골절임상시험에서위약군보다이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 1일 1회투여군에서좀더빈번하게발생한이상반응과골다공증치료임상시험에서이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 1일 1회투여군보다이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 150mg 월 1회투여군에 219

222 제 51 호 _ 의약품안전성정보 서더빈번하게발생한이상반응을나열하였다. 때때로 (1/100-1/1,000) 위-장관이상 : 삼킴곤란, 구토, 위염, 식도궤양또는협착을포함한식도염신경계이상 : 어지러움근골격계및결합조직이상 : 요통드물게 (1/1,000-1/10,000) 위-장관이상 : 십이지장염면역계이상 : 과민반응피부및피하조직이상 : 혈관부종, 안면부종, 두드러기 5) 비스포스포네이트계약물이눈의염증과관련되어있을수있다는보고가있다. 이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 을월 1회투약한 2명의환자에서포도막염과공막염같은눈의염증이나타났다. 6) 시판후조사 (1) 이반드로네이트를투여받은환자에서매우드물게턱의골괴사가보고되었다. (2) 눈이상 : 이반드로네이트를포함한비스포스포네이트계약물투여시포도막염, 상공막염, 공막염같은안구염증이보고되었다. 일부에서이런증상은비스포스포네이트계약물투여를중단시소실되었다. 4. 일반적주의 1) 이약투여하기전저칼슘혈증, 뼈와무기질대사장애를치료해야한다. 모든환자에서적절한양의칼슘과비타민 D를섭취하는것이중요하다. 2) 경구비스포스포네이트계약물은상부위장관점막의국소자극을유발할수있다. 이러한자극이발생하고기저질환이악화될가능성이있으므로, 활동성상부위장관장애환자 (Barrett's 식도, 삼킴곤란, 기타식도질환, 위염, 십이지장염또는궤양등 ) 가이약을복용할경우주의하여야한다. 3) 경구비스포스포네이트계약물을복용한환자에서식도염, 식도궤양, 식도침식증등유해사례가보고되었으며, 일부는중증으로입원이필요하였고드물게출혈이발생하거나식도협착또는천공까지이른사례가있었다. 용법 용량에따라복용하지않은환자및 / 또는식도자극증상이발생한경우에도비스포스포네이트계약물복용을지속한환자에서중증의식도유해사례발생위험성이높았다. 그러므로용법 용량에따라정확히투약하여야한다. 4) 의사는환자에게치료중나타날수있는식도반응의증상또는징후를알려주고주의를기울여야하며, 삼킴곤란, 삼킴시통증, 흉골뒤통증및가슴쓰림이생기거나악화되었을경우이약의복용을중단하고치료를받도록지시해야한다. 5) 비스테로이드성소염진통제는위장관자극과관련되기때문에, 이약과병용하여투여하는동 220

223 2. 안전성정보처리현황 안주의하여야한다. 6) 비스포스포네이트를투여한환자에서턱의골괴사증이보고된바있다. 보고된대부분이치과치료중인암환자였으나폐경후골다공증또는다른질환환자에서도그러한사례가보고된바있다. 턱의골괴사증의위험인자로는암진단, 병용요법 ( 예, 화학요법, 방사선요법, 코르티코스테로이드 ), 동반된질환 ( 예, 빈혈, 응고장애, 감염, 기존의치과질환 ) 등이있다. 대부분의경우비스포스포네이트를정맥투여한환자에서보고되었으나일부경구투여한환자에서도보고되었다. 7) 위험인자 ( 암, 화학요법, 방사선요법, 코르티코스테로이드, 취약한구강위생상태 ) 가있는환자에비스포스포네이트를투여하기전에적절한예방적치과치료를포함한구강검사를고려하여야한다. 8) 약물투여중에는가능한한과도한치과치료를피해야한다. 비스포스포네이트투여중턱의골괴사증이발생한환자에서치과적수술은상태를악화시킬수있다. 치과치료가필요한환자에서비스포스포네이트투여중단이골괴사증의위험을감소시키는지에대한유용한자료는없다. 각환자별로치료시유익성및위험성을평가하여해당전문의의임상적판단에따라환자치료계획을수립한다. 9) 골다공증예방및치료를위하여비스포스포네이트계약물을복용한환자에서중증의골, 관절및 / 또는근육통증이보고되었다. 증상발현시기는약물투여후 1일에서수개월로다양하였다. 대부분의환자들은약물중단후증상이완화되었으나, 동일약물또는다른비스포스포네이트계약물을다시복용할경우증상이재발하였다. 10) 비스포스포네이트치료를받은환자에서대퇴골간부 (femoral shaft) 에비정형 (atypical), 저강도 (low-energy) 또는저외상 (low-trauma) 골절이보고되었다. 이러한골절은대퇴골소전자 (lesser trochanter) 에서과상부상면 (supracondylar flare) 바로윗부분까지대퇴줄기어느부위에서든지나타날수있으며, 분쇄에대한증거가없는상태에서본질적으로가로또는짧은사선형태로나타난다. 비스포스포네이트치료를받지않은골다공증환자에서도이러한골절이발생하기때문에인과관계는확립되지않았다. 비정형대퇴골골절은외상이최소한도로있었거나전혀없었던후에가장흔하게나타난다. 이는양쪽모두발생할수있으며, 대다수의환자들이완전골절 (complete fracture) 이발생하기전수주에서수개월동안영향받은부위에서보통둔하면서아린넓적다리통증으로대변되는전구통증을보고한다. 소수의보고에서골절이나타났을때글루코코르티코이드제제 ( 예, 프레드니손 ) 치료를병행하였다고언급하고있다. 비스포스포네이트제제에노출된이력이있는넓적다리 (thigh) 또는서혜부 (groin) 통증이나타난어떠한환자든지비정형골절을의심해야하며, 불완전대퇴골골절 (incomplete femur fracture) 을배제하기위하여평가해야한다. 비정형골절이나타 221

224 제 51 호 _ 의약품안전성정보 난환자는반대쪽팔다리에서골절의증상및징후가있는지여부또한평가해야한다. 환자개별적으로유익성 / 위해성평가를기다리는동안비스포스포네이트치료의중단을 고려해야한다. 5. 상호작용 1) 우유, 음식물, 칼슘, 다가양이온 ( 예, 알루미늄, 마그네슘, 철 ) 들을포함한제품들은이약의흡수를저해할수있다. 따라서이약경구투여후적어도 1시간동안은음식물이나이러한제품들을섭취하지말아야한다. 2) 칼슘보조제, 제산제, 다가양이온 ( 알루미늄, 마그네슘, 철 ) 을포함한경구투여약물은이약의흡수를저해할수있다. 따라서이약경구투여후적어도 1시간동안은다른약물을섭취하지말아야한다. 3) 다발성골수종환자에게멜팔란 / 프레드니솔론과병용투여시, 상호작용이관찰되지않았다. 4) 폐경기여성에대한약동학연구에서타목시펜또는호르몬대체요법제 ( 에스트로겐 ) 와상호작용이없었다. 5) 정맥투여된라니티딘은이약의생체이용율을약 20% 까지증가시켰다. 그러나이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 에대한생체이용율의정상변동범위이내이므로, 위내 ph를증가시키는 H 2 길항제나다른약물과병용투여시이약의용량조절은필요치않다. 6) 이약은간에서전환되지않으며, 인간의주요간시토크롬 P450 동종효소 (cytochrome P450 isoenzyme) 를억제하지않고, 쥐에서간시토크롬 P450 계를유도하지않으므로, 약물대사로인한약물상호작용은우려되지않는다. 덧붙여혈장단백질결합은약 85%-87%( 생체외시험을통해약물치료농도에서확인됨 ) 였다. 또한이약은신장분비로만배설되며생체내변환을거치지않는다. 분비경로는이미알려져있는다른약물배설에포함된산또는염기수송계를포함하지않는다. 7) 골다공증을갖는폐경후여성에대한연구에서 (BM 16549), 아스피린또는 NSAIDs 병용투여시상부위장관증상발생은이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 1일 1회투여군과 150mg 월 1회투여군에서유사하였다. 8) 골다공증을갖는폐경후여성에대한연구에서 (BM 16549), 환자의 14% 가 H 2 길항제또는 proton pump 억제제를필요로했으며이환자중상부위장관반응발생은이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 1일 1회투여군과 150mg 월 1회투여군에서유사하였다. 6. 임부및수유부에대한투여 이약의사용경험이없으며사람에대한잠재적인위험성은알려져있지않으므로이약을사용하 지않는다. 222

225 2. 안전성정보처리현황 1) 임산부 : 쥐에대한동물실험결과생식독성이관찰되었다. 2) 수유부 : 쥐에대한동물실험결과이약을정맥투여시소량이모유중으로이행되었다. 이약이 사람의모유중으로이행되는지는알려져있지않다. 7. 고령자에대한투여 용량조절이필요치않다. 8. 소아에대한투여 18 세이하소아에서의유효성및안전성은연구되지않았다. 9. 임상검사치에의영향 3년간이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 을 1일 1회투여한임상시험에서간또는신부전, 혈액학적손상, 저칼슘혈증또는저인산혈증등을나타내는임상검사치의이상은위약과비교시차이가없었다. 이와유사하게, 1년및 2년간이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 및이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 150mg 투여군간에어떤차이도관찰되지않았다. 다만, 다른비스포스포네이트계약물에서와마찬가지로총알칼리포스파타제가위약과비교하여감소하였다. 10. 과량투여시의처치이약과량투여시의처치에대한유용한정보가없다. 그러나경구과량투여시위부불편, 소화불량, 식도염, 위염또는위궤양과같은상부위장관이상반응이나저칼슘혈증, 저인산혈증이발생할수있다. 이경우에이약과결합시키기위해우유나제산제를복용하도록하며, 식도자극의위험이있으므로구토를유도해서는안되고, 환자는직립상태를유지하여야한다. 투석은유익하지않다. 11. 운전및기계조작에대한효과 운전및기계조작에대한이약의효과는연구되지않았다. 12. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의한다. 3) 사용하지않거나사용기간이지난의약품의처리 : 의약품이자연환경에노출되는것을최소화해야한다. 의약품을폐수를통해처리하거나가정용쓰레기로분리하면안된다. 가능한의약품수집전용시스템을통하여처리해야한다. 223

226 제 51 호 _ 의약품안전성정보 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 ( 주 ) 태준제약본슈바정 150 밀리그램 ( 이반드론산나트륨일수화물 ) 제조 2 ( 주 ) 테라젠이텍스이반드렌정 150 밀리그램 ( 이반드론산나트륨일수화물 ) 제조 3 ( 주 ) 한국로슈본비바정 150 밀리그람 ( 이반드론산나트륨 ) 수입 4 ( 주 ) 휴온스아미카본정 ( 이반드론산나트륨일수화물 ) 제조 5 대화제약 ( 주 ) 이본드로정 ( 이반드론산나트륨일수화물 ) 제조 6 신풍제약 ( 주 ) 보니엠정 150 밀리그램 ( 이반드론산나트륨일수화물 ) 제조 7 아주약품 ( 주 ) 아나본정 150 밀리그램 ( 이반드론산나트륨일수화물 ) 제조 8 알리코제약 ( 주 ) 이반드론정 ( 이반드론산나트륨일수화물 ) 9 일동제약 ( 주 ) 이바본정 150 밀리그램 ( 이반드론산나트륨일수화물 ) 제조 10 일양약품 ( 주 ) 일양이반드론산정 150 밀리그램 ( 이반드론산나트륨일수화물 ) 제조 11 제일약품 ( 주 ) 본제닉정 150 밀리그램 ( 이반드론산나트륨일수화물 ) 제조 12 조아제약 ( 주 ) 이본덴스정 ( 이반드론산나트륨일수화물 ) 제조 13 초당약품공업 ( 주 ) 오스맥정 150 밀리그램 ( 이반드론산나트륨일수화물 ) 제조 14 하나제약 ( 주 ) 하니반정 150 밀리그램 ( 이반드론산나트륨일수화물 ) 제조 15 현대약품 ( 주 ) 드로본정 150 밀리그램 ( 이반드론산나트륨일수화물 ) 제조 제조 224

227 2. 안전성정보처리현황 개요 안전성정보대상 ː 이반드론산나트륨단일제 ( 주사 ) (Sodium Ibandronate) 분류번호 ː [03990] 따로분류되지않는대사성의약품 정보구분 ː 의약품안전성정보처리 정보원 ː 미국식품의약품국 (FDA), 일본의약품의료기기종합기구 (PMDA) 정보사항 ː * 이상반응, 일반적주의, 임상검사치에의영향항목 - 이상반응항목에 이반드론산나트륨 ( 경구 ) 등변경 - 일반적주의항목에 8) 비스포스포네이트치료를받은환자에서대퇴골간부 (femoral shaft) 에비정형 (atypical), 저강도 (low- energy) 또는저외상 (low-trauma) 골절이보고되었다. 이러한골절은대퇴골소전자 (lesser trochanter) 에서과상부상면 (supracondylar flare) 바로윗부분까지대퇴줄기어느부위에서든지나타날수있으며, 분쇄에대한증거가없는상태에서본질적으로가로또는짧은사선형태로나타난다. 비스포스포네이트치료를받지않은골다공증환자에서도이러한골절이발생하기때문에인과관계는확립되지않았다. 비정형대퇴골골절은외상이최소한도로있었거나전혀없었던후에가장흔하게나타난다. 이는양쪽모두발생할수있으며, 대다수의환자들이완전골절 (complete fracture) 이발생하기전수주에서수개월동안영향받은부위에서보통둔하면서아린넓적다리통증으로대변되는전구통증을보고한다. 소수의보고에서골절이나타났을때글루코코르티코이드제제 ( 예, 프레드니손 ) 치료를병행하였다고언급하고있다. 비스포스포네이트제제에노출된이력이있는넓적다리 (thigh) 또는서혜부 (groin) 통증이나타난어떠한환자든지비정형골절을의심해야하며, 불완전대퇴골골절 (incomplete femur fracture) 을배제하기위하여평가해야한다. 비정형골절이나타난환자는반대쪽팔다리에서골절의증상및징후가있는지여부또한평가해야한다. 환자개별적으로유익성 / 위해성평가를기다리는동안비스포스포네이트치료의중단을고려해야한다. 추가 - 임상검사치에의영향항목에 이반드론산나트륨 ( 경구 ) 등변경 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품안전정보팀-2427호, ) 225

228 제 51 호 _ 의약품안전성정보 조치내용 이반드론산나트륨단일제 ( 주사 ) (Sodium Ibandronate) Ü 사용상의주의사항 1. 경고 이약은정맥내로투여되어야하며, 동맥내또는정맥주위에투여시조직손상을야기할수있으 므로주의해야한다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약또는이약의다른성분에과민반응이있는환자 2) 치료되지않은저칼슘혈증환자 3. 이상반응 1) 4개의위약- 대조임상시험에서 1251 명의환자를대상으로 1일 1회투여하는이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 의안전성이평가되었다. ; 이환자들의 73% 는 3년간의치료임상시험에속한다. 모든시험에서 1일 1회투여한이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 의전체안전성프로파일은위약과유사하였다. 치료임상시험에서이상반응, 즉시험약물과관련가능한또는관련있을것으로생각되는이상반응을경험한환자의전체비율은이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 및위약군에서각각 19.8% 및 17.9% 였다. 2) 폐경후골다공증환자를대상으로한 2년간의임상시험에서, 이반드론산나트륨단일제 ( 주사 ) 3mg 을 3개월에한번씩정맥투여한군와이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 을 1일 1회경구투여한군의전체안전성은프로파일은유사하였다. 이상반응을경험한환자의전체비율은 1년및 2년후에, 이반드론산나트륨단일제 ( 주사 ) 3mg을 3개월에한번씩정맥투여한군에서 26.0%, 28.6%, 이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 을 1일 1회경구투여한군에서 20.4%, 22.6% 였다. 이상반응의대부분은경증 ~ 중등도였으며, 치료중단을유도하지않았다. 3) 골다공증치료임상시험에서 1년및 2년의치료후에시험약물과관련이있을것으로예상되는이상반응중 1% 이상발생한경우를표 1,2에나열하였다. 이임상시험에서는이반드론산나트륨단일제 ( 주사 ) 3mg을 3개월에한번씩정맥투여하거나이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 을 1일 1회경구투여하였다. 표에는이반드론산나트륨단일제 ( 주사 ) 3mg을투여받은 226

229 2. 안전성정보처리현황 군에서경구투여군과동등하거나더적은빈도로나타난이상반응은포함되지않았다. 또한, 표 1, 2에는이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 을 3년간 1일 1회경구투여한항-골절임상시험에서의이상반응도나와있다. 표에는항-골절임상시험의위약투여군과비교하여이반드론산나트륨투약군에서더높은빈도로발생된이상반응이나와있다. 표 1 골다공증치료임상시험에서 1 년후와항 - 골절임상시험 (3 년간 ) 에서연구자에의해 시험약과관련가능성이있는것으로추측되는일반적인이상반응 (>1/100, 1/10) 기관계 / 이상반응 위장관계 골다공증치료임상시험 이반드론산나트륨단일제 ( 주사 ) 1 (N=469) 이상반응수 (%) 이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2 (N=465) 이상반응수 (%) 항 - 골절임상시험 이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 3 (N=977) 이상반응수 (%) 위약 (N=975) 이상반응수 (%) 위염 5 (1.1) 4 (0.9) 7 (0.7) 5 (0.5) 설사 5 (1.1) 2 (0.4) 14 (1.4) 10 (1.0) 복통 13 (2.8) 15 (3.2) 21 (2.1) 28 (2.9) 소화불량 12 (2.6) 18 (3.9) 40 (4.1) 26 (2.7) 구역 8 (1.7) 12 (2.6) 18 (1.8) 22 (2.3) 변비 5 (1.1) 7 (1.5) 3 (0.3) 9 (0.9) 근골격계 근골격통 5 (1.1) 2 (0.4) - - 관절통 11 (2.3) 4 (0.9) 4 (0.4) 4 (0.4) 근육통 8 (1.7) 4 (0.9) 18 (1.8) 8 (0.8) 전신이상 인플루엔자유사질환 * 22 (4.7) 4 ( 0.9) 3 (0.3) 2 (0.2) 피로 5 (1.1) 2 (0.4) 3 (0.3) 4 (0.4) 신경계 두통 5 (1.1) 3 (0.6) 8 (0.8) 6 (0.6) 피부이상 발진 4 (0.9) 3 (0.6) 12 (1.2) 7 (0.7) 1 1 년간이반드론산나트륨단일제 ( 주사 ) 3mg 을 3 개월에한번정맥투여 2 1 년간이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 매일경구투여 3 3 년간이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 매일경구투여 * 일시적인인플루엔자유사증상은이반드론산나트륨단일제 ( 주사 ) 3mg 을 3 개월에한번씩정맥투여한군에서일반적으로초회투여와관련하여보고되었다. 인플루엔자유사질환은급성기반응또는증상으로관절통, 근육통, 열, 오한, 피로, 구역, 식욕상실, 뼈의통증을포함한다. 이런증상들은일반적으로단기간, 경증 - 중등도의강도이며, 치료기간동안의학적처치없이회복되었다. 227

230 제 51 호 _ 의약품안전성정보 표 2 골다공증치료임상시험에서 2 년후 ( 누적자료 ) 와항 - 골절임상시험 (3 년간 ) 에서연구자에 의해시험약과관련가능성이있는것으로추측되는일반적인이상반응 (>1/100, 1/10) 기관계 / 이상반응 위장관계 골다공증치료임상시험 이반드론산나트륨단일제 ( 주사 ) 1 (N=469) 이상반응수 (%) 이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2 (N=465) 이상반응수 (%) 항 - 골절임상시험 이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 3 위약 (N=975) (N=977) 이상반응수 (%) 이상반응수 (%) 위염 6 (1.3) 4 (0.9) 7 (0.7) 5 (0.5) 설사 5 (1.1) 3 (0.6) 14 (1.4) 10 (1.0) 복통 17 (3.6) 21 (4.5) 21 (2.1) 28 (2.9) 소화불량 14 (3.0) 19 (4.1) 40 (4.1) 26 (2.7) 구역 8 (1.7) 13 (2.8) 18 (1.8) 22 (2.3) 변비 5 (1.1) 7 (1.5) 3 (0.3) 9 (0.9) 근골격계 근골격통 5 (1.1) 2 (0.4) - - 관절통 13 (2.8) 4(0.9) 4 (0.4) 4 (0.4) 근육통 8 (1.7) 4 (0.9) 18 (1.8) 8 (0.8) 요통 5(1.1) 1(0.2) 3(0.3) 2(0.2) 전신이상 인플루엔자유사질환 * 21 (4.5) 4 ( 0.9) 3 (0.3) 2 (0.2) 피로 5 (1.1) 2 (0.4) 3 (0.3) 4 (0.4) 신경계 두통 6 (1.3) 3 (0.6) 8 (0.8) 6 (0.6) 피부이상 발진 4 (0.9) 4 (0.9) 12 (1.2) 7 (0.7) 1 1 년간이반드론산나트륨단일제 ( 주사 ) 3mg 을 3 개월에한번정맥투여 2 1 년간이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 매일경구투여 3 3 년간이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 매일경구투여 * 일시적인인플루엔자유사증상은이반드론산나트륨단일제 ( 주사 ) 3mg 을 3 개월에한번씩정맥투여한군에서일반적으로초회투여와관련하여보고되었다. 인플루엔자유사질환은급성기반응또는증상으로관절통, 근육통, 열, 오한, 피로, 구역, 식욕상실, 뼈의통증을포함한다. 이런증상들은일반적으로단기간, 경증 - 중등도의강도이며, 치료기간동안의학적처치없이회복되었다. 228

231 2. 안전성정보처리현황 4) 골다공증치료임상시험에서 1% 이하로발생된이상반응 때때로 (>1/1,000 및 <1/100) 근골격계이상 전신이상및투여부위상태 혈관이상 드물게 (>1/10,000 및 <1/1,000) 면역계이상 피부및피하조직이상 뼈의통증 쇠약주사부위반응 정맥염 / 혈전정맥염 과민반응 혈관부종안면종창 / 부종두드러기 5) 비스포스포네이트계약물이포도막염이나공막염과같은눈의염증과관련되어있을수있다 는보고가있다. 6) 시판후조사 (1) 이반드로네이트를투여받은환자에서매우드물게턱의골괴사가보고되었다. (2) 눈이상 : 이반드로네이트를포함한비스포스포네이트계약물투여시포도막염, 상공막염, 공막염같은안구염증이보고되었다. 일부에서이런증상은비스포스포네이트계약물 투여를중단시소실되었다. 4. 일반적주의 1) 이약은다른정맥투여용비스포스포네이트계약물처럼혈청칼슘치를일시적으로감소시킨다. 2) 이약투여하기전저칼슘혈증, 뼈와무기질대사장애를치료해야한다. 모든환자에서적절한양의칼슘과비타민 D를섭취하는것이중요하다. 식이로부족할경우칼슘과 / 또는비타민 D 보충제를복용해야한다. 3) 다른질병이있거나신장에유해한영향을미치는약물을복용하는환자들은치료기간동안정기적으로진찰및치료를받아야한다. 4) 비스포스포네이트를투여한환자에서턱의골괴사증이보고된바있다. 보고된대부분이치과치료중인암환자였으나골다공증또는다른질환환자에서도그러한사례가보고된바있다. 턱의골괴사증의위험인자로는암진단, 병용요법 ( 예, 화학요법, 방사선요법, 코르티코스테로이드 ), 동반된질환 ( 예, 빈혈, 응고장애, 감염, 기존의치과질환 ) 등이있다. 대부분의경우비스포스포네이트를정맥투여한환자에서보고되었으나일부경구투여한환자에서도보고되었다. 5) 위험인자 ( 암, 화학요법, 방사선요법, 코르티코스테로이드, 취약한구강위생상태 ) 가있는환자에비스포스포네이트를투여하기전에적절한예방적치과진료를포함한구강검사를고려하여야한다. 6) 약물투여중에는가능한한과도한치과처치를피해야한다. 비스포스포네이트투여중턱의골 229

232 제 51 호 _ 의약품안전성정보 괴사증이발생한환자에서치과적수술은상태를악화시킬수있다. 치과처치가필요한환자에서비스포스포네이트투여중단이골괴사증의위험을감소시키는지에대한유용한자료는없다. 각환자별로치료시유익성및위험성을평가하여해당전문의의임상적판단에따라환자치료계획을수립한다. 7) 골다공증예방및치료를위하여비스포스포네이트계약물을복용한환자에서중증의골, 관절및 / 또는근육통증이보고되었다. 증상발현시기는약물투여후 1일에서수개월로다양하였다. 대부분의환자들은약물중단후증상이완화되었으나, 동일약물또는다른비스포스포네이트계약물을다시복용할경우증상이재발하였다. 8) 비스포스포네이트치료를받은환자에서대퇴골간부 (femoral shaft) 에비정형 (atypical), 저강도 (low-energy) 또는저외상 (low-trauma) 골절이보고되었다. 이러한골절은대퇴골소전자 (lesser trochanter) 에서과상부상면 (supracondylar flare) 바로윗부분까지대퇴줄기어느부위에서든지나타날수있으며, 분쇄에대한증거가없는상태에서본질적으로가로또는짧은사선형태로나타난다. 비스포스포네이트치료를받지않은골다공증환자에서도이러한골절이발생하기때문에인과관계는확립되지않았다. 비정형대퇴골골절은외상이최소한도로있었거나전혀없었던후에가장흔하게나타난다. 이는양쪽모두발생할수있으며, 대다수의환자들이완전골절 (complete fracture) 이발생하기전수주에서수개월동안영향받은부위에서보통둔하면서아린넓적다리통증으로대변되는전구통증을보고한다. 소수의보고에서골절이나타났을때글루코코르티코이드제제 ( 예, 프레드니손 ) 치료를병행하였다고언급하고있다. 비스포스포네이트제제에노출된이력이있는넓적다리 (thigh) 또는서혜부 (groin) 통증이나타난어떠한환자든지비정형골절을의심해야하며, 불완전대퇴골골절 (incomplete femur fracture) 을배제하기위하여평가해야한다. 비정형골절이나타난환자는반대쪽팔다리에서골절의증상및징후가있는지여부또한평가해야한다. 환자개별적으로유익성 / 위해성평가를기다리는동안비스포스포네이트치료의중단을고려해야한다. 5. 상호작용 1) 다발성골수종환자에게멜팔란 / 프레드니솔론과병용투여시, 상호작용이관찰되지않았다. 2) 폐경기여성에대한약동학연구에서타목시펜또는호르몬대체요법제 ( 에스트로겐 ) 와상호작용이없었다. 3) 이약은간에서전환되지않으며, 인간의주요간시토크롬 P450 동종효소 (cytochrome P450 isoenzyme) 를억제하지않고, 쥐에서간시토크롬 P450 계를유도하지않으므로, 약물대사로인한약물상호작용은우려되지않는다. 덧붙여혈장단백질결합은약 85%-87%( 생체외시험을통해약물치료농도에서확인됨 ) 였다. 또한이약은신장분비로만배설되며생체내변환을 230

233 2. 안전성정보처리현황 거치지않는다. 분비경로는이미알려져있는다른약물배설에포함된산또는염기수송계를 포함하지않는다. 6. 임부및수유부에대한투여이약의사용경험이없으며사람에대한잠재적인위험성은알려져있지않으므로이약을사용하지않는다. 1) 임산부 : 쥐에대한동물실험결과생식독성이관찰되었다. 2) 수유부 : 쥐에대한동물실험결과이약을정맥투여시소량이모유중으로이행되었다. 이약이사람의모유중으로이행되는지는알려져있지않다. 7. 고령자에대한투여 용량조절이필요치않다. 8. 소아에대한투여 18 세이하소아에서의유효성및안전성은연구되지않았다. 9. 임상검사치에의영향 3년간이반드론산나트륨단일제 ( 경구 ) 2.5mg 을 1일 1회투여한임상시험에서간또는신부전, 혈액학적손상, 저칼슘혈증또는저인산혈증등을나타내는임상검사치의이상은위약과비교시차이가없었다. 이와유사하게, 1년간이반드론산나트륨단일제 ( 주사 ) 3mg 을 3개월에한번씩정맥투여한임상시험에서도군간에어떤차이도관찰되지않았다. 10. 과량투여시의처치 1) 지금까지이약의급성중독에대한경험은없다. 2) 고용량의전임상시험에서신장과간모두독성의표적기관인것으로알려져있기때문에, 간기능과신기능을모니터하여야한다. 3) 과량투여시아주주의깊게모니터링을하여야한다. 과량투여로인해임상적으로유의한저칼슘혈증, 저인산혈증, 저마그네슘증이나타날경우글루콘산칼슘, 인산나트륨또는인산칼륨, 황산마그네슘을각각정맥내주사하여치료하도록한다. 투석은과량투여후 2시간이경과하면유익하지않다. 11. 운전및기계조작에대한효과 운전및기계조작에대한이약의효과는연구되지않았다. 231

234 제 51 호 _ 의약품안전성정보 12. 적용및취급상의주의 1) 이약은칼슘을함유하는용액또는다른정맥투여약물과혼합해서는안된다. 2) 반드시정맥투여한다. 3) 이약을기존의정맥주입라인으로투여하는경우, 주입액은생리식염수또는 50mg/ ml(5%) 포도당용액이어야한다. 이는 butterfly 및다른기기들을씻어내는데사용되는용액에도적용된다. 4) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 5) 주사바늘의폐기 1 주사바늘과시린지는재사용하지않는다. 2 사용한바늘과시린지는구멍- 방지용처리용기에넣어서생활쓰레기와분리해서폐기하여야한다. 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 ( 주 ) 한국로슈본비바주 ( 이반드론산나트륨 ) 수입 232

235 2. 안전성정보처리현황 개요 안전성정보대상 ː 에티드론산나트륨단일제 ( 경구 ) (Etidronate Disodium) 분류번호 ː [03990] 따로분류되지않는대사성의약품 정보구분 ː 의약품안전성정보처리 정보원 ː 미국식품의약품국 (FDA), 일본의약품의료기기종합기구 (PMDA) 정보사항 ː * 일반적주의항목 - 일반적주의항목에 16) 턱뼈괴사는자연적으로발생할수있으며, 일반적으로발치그리고 / 또는치료가지연된국소감염 ( 골수염포함 ) 과연관성이있으며, 동제제를포함한비스포스포네이트제제를복용한환자에서보고되었다. 알려진위험인자로는침습적치과수술 ( 예, 발치, 임플란트시술 ), 암, 병용치료 ( 예, 항암요법, 코르티코스테로이드 ), 구강위생불량, 동반질환 ( 치주그리고 / 또는기존에있었던치과질환, 빈혈, 응고병증, 감염 ) 이있다. 침습적치과처치가필요한환자가비스포스포네이트치료를중단하면이러한위험을줄일수있다. 주치의그리고 / 또는구강외과의사의임상적판단으로환자개별적인유익성 / 위해성평가에근거한각각의환자관리계획을세워야한다. 비스포스포네이트치료중턱뼈괴사가발생한환자는구강외과의사의치료를받아야한다. 치과적수술을받는경우상황이악화될수도있다. 개별적인유익성 / 위해성평가에기초하여비스포스포네이트치료중단을고려해야한다. 추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품안전정보팀-2427호, ) 233

236 제 51 호 _ 의약품안전성정보 조치내용 에티드론산디나트륨단일제 ( 경구 ) (Etidronate Disodium) Ü 사용상의주의사항 ( 정제 ) 1. 다음환자에는투여하지말것. 1) 이약에과민반응환자 2) 중증의신기능부전환자 3) 골연화증환자 4) 임부또는임신하고있을가능성이있는여성및수유부 5) 소아 6) 급성위장염환자 2. 다음환자에는신중히투여할것. 1) 신기능장애환자 2) 소화성궤양의병력이있는환자및장염환자 ( 소화기계이상반응이악화될수있다.) 3. 이상반응 1) 소화기계 : 복부불쾌감, 드물게구갈, 소화불량, 식도염, 설염, 때때로설사, 묽은변, 구역, 구토, 복통, 식욕부진, 속쓰림, 변비, 구내염 ( 혓바늘, 구취등 ), 위염, 췌장염이나타날수있다. 위장관장애는분복에의해서경감될수있으나소화성궤양의증상 ( 위통, 구토, 토혈, 하혈등 ) 이나타날경우에는투여를중지하고적절한처치를한다. 2) 과민반응 : 드물게다형홍반, 알레르기 ( 두드러기 ), 맥관부종, 스티븐스 -존슨증후군, 때때로반점성발진, 반점구진성발진, 여포성발진, 가려움증이나타날수있으므로이러한증상이나타나는경우에는투여를중지한다. 3) 간장 : 드물게 ALP의상승, 때때로 AST, ALT, γ-gtp, LDH의상승이나타날수있다. 4) 비뇨기계 : 드물게빈뇨, 배뇨곤란, 때때로 BUN상승, 크레아티닌상승이나타날수있다. 5) 중추신경계 : 드물게어지러움, 불면, 착란, 감각이상, 말초신경염, 기억상실증, 우울, 환각, 진전, 때때로두통이나타날수있다. 6) 혈액계 : 범혈구감소, 무과립구증, 백혈구감소, 매우드물게백혈병이나타날수있으므 234

237 2. 안전성정보처리현황 로관찰을충분히하고, 이상이인정되는경우에는투여를중지하고적절한처치를한다. 7) 근골격계 : 다리경련, 관절염, 골절, 관절통, 골연화증이나타날수있다. 파제트병발생부위에뼈의통증이증가되거나재발되는경우또는이전에무증상이었던부위에통증이시작될수있다. 보통시간이경과함에따라소실되지만드물게통증이지속될경우에는투여를중지해야한다. 8) 기타 : 고인산혈증, 탈모, 드물게부종, 안면홍조, 열감, 다한, 권태감, 이명, 흉통, 천식의악화, 때때로발열, 혀및인후작열감이나타날수있다. 3. 일반적주의 1) 환자는충분한영양상태를유지하여야한다. 특히충분량의칼슘과비타민 D의섭취가필요하다. 칼슘과비타민 D의섭취가부족할경우칼슘의항상성에영향을미치는약에민감하게반응할수있으므로이약을투여하는동안세심한관찰이필요하다. 2) 특히고용량투여시에설사를수반한소장 결장염의증상이나타나는경우가있으며, 이때에는약물의투여를중단한다. 3) 이약은주로대사되지않은채로신장에서배설된다. 1일체중 Kg당 10~20mg 투여시인산염의세뇨관재흡수가증가되어고인산혈증이나타날수있으나치료중단 2~4주후에보통정상으로회복된다. 신기능이상환자는정기적으로신기능검사 ( 혈청크레아티닌, BUN) 를하고신사구체의여과속도가감소된경우에는투여량을감소시켜야한다. 또한, 신기능에이상이있는환자및신결석의병력이있는환자는정기적으로혈청및요중칼슘농도를측정해야한다. 4) 파제트병환자는이약에대한반응이늦게나타나거나투여중단후수개월동안지속될수있으므로투여량을함부로늘리거나재발의확실한증거없이치료를재개해서는안되며재치료시적어도 90일간의휴약기간을두어야한다. 5) 이약은골교체를억제하고골유합과정에서유골의석회화를지연시키며이는투여용량및투여기간에비례한다. 1일체중 Kg당 10~20mg 투여시유골이현저하게축적되나치료중단이후에는정상적으로석회화된다. 따라서골절환자의경우, 특히장골 ( 張骨 ) 이골절되었을경우, 가골 ( 假骨 ) 이확실히생성될때까지약물의투여를중단또는지연하는것이바람직하다. 6) 이상부위골화의억제목적으로적용할경우골화의초기단계에투여를개시하면효과가증대되므로다음을고려하여투여한다. (1) 척추손상 : 이소성골화의초기증상인국소염증소견 ( 종창, 열감, 동통 ) 이확인된시점에서투여를개시하는것이바람직하다. (2) 둔부대체수술 : 수술직후에투여를개시한다. 7) 척수손상환자에게척추를뼈이식으로고정하는경우이약투여로이식골의유합이지 235

238 제 51 호 _ 의약품안전성정보 연될수있으므로고정이우선필요한경우에는투여를중단한다. 8) 이약을파제트병에적용시 X선사진, 뼈신티그라피, 생화학지표 ( 혈청 ALP, 요중히드록시프롤린 ), 골생검, 임상증상을참고로파제트병이라는진단이확인된환자에게만투여한다. 9) 파제트병환자는질병활성도를평가하기위해정기적으로혈청 ALP와요중히드록시프롤린농도를측정하는것이바람직하다. 그외에혈청인산염농도를측정하여환자의순응도를평가할수있다. 1일체중 Kg당 10mg 이상을투여해도혈청인산염농도가증가하지않으면환자가용법 용량등의지시사항을충실히이행하지않은것으로판단된다. 10) 치료중혈청인산염농도는높으나임상상태의개선이더딘환자는유골의석회화가지연될가능성이높다. 이러한환자에 1일 200mg 투여는과하므로용량및투여횟수감소가바람직하다. 11) 파제트병환자에 1일체중 Kg당 20mg을 3개월이상투여할경우골연화증과골절발생의위험이증가한다. 골절발생의위험성은발병부위가넓거나심할경우, 다발성골절의병력이있거나골용해성병소가빠르게진행되는경우에더욱증가한다. 12) 골용해성병소가두드러지게나타나는경우방사선사진및생화학적인방법으로환자의상태를관찰하여이약에반응하지않는것으로판단되면치료를중단한다. 13) 골육종발생률이파제트병환자에증가하는것으로알려져있다. 파제트병소는 X선사진에서골외막변연부위의불선명한부분으로나타나므로골육종과구분할때에세심한주의가필요하다. 14) 이약을골다공증에있어서골량감소의개선제로서적용시에는진단기준 ( 골량감소의정도, 골절의유무, 척추후만의유무, 배통의유무등의종합적판단 ) 등을참고로골다공증이라는진단이확인된환자를대상으로투여한다. 15) 이약단독으로투여시혈청부갑상선호르몬농도또는혈청칼슘농도의유의성있는변화는관찰되지않았다. 16) 턱뼈괴사는자연적으로발생할수있으며, 일반적으로발치그리고 / 또는치료가지연된국소감염 ( 골수염포함 ) 과연관성이있으며, 동제제를포함한비스포스포네이트제제를복용한환자에서보고되었다. 알려진위험인자로는침습적치과수술 ( 예, 발치, 임플란트시술 ), 암, 병용치료 ( 예, 항암요법, 코르티코스테로이드 ), 구강위생불량, 동반질환 ( 치주그리고 / 또는기존에있었던치과질환, 빈혈, 응고병증, 감염 ) 이있다. 침습적치과처치가필요한환자가비스포스포네이트치료를중단하면이러한위험을줄일수있다. 주치의그리고 / 또는구강외과의사의임상적판단으로환자개별적인유익성 / 위해성평가에근거한각각의환자관리계획을세워야한다. 비스포스포네이트치료중턱뼈괴사가발생한환자는구강외과의사의치료를받아야한다. 치과적수술을받는경우상황이악화될수도있다. 개별적인유익성 / 위해성평가에기초하여비스포스포네이트치료중단을고려해야한다. 236

239 2. 안전성정보처리현황 4. 상호작용 1) 와파린을투여중인환자에이약을투여할경우프로트롬빈시간이연장된다는보고가있다. 아직작용기전은밝혀지지않았으나병용투여시프로트롬빈시간을정기적으로검사해야한다. 2) 코르티코이드, 인산염, 칼시토닌, 푸로세미드및미트라마이신과병용투여시부가적인효과가나타날수있다. 5. 임부및수유부에대한투여 1) 흰쥐 (SD계) 의생식독성실험에서과량투여시태자에골격이상이발생한다는보고가있다. 인체최대용량의 22배를투여한쥐에서태자의생존율감소가관찰되었다. 2) 인체에서이약의모유로의이행여부는알려져있지않으나동물실험 ( 쥐 ) 에서이약이모유중으로이행한다는보고가있다. 3) 임부또는임신하고있을가능성이있는여성및수유부에대한안전성은확립되어있지않으므로투여하지않는다. 6. 소아에대한투여 1) 소아에투여시골성장에영향을미칠가능성이있고소아에10~20mg/Kg/day 의장기투여에의해구루병양증상이일어난다는보고가있다. 2) 소아에대한안전성및유효성은확립되어있지않으므로투여하지않는다. 7. 고령자에대한투여고령자에이약을투여할경우에는간장, 신장, 심장의저하된기능및다른질병이나치료약물등을고려하여용량선택시주의해야한다. 이약은주로신장으로배설되고고령자는일반적으로신기능이저하되어있는경우가많아이상반응이나타나기쉬우므로신중히투여한다. 8. 임상검사치에의영향 이약을투여한시간의경과여부에따라, 이약은골조영진단시약 [ 테크네튬메틸렌디포 스포네이트 ( 99m Tc) 등 ] 이뼈에부착되는것을방해하여영상판독결과에영향을미칠수있다. 9. 과량투여시의처치 1) 증상 : 구토, 설사, 궤양, 전해질불균형, 저칼슘혈증, 손끝의감각이상이보고되었다. 2) 처치 : 저칼슘혈증은위세척및글루콘산칼슘정맥주사시회복될수있다. 필요시우유, 제산제및진토제투여, 전해질공급등의적절한처치를한다. 237

240 제 51 호 _ 의약품안전성정보 10. 기타 1) 실험동물 ( 쥐 ) 에대한장기투여시험결과발암성이없음이입증되었다. 2) 동물실험 ( 개 ) 에서고용량을장기투여시유골의석회화지연을수반한골수이상이보고되었다. 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 제이텍바이오젠 에치드로네트 200mg 예나팜 (Etidronat 200mg Jenaphrm)( 디소디움에티드로네이트 ) 2 초당약품공업 ( 주 ) 다이놀정 ( 디소디움에티드로네이트 ) 제조 수입 238

241 2. 안전성정보처리현황 개요 안전성정보대상 ː 파미드론산나트륨단일제 ( 경구 ) (Disodium Pamidronate) 분류번호 ː [03998] 따로분류되지않는대사성의약품 정보구분 ː 의약품안전성정보처리 정보원 ː 미국식품의약품국 (FDA), 일본의약품의료기기종합기구 (PMDA) 정보사항 ː * 이상반응, 일반적주의항목 - 이상반응항목에 "12) 외국시판후조사이약을포함하여정맥주사용비스포스포네이트를투여받은암환자에서뼈괴사 ( 주로턱 ) 가보고되었다. 이중많은환자들이턱뼈괴사의위험요인일수있는화학요법및코르티코스테로이드를병용투여하고있었다. 진행된유방암및다발성경화증과같은특정한암에서보고빈도증가가나타났다. 보고된증례중가장많은경우는암환자가발치와같은침습적치과수술을받은이후였다. 회복을지연시킬수있으므로침습적치과수술은피하는것이좋다. 동제제를포함하여비스포스포네이트치료를받은환자에서비정형전자하및골간대퇴골골절이보고된바있다." 추가 - 일반적주의항목에 "7) 이약을포함하여주로정맥투여용비스포스포네이트제제로치료받은암환자에서대부분턱뼈괴사가보고되었다. 이중많은환자들이턱뼈괴사의위험요인일수있는화학요법및코르티코스테로이드를병용투여하고있었다. 시판후조사및문헌조사결과, 암종 ( 진행된유방암, 다발성골수종 ) 및치아상태 ( 발치, 치주질환, 잘맞지않는의치를포함한국소외상 ) 에근거한턱뼈괴사보고빈도증가가나타났다. 턱뼈괴사보고중골수염을포함한국소감염징후가있는환자들이많이포함되었다. 암환자들은비스포스포네이트치료전에양호한구강상태를유지해야하며적절한예방적치과검진을받아야한다. 치료중이와같은환자는가능하다면침습적치과수술을피해야한다. 비스포스포네이트치료중턱뼈괴 239

242 제 51 호 _ 의약품안전성정보 사가발생한환자들의경우치과적수술이상태를악화시킬수있다. 치과치료가필요한환자들에게비스포스포네이트투여중단이턱뼈괴사위험을감소시킨다는자료는없다. 주치의의임상적판단으로환자개별적인유익성 / 위해성평가에근거한각각의환자관리계획을세워야한다." 등추가변경 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품안전정보팀-2427호, ) 조치내용 파미드론산나트륨단일제 ( 경구 ) (Disodium Pamidronate) Ü 사용상의주의사항 1. 경고 이약은그병용효과가확립되어있지않으므로다른비스포스포네이트류 (bisphosphonates) 또는 Pilcamycin (mithramycin) 과병용투여하지않는다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약또는다른비스포스포네이트류에과민증의병력이있는환자 2) 위, 십이지장궤양환자 3) 대두유에과민하거나알레르기병력이있는환자 4) 콩또는땅콩에과민증이있는환자 3. 다음환자에는신중히투여할것. 고지단백혈증, 당뇨병성고지질혈증및췌장염등지방대사이상환자또는지질성유제를신 중히투여해야하는환자 4. 이상반응 이약에의한이상반응은완화하고일시적이다. 가장일반적인이상반응은경미한소화불량증상에서부터극심한복통, 구역, 구토에이르기 240

243 2. 안전성정보처리현황 까지다양한정도의소화기계이상을일으킬수있다. 이는보통투여첫주째에나타나는데일시적이고점차소실된다. 어떤경우에는일시적으로또는영원히치료중단이요구되어질수도있다. 소수에서 (6%) 점진적이고지속적인백혈구수감소가나타나는데정상범위를초과하지않고일시적이고가역적이다. 그럼에도불구하고, 어떤경우에는예방조치로서치료중단의필요가고려되어야한다. * 다음이상반응중상당수는내재하는질환과관련이있을수있다. 1) 전신적이상반응 : 자주발열, 때때로권태감, 오한, 피로, 홍조를수반하는인플루엔자양증후가나타날수있다. 2) 근골격계 : 골, 관절및 / 또는근육의통증, 드물게근경련, 심한증상을동반하거나 / 동반하고활동을할수없을정도의통증이나타남 ( 일반적주의 항참조 ) 3) 소화기계 : 때때로구역, 구토, 드물게식욕부진, 복통, 설사, 변비, 소화불량또한매우드물게위염이나타날수있다. 이런경우일시적으로휴약하거나투여중지한다. 4) 중추신경계 : 때때로두통, 드물게초조, 혼돈, 불면, 졸음, 또한매우드물게증후성저칼슘혈증 ( 지각이상, 테타니 ), 발작이나타날수있다. 5) 혈액계 : 때때로임파구감소, 백혈구감소, 또한매우드물게혈소판감소가나타날수있다. 6) 심 혈관계 : 드물게저혈압, 고혈압이나타날수있다. 7) 신장비뇨기계 : 드물게부종, 혈뇨, 급성신부전, 신장질환의악화가나타날수있다. 8) 피부 : 드물게발적, 가려움이나타날수있다. 9) 특수감각기 : 매우드물게포도막염, 황시증이나타날수있다. 10) 생화학적변화 : 저칼슘혈증, 저인산혈증 ( 악성종양에의한고칼슘환자에서만임상적으로유의하게나타남 ) 이자주나타나며, 때때로저마그네슘혈증, 드물게고칼륨혈증, 저칼륨혈증, 고나트륨혈증, 매우드물게간기능검사치이상, 혈청크레아티닌및요소치증가가나타날수있다. 11) 기타 : 쇽, 아나필락시양증상 ( 호흡곤란, 천명등 ) 이나타날수있으므로이런경우에는투여를중지하는등적절한처치를한다. 12) 외국시판후조사이약을포함하여정맥주사용비스포스포네이트를투여받은암환자에서뼈괴사 ( 주로턱 ) 가보고되었다. 이중많은환자들이턱뼈괴사의위험요인일수있는화학요법및코르티코스테로이드를병용투여하고있었다. 진행된유방암및다발성경화증과같은특정한암에서보고빈도증가가나타났다. 보고된증례중가장많은경우는암환자가발치와같은침습적치과수술을받은이후였다. 회복을지연시킬수있으므로침습적치 241

244 제 51 호 _ 의약품안전성정보 과수술은피하는것이좋다. 동제제를포함하여비스포스포네이트치료를받은환자에서비정형전자하및골간대퇴골골절이보고된바있다. 13) 국내시판후조사결과 ( 조사증례수 : 640명 ) 나타난이상반응은다음과같으며, 이약과의관련여부는확실하지않다. : 안통, 구갈 5. 일반적주의 1) 이약은의사의감독하에임상적, 생화학적변화를주시하면서투여해야한다. 이약은치료를시작한이후에는혈청전해질, 칼슘, 인의농도를계속확인하는것이좋다. 2) 이전에신질환이있던환자나신부전의소인이있는환자 ( 다발성골수종환자나고칼슘혈증환자 ) 는혈장크레아티닌청소율에따라이약의용량을조절해야하며주기적으로신기능검사를하여야한다. 3) 일반적으로비스포스포네이트류에의해빈뇨가발생하지만지금까지이약이신기능부전을유발했다는증거는없다. 4) 파제트병질환자는칼슘혹은비타민 D 결핍 ( 예를들면흡수불량이나태양조사결여로인해 ) 의우려가있는데이약을고용량투여할경우잠재적인저칼슘혈증의위험성을최소화하기위하여경구용칼슘보급제및비타민 D 제제를투여하도록한다. 5) 치료첫주또는비정상적인혈구수를가진환자는지속적인혈구수의관찰이필요하다. 6) 비스포스포네이트 ( 이약을포함한다 ) 를투여한환자에게서골, 관절및 / 또는근육의통증이보고되었다. 시판후조사에서드물게이증상은매우심하거나 / 심하여활동을할수없는경우도있었다 ( 이상반응 항참조 ). 이증상의발현시점은복용을시작한후, 1일째부터여러달후에나타나는등다양하였다. 대부분의환자가복용을중단한후증상이완화되었다. 일부에서는같은약또는다른비스포스포네이트를다시복용하자그증상이다시발현되었다. 7) 이약을포함하여주로정맥투여용비스포스포네이트제제로치료받은암환자에서대부분턱뼈괴사가보고되었다. 이중많은환자들이턱뼈괴사의위험요인일수있는화학요법및코르티코스테로이드를병용투여하고있었다. 시판후조사및문헌조사결과, 암종 ( 진행된유방암, 다발성골수종 ) 및치아상태 ( 발치, 치주질환, 잘맞지않는의치를포함한국소외상 ) 에근거한턱뼈괴사보고빈도증가가나타났다. 턱뼈괴사보고중골수염을포함한국소감염징후가있는환자들이많이포함되었다. 암환자들은비스포스포네이트치료전에양호한구강상태를유지해야하며적절한예방적치과검진을받아야한다. 치료중이와같은환자는가능하다면침습적치과수술을피해야한다. 비스포스포네이트치료중턱뼈괴사가발생한환자들의경우치과적수술이상태를악화시킬수있다. 치과 242

245 2. 안전성정보처리현황 치료가필요한환자들에게비스포스포네이트투여중단이턱뼈괴사위험을감소시킨다는자료는없다. 주치의의임상적판단으로환자개별적인유익성 / 위해성평가에근거한각각의환자관리계획을세워야한다. 8) 지방과부하로특별한위험이예상되는환자에게이약을투여할때혈장지질치를점검할것을권장한다. 이점검을통해지방의체외배설이불충분하다고판단될경우에는이약의투여를적절히조절한다. 환자가다른정주용지질제를동시에투여받고있다면이약중의부형제로혼재되어있는지질의양을고려하여그지질제의투여량을감소해야한다. 9) 동제제를포함하여비스포스포네이트치료를받은환자에서비정형전자하및골간대퇴골골절 (Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures) 이보고되었다. 이러한골절은대퇴골소전자 (lesser trochanter) 에서과상부상면 (supracondylar flare) 바로윗부분까지대퇴골간부 (femoral shaft) 어느부위에서든지나타날수있으며, 분쇄에대한증거가없는상태에서본질적으로가로또는짧은사선형태로나타난다. 이러한골절은외상이최소한도로있었거나전혀없었던후에발생한다. 완전대퇴골골절 (completed femoral fracture) 이발생하기전수주에서수개월동안환자는넓적다리 (thigh) 또는서혜부 (groin) 통증을경험할수있다. 골절은종종양쪽다발생한다 ; 비스포스포네이트치료를받으면서대퇴골간부골절이있는환자들은반드시반대편대퇴부도검사를받아야한다. 또한이러한골절은치유가잘안되는것으로보고되었다. 소수의증례보고에서환자들이골절이발생했을때 ( 프레드니손또는덱사메타손과같은 ) 글루코코르티코이드치료를병행하였다고언급하고있다. 비스포스포네이트치료와의인과관계는확립되지않았다. 비스포스포네이트제제에노출된이력이있고외상이없는상태에서넓적다리또는서헤부통증이나타난어떠한환자든지비정형골절을의심해야하며이를평가해야한다. 환자개별적인유익성 / 위해성평가에기초하여환자에대한평가를기다리는동안대퇴부골절이의심되는환자에게동제제치료중단이고려되어야한다. 치료중단후비정형대퇴부골절위험성이지속되는지여부는알려지지않았다. 6. 상호작용 1) 경구용항응혈제, 경구용혈당강하제또는다른칼슘강하효과를가진약물 ( 칼시토닌, 스테로이드 ) 과병용하여상가작용을일으킨예가있으므로주의하여투여한다. 2) 이약과코르티코이드와의상호작용은코르티코이드에의해유발된골감소증의길항을제외하고는보고된바없다. 3) 이약은우유와같이칼슘이다량함유된식이나제산제와병용투여하지않는다. 243

246 제 51 호 _ 의약품안전성정보 7. 임부및수유부에대한투여 1) 임신중및수유중이약에대한사용경험이없으므로임부또는임신하고있을가능성이있는여성및수유부에투여시에는치료상의유익성이위험성을상회한다고판단되는경우에만투여한다. 2) 동물실험결과, 이약의주성분은모유로이행된다는것이입증되었다. 모유에는칼슘이풍부하므로이약이칼슘복합체를형성하여영 유아의위장관으로부터의칼슘흡수를방해할수있으므로이약을투여하는수유부는수유를중단하도록한다. 3) 비스포스포네이트제제는골기질에결합하여수년의기간에걸쳐서서히방출된다. 따라서, 성인의뼈에침착하는양은용출되어나와전신순환을할수있는양이될수도있으며이는비스포스포네이트복용량및복용기간과직접적으로관련되어있다. 인간에서태아에게미치는영향에대한자료는없으나, 비스포스포네이트치료를끝낸후임신을하게된여성에있어서태아에게미치는위해성, 특히골격계에미치는이론적위험은존재한다. 비스포스포네이트치료중단과피임기간과같은시간, 복용한비스포스포네이트제제의종류, 투여경로 ( 정맥주사또는경구투여 ) 와같은변수들이태아에미치는위험도에대한영향은연구된바없다. 8. 소아에대한투여 소아에투여시에는치료상의유익성이위험성을상회한다고판단되는경우에만투여한다. 9. 임상검사치에의영향 이약은골조직과결합하므로이론적으로는골섬광조영검사를방해할수있다. 10. 과량투여시처치 1) 증상 : 이약의과량투여로인해저칼슘혈증 ( 예를들면마비나수족경축 ) 의증상 증후가나타난다. 이떄에는투여용량조절, 투여중지또는칼슘과비타민 D를투여함으로써회복될수있다. 2) 처치 : 과량투여시에는위세척을행하고적절히환기를유지시키며, 혈중칼슘치를잘모니터해야한다. 11. 보관및취급상의주의사항 1) 소아의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 의약품을원래용기에서꺼내어다른용기에보관하는것은의약품의오용에의한사고발생이나의약품품질저하의원인이될수있으므로원래의용기에넣고꼭닿아보관한다. 244

247 2. 안전성정보처리현황 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 유니메드제약 ( 주 ) 유니파론연질캡슐 ( 파미드론산나트륨 ) 제조 2 한림제약 ( 주 ) 파노린연질캅셀 ( 파미드론산나트륨 ) 제조 245

248 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 파미드론산나트륨단일제 ( 주사 ) (Disodium Pamidronate) 분류번호 ː [03999] 따로분류되지않는대사성의약품 정보구분 ː 의약품안전성정보처리 정보원 ː 미국식품의약품국 (FDA), 일본의약품의료기기종합기구 (PMDA) 정보사항 ː * 이상반응, 일반적주의항목 - 이상반응항목에 "14) 외국시판후조사이약을포함하여정맥주사용비스포스포네이트를투여받은암환자에서뼈괴사 ( 주로턱 ) 가보고되었다. 이중많은환자들이턱뼈괴사의위험요인일수있는화학요법및코르티코스테로이드를병용투여하고있었다. 진행된유방암및다발성경화증과같은특정한암에서보고빈도증가가나타났다. 보고된증례중가장많은경우는암환자가발치와같은침습적치과수술을받은이후였다. 회복을지연시킬수있으므로침습적치과수술은피하는것이좋다. 동제제를포함하여비스포스포네이트치료를받은환자에서비정형전자하및골간대퇴골골절이보고된바있다." 추가 - 일반적주의항목에 "15) 동제제를포함하여비스포스포네이트치료를받은환자에서비정형전자하및골간대퇴골골절 (Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures) 이보고되었다. 이러한골절은대퇴골소전자 (lesser trochanter) 에서과상부상면 (supracondylar flare) 바로윗부분까지대퇴골간부 (femoral shaft) 어느부위에서든지나타날수있으며, 분쇄에대한증거가없는상태에서본질적으로가로또는짧은사선형태로나타난다. 이러한골절은외상이최소한도로있었거나전혀없었던후에발생한다. 완전대퇴골골절 (completed femoral fracture) 이발생하기전수주에서수개월동안환자는넓적다리 (thigh) 또는서혜부 (groin) 통증을경험할수있다. 골절은종종양쪽다발생한다 ; 비스포스포네이트치료를받으면서대퇴골간부골절이있는환자들은반드시반대편대퇴부도검사를받아야한다. 또한이러한골절은치유가잘안되는것으로보고되었다. 소수의증례보고에서환자들이골절이발생했을 246

249 2. 안전성정보처리현황 때 ( 프레드니손또는덱사메타손과같은 ) 글루코코르티코이드치료를병행하였다고언급하고있다. 비스포스포네이트치료와의인과관계는확립되지않았다. 비스포스포네이트제제에노출된이력이있고외상이없는상태에서넓적다리또는서헤부통증이나타난어떠한환자든지비정형골절을의심해야하며이를평가해야한다. 환자개별적인유익성 / 위해성평가에기초하여환자에대한평가를기다리는동안대퇴부골절이의심되는환자에게동제제치료중단이고려되어야한다. 치료중단후비정형대퇴부골절위험성이지속되는지여부는알려지지않았다." 등추가변경 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품안전정보팀-2427호, ) 조치내용 파미드론산나트륨단일제 ( 주사 ) (Disodium Pamidronate) Ü 사용상의주의사항 1. 경고 1) 이약을포함한비스포스포네이트는신기능을악화시키고잠재적인신부전을나타내는신독성과관련이있다. 임상적으로유의하게신기능이악화되어신부전으로진행될수있는위험때문에, 이약의단회투여용량은 90mg을넘지않도록한다. 이약을초회투여한환자에서신기능악화, 신부전으로의진행, 투석이보고되었다. 이약으로치료중인환자, 특히다발성골수종과유방암을가진환자에서신장증후군을동반한혹은동반하지않은국소성분절성사구체경화증 ( 허탈성변이를포함 ) 이보고되었다. 이러한환자중의몇몇은이약투여중단후, 신장상태가점차적으로개선되었다. 2) 이약은심한국소반응및혈전성정맥염을일으킬수있으므로일시주사해서는안된다. 이약은항상희석하여최소한 2시간에걸쳐서서히정맥내주입해야한다. 이약은다른비스포스포네이트류또는 Plicamycin(mithramycin) 과병용투여해서는안된다. 종양관련과칼슘혈증및이의치료와관련된전해질변화로인해몇몇환자들에서경련 247

250 제 51 호 _ 의약품안전성정보 이발생할가능성이있다. 3) 앰플주사제는용기절단시유리파편이혼입되어, 이상반응을초래할수있으므로사용시유리파편혼입이최소화될수있도록신중하게절단사용하되, 특히어린이, 노약자사용시에는각별히주의할것. 2. 다음환자에는투여하지말것 파마드론산나트륨이나기타다른비스포스포네이트류에과민증의병력이있는환자 ( 교차감 수성을보일수있다.) 3. 다음환자에는신중히투여할것이약은임상적및생화학적효과를모니터할수있는의사의감독하에투여되어야한다. 중증신부전환자에서의이약의사용경험은거의없다. 그러므로이같은환자에게투여시에는주의해야한다. ( 즉단회투여하기보다는분할투여해야한다 ) 이약은중등도신기능부전환자에서성공적으로사용되어왔다. ( 즉혈장크레아티닌치가정상치의최소 2배 ) 혈액투석중인환자에서의사용경험은거의없다. 지금까지이약이중증신기능부전을일으킨다는증거는없었으나통상비스포스포네이트류투여시빈뇨가나타났다. 4. 이상반응이약은잘내약되는것으로나타났으며어떠한이상반응도통상경증이거나일시적이다. 가장일반적인이상반응은무증후성저칼슘혈증과치료개시시에나타나일반적으로 시간후에자발적으로소실되는발열이다. 증후성저칼슘혈증은극히드물다. 임파구감소증 ( 주입후 1 7일간지속 ) 및저마그네슘혈증이때때로관찰되었다. 보다적게주입부위반응, 구역및 / 혹은구토가보고되었다. 그러나이는이약으로인한것이아닐수도있으며현질환에기인할수도있다. 다음은보다일반적으로발현되는이상반응을빈도별로나열하였다. * 자주 : >10%, 때때로 : 1-10%, 드물게 : %, 매우드물게 : <0.001% 1) 전신자주발열, 때때로권태감, 오한, 피로, 홍조를수반하는인플루엔자유사증상이나타날수있다. 드물게무력증이나타날수있다. 2) 국소때때로주사부위의통증, 발적, 부종, 경화, 정맥염, 혈전성정맥염이나타날수있다. 3) 근골격계때때로일과성골통, 관절통, 근육통, 전신의통증, 골격동통, 드물게근경련이나타날수있다. 248

251 2. 안전성정보처리현황 4) 소화기계때때로구역, 구토, 드물게식욕부진, 복통, 설사, 변비, 소화불량또한매우드물게위염이나타날수있다. 이런경우일시적으로휴약하거나투여중지한다. 5) 중추신경계때때로두통, 드물게증후성저칼슘혈증 ( 지각이상, 테타니 ), 초조, 흥분, 혼돈, 불면, 졸음, 기면, 어지러움, 또한매우드물게발작, 환시가나타날수있다. 6) 혈액때때로림프구감소증, 백혈구감소증, 또한매우드물게혈소판감소증, 말초적혈구수감소가이나타날수있다. 골파제트병환자들중 1명의증레에서급성림프모구백혈병이보고되었다. 치료나기왕력과의관련성은알려지지않았다. 백혈구수의변화 ( 호중구감소, 림프구증가 ) 로인해오한과미열 (37~37.5 ) 이발생할수있다. 이는사이토카인매개의자기제어성급성반응으로예측되며치료의조절은필요하지않다. 7) 심혈관계때때로동맥혈압증가, 드물게저혈압, 고혈압이매우드물게수액과잉공급에의한좌심실부전 ( 호흡곤란, 폐부종 ), 울혈성심부전 ( 부종 ) 이나타날수있다. 8) 비뇨기계드물게신장기능저하, 크레아티닌혈증, 매우드물게혈뇨, 급성신부전, 기존신장질환의악화가나타날수있다. 9) 호흡기계때때로기침, 호흡곤란이나타날수있다. 매우드물게성인호흡곤란증후군, 간질성폐렴이나타날수있다. 10) 피부드물게발적, 가려움이나타날수있다. 11) 특수감각기매우드물게결막염, 포도막염 ( 홍채염, 홍채모양체염 ), 공막염, 상공막염, 황시증이나타날수있다. 12) 기타드물게아나필락시양반응을포함한알레르기반응, 기관기경련 / 호흡곤란, Quincke's( 혈관신경성 ) 부종, 매우드물게아나필락시양쇽, 단순포진및대상포진의재활성화가나타날수있다. 13) 생화학적변화저칼슘혈증, 저인산혈증 ( 악성종양에의한고칼슘환자에서만임상적으로유의하게나타남 ) 이자주나타나며, 때때로저마그네슘혈증, 드물게고칼륨혈증, 저칼륨혈증, 고나트륨혈증, 매우드물게간기능검사치이상, 혈청크레아티닌및요소치증가가나타날수있다. 249

252 제 51 호 _ 의약품안전성정보 14) 외국시판후조사이약을포함하여정맥주사용비스포스포네이트를투여받은암환자에서뼈괴사 ( 주로턱 ) 가보고되었다. 이중많은환자들이턱뼈괴사의위험요인일수있는화학요법및코르티코스테로이드를병용투여하고있었다. 진행된유방암및다발성경화증과같은특정한암에서보고빈도증가가나타났다. 보고된증례중가장많은경우는암환자가발치와같은침습적치과수술을받은이후였다. 회복을지연시킬수있으므로침습적치과수술은피하는것이좋다. 동제제를포함하여비스포스포네이트치료를받은환자에서비정형전자하및골간대퇴골골절이보고된바있다. 15) 국내시판후조사결과 (1) 국내에서 파제트골염, 유방암환자의용해성골전이, 다발성골수종에의한골연화 에대한재심사를위하여 4년동안 652명을대상으로실시한시판후조사결과나타난이상반응은다음과같으며, 이약과의관련여부는확실하지않다. : 안면홍조, 긴장항진, 지각이상 (2) 국내에서 골대사이상으로인한골다공증 의재심사를위하여 4년동안 678명을대상으로실시한시판후조사결과이상반응의발현증례율은 4.28%(29 례 /678례 ) 로보고되었다. 근육통이 2.36%(16 례 ) 로가장많았고, 그다음은발열 1.03%(7 례 ), 골격동통 0.44%(3 례 ), 두통, 피로, 구역이각 2례씩, 경직, 권태, 흉통, 섬망, 발진, 소양감, 색시증, 호흡곤란이각1례씩나타났다. 이중시판전임상시험에서나타나지않았던새로운이상반응으로흉통, 섬망, 경직, 발진, 색시증이보고되었다. 5. 일반적주의 1) 이약은의사의감독하에임상적, 생화학적변화를주시하면서투여해야한다. 이약으로치료를시작한이후에는혈청전해질, 칼슘, 인, 마그네슘, 칼륨의농도와같은표준고칼슘혈증관련대사항목을신중하게계속확인하는것이좋다. 갑상선수술의병력이있는환자는상대적인부갑상선기능저하증으로인해저칼슘혈증이되기쉽다. 2) 이약을장기간, 자주점적정맥주사하는환자중특히이전에신질환이있던환자나신부전의소인이있는환자 ( 다발성골수종환자나고칼슘혈증환자 ) 는주기적으로신기능에대한표준적인실험적, 임상적평가를시행하여야한다. 3) 이약은일차적으로신장을통하여미변화체로배설되므로, 신부전환자에서신장이상반응의위험성이더클수있다. 중증의신부전환자 ( 크레아티닌클리어런스 < 30mL/min) 에서는제한된약동학자료만이존재하므로, 골전이의치료를위하여중증신부전환자에게이약의사용은권장되지않는다. 다른적응증에서는잠재적인유익성이위험성을상회하는지에대하여임상적으로 250

253 2. 안전성정보처리현황 고려하여야한다. 4) 혈액투석환자에게이약을사용한경험은매우적다. 5) 일반적으로비스포스포네이트류에의해핍뇨가발생하지만지금까지이약이신기능부전을유발했다는증거는없다. 6) 중증의간기능저하환자에대한임상자료가제한적이므로이들환자에게는이약을특별히권장할수없다. 7) 급성발열증상이있는환자는더악화될수있으므로주의하여사용하여야한다. 또한심질환특히고령의심질환환자에게생리식염액을과량사용하면심부전 ( 좌심실부전혹은울혈성심부전 ) 이일어날수있으므로주의한다. 8) 파제트병질환자는칼슘혹은비타민 D 결핍 ( 예를들면, 흡수불량이나태양조사결여로인해 ) 의우려가있는데잠재적인저칼슘혈증의위험성을최소화하기위하여경구용칼슘보급제및비타민 D 제제를투여하도록한다. 9) 골전이혹은심한파제트병환자는때때로주입초기에통증이악화될수있다. 10) 특히치료첫주와발열, 빈혈의병력, 백혈구감소증, 혈소판감소증이있는환자는주기적으로혈액학적평가를해야한다. 11) 운전이나기계조작시의주의사항이약을투여받는환자에서졸음, 현기증등의중추신경계증상이발생할수있으므로치료직후운전이나기계조작등에종사하지않도록한다. 12) 고용량의파미드론산을투여한경우나환자가칼슘소비가낮거나흡수불량을나타낼때, 환자가신결석의위험이없다면이차부갑상선기능항진증의위험을최소화하기위하여칼슘원소 1g/day를투여하는것이권장된다. 13) 비스포스포네이트계약물치료를받은암환자에서턱의뼈괴사가보고되었다. 이중많은환자들이화학요법제와부신피질호르몬제도투여받고있었다. 보고된대다수의증례는발치와같은치과치료와관련성이있었다. 많은수는골수염등의국소감염증상을보였다. 위험인자 ( 암, 화학요법제, 부신피질호르몬제투여, 구강위생불량 ) 를지닌환자는비스포스포네이트치료전에적절한예방적치과검진이선행되어야한다. 이러한환자들은가능한한치료중에침습적치과치료를피해야한다. 비스포스포네이트치료중턱의뼈괴사가일어난환자들에대해서는치과수술이상황을악화시킬수있다. 치과치료가필요한환자들에게비스포스포네이트의투여중단이턱의뼈괴사의위험을감소시킨다는자료는없다. 개인적유익성 / 위험성평가에근거하여담당의사가각환자의치료계획에대하여임상적판단을해야한다. 14) 시판후사용경험에서비스포스포네이트를투여받은환자에서중증이고때때로무기력적인골, 관절, 및 / 또는근육의통증이드물게보고되었다. 비스포스포네이트약물에는이약도포함된다. 증상발현까지의시간은치료개시후 1일부터몇개월까지다양하였다. 251

254 제 51 호 _ 의약품안전성정보 대부분의환자는치료중단후증상이경감되었다. 이환자들중일부에서는동일한또는다른비스포스포네이트를재투여했을때증상이재발하였다. 15) 동제제를포함하여비스포스포네이트치료를받은환자에서비정형전자하및골간대퇴골골절 (Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures) 이보고되었다. 이러한골절은대퇴골소전자 (lesser trochanter) 에서과상부상면 (supracondylar flare) 바로윗부분까지대퇴골간부 (femoral shaft) 어느부위에서든지나타날수있으며, 분쇄에대한증거가없는상태에서본질적으로가로또는짧은사선형태로나타난다. 이러한골절은외상이최소한도로있었거나전혀없었던후에발생한다. 완전대퇴골골절 (completed femoral fracture) 이발생하기전수주에서수개월동안환자는넓적다리 (thigh) 또는서혜부 (groin) 통증을경험할수있다. 골절은종종양쪽다발생한다 ; 비스포스포네이트치료를받으면서대퇴골간부골절이있는환자들은반드시반대편대퇴부도검사를받아야한다. 또한이러한골절은치유가잘안되는것으로보고되었다. 소수의증례보고에서환자들이골절이발생했을때 ( 프레드니손또는덱사메타손과같은 ) 글루코코르티코이드치료를병행하였다고언급하고있다. 비스포스포네이트치료와의인과관계는확립되지않았다. 비스포스포네이트제제에노출된이력이있고외상이없는상태에서넓적다리또는서헤부통증이나타난어떠한환자든지비정형골절을의심해야하며이를평가해야한다. 환자개별적인유익성 / 위해성평가에기초하여환자에대한평가를기다리는동안대퇴부골절이의심되는환자에게동제제치료중단이고려되어야한다. 치료중단후비정형대퇴부골절위험성이지속되는지여부는알려지지않았다. 6. 상호작용 1) 다른칼슘저하제 ( 예 : 칼시토닌, 스테로이드 ) 와의상가효과가인지되었을지라도지금까지특별한약물상호작용은보고된바없다. 2) 경구용항응고제, 혈당강하제혹은칼슘이온수송에영향을미치는약물과함께투여할때는주의해야한다. 3) 과칼슘혈증의경우칼슘혹은비타민 D( 칼시페디올, 알파칼시돌, 칼시트리올포함 ) 를함유하는화합물과함께병용투여하는것은파미드론산의효과를길항할수있다. 4) 파미드론산나트륨은악성과칼슘혈증의치료시칼시토닌과상승작용을일으킬수있다. 5) 스테로이드에의해유발된골감소증의길항을제외하면이약과스테로이드제의상호작용은보고된바없다. 6) 이약은일반적으로사용되는항염증제또는항암제와병용투여시상호작용이보고된바없다. 7) 액제나이뇨제와병용투여는수분과충전 (hydric overcharge), 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 저인산혈증을일으킬수있다. 루프이뇨제의병용투여는이약의칼슘저하작용 252

255 2. 안전성정보처리현황 에아무런영향을주지않았다. 8) 이약을다른신독성가능성이있는약물과병용투여하는경우주의가필요하다. 9) 다발성골수종환자에서이약과같은비스포스포네이트제제를탈리도마이드와병용투여할경우신기능이상의위험성이증가될수있다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 임부에대한사용경험이없으므로임부또는임신하고있을가능성이있는부인에게는치료상의유익성이위험성을상회한다고판단되는경우에만투여한다. 2) 동물실험에서이약의주성분은최기형성의가능성을나타내지않았고전반적인생식과정이나수태능에도영향을끼치지않았다. 그러나래트모체의혈청칼슘농도저하로인한것으로추정되는분만지연이나태자의생존율감소가일어났다. 이약의주성분은태반관문을통과하여성숙한래트에서관찰되는것과같은방식으로태자의골조직에축적된다. 3) 수유기간동안이약을투여한적절한임상자료는없으나동물실험결과, 이약의주성분은모유로이행된다는것이입증되었다. 모유는칼슘이풍부하므로이약이칼슘복합체를형성하여유유아의위장관으로부터의흡수를방해할수있을것으로판단된다. 따라서이약을투여하는수유부는수유를중단하도록한다. 8. 소아에대한투여 소아에대한안전성과유효성이확립되지않았다.( 사용경험은충분치않다.) 9. 임상검사치에의영향 이약은골과결합하기때문에이론적으로골섬광조영검사를방해할수도있다. 10. 과랑투여시의처치 1) 증상 : 과량투여는임상적으로저칼슘혈증의증상및증후로특징지워질것이다.( 즉, 지각이상및손, 발목의연축 ) 2) 처치 : 임상적으로유의한저칼슘혈증시글루콘산칼슘주입으로회복될수있다. 징후가없는경증의저칼슘혈증은비타민 D를첨가혹은미첨가한경구용칼슘보충제로치료할수있다. 고열 (39 ) 을동반한면역학적질환과관계있는증상및저혈압은스테로이드제의투여로개선될수있다. 11. 적용상의주의 1) 배합부적 : 칼슘함유주입액즉링겔, 하트만액과혼합해서는안된다. 253

256 제 51 호 _ 의약품안전성정보 2) 희석즉시사용하고잔액은버린다. 3) 앰플의내용물은희석전에눈으로검사해야하고특별한문제나변색이보이면폐기해야한다. 12. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관할것 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의할것 국내품목현황 연번 업체명 제품명 비고 1 ( 주 ) 비씨월드제약 파미론주사 ( 파미드론산나트륨오수화물 ) 제조 2 유니메드제약 ( 주 ) 유니파론주 ( 파미드론산나트륨 ) 제조 3 한림제약 ( 주 ) 파노린주사 ( 파미드론산나트륨 ) 제조 254

257 2. 안전성정보처리현황 개요 안전성정보대상 ː 피나스테리드단일제 ( 경구 ) (Finasteride) 분류번호 ː [02670] 모발용제 ( 발모, 탈모, 염모, 양모제 ) - 1mg [02590] 기타의비뇨생식기관및항문용약 - 5mg 정보구분 ː 의약품안전성정보처리 정보원 ː 미국식품의약품국 (FDA) 정보사항 ː * 피나스테리드단일제1mg 이상반응, 일반적주의, 임부에대한투여항목 - 이상반응항목에 " 남성유방암 " 내용등추가변경 - 일반적주의항목에 "3) 직장수지검사에서정상이고 PSA 수치가 3.0 ng/ ml인 55세이상의남성을대상으로 7년간피나스테리드일일 5mg을복용한 PCPT 임상시험에서 Gleason 등급 8-10의전립선암위험성이증가되었다 ( 피나스테리드 1.8 % vs 위약 1.1 %). 다른 5α-환원효소억제제 ( 두타스테리드 ) (1% 두타스테리드 vs 0.5% 위약 ) 에대한 4년간의위약대조임상시험에서도비슷한결과가관찰되었다. 5α-환원효소억제제는고등급전립선암발전의위험성을증가시킬수있으나, 전립선부피를감소시키기위한 5α-환원효소억제제효과때문인지, 이러한연구들의결과에영향을미치는다른요인들때문인지는확립되지않았다." 추가 - 임부에대한투여 " 환원효소가결핍된 " 변경 * 피나스테리드단일제 5mg 이상반응항목, 일반적주의항목 - 이상반응항목에 " 성욕감퇴 " 등추가변경 - 일반적주의항목에 " 직장수지검사에서정상이고 PSA 수치가 3.0 ng/ ml인 55 세이상의남성을대상으로 7 년간피나스테리드일일 5mg 을복용한 PCPT 임상시험에서 Gleason 등급 8-10 의전립선암위험성이증가되었다 ( 피나스테리드 1.8 % vs 위약 1.1 %). 다른 5α- 환원효소억제제 ( 두타스테리드 ) (1% 두타스테리드 vs 0.5% 위약 ) 에대한 4 년간의위약대조임상시험에서도비슷한결과가관찰되었다. 5α- 환원효소억제제는고등급전립선암발전의위험성을증가 255

258 제 51 호 _ 의약품안전성정보 시킬수있으나, 전립선부피를감소시키기위한 5α - 환원효소억제제효과때문인지, 이러한연구들의결과에영향을미치는다른요인들때문인지는확립되지않았다." 추가 처리결과 ː 사용상의주의사항변경지시 ( 의약품안전정보팀-2588호, ) 조치내용 피나스테리드단일제 (1mg, 경구 ) (Finasteride) Ü 사용상의주의사항 1. 경고 1) 이약을소아환자혹은여성에게투여하여서는안된다 ( 소아에대한투여항및임부에대한투여항참조 ). 2) 임부나임신했을가능성이있는여성이약의부서진조각을만지는경우, 피부를통해피나스테리드가흡수되어남성태아에위험을초래할가능성이있으므로임부나임신했을가능성이있는여성은이약의부서진조각을만져서는안된다. 이약의표면은코팅되어있으므로정제가부서지지않은상태에서정상적으로취급할때에는주성분과접촉되지않는다 ( 임부에대한투여항참조 ). 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 임부혹은임신했을가능성이있는여성. 피나스테리드와같은 5α-환원효소억제제는테스토스테론이디히드로테스토스테론으로전환되는것을저해하므로임부가이약을복용하는경우남성태아외부생식기의비정상을초래할수있다. 따라서임신중에이약을복용하였거나이약복용중에임신하게된경우에는남성태아에대한잠재적위험성을환자에게알려주어야한다 ( 경고 항, 임부에대한투여항 참조 ). 암컷랫트에게임신기간동안저용량의피나스테리드를투여하였을때수컷차산자외부생식기의비정상이초래되었다. 2) 이약의성분에대해과민성을나타내는환자 3) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 256

259 2. 안전성정보처리현황 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당 - 갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면 안된다. 3. 다음환자에는신중히투여할것 피나스테리드는간에서광범위하게대사되므로간기능에이상이있는환자에대해서는주의 하여투여한다. 4. 이상반응 1) 남성형탈모증환자에게피나스테리드 1 mg 을투여한임상시험 12 개월에걸친 3 개의대조임상시험에서, 투약군중 1.4% 의환자가약물과관련가능성이 있거나상당히관련되어있거나관련성이명백히있다고보고된이상반응으로인하여임 상시험도중탈락되었으며투약군에서는 1.2%, 위약군에서는 0.9% 의환자가약물투여로 인한성기능관련이상반응때문에임상시험에서탈락되었다. ( 위약군 : n=934 중 1.6%). 이약혹은위약을각각 12 개월간투여하였을때 1% 이상의빈도로나타난이상반응중 약물과관련가능성이있거나상당히관련되어있거나또는관련성이명백히있다고보고 된이상반응을표 1 에나타내었다. 표 1. 피나스테리드 1mg 을남성탈모증환자에게 1 년간투여하였을때약물 - 관련성이상반응 (%) 이약 위약 n=945 n=934 성욕감퇴 발기부전 사정장애 ( 사정액감소 ) (0.8) (0.4) 약물 - 관련성성기능관련이상반응으로인해중단 이상반응분석결과를종합해보면이약을투여받은 945 명의환자중 36 명 (3.8%) 이, 위약 을투여받은 934 명의환자중 20 명 (2.1%) 이 1 개이상의성기능관련이상반응을경험하 였다 (p = 0.04). 성기능관련이상반응으로인하여투약을중단한경우, 투약중단후에는 모든환자에서이러한이상반응이사라졌으며, 투약을계속한환자의대부분에서이상반 응이사라졌다. 건강한남성에게이약혹은위약 1 일 1 회 1 정을 48 주간투여한임상시험에서사정액감 소량의중앙값은각각 0.3 ml(-11%), 0.2 ml(-8%) 였다. 이약의 5 배용량의피나스테 리드를투여한다른두임상시험에서사정액감소량의중앙값은위약투여군과비교시약 257

260 제 51 호 _ 의약품안전성정보 0.5 ml(-25%) 로유의한감소를보였으나, 이러한현상은투약을중단하면회복되었다. 임상시험에서보고된유방압통 비대, 과민반응및고환통의유병율은투약군과위약군에 서유사하였다. 2) 피나스테리드 5 mg 을투여한임상시험 4 년간의위약대조임상시험 (PLESS, Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study) 에서 45 세에서 78 세의전립선비대환자 ( 증상유무와무관 ) 3,040 명을대상으로 4 년에걸친안전성평가를실시하였다. 피나스테리드 5mg 으로치료한 3.7%(57 명의환 자 ), 위약으로치료한 2.1% (32 명의환자 ) 가성기능관련이상반응으로치료를중단하였으 며, 가장빈번하게보고된이상반응은성기능관련이상반응이었다. 4 년간의임상시험에서 위약보다높은빈도로발현하였고피나스테리드 5mg 에서의발현율이 1% 이상이었으며 임상시험연구자에의해약물과관련가능성이있거나, 상당히관련되어있거나, 분명히관 련되어있다고간주된이상반응은다음표 2 와같았다. 임상시험 2 4 년에서는투여군간 발기부전, 성욕감퇴, 사정장애발현율에유의한차이가없었다. < 표 2 > 피나스테리드 5mg 을전립선비대환자에게투여시약물관련이상반응 피나스테리드 5mg (n=1,524) 1 년 (%) 2~4 년 (%) 위약 (n=1,516) 피나스테리드 5mg(n=1,524) 위약 (n=1,516) 발기부전 성욕감퇴 사정량감소 사정장애 유방비대 유방압통 발진 전립선비대증환자에게피나스테리드 5mg 을투여한 1 년간위약대조, 3 상임상시험과 5 년간수행된공개, 확장시험에서의이상반응프로파일은유사하였다. 피나스테리드 5mg 의투여기간이증가함에따라이상반응이증가하지않았다. 투여기간동안새로운약물 관련성기능이상반응의보고가감소하였다. 3,047 명의환자를대상으로 4-6 년간수행한위약및양성대조임상시험에서, 피나스테리 드 5mg 을투여한투여군에서 4 건의유방암이발생하였고, 위약군및양성대조군에서는 발생하지않았다. 별도의 3,040 명의환자를대상으로 4 년간수행한위약대조임상시험에 서위약군에서 2 건의유방암이발생하였고피나스테리드 5mg 투여군에서는발생하지않 았다. 18,882 명의건강한남성이참여한 7 년간의위약대조임상시험 (Prostate Cancer Prevention Trial, PCPT) 에서피나스테리드 5 mg 투여군에서 1 건의유방암이발생하 258

261 2. 안전성정보처리현황 였고, 위약군에서도 1 건의유방암이발생하였다. 피나스테리드 1 mg과 5 mg에서남성유방암에대한시판후보고가있다. 피나스테리드의장기간투여와남성유방신생물간의관련성은현재알려져있지않다. PCPT 임상시험은직장수지검사에서정상이고 PSA 수치가 3.0 ng/ ml인 55세이상 18,882 명의남성이참여한 7년간의무작위, 이중맹검, 위약대조임상시험이었다. 남성들은피나스테리드 5 mg 또는위약을 1일 1회투여받았다. 환자들은매해직장수지검사및 PSA를평가받았으며, 생체조직검사는 PSA가상승되거나직장수지검사에서비정상으로나온경우와임상시험마지막에시행되었다. 위약을투여받은남성 (1.1%) 에비해피나스테리드를투여받은남성 (1.8%) 에서 Gleason 등급 8-10 의전립선암의발생빈도가더높았다. 다른 5α-환원효소억제제 ( 두타스테리드 ) 에대한 4년간의위약대조임상시험에서도 Gleason 등급 8-10 의전립선암에대한유사한결과가관찰되었다 (1% 두타스테리드 vs. 위약 0.5%). 피나스테리드 1 mg을투여받은남성에서의임상적유의성은알려져있지않다. 3) 시판후다음과같은이상반응이추가로보고되었다. 이이상반응은불특정인구집단에서자발적으로보고된것이기때문에, 발생빈도를신뢰성있게예측하거나약물노출과의인과관계를확립하는것은일반적으로가능하지않다. - 면역계 : 얼굴혹은입술의종창, 발진, 가려움증, 두드러기등의과민반응 - 정신계 : 우울증 - 생식계및유방 : 사정장애 ; 유방압통및비대 ; 고환통 ; 발기부전, 성욕감퇴, 사정장애, 오르가즘장애등투여중단후지속되는성기능장애 ; 남성불임그리고 / 또는정액의질저하. 피나스테리드투여중단후정액의질정상화혹은개선이보고되었다 ; 남성유방암 - 위장장애 ( 속쓰림 ), 어지러움, 두통 5. 일반적인주의사항 1) 의사는환자에게멍울, 통증및유두분비물, 유방비대, 압통및신생물을포함한유방의변화가있을경우신속히의사에게보고하도록안내한다. 2) 의사는이약으로치료하는동안일부환자에서사정량이감소할수있다는것을환자에게알려야한다. 이런사정량감소가정상적인성기능을방해하는것으로보이지는않지만이약으로치료를받는환자에게발기부전과성욕감퇴가발생할수도있다. 3) 직장수지검사에서정상이고 PSA 수치가 3.0 ng/ ml인 55세이상의남성을대상으로 7 년간피나스테리드일일 5mg을복용한 PCPT 임상시험에서 Gleason 등급 8-10의전립선암위험성이증가되었다 ( 피나스테리드 1.8 % vs 위약 1.1 %). 다른 5α-환원효소억제제 ( 두타스테리드 ) (1% 두타스테리드 vs 0.5% 위약 ) 에대한 4년 259

262 제 51 호 _ 의약품안전성정보 간의위약대조임상시험에서도비슷한결과가관찰되었다. 5α-환원효소억제제는고등급전립선암발전의위험성을증가시킬수있으나, 전립선부피를감소시키기위한 5α- 환원효소억제제효과때문인지, 이러한연구들의결과에영향을미치는다른요인들때문인지는확립되지않았다. 6. 상호작용임상적으로중요한약물상호작용은밝혀진바가없다. 이약은시토크롬 P450 관련약물대사효소계에는영향을끼치지않는다고알려졌다. 안티피린, 디곡신, 글리부리드, 글리벤클라미드, 프로프라놀롤, 테오필린및와파린등과이약의상호작용조사를위한임상시험을실시한바있으나유의한상호작용이관찰되지않았다. 비록상호작용에관한연구를실시하지는않았으나, 임상시험시피나스테리드 1 mg 혹은그이상의용량은아세트아미노펜, 아세틸살리실산 (α)-차단제, α-차단제, 진통제, ACE 저해제, 항경련제, 벤조디아제핀, β-차단제, 칼슘통로차단제, Cardiac nitrates, 이뇨제, H2 길항제, HMG-CoA 환원효소저해제, Prostaglandin synthetase 저해제 (NSAIDs) 및퀴놀론계항균제와도임상적으로유의한이상반응없이병용하여사용되었다. 7. 임부에대한투여 1) 이약을여성에게투여하여서는안된다. 2) 임신한랫트에게피나스테리드를 100 mcg/kg/ 일 100mg/kg/ 일의용량범위 ( 사람에서의상용량의 5 5,000 배 ) 로투여하면수컷차산자에서의요도하열 (hypospadias) 의발생률이투여용량에비례하여 % 로증가되었다. 피나스테리드 30 mcg/kg/ 일이상의용량 ( 사람에서의상용량의 1.5 배이상 ) 을임신한랫트에게투여하면전립선과정낭의무게가감소되고포피분리가지연되며, 일시적인유두발달을보이는수컷차산자가생산되었다. 또한 3 mcg/kg/ 일이상의용량 ( 사람에서의상용량의 ¼) 을임신한랫트에게투여하면항문과생식기사이의거리가감소된수컷차산자가생산되었다. 이러한효과들이수컷랫트에게유도되는시기는임신 일사이인것으로밝혀졌다. 위의변화들은 type II 5α-환원효소억제제계열에속한약물들의약리학적효과로, 선천적으로 type II 5α-환원효소가결핍된남성유아에서보고된바와유사하다. 자궁내에서다양한용량의피나스테리드에노출된적이있는암컷차산자에서는비정상적소견이발견되지않았다. 3) 피나스테리드를투여받은수컷랫트 (80 mg/kg/ 일, 사람에서의상용량의 488 배 ) 와피나스테리드를투여받지않은암컷랫트를교미시켜생산된제 1 세대수컷및암컷차산자에서는발생상의비정상적소견이관찰되지않았다. 임신후기및수유기동안 3 mg/kg/ 일의용량 ( 사람에서의상용량의 150 배 ) 을투여시에는 260

263 2. 안전성정보처리현황 제 1 세대수컷차산자의수태능이경미하게감소하였으나, 암컷차산자에는아무런영향이없었다. 임신 6 18 일사이에자궁내에서 100 mg/kg/ 일의용량 ( 사람에서의상용량의 5000 배 ) 의피나스테리드에노출된토끼의태자에서는최기형의증거를발견할수없었다. 그러나이시험에서는생식계발생시기동안피나스테리드에노출되지않았으므로수컷생식기에대한영향을기대할수없었다. 4) 배자및태자발생시기동안자궁내에서피나스테리드에노출되었을때의효과는랫트나토끼에비해사람의발생과정에서의영향을더잘예측할수있게해주는동물모델인리서스원숭이에서평가되었다 ( 임신 일 ). 임신한원숭이에게 800ng/ 일의용량 (1mg/ 일의용량을복용하는남성의정액으로부터여성에게노출될수있는피나스테리드최고용량의 250배이상 ) 을정맥투여했을때수컷태자에서의비정상적소견은관찰되지않았다. 사람태아의발생과정에서의영향을예측하기위해원숭이모델을사용하는것이적절한지를확인하기위하여이약 2mg/kg/ 일을임신한원숭이에게경구투여했을때, 수컷태자외부생식기에서의비정상적소견이관찰되었다. 수컷태자에서의다른이상은발견되지않았으며, 암컷태자에서는어떤투여용량에서도피나스테리드와관련된이상은관찰되지않았다. 8. 수유부에대한투여 이약을여성에게투여하여서는안된다. 피나스테리드가유즙으로분비되는지여부는알려져있지않다. 9. 소아에대한투여 이약을소아환자에게투여하여서는안된다. 소아에서의안전성및유효성은확립되어있지않다. 10. 고령자에대한투여이약은 65세이상의환자를대상으로유효성에대한임상연구를실시하지않았다. 피나스테리드 5mg을투여한약동학적자료를근거할때이약을고령자에게투여시용량조절이필요하지않다. 그러나, 이약은고령자에대한유효성이확립되어있지않다. 11. 임상검사치에의영향 세환자를대상으로하여실시한이약의임상시험에서혈청내전립선특이항원 (PSA) 의평균값이 0.7ng/mL 에서 12개월째에는 0.5ng/mL 로감소되었다. 피나스테리드를전립선비대증을가진노인환자에게사용할때에는 PSA 수치가약 50% 감소한바있다. 이약을 261

264 제 51 호 _ 의약품안전성정보 복용하고있는동안 PSA 수치를검사한경우에는그결과수치를적절하게해석하는것을고려 하여야한다. 12. 과량투여시의처치임상시험시에피나스테리드 400 mg을 1회복용하거나 80 mg/ 일의용량으로 3개월간복용한경우에도이상반응은발생하지않았다. 추가정보가수집되기전까지는피나스테리드과량복용시에특이한처치법으로권장할만한방법은없다. 수컷및암컷마우스에 1500 mg/m 2 (500 mg/kg) 의용량으로 1회경구투여하거나암컷및수컷랫트에 2360 mg/m 2 (400 mg/kg), 5900 mg/m 2 (1000 mg/kg) 을각각 1회경구투여한경우에는유의한치사율이관찰되었다. 13. 발암성, 변이원성, 수태능손상 1) 발암성수컷랫트에게 160mg/kg/ 일, 암컷랫트에게 320mg/kg/ 일까지 24개월간투여하였을때종양원성을나타내지않았다. 이용량은사람권장용량인피나스테리드 1mg/ 일을투여한남성의전신노출량의각각 888배와 2,192에해당한다. CD-1 마우스를이용한 19개월간발암원성연구에서 250mg/kg/ 일의용량 ( 사람노출량의 1,824 배 ) 에서통계학적으로유의한수준 (p 0.05) 의고환의레이딕 (Leydig) 세포선종의증가가관찰되었다. 25mg/kg/ 일의용량 ( 사람노출량의 184배 ) 를투여한마우스와 40mg/kg/ 일의용량 ( 사람상용량의 312배 ) 을투여한랫트에서레이딕세포의증식과혈장 LH 수치상승 ( 위약군보다 2-3배 ) 이확인되었다. 2) 생체외박테리아돌연변이시험포유류돌연변이시험또는생체외알칼리용출시험에서변이원성이관찰되지않았다. 생체외염색체이상시험에서고농도의피나스테리드 ( μ mol ) 을 Chines hamster ovary cell에투여하였을때염색체이상이약간증가하였다. 3) 수태능손상성적으로성숙한수컷랫트에게피나스테리드 80mg/kg/ 일 ( 사람노출량의 488배 ) 를 6주또는 12주후에생식능에대하여유의한영향을미치지않았으나, 24주또는 30주까지지속투여하였을때, 생식능과수정능의확실한감소와정낭과전립선무게의유의성있는감소가관찰되었다. 이러한모든변화는투여중단 6주내에가역적으로회복되었다. 피나스테리드를투여한랫트에서생식기능의감소는부속성기관들 ( 전립선과정낭 ) 에대한효과로정액전 (seminal plug) 를형성하지못하여생성되는 2차적인결과이다. 정액전 262

265 2. 안전성정보처리현황 은랫트의정상적수태능에필수적요소이며사람과관련되어있지않다. 14. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관할것. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의할것. 피나스테리드단일제 (5mg, 경구 ) (Finasteride) Ü 사용상의주의사항 1. 경고 1) 이약은소아또는여성에게투여하지않는다. 2) 임신한여성및임신했을가능성이있는여성은피나스테리드의흡수및그이후남성태아에대한잠재적위험의가능성이있으므로이약의부서지거나깨진조각을만져서는안된다. 이약은코팅되어있기때문에, 깨지거나부서지지않았다면정상적인취급시에는활성성분과의접촉을방지할수있다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약에대해과민증환자 2) 여성 3) 소아 4) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당 -갈락토오스흡수장애 (glucosegalactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면안된다. 3. 다음환자에는신중히투여할것 간기능에이상이있는환자 4. 이상반응 1) 이약은내약성이우수하고이상반응은일반적으로경미하고일시적이었다. 263

266 제 51 호 _ 의약품안전성정보 2) 외국에서 4년간의위약대조임상시험 (PLESS, Proscar Long Term Efficacy and Safety Study) 에서이약으로치료를받은 1,524명의환자와위약치료를받은 1,516명의환자 에대한 4년에걸친안전성평가를실시하였다. 이약으로치료한 3.7%(57 명의환자 ), 위 약으로치료한 2.1%(32 명의환자 ) 가성기능관련이상반응으로치료를중단하였으며, 가장 빈번하게보고된이상반응은성기능관련이상반응이었다. 4년간의임상시험에서위약보다 높은빈도로발현하였고이약에서의발현율이 1% 이상이었으며임상시험연구자에의해 약물과관련되어있을가능성이있거나, 아마도관련되어있거나, 분명히관련되어있다 고간주된이상반응은다음표1과같았다. 임상시험 2 4년에서는투여군간발기부전, 성 욕감퇴, 사정장애발현율에유의한차이가없었다. 표1. 약물관련이상반응 1년 (%) 2 4년 (%) 이약 (n=1,524) 위약 (n=1,516) 이약 (n=1,524) 위약 (n=1,516) 발기부전 성욕감퇴 사정액감소 사정장애 유방비대 유방압통 발진 ) 장기사용에관한자료 3,047 명의환자를대상으로 4-6년간수행한위약및양성대조임상시험에서, 피나스테리드 5mg을투여한투여군에서 4건의유방암이발생하였고, 위약군및양성대조군에서는발생하지않았다. 별도의 3,040 명의환자를대상으로 4년간수행한위약대조임상시험에서위약군에서 2건의유방암이발생하였고피나스테리드 5mg 투여군에서는발생하지않았다. 18,882 명의남성이참여한 7 년간의위약대조임상시험 (Prostate Cancer Prevention Trial, PCPT) 에서피나스테리드투여군및위약군에서각각 1 건의유방암이발생하였다. 남성유방암에대한시판후보고가있다. 피나스테리드의장기간투여와남성유방신생물간의관련성은현재알려져있지않다. PCPT 임상시험은직장수지검사에서정상이고 PSA 수치가 3.0 ng/ ml인 55세이상 18,882 명의남성이참여한 7년간의무작위, 이중맹검, 위약대조임상시험이었다. 남성들은피나스테리드 5 mg 또는위약을 1일 1회투여받았다. 환자들은매해직장수지검사및 PSA를평가받았으며, 생체조직검사는 PSA가상승되거나직장수지검사에서비정상으로나온경우와임상시험마지막에시행하였다. 위약을투여받은남성 (1.1%) 에비해피나 264

267 2. 안전성정보처리현황 스테리드를투여받은남성 (1.8%) 에서 Gleason 등급 8-10 의전립선암의발생빈도가더높았다. 다른 5α-환원효소억제제 ( 두타스테리드 ) 에대한 4년간의위약대조임상시험에서도 Gleason 등급 8-10 의전립선암에대한유사한결과가관찰되었다 (1% 두타스테리드 vs. 위약 0.5%). 피나스테리드 5mg을투여받은전립선암환자에서의임상적유익성은입증되지않았다. 4) 외국에서시판된후에동제제그리고 / 또는피나스테리드저용량에서다음과같은이상반응이추가로보고되었다. 이이상반응은불특정인구집단에서자발적으로보고된것이기때문에, 발생빈도를신뢰성있게예측하거나약물노출과의인과관계를확립하는것은일반적으로가능하지않다. - 면역계 : 얼굴혹은입술의종창, 가려움증, 두드러기등의과민반응 - 정신계 : 우울증 ; 투여중단후지속되는성욕감퇴 - 생식계및유방 : 고환통 ; 투여중단후지속되는발기부전 ; 남성불임그리고 / 또는정액의질저하. 피나스테리드투여중단후정액의질정상화혹은개선이보고되었다 ; 남성유방암 - 위장장애 ( 속쓰림 ), 어지러움, 두통 5) 국내에서 6년동안 3,675 명을대상으로실시한시판후조사결과이상반응의발현빈도율은인과관계와상관없이 107명에서 124건 (3.37%) 이보고되었고, 이중이약과인과관계가있을수있는것으로평가된것은위장장애 ( 속쓰림 ), 발기부전, 성욕감퇴, 사정장애 ( 정액량감소 ), 발진, 가려움증, 과민반응, 두통, 어지러움이었다. 1 소화기계 : 소화불량, 변비, 위장장애 ( 속쓰림 ), 목마름등 7건 (0.19%) 2 비뇨생식기계 : 발기부전, 성욕감퇴, 사정장애 ( 정액량감소 ) 등 102건 (2.78%) 3 피부 : 발진, 가려움증등 2건 (0.05%) 4 전신이상 : 양손저림, 과민반응, 두통, 권태감등 6건 (0.16%) 5 기타 : 어지러움, 중이염, 간기능이상등 7건 (0.19%) 5. 일반적주의 1) 이약에의한약효는즉시명백하게나타나지않으므로다량의잔류뇨를가지는환자나심각하게요속이감소한환자는장애적인요로질환에대해주의깊게검사받아야한다. 2) 의사는이약으로치료를시작하기에앞서감염, 전립선암, 협착질환, 저장성방광또는양성전립선비대증 (BPH) 과유사한다른신경질환을확인하기위한적절한평가를실시해야하며, 환자에게제품설명서를읽어보도록지도하고처방을갱신할때마다한번더읽어보도록하여환자들이이약과관련된최신정보를인식하도록한다. 3) 의사는이약으로치료하는동안일부환자에서사정액이감소할수있다는것을환자에 265

268 제 51 호 _ 의약품안전성정보 게알려야한다. 이런사정액감소가정상적인성기능을방해하는것으로보이지는않지만이약으로치료를받는환자에게발기부전과성욕감퇴가발생할수도있다. 4) 직장수지검사에서정상이고 PSA 수치가 3.0 ng/ ml인 55세이상의남성을대상으로 7 년간피나스테리드일일 5mg을복용한 PCPT 임상시험에서 Gleason 등급 8-10의전립선암위험성이증가되었다 ( 피나스테리드 1.8 % vs 위약 1.1 %). 다른 5α-환원효소억제제 ( 두타스테리드 ) (1% 두타스테리드 vs 0.5% 위약 ) 에대한 4년간의위약대조임상시험에서도비슷한결과가관찰되었다. 5α-환원효소억제제는고등급전립선암발전의위험성을증가시킬수있으나, 전립선부피를감소시키기위한 5α- 환원효소억제제효과때문인지, 이러한연구들의결과에영향을미치는다른요인들때문인지는확립되지않았다. 6. 상호작용 1) 이약과관련된약물상호작용은알려진바없다. 2) 이약은시토크롬 P450 관련약물대사효소계에는영향을끼치지않으므로이러한기전으로대사되는약물인프로프라놀롤, 디곡신, 글리브리드, 와르파린, 테오필린, 안티피린등과의상호작용은나타나지않는다. 3) ACE저해제, α 차단제, β 차단제, 칼슘채널차단제, 심장성질산염제, 이뇨제, H 2 길항제, HMG Co A환원효소저해제, 비스테로이드성항염제 (NSAIDS), 퀴놀론제, 벤조디아제핀등과의병용투여시임상적으로유의한이상반응은나타나지않는다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 이약은임부나임신하고있을가능성이있는부인에는투여를금한다. 이약을임부가복용시남성태아의외부생식기의비정상을초래할수있다 (Ⅱ형 5α 환원효소저해제가테스토스테론이디하이드로테스토스테론으로전환되는것을저해한다 ). 만일이약을임신중에복용했거나또는이약을복용하는도중에임신이되면임신여성에게남성태아에대한잠재적위험성을알려주어야한다. 암컷랫트를대상으로한동물실험에서임신중에저용량의이약을투여하였을때수컷새끼의외음부기형을초래하였다.. 2) 이약의부서진조각이흡수되어임부의남성태아외부생식기에비정상을초래할수있으므로이약의부서진조각은임부나임신했을가능성이있는부인이취급해서는안된다그러나, 이약은깨어지거나부서지지않았다면코팅이되어있어정상적인취급시에는주성분에노출되지않는다. 3) 임상시험에서이약 5mg/day 를 6-24주동안복용한피험자의정액에서소량의피나스테리드가회수되었다. 임신한여성에게이약으로치료를받은환자의정액으로노출되 266

269 2. 안전성정보처리현황 게되는피나스테리드농도는 rhesus 원숭이동물실험에서보고된태아의발육기형에 대한 no-effect level 에해당하는피나스테리드의농도보다 배낮은용량이다. 4) 이약의모유로의이행여부는확실하지않으며수유부에는투여하지않는다. 8. 소아에대한투여 소아에대한안전성및유효성이확립되어있지않으므로소아에게는투여할수없다. 9. 고령자에대한투여외국에서위약대조임상시험 (PLESS) 에참가한피험자중 65세이상은 1,480 명이었고 75세이상은 105명이었다. 고령자와젊은피험자간의안전성과유효성에유의한차이가관찰되지않았으며, 다른임상적경험에서도고령자와보다젊은환자간의반응에차이가없었다. 고령자에대한용량조절이필요하지않다. 10. 임상검사치에의영향 1) 이약으로치료를받은전립선암환자에서임상적효능은입증되지않고있다. 대조임상시험에서연속적인전립선특이항원 (PSA) 수치와전립선생검으로 PSA가증가된양성전립선비대증환자를모니터하였다. 이러한 BPH임상시험에서, 이약은전립선암진단비율을변화시키지않는것으로나타났다. 또한, 전립선암의전체적인발병률은이약으로치료를받은환자또는위약치료를받은환자에서유의한차이가없었다. 이약은전립선암존재하에서도양성전립선비대증환자의혈청 PSA 농도를대략 50% 정도감소시킨다. 이런감소는개별환자에따라편차가있긴하지만, 전체 PSA수치범위에서예측가능하다. PLESS 임상시험의 3,000명이상환자로부터얻은 PSA 자료분석결과, 6개월이상이약으로치료를받은전형적인환자의 PSA수치는치료를받지않은남성의정상범위와비교시 2배로조정해야한다는사실이확인되었다. 이런조정으로 PSA 분석의민감도와특이도가보존되고, 전립선암진단능력을유지할수있다. 이약으로치료를받는환자의지속적인 PSA 수치증가는이약의치료에대한비순응문제를고려하는것을비롯하여주의깊게평가해야한다. 유리 PSA수치백분율 ( 총 PSA에대한유리 PSA의비율 ) 은이약으로인해유의하게감소하지않는다. 총 PSA에대한유리 PSA의비율은이약의영향하에서도그대로유지된다. 전립선암진단에유리 PSA수치백분율을보조수단으로활용하는경우, 이수치에대한조정이불필요하다. 2) 양성전립선비대증환자에서, 이약은 cortisol, estradiol, prolactin, 갑상선자극호르몬또는 thyroxine 의순환정도에영향을주지않았다. 혈장지질프로파일 ( 즉총콜레 267

270 제 51 호 _ 의약품안전성정보 스테롤, 저밀도지단백, 고밀도지단백, 트리글리세리드 ) 또는골밀도에대한임상적으로중요한약물효과는관찰되지않았다. 이약을복용하는환자에서황체형성호르몬 (LH) 과난포자극호르몬 (FSH) 이약 10% 증가하는것이관찰되었지만, 수준은정상범위이내였다. 건강한지원자에서이약의치료는성선자극호르몬방출인자에대한 LH와 FSH의반응을변화시키지않는데, 이는시상하부 뇌하수체 고환축이영향받지않음을시사한다. 건강한남성지원자에서정액파라미터를평가하기위한 24주간의피나스테리드치료는정액농도, 운동성, 형태, ph에임상적으로유의한영향을주지않았다. 사정시전체정액량이감소되었고 0.6 ml (22.1%) 의평균사정량감소가관찰되었다. 이들파라미터는정상수준범위안에있었으며치료를중단하자소멸되기시작하여평균 84주후기저상태로회복되었다. 11. 과량투여시의처치 1) 이약의과다복용시에권장되는특별한치료법은없다. 2) 이약을 400 mg까지단회투여하거나 3개월간 1일 80 mg까지반복투여한환자에서이상반응이나타나지않았다. 국내품목현황 1. 피나스테리드단일제 1mg 연번 업체명 제품명 비고 1 ( 주 ) 녹십자 네오페시아정1밀리그램 ( 피나스테리드 ) 제조 2 ( 주 ) 뉴젠팜 뉴젠피나스테리드정1밀리그램 제조 3 ( 주 ) 대웅제약 베아리모정 ( 피나스테리드 ) 제조 4 ( 주 ) 동구제약 알로펙정 ( 피나스테리드 ) 제조 5 ( 주 ) 드림파마 레나시딘정1밀리그램 ( 피나스테리드 ) 제조 6 ( 주 ) 메디카코리아 다모페시아정 ( 피나스테리드 ) 제조 7 ( 주 ) 셀트리온제약 모나스틴정 ( 피나스테리드 ) 제조 8 ( 주 ) 씨티씨바이오 마이시아정 ( 피나스테리드 ) 제조 9 ( 주 ) 유한양행 페로시아정1밀리그램 ( 피나스테리드 ) 제조 10 ( 주 ) 종근당 헤어스모정 ( 피나스테리드 ) 제조 11 ( 주 ) 태준제약 스타페시아정1밀리그람 ( 피나스테리드 ) 제조 12 ( 주 ) 태평양제약 피나필로정1밀리그램 ( 피나스테리드 ) 제조 13 ( 주 ) 하원제약 두피나정 ( 피나스테리드 ) 제조 14 경동제약 ( 주 ) 알로스칸정 ( 피나스테리드 ) 제조 268

271 2. 안전성정보처리현황 연번 업체명 제품명 비고 15 고려제약 ( 주 ) 메디페시아정1밀리그람 ( 피나스테리드 ) 제조 16 광동제약 ( 주 ) 케이시아정 ( 피나스테리드 ) 제조 17 국제약품공업 ( 주 ) 알로페시드정 ( 피나스테리드 ) 제조 18 동광제약 ( 주 ) 피나스텔정1mg( 피나스테리드 ) 제조 19 동국제약 ( 주 ) 피나시딜정 ( 피나스테리드 ) 제조 20 동성제약 ( 주 ) 헤어피나정1밀리그람 ( 피나스테리드 ) 제조 21 동화약품 ( 주 ) 헤어페시아정 ( 피나스테리드 ) 제조 22 명문제약 ( 주 ) 다모케어정 ( 피나스테리드 ) 제조 23 삼아제약 ( 주 ) 발트만정 ( 피나스테리드 ) 제조 24 삼익제약 ( 주 ) 파세드정1mg( 피나스테리드 ) 제조 25 삼일제약 ( 주 ) 리드페시아정 ( 피나스테리드 ) 제조 26 삼진제약 ( 주 ) 하이페시아정 ( 피나스테리드 ) 제조 27 슈넬생명과학 ( 주 ) 그로모정1밀리그람 ( 피나스테리드 ) 제조 28 신일제약 ( 주 ) 알로게인정 ( 피나스테리드 ) 제조 29 신풍제약 ( 주 ) 바로피나정 ( 피나스테리드 ) 제조 30 아주약품 ( 주 ) 헤나모정1밀리그람 ( 피나스테리드 ) 제조 31 영일제약 ( 주 ) 피나베린정1밀리그램 ( 피나스테리드 ) 제조 32 영풍제약 ( 주 ) 푸로스타정1mg( 피나스테리드 ) 제조 33 유니메드제약 ( 주 ) 알로시아정 ( 피나스테리드 ) 제조 34 이연제약 ( 주 ) 피나페시아정1밀리그램 ( 피나스테리드 ) 제조 35 일동제약 ( 주 ) 헤어모린정1밀리그램 ( 피나스테리드 ) 제조 36 제이더블유중외신약 ( 주 ) 모나드정 ( 피나스테리드 ) 제조 37 제이더블유중외제약 ( 주 ) 모나스타정1밀리그램 ( 피나스테리드 ) 제조 38 제일약품 ( 주 ) 모나필정1밀리그램 ( 피나스테리드 ) 제조 39 진양제약 ( 주 ) 모나리드정1밀리그람 ( 피나스테리드 ) 제조 40 케이엠에스제약 ( 주 ) 프로시정 ( 피나스테리드 ) 제조 41 태극제약 ( 주 ) 피나모린정 ( 피나스테리드 ) 제조 42 한국바이오켐제약 ( 주 ) 유나피아정 ( 피나스테리드 ) 제조 43 한국엠에스디 ( 유 ) 프로페시아정1밀리그램 ( 피나스테리드 ) 수입 44 한국유나이티드제약 ( 주 ) 유나시아정 ( 피나스테리드 ) 제조 45 한국유니온제약 ( 주 ) 스카테리드정 ( 피나스테리드 ) 제조 46 한국콜마 ( 주 ) 마이페시아정 ( 피나스테리드 ) 제조 47 한미약품 ( 주 ) 피나테드정 ( 피나스테리드 ) 제조 48 한올바이오파마 ( 주 ) 헤어그로정1밀리그램 ( 피나스테리드 ) 제조 49 한화제약 ( 주 ) 헤어게인정 ( 피나스테리드 ) 제조 269

272 제 51 호 _ 의약품안전성정보 연번업체명제품명비고 50 현대약품 ( 주 ) 미노페시아정 1 밀리그람 ( 피나스테리드 ) 제조 51 파일약품 ( 주 ) 모겐정 1 밀리그램 ( 피라스테리드 ) 제조 2. 피나스테리드단일제 5mg 연번 업체명 제품명 비고 1 ( 주 ) 동구제약 유로리드정 ( 피나스테리드 ) 제조 2 ( 주 ) 메디카코리아 스카테론정 ( 피나스테리드 ) 제조 3 ( 주 ) 유영제약 프로리드정 ( 피나스테리드 ) 제조 4 ( 주 ) 유한양행 파나스카정 ( 피나스테리드 ) 제조 5 ( 주 ) 종근당 프로스몰정 ( 피나스테리드 ) 제조 6 ( 주 ) 태준제약 피나스테릴정 ( 피나스테리드 ) 제조 7 ( 주 ) 태평양제약 피나이스정 ( 피나스테리드 ) 제조 8 경동제약 ( 주 ) 유로스칸정 ( 피나스테리드 ) 제조 9 고려제약 ( 주 ) 유로피나정 ( 피나스테리드 ) 제조 10 국제약품공업 ( 주 ) 피나스티드정 ( 피나스테리드 ) 제조 11 근화제약 ( 주 ) 피나드론정 ( 피나스테리드 ) 제조 12 대원제약 ( 주 ) 핀카정 ( 피나스테리드 ) 제조 13 동광제약 ( 주 ) 피나스텔정 ( 피나스테리드 ) 제조 14 동성제약 ( 주 ) 트로피나정 ( 피나스테리드 ) 제조 15 보령제약 ( 주 ) 보령피나스테리드정5밀리그람 ( 피나스테리드 ) 제조 16 부광약품 ( 주 ) 피나스틴정 ( 피나스테리드 ) 제조 17 삼남제약 ( 주 ) 피나카정 ( 피나스테리드 ) 제조 18 삼익제약 ( 주 ) 파세드정 ( 피나스테리드 ) 제조 19 삼천당제약 ( 주 ) 파나드정 ( 피나스테리드 ) 제조 20 신풍제약 ( 주 ) 프로피나정 ( 피나스테리드 ) 제조 21 아주약품 ( 주 ) 스카렉스정 ( 피나스테리드 ) 제조 22 영일제약 ( 주 ) 피나베린정 ( 피나스테리드 ) 제조 23 영진약품공업 ( 주 ) 피나로신정 ( 피나스테리드 ) 제조 24 영풍제약 ( 주 ) 푸로스타정 ( 피나스테리드 ) 제조 25 유니메드제약 ( 주 ) 유니볼드정 ( 피나스테리드 )( 수출용 ) 제조 26 이연제약 ( 주 ) 알파스카정 ( 피나스테리드 ) 제조 27 일성신약 ( 주 ) 프로엠정5밀리그람 ( 피나스테리드 ) 제조 28 일양약품 ( 주 ) 일양피나스테리드정 ( 피나스테리드 ) 제조 29 제이더블유중외신약 ( 주 ) 피로이드정 ( 피나스테리드 ) 제조 30 제이더블유중외제약 ( 주 ) 피나스타정 ( 피나스테리드 ) 제조 270

273 2. 안전성정보처리현황 연번 업체명 제품명 비고 31 하나제약 ( 주 ) 푸로케어정 ( 피나스테리드 ) 제조 32 한국넬슨제약 ( 주 ) 피스테리정 ( 피나스테리드 ) 제조 33 한국산도스 ( 주 ) 제피나정5밀리그람 ( 피나스테리드 ) 수입 34 한국엠에스디 ( 유 ) 프로스카정 ( 피나스테리드 ) 수입 35 한림제약 ( 주 ) 한림피나스테리드정 ( 피나스테리드 ) 제조 36 한올바이오파마 ( 주 ) 한올피나스테리드정 제조 271

274 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 니메술리드단일제 ( 경구 ) (Nimesulide) 분류번호 ː [01140] 해열. 진통. 소염제 정보구분 ː 의약품안전성정보처리 정보원 ː 유럽의약품청 (EMA) 정보사항 ː 효능효과항목, 이상반응항목 - 효능효과항목에 " 골관절염 " 적응증삭제및 " 니메술리드는 2차치료목적으로만사용해야하며, 환자개개인의전반적인위험성평가에근거하여처방해야한다 " 등추가 - 이상반응항목에 " 소화기계 : 위장관출혈, 십이지장궤양및천공, 위궤양및천공부작용빈도를 ' 때때로 ' 로수정등추가 처리결과 ː 허가사항변경지시 ( 의약품안전정보팀-28500호, ) 조치내용 니메술리드단일제 ( 경구 ) (Nimesulide) Ü 효능효과 급성통증 ( 수술후통증, 치통, 두통, 요통 ), 원발성월경통 니메술리드는 2 차치료목적으로만사용해야하며, 환자개개인의전반적인위험성평가에근 거하여처방해야한다. Ü 사용상의주의사항 1. 경고 1) 이약투여로황달, 치명적전격성간염, 간괴사, 간부전 ( 일부는치명적임 ) 을포함한중증 272

275 2. 안전성정보처리현황 의간관련이상반응이드물게보고되었다. 이약복용후간기능이상을암시하는증상및 / 또는징후 ( 식욕부진, 오심, 복통, 구토, 피로, 질은소변색또는황달 ) 가있는환자, 간질환과관련된임상증상이나전신적인징후 ( 예 : 호산구증가증, 발진 ) 가발현되거나또는간기능수치가비정상적으로발전한환자에있어서는이약투여를중단해야하며, 이약의투여를다시시작하지않는다. 2) 매일세잔이상정기적으로술을마시는사람이이약이나다른해열진통제를복용해야할경우반드시의사또는약사와상의해야한다. 이러한사람이이약을복용하면위장출혈이유발될수있다. 3) 심혈관계위험 : 이약을포함한비스테로이드성소염진통제는중대한심혈관계혈전반응, 심근경색증및뇌졸중의위험을증가시킬수있으며, 이는치명적일수있다. 투여기간에따라이러한위험이증가될수있다. 심혈관계질환또는심혈관계질환의위험인자가있는환자에서는더위험할수도있다. 의사와환자는이러한심혈관계증상의발현에대하여신중히모니터링하여야하며, 이는심혈관계질환의병력이없는경우에도마찬가지로적용된다. 환자는중대한심혈관계독성의징후및 / 또는증상및이러한증상이발현되는경우취할조치에대하여사전에알고있어야한다. 4) 위장관계위험 : 이약을포함한비스테로이드성소염진통제는위또는장관의출혈, 궤양및천공을포함한중대한위장관계이상반응의위험을증가시킬수있으며, 이는치명적일수있다. 이러한이상반응은투여기간동안에경고증상없이발생할수있다. 고령자는중대한위장관계이상반응의위험이더클수있다. 투여기간이길어질수록중대한위장관계이상반응의발생가능성이증가될수있으나단기투여시이러한위험이완전히배제되는것은아니다. 이약을투여하는동안위장관계궤양또는출혈의증상및징후에대하여신중히모니터링하여야하며, 중증의위장관계이상반응이의심되는경우즉시추가적인평가및치료를실시하여야한다. 비스테로이드성소염진통제를중증의위장관계이상반응이완전히배제될때까지투여중단하는것도치료법이될수있다. 고위험군의환자에게는비스테로이드성소염진통제와관련없는다른대체치료제를고려하여야한다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 소화성궤양환자 2) 위장관출혈, 뇌혈관출혈또는다른활동성출혈이있거나출혈장애의병력이있는환자 3) 중증의혈액응고장애환자 4) 중증의신장애환자 ( 크레아티닌청소율이 30 ml/ 분미만 ) 273

276 제 51 호 _ 의약품안전성정보 5) 중증의심부전환자 6) 간장애환자 7) 이약의성분또는아스피린등비스테로이드성소염진통제에간독성반응병력이있는환자 8) 알코올또는다른간독성이있는약물을투여중인환자 9) 알코올중독자또는약물중독자 10) 이약또는이약의성분에과민증이있는환자 11) 아스피린이나다른비스테로이드성소염진통제 (COX-2 저해제포함 ) 에대하여천식, 두드러기등의과민반응병력이있는환자 ( 이러한환자에서비스테로이드성소염진통제투여후치명적인중증의아나필락시양반응이드물게보고되었다.) 12) 관상동맥우회로술 (CABG) 전후에발생하는통증의치료 13) 발열또는인플루엔자유사증상이있는환자 14) 임부, 수유부, 소아 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 고령자특히쇠약한환자 2) 신장애환자비스테로이드성소염진통제의사용으로신기능이악화될수있으므로신장애환자에는주의가필요하다. 투약전후정기적으로신기능평가를해야한다. 신기능이악화된경우투약을중단해야한다. 또한혈액량이감소할수있는외과적수술의전후, 이뇨제투여중에는환자는이뇨량및신기능에주의한다. 3) 심부전환자 4) 출혈성질환, 소화기질환이있는환자 ( 위장관손상, 궤양성대장염, 크론씨병 ) 5) 항응고제또는혈소판응집억제약물로치료중인환자 6) 천식또는이와관련된만성비염, 부비동염및 / 또는코폴립등의질환이있는환자 ( 천식이발생할수있다. 4. 이상반응이약은일반적으로지시된용량에서내약성이우수하다. 1) 소화기계 : 자주설사, 구역, 구토, 때때로변비, 복부팽만감, 위염, 위장관출혈, 십이지장궤양및천공, 위궤양및천공, 매우드물게복통, 소화불량, 구내염, 혈변이나타날수있다. 2) 피부 : 탈락성피부염, 때때로가려움, 발진, 발한증가, 드물게홍반, 피부염, 매우드물 274

277 2. 안전성정보처리현황 게두드러기, 혈관신경성부종, 안면부종, 다형홍반, 피부점막안증후군 ( 스티븐스 -존슨증후군 ), 중독성표피괴사용해 ( 리엘증후군 ) 가나타날수있다. 3) 중추신경계 : 때때로어지러움, 매우드물게두통, 졸음, 뇌병증 ( 라이증후군 ) 이나타날수있다. 4) 호흡기계 : 때때로호흡곤란, 매우드물게천식, 기관지연축이나타날수있다. 5) 간장 : 흔하게간효소증가, 매우드물게간염, 전격성간염 ( 치사례를포함 ), 황달, 담즙정체가나타날수있다. 6) 신장및요로계 : 드물게배뇨곤란, 혈뇨, 소변축적, 매우드물게신부전, 핍뇨증, 신장염이나타날수있다. 7) 혈액계 : 드물게빈혈, 호산구증가, 매우드물게혈소판감소, 범혈구감소, 자색반병 (purpura) 이나타날수있다. 8) 정신신경계 : 드물게불안, 신경질, 악몽이나타날수있다. 9) 심혈관계 : 때때로고혈압, 드물게빈맥, 출혈, 혈압변동, 홍조가나타날수있다. 10) 대사및영양계 : 드물게고칼륨혈증이나타날수있다. 11) 과민반응 : 드물게과민반응, 매우드물게아나필락시반응이나타날수있다 12) 눈 : 드물게흐린시력, 매우드물게시력장애가나타날수있다. 13) 기타 : 때때로부종, 드물게권태감, 매우드물게체온저하가나타날수있다. 5. 일반적주의 1) 이약을투여하기전에이약및다른대체치료법의잠재적인위험성과유익성을고려하여, 치료상의유익성이위험성을상회하는경우에만투여하여야한다. 가능한최단기간최소유효용량을사용해야하며, 치료효과가없으면투여를중단한다. 2) 위장관계이상반응을유반할수있는약물을병용해야하는환자는반드시의사의주의깊은감독하에서사용해야한다. 3) 이약은류마티스관절염이나외상후자발적인퇴행및 / 또는허약에는추천되지않는다. 4) 다른비스테로이드성소염진통제에서눈의변화가보고된바있으므로시각장애가나타날경우에는투여를중지하고안과학적검사를받는다. 5) 위장관계이상반응 : 이약을포함한비스테로이드성소염진통제를궤양성질환또는위장관출혈의병력이있는환자에게처방시극심한주의를기울여야한다. 이러한환자의경우이러한위험인자가없는환자에비해비스테로이드성소염진통제투여시위장관출혈의발생위험이 10배이상증가하였다. 위장관계출혈을증가시키는다른위험인자로는경구용코르티코스테로이드또는항응고제병용, 비스테로이드성소염진통제의장기사용, 알코올섭취, 고령, 허약한건강상태등이있다. 치명적인위장관계이상반응에대한자발 275

278 제 51 호 _ 의약품안전성정보 적보고의대부분은고령자및허약자에서보고되었으므로, 이러한환자에게이약을투여시특별히주의하여야한다. 6) 고혈압 : 이약을포함한비스테로이드성소염진통제는고혈압을유발하거나, 기존의고혈압을악화시킬수있으며, 이로인해심혈관계유해사례의발생률이증가될수도있다. 치아짓계이뇨제또는루프형이뇨제를복용중인환자가비스테로이드성소염진통제병용투여시이들요법에대한반응이감소할수있다. 이약을포함한비스테로이드성소염진통제는고혈압환자에게는신중히투여해야한다. 이약의투여초기와투여기간동안에혈압을면밀히모니터링해야한다. 7) 울혈성심부전및부종 : 이약을포함한비스테로이드성소염진통제를복용하는일부환자에서체액저류및부종이관찰되었다. 이약은체액저류또는심부전이있는환자에서신중히투여해야한다. 8) 비스테로이드성소염진통제를장기간복용시신장유두괴사나기타신장손상이일어날수있다. 또한, 신혈류를유지하는데프로스타글란딘의역할이중요하므로, 심부전환자, 신장애환자, 이뇨제나 ACE 저해제를투여중인환자, 고령자등에서는특별한주의가필요하다. 투약을중단하면대부분치료전상태로회복된다. 9) 진행된신질환 : 진행된신질환환자에서이약사용에대한통제된임상시험은실시된바없다. 따라서, 진행된신질환환자에대해서는이약의투여가권장되지않는다. 이약의투여를개시해야한다면, 환자의신장기능에대해서면밀히관찰해야한다. 10) 이약을포함한비스테로이드성소염진통제의투여로빈혈이나타날수있으므로이약의투여후빈혈의증상또는징후가나타나는경우에는헤모글로빈치또는헤마토크리트치검사를해야한다. 11) 비스테로이드성소염진통제는혈소판응집을억제하며, 일부환자에서는출혈시간을연장시키는것이확인되었다. 아스피린과달리이약의혈소판기능에대한영향은상대적으로작고지속기간이짧으며가역적이다. 응고관련질환이있거나항응고제를투여하고있는경우와같이혈소판응집억제로인해부정적인영향을받을수있는환자는이약투여시신중히모니터링하여야한다. 12) 이약을장기간투여하는환자는정기적으로전혈구검사 (CBC), 이화학적검사뿐아니라간효소수치의비이상적인증가를확인할수있도록정기적으로일정한임상적검사를실시해야한다. 간질환또는신질환과관련된임상증상이나전신적인징후 ( 예 : 호산구증가증, 발진 ) 가발현되거나, 간기능수치가증가하거나또는비정상적인신기능검사결과가지속되거나악화되면, 이약의투여를중단하고다시시작하지않는다. 13) 아나필락시양반응 : 다른비스테로이드성소염진통제와마찬가지로아낙필락시양반응은약물에노출된경험이없는환자에서도일어날수있다. 이러한복합증상은아스피 276

279 2. 안전성정보처리현황 린이나다른비스테로이드성소염진통제투여후코폴립을동반하거나동반하지않은잠재적으로치명적인중증의기관지연축을나타내는천식환자에게전형적으로발생한다. 따라서관찰을충분히하고, 혈압강하, 호흡곤란, 흉부압박감등아나필락시양증상이나타나는경우에는즉시투여를중지하고적절한응급처치를실시하여야한다. 14) 피부반응 : 이약은탈락성피부염, 피부점막안증후군 ( 스티븐스 -존슨증후군 ) 및중독성표피괴사용해 ( 리엘증후군 ) 와같은중대한피부이상반응을일으킬수있으며, 이는치명적일수있다. 이들중대한이상반응은경고증상없이발생할수있다. 대부분의경우이러한이상반응은투여초기 1개월이내에발생한다. 환자는중대한피부발현증상및증후에대해알고있어야하며피부발진또는다른과민반응의최초증상및징후가나타날때약물투여를중단해야한다. 15) 천식환자중일부는아스피린에민감하게반응할수있다. 아스피린민감성천식환자에게아스피린을사용하는경우치명적일수있는중증의기관지연축이유발될수있다. 이러한환자에게서아스피린과다른비스테로이드성소염진통제간의기관지연축을포함한교차반응이보고되었다. 그러므로이약은이러한아스피린민감성환자에게는투여하지않도록하며, 천식환자에게는주의깊게사용하여야한다. 16) 이약은코르티코이드제제를대체하거나코르티코이드결핍증을치료하기위한약물로사용될수없다. 코르티코스테로이드의갑작스러운투여중단은코르티코스테로이드 - 반응성질환의악화를초래할수있다. 장기간코르티코스테로이드를복용해온환자에게이약을투여하고자할경우에는서서히용량을감소시켜야한다. 17) 이약의약리학적특성상염증의다른증상과징후를불현성화하여통증성및비감염성조건하에서감염성합병증의진단을지연시킬수있다. 18) 이약복용중열이나거나인플루엔자유사증상이나타나면복용을중단한다. 19) 환자가운전을하거나기계를조작하는경우에는이약이졸림과어지러움을일으킬수있음을미리알린다. 6. 상호작용 1) 이약은단백결합능력이높으므로단백결합을하는다른약물과병용시특히주의해야한다. 2) 이약과잠재적인간독성이있는약제를병용투여하지않는다. 3) 이약은 CYP2C9 를억제하므로, 이효소에의해대사되는약물의혈중농도를상승시킬수있다 4) 아래와같은약물은이약과병용시고칼륨혈증을일으키는경향이있으므로주의한다. : 칼륨염, 칼륨보존성이뇨제, ACE 저해제, 안지오텐신 II 저해제, 비스테로이드성소염 277

280 제 51 호 _ 의약품안전성정보 진통제, 헤파린 ( 저분자량또는비분리성 ), 사이클로스포린, 타크로리무스, 트리메토프림 5) 푸로세미드 : 임상시험및시판후조사결과이약의신장에서의프로스타글란딘합성억제에의해일부환자에서푸로세미드및치아짓계이뇨제의나트륨뇨배설효과가감소할수있음이확인되었다. 이들약물과비스테로이드성소염진통제를병용투여하는동안신기능장애에대하여면밀히관찰해야한다. 이약과푸로세미드의병용시푸로세미드에의해이약의분포용적이약간증가하고소실반감기가다소감소하였으나모두임상적유의성이없었다. 6) 다른비스테로이드성소염진통제 ( 고용량의살리실산포함 ) : 소화기궤양및소화기출혈 ( 상승작용 ) 의위험을증가시키므로병용하지않는다. 7) 아스피린 : 비스테로이드성소염진통제와아스피린의병용투여로비스테로이드성소염진통제의사용과관련된중대한심혈관계혈전반응의위험을감소시킬수있다는일관된증거는없다. 다른비스테로이드성소염진통제와마찬가지로이약과아스피린의병용에의해중증의위장관계이상반응의발생위험이증가될수있으므로두약물의병용은일반적으로권장되지않는다. 8) 이뇨제, ACE 저해제, 안지오텐신 II 저해제 : 이약에의한신장프로스타글란딘합성감소에의해사구체여과가저하되므로위약제에의해탈수된환자에게급성신부전을일으킬수있다. 또한안지오텐신 II 저해제및 ACE 저해제의혈압강하효과를감소시킬수있으므로병용투여시이러한상호작용을염두에두어야한다. 환자에게수분을공급하고치료초기에신기능을주의깊게관찰한다. 9) 베타차단제 ( 인도메타신으로부터의일반화 ) : 비스테로이드성소염진통제에의해혈관확장성프로스타글란딘이저해되므로베타차단제의혈압강하효과가감소될수있으므로주의한다. 10) 사이클로스포린 : 이약과사이클로스포린의병용투여시고령으로가면서신독성의위험이증가될수있으므로주의한다. 11) 경구항응고제 ( 와파린등 ) : 출혈 ( 비스테로이드성소염진통제에의한위십이지장점막공격및혈소판기능저해 ) 의위험이증가하므로병용하지않는다. 병용이불가피하다면엄격히관리 감독한다. 12) 혈전용해제 : 병용투여시출혈의위험이증가될수있으므로주의한다. 13) 티클로피딘 : 혈소판응집저해작용이증강되어출혈위험이증가되므로병용하지않는다. 병용이불가피할경우출혈시간을포함하여엄격히감독한다. 14) 펜톡시필린 : 출혈위험이증가하므로병용투여시출혈시간을더자주측정하고임상적감독을강화한다. 15) 리튬 : 비스테로이드성소염진통제 ( 디클로페낙, 케토프로펜, 인도메타신, 페닐부타존, 피 278

281 2. 안전성정보처리현황 록시캄에서보고됨 ) 와병용시리튬의신배설감소로리튬독성이증가할수있으므로이약은리튬과병용하지않는다. 병용이불가피할경우리튬의혈중농도를엄격하게감독하고, 리튬의독성징후를주의깊게관찰해야하며, 병용기간중및비스테로이드성소염진통제중단후에리튬의용량을적정한다. 16) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성소염진통제로인해메토트렉세이트의신장클리어런스가감소하여혈액학적독성이증가하므로메토트렉세이트 15 mg/ 주이상을이약과병용하지않는다. 그이하로사용시에도투약초기몇주간은매주혈액농도를측정하고, 고령일수록신기능변화가크므로주의한다. 17) 자궁내장치 : 이약의사용으로자궁내장치의유효성이감소할수있으므로주의한다. 18) 글리벤클라미드, 아세노쿠마롤 (aceno-courmarol), 와파린, 디곡신, 테오필린, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘과같은제산제, 시메티딘과임상적으로유의한상호작용이없다. 7. 임부에대한투여 1) 이약을임부에게투여한임상자료는없다. 다른비스테로이드성소염진통제와마찬가지로임신말기에이약을투여시태아의동맥관을조기폐쇄시킬수있다. 또한이약은여성생식능력의장애를초래할수있으므로, 임신할계획이있는여성에게는추천하지않는다. 임신에어려움을겪는여성이나불임검사를받고있는여성은이약의복용중단을고려해야한다. 2) 랫트에대한실험에서비스테로이드성소염진통제는프로스타글란딘합성을저해하는다른약물과마찬가지로난산의발생빈도를증가시키고, 분만을지연시키며새끼의생존율을감소시켰다. 8. 수유부에대한투여 이약이사람의유즙으로분비되는지는알려져있지않으므로, 이약은수유중에는복용하지 않는다. 9. 고령자에대한투여 다른비스테로이드성소염진통제와마찬가지로고령자에게이약을투여시주의한다. 10. 과량투여시의처치 1) 증상 : 비스테로이드소염진통제의과량투여후급성증상은기면, 졸음, 구역, 구토, 상복부통증등이며, 위장관출혈, 고혈압, 급성신장애, 호흡저하그리고드물게혼수도발생할수있다. 279

282 제 51 호 _ 의약품안전성정보 2) 처치 : 과량투여시위세척, 활성탄투여, 하제등의일반적인처치와수분및전해질평형유지등의대증요법을실시하며, 특별한해독제는없다. 신기능과간기능을모니터링한다. 강제이뇨, 뇨의알칼리화, 혈액투석, 혈액수혈은이약이높은혈장단백결합율 (97.5%) 을가지는특성을감안하면유용하지않다. 11. 보관및취급상의주의사항 1) 이약은어린이의손에닿지않는곳에보관한다. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의한다. 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 ( 주 ) 동구제약동구니메술리드정 ( 수출용 ) 제조 2 ( 주 ) 비씨월드제약비씨니메술리드정 ( 수출명 :KESUD Tablet) 제조 3 ( 주 ) 스카이뉴팜 4 ( 주 ) 한국코러스제약 5 ( 주 ) 한국파마 진수진정 ( 니메술리드 )( 수출용 )( 수출명 : 니메드정, 베스탑정 ) 코러스니메술리드정 ( 수출명 : Pacisulide Tab, Nimed Tab.) 파마니메술리드정 ( 수출명 : 니판정, 닌파제정 )( 수출용 ) 6 ( 주 ) 한국파마파마니메술리드정 ( 수출명 : 니판정 ) 제조 7 경동제약 ( 주 ) 메술란정 ( 니메술리드 )( 수출명 :DANKALTab.) 제조 8 대우제약 ( 주 ) 폰술리드정 ( 니메술리드 )( 수출용 ) 제조 9 대한뉴팜 ( 주 ) 니막스정 ( 니메슬리드 )( 수출용 ) 제조 10 아주약품 ( 주 ) 니메솔정 ( 니메술리드 ) 제조 11 알리코제약 ( 주 ) 몰덴정 ( 니메술리드 ) 제조 12 영일제약 ( 주 ) 니메리드정 ( 니메술리드 ) 제조 13 영풍제약 ( 주 ) 영풍니메술리드정 ( 니메술리드 )( 수출용 ) 제조 14 제이더블유중외제약 ( 주 ) 중외메수리드정 ( 니메수리드 ) 제조 15 청계제약 ( 주 ) 마나슬루정 ( 니메술리드 )( 수출용 ) 제조 16 콜마파마 ( 주 ) 리바이드정 ( 니메술리드 )( 수출용 )( 수출명 : NIMESTIN TAB) 17 한국넬슨제약 ( 주 ) 메록신정 ( 니메술리드 ) 제조 18 한국휴텍스제약 ( 주 ) 메노신정 ( 니메술리드 )( 수출용 )( 수출명 : 비메신 (BEEM ECIN) 정 ) 제조 제조 제조 제조 제조 280

283 Ⅱ. 안전성속보 ( 서한 ) 배포현황

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285 1. 의약품안전성서한발행현황 1. 의약품안전성서한발행현황 이칼럼은국내제약업체, WHO, 미국, 일본등국내 외에서입수된안전성관련정보와관련하여, 관련협회및단체등에배포된안전성서한을정리하여소개하는난입니다. 이번호에는 2012년 6월부터 2012년 11월까지배포된안전성서한을실었습니다. 283

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287 Chapter 1 의약품안전성서한발행현황 연번 성분명 대상품목 제형 시행일 정보원 찾아가기 1 트리메타지딘염산염단일제 2 도리페넴일수화물단일제 3 톨페리손염산염단일제 4 세페핌단일제 ( 주사 ) Trimetazidine Hydrochloride Doripenem Hydrate Tolperisone Hydrochloride Cefepime Dihydrochloride 경구 유럽 EMA 286 주사 유럽 EMA 289 경구 / 주사 유럽 EMA 292 주사 미국 FDA 살카토닌단일제 Salcatonin 외용 / 주사 유럽 EMA 코데인함유제제 Codeine 경구 미국 FDA 에키나시아성분함유제제 Echinacea 경구 영국 MHRA 304

288 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 트리메타지딘염산염단일제 ( 경구 ) (Trimetazidine Hydrochloride) 분류번호 ː [02170] 혈관확장제 정보구분 ː 국외안전성정보 정보원 ː 유럽의약품청 (EMA) 정보사항 ː 혈관확장제 트리메타지딘염산염 함유제제의유익성 / 위해성평가결과 협심증환자의 2차요법 에만사용하도 록적응증을제한 처리결과 ː 안전성서한배포 ( 의약품안전정보팀-1788호, ) 조치내용 발행일자 : 관련제품 - 제품명 : 한국세르비에 ( 주 ) 바스티난엠알서방정 등 16 개사, 17 품목 [ 붙임참조 ] - 제제명 : 트리메타지딘염산염 성분함유제제 - 적응증 : 심혈관계 ( 협심증 ), 안과 ( 허혈로인한맥락망막질환 ), 이비인후과 ( 혈관성어지러움등 ) 주요내용 - 유럽 EMA, 유익성 / 위해성평가결과 협심증환자의 2 차요법 에만사용하도록적응증제한 정보단계 : 평가완료 국민보건증진을위하여일선에서불철주야애쓰시는선생님들의노고에감사드립니다. 최근유럽의약품청 (EMA) 인체의약품위원회 (CHMP) 에서혈관확장제로사용되는 트리메타지딘 (Trimetazidine)" 함유제제에대해협심증환자의이차적인 (second-line), 추가 (add-on) 요법에만사용하도록적응증을제한하였다고밝혔습니다. 이는동제제의유효성자료및 파킨슨증후군 과같은운동장애관련보고자료검토결과에따른것으로 협심증 적응증의경우유익성이위해성을상회하지만, 적절히조절되지않거나다른협심증약물에대한내약성이없는환자의추가요법으로만제한적으로사 286

289 1. 의약품안전성서한발행현황 용할것을권고하는한편, 그외적응증의경우유익성이위해성을상회하지않음에따라허가사항에서삭제할것을권고하였습니다. 아울러의료진에게파킨슨병, 파킨슨증상, 진전, 하지불안증후군등운동장애또는중증신장질환환자에게는주의하여처방하고, 투약후파킨슨증상등운동장애발생환자에는영구적으로처방을중단하는한편, 중등도신장질환및노인환자처방시에는복용량을감량할것을권고하였다고밝혔습니다. 이와관련하여우리청에서는동제제의안전한사용을위하여다음과같은추가정보를알려드립니다. < 의약전문가및환자를위한추가정보 > 현재협심증과관련하여동제제를복용중인환자들은현재상태에서가장적절한치료및필요시대체치료에대하여담당의료진과상의해야함. 의문사항이있을경우의료진또는약사에게문의할것. 동제제사용후이상반응이발생할경우식약청으로보고할것. 이에의사 약사선생님들께서는동내용에유의하여처방 투약및복약지도하여주실것을당부드리며, 우리청에서는조속한시일내에해당품목의안전성 유효성전반에대한평가를통하여허가사항변경등필요한조치를취할계획임을알려드립니다. 참고로국내에는한국세르비에 ( 주 ) 의 바스티난엠알서방정 등 16개사, 17품목이허가되어있으며, 동제제의허가사항 ( 사용상의주의사항 ) 에 1. 경고 : 이약은협심증발작에대한치료약이아니며, 불안정한협심증이나심근경색에대한일차적치료제로서사용되는것은아니다. 등의내용이일부반영되어있음을알려드립니다. 끝으로, 동건과관련하여궁금한사항이있거나동품목과의관련성이의심되는유해사례등을인지하시는경우에는우리청 ( 의약품안전정보팀, 전화 : , 팩스 : , 이메일 : adr@korea.kr, 홈페이지 : 의약품부작용보고 ) 에알려주시기바랍니다. 감사합니다 식품의약품안전청 287

290 제 51 호 _ 의약품안전성정보 의약품안전국장 조기원 국내품목현황 연번 업체명 제품명 비고 1 한국세르비에 ( 주 ) 바스티난엠알서방정 ( 염산트리메타지딘 ) 수입 2 한국세르비에 ( 주 ) 바스티난정 ( 염산트리메타지딘 ) 수입 3 보령제약 ( 주 ) 트리진정 ( 트리메타지딘염산염 ) 제조 4 대한뉴팜 ( 주 ) 메타진정 ( 트리메타지딘염산염 ) 제조 5 삼남제약 ( 주 ) 삼남염산트리메타지딘정20밀리그람 제조 6 한국프라임제약 ( 주 ) 타지딘정 ( 트리메타지딘염산염 )( 수출용 ) 제조 7 ( 주 ) 동구제약 바소트리정 ( 트리메타지딘염산염 )( 수출용 ) 제조 8 한국유니온제약 ( 주 ) 트라타진정 ( 염산트리메타지딘 )( 수출용 ) 제조 9 ( 주 ) 휴온스 트리타딘정 ( 트리메타지딘염산염 )( 수출용 ) 제조 10 영일제약 ( 주 ) 메자딘정 ( 염산트리메타지딘 )( 수출용 ) 제조 11 알파제약 ( 주 ) 알파염산트리메타지딘정 ( 수출용 ) 제조 12 성원애드콕제약 ( 주 ) 성원애드콕트리메타지딘20mg정 ( 수출용 ) 제조 13 대화제약 ( 주 ) 안타바스정 ( 트리메타지딘염산염 )( 수출용 ) 제조 14 ( 주 ) 한국비엠아이 비엠염산트리메타지딘정 ( 염산트리메타지딘 )( 수출용 ) 제조 15 ( 주 ) 비티오제약 인바이오넷바소닌정 ( 수출용 ) 제조 16 ( 주 ) 메디카코리아 바트렐정 ( 트리메타지딘염산염 )( 수출용 ) 제조 17 ( 주 ) 드림파마 트리지딘정 ( 트리메타지딘염산염 )( 수출용 ) 제조 288

291 1. 의약품안전성서한발행현황 개요 안전성정보대상 ː 도리페넴일수화물단일제 ( 주사 ) (Doripenem Hydrate) 분류번호 ː [06180] 주로그람양성, 음성균에작용하는것 정보구분 ː 국외안전성정보 정보원 ː 유럽의약품청 (EMA) 정보사항 ː 도리페넴 함유제제에대하여 원내감염폐렴환자에 대한투여기간및용량증가 를권고 처리결과 ː 안전성서한배포 ( 의약품안전정보팀-1800호, ) 조치내용 발행일자 : 관련제품 - 제품명 : 일동제약 ( 주 ) 피니박스주사 0.25 그램 [ 붙임참조 ] - 제제명 : 도리페넴일수화물 성분함유제제 - 적응증 : 원내감염폐렴, 지역사회획득성폐렴, 복잡성복강내감염등 주요내용 - 유럽 EMA, 원내감염폐렴환자에대한투여기간및용량증가 권고 정보단계 : 평가완료 국민보건증진을위하여일선에서불철주야애쓰시는선생님들의노고에감사드립니다. 최근유럽의약품청 (EMA) 은광범위항생제 도리페넴 (Doripenem) 함유제제의적응증가운에 원내감염폐렴 과관련된임상시험결과, 신장청소율 (Renal clearance) 1) 이일정수준이상인환자 ( 크레아티닌청소율 150mL/min) 및 / 또는비발효그람음성균 2) ( 모락셀라속, 슈도모나스속, 아시네토박터속균종 ) 감염환자치료시용량을 8시간당 1g으로증가하도록권고하였다고밝혔습니다. 이는동품목허가권자인얀센사 (Jassen-Cilag Ltd) 에서실시한인공호흡기관련폐렴 3) 환자대상임상시험결과에대한 EMA 인체의약품위원회 (CHMP) 의검토결과에의한것으로서, 289

292 제 51 호 _ 의약품안전성정보 유럽의약품청의 CHMP는인공호흡기관련폐렴을포함한원내감염폐렴환자의치료기간또한 10~14 일로연장할것을권장하되, 그외적응증에대하여는종전의허가사항을유지할것을권고하였습니다. 이와관련하여우리청에서는동제제의안전한사용을위하여다음과같은추가정보를알려드립니다. < 환자를위한추가정보 > 병원에서감염된폐렴 ( 환자가인공호흡기를이용해호흡에도움을받는경우포함 ) 및특정다른중증세균성감염증에서, 동제제는여전히안전하고효과적인항생치료방법임 동제제와관련된의문사항이있을경우의약전문가와상의할것 동제제사용후이상반응이발생할경우식약청으로보고할것 < 의약전문가를위한추가정보 > 비발효그람음성균이확인된경우, 의사는아미노글리코사이드계열을이용한병용치료를고려해야함 동제제사용후이상반응이발생할경우식약청으로보고할것. 이에의사 약사선생님들께서는동내용에유의하여처방 투약및복약지도하여주실것을당부드리며, 우리청에서는조속한시일내에해당품목의안전성 유효성전반에대한평가를통하여허가사항변경등필요한조치를취할계획임을알려드립니다. 참고로국내에는일동제약 ( 주 ) 의 피니박스주사 0.25그램 이허가되어있으며, 동제제의허가사항 ( 용법 용량 ) 에는 3) 원내감염폐렴 : 성인에게도리페넴으로서 1회 0.5g( 역가 ) 을 1일 3 회 60분또는 4시간에걸쳐점적주사한다. 와같이반영되어있으며, 동품목은현재국내에서재심사대상의약품으로지정 관리하고있음을알려드립니다. 끝으로, 동건과관련하여궁금한사항이있거나동품목과의관련성이의심되는유해사례등을인지하시는경우에는우리청 ( 의약품안전정보팀, 전화 : , 팩스 : , 이메일 : adr@korea.kr, 홈페이지 : 의약품부작용보고 ) 에알려주시기바랍니다. 감사합니다

293 1. 의약품안전성서한발행현황 식품의약품안전청 의약품안전국장 조기원 1) 신장이혈액으로부터약물을배설하는능력을나타내는지표로서일반적으로크레아티닌을이용하여측정한 크레아티닌청소율 이사용됨. 2) 포도당대사가불가능하여발효를할수없는그람음성균종 3) 원내감염폐렴의일종으로인공호흡기사용후새롭게진단되는폐렴 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 일동제약 ( 주 ) 피니박스주사 0.25 그램수입 291

294 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 톨페리손염산염단일제 ( 경구, 주사 ) (Tolperisone Hydrochloride) 분류번호 ː [01220] 골격이완제제 정보구분 ː 국외안전성정보 정보원 ː 유럽의약품청 (EMA) 정보사항 ː 톨페리손 함유제제의유익성 / 위해성평가결과 성인의 뇌졸중후경직 적응증에한정하여사용하도록주의권고 처리결과 ː 안전성서한배포 ( 의약품안전정보팀-1821호, ) 조치내용 발행일자 : 관련제품 - 제품명 : 한림제약 ( 주 ) 미도캄정 150 밀리그람 등 23 개사, 27 품목 [ 붙임참조 ] - 제제명 : 톨페리손염산염 성분함유제제 - 적응증 : 근골격계질환에수반하는동통성근육연축및신경계질환에의한근육연축 주요내용 - 유럽 EMA, 성인의뇌졸중후경직 적응증에한정사용권고 정보단계 : 평가완료 국민보건증진을위하여일선에서불철주야애쓰시는선생님들의노고에감사드립니다. 최근유럽의약품청 (EMA) 에서근육이완제로사용되는 톨페리손 (Tolperisone)" 함유제제를 성인의뇌졸중후경직 (post-stroke spasticity) 적응증에한정하여사용하도록의료진및환자에게주의권고하였다고밝혔습니다. 이는동성분제제에대한유익성및위해성과관련한자료를검토한결과, 홍조, 발진 등의과민반응이시판후보고되었으며, 성인의뇌졸중후경직 이외의적응증에서는유익성이불충분하다는결론에따른것으로, 292

295 1. 의약품안전성서한발행현황 유럽 EMA 는또한종전 톨페리손 함유주사제를사용하고있는환자의경우의료진과 상의하여적절한대체치료로전환할것을권고하였습니다. 이와관련하여우리청에서는동제제의안전한사용을위하여다음과같은추가정보를 알려드립니다. < 의약전문가를위한추가정보 > 환자들에게동제제치료중과민반응발생가능성이있음을알리고, 과민반응증상이나타나는경우즉시치료를중단해야함. 동제제사용후이상반응이발생할경우식약청으로보고할것. < 환자를위한추가정보 > 환자들은다음의과민반응증상을경험할경우동제제복용을중단하고담당의료진에게알릴것. : 홍조, 발진, 중증의피부소양감, 천명, 호흡곤란, 연하곤란, 심장박동상승, 저혈압, 급격한혈압강하 동제제사용후이상반응이발생할경우식약청으로보고할것. 이에의사 약사선생님들께서는동내용에유의하여처방 투약및복약지도하여주실것 을당부드리며, 우리청에서는조속한시일내에해당품목의안전성 유효성전반에대한 평가를통하여허가사항변경등필요한조치를취할계획임을알려드립니다. 참고로국내에는한림제약 ( 주 ) 의 미도캄정150 밀리그람 등 23개사, 27품목이허가되어있으며, 동제제의허가사항 ( 사용상의주의사항 ) 에 3. 부작용 : 4) 과민증 : 때때로발진등이나타날수있으므로이러한증상이나타나는경우에는투여를중지한다. 등의내용이일부반영되어있음을알려드립니다. 끝으로, 동건과관련하여궁금한사항이있거나동품목과의관련성이의심되는유해사례등을인지하시는경우에는우리청 ( 의약품안전정보팀, 전화 : , 팩스 : , 이메일 : adr@korea.kr, 홈페이지 : 의약품부작용보고 ) 에알려주시기바랍니다. 감사합니다

296 제 51 호 _ 의약품안전성정보 식품의약품안전청 의약품안전국장 조기원 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 한림제약 ( 주 ) 미도캄정 150 밀리그람 ( 톨페리손염산염 ) ( 수출명 : 하노캄정 150 밀리그람 ) 2 하나제약 ( 주 ) 유리손정 150mg( 톨페리손염산염 ) 제조 3 신풍제약 ( 주 ) 페리손정 ( 톨페리손염산염 ) 제조 4 삼진제약 ( 주 ) 토리마론주사 ( 톨페리손염산염 ) 제조 5 한림제약 ( 주 ) 미도캄주사 ( 톨페리손염산염 )( 수출명 : 하노캄주사 ) 제조 6 신풍제약 ( 주 ) 페리손주 ( 톨페리손염산염 ) 제조 7 한국유니온제약 ( 주 ) 크로리올주 ( 바이알 )( 염산톨페리손 ) 제조 8 한올바이오파마 ( 주 ) 페트론주 ( 톨페리손염산염 ) 제조 9 ( 주 ) 뉴젠팜톨리손정 ( 염산톨페리손 )( 수출명 : 제쏘틸정 )( 수출용 ) 제조 10 ( 주 ) 비티오제약토페라진주사액 ( 염산톨페리손 ) 제조 11 ( 주 ) 한국파마파마염산톨페리손주제조 12 경동제약 ( 주 ) 토메론주 ( 염산톨페리손 ) 제조 13 구주제약 ( 주 ) 톨푸린주 ( 염산톨페리손 ) 제조 14 대한약품공업 ( 주 ) 크레놀주 ( 염산톨페리손 ) 제조 15 동국제약 ( 주 ) 톨페린주 ( 염산톨페리손 )( 프리필드 ) 제조 16 동인당제약 ( 주 ) 토페리스정 100 밀리그람 ( 염산톨페리손 )( 수출용 ) 제조 17 동인당제약 ( 주 ) 토페리스정 ( 염산톨페리손 )( 수출용 ) 제조 18 동화약품 ( 주 ) 동화염산톨페리손주제조 19 명문제약 ( 주 ) 토리손주사 ( 톨페리손염산염 ) 제조 20 명인제약 ( 주 ) 토렌주 ( 염산톨페리손 ) 제조 21 세종제약 ( 주 ) 리엑스주 ( 염산톨페리손 ) 제조 22 알파제약 ( 주 ) 알파톨페리손염산염주사제조 23 코오롱제약 ( 주 ) 무스타진정 ( 염산톨페리손 ) 제조 24 한국넬슨제약 ( 주 ) 넬슨염산톨페리손주 ( 염산톨페리손 ) 제조 25 한국마이팜 ( 주 ) 마이팜염산톨페리손주제조 26 한국프라임제약 ( 주 ) 무스캄주 ( 톨페리손염산염 ) 제조 27 한림제약 ( 주 ) 미도캄정 ( 톨페리손염산염 ) 제조 제조 294

297 1. 의약품안전성서한발행현황 개요 안전성정보대상 ː 세페핌단일제 ( 주사 ) (Cefepime Dihydrochloride) 분류번호 ː [06180] 주로그람양성, 음성균에작용하는것 정보구분 ː 국외안전성정보 정보원 ː 미국식품의약품국 (FDA) 정보사항 ː 항생제 세페핌 " 함유제의 비경련성간질중첩증 발생 위험에따른주의권고 처리결과 ː 안전성서한배포 ( 의약품안전정보팀-1836호, ) 조치내용 발행일자 : 관련제품 - 제품명 : 보령제약 ( 주 ) 보령맥스핌주 1 그램 등 17 개사, 19 품목 [ 붙임참조 ] - 제제명 : 세페핌 성분함유제제 - 적응증 : 감수성있는세균에의한감염증 ( 패혈증등 ) 주요내용 - 미국 FDA, ' 비경련성간질중첩증 발생위험관련주의권고 정보단계 : 평가완료 국민보건증진을위하여일선에서불철주야애쓰시는선생님들의노고에감사드립니다. 최근미국식품의약국 (FDA) 에서항생제 세페핌 (cefepime)" 함유제제의 비경련성간질중첩증 1) (nonconvulsive status epilepticus) 발생위험에따라신장애환자 ( 크레아티닌청소율 2) <60mL/min) 에게투여시사용량을조절하도록주의권고하였다고밝혔습니다. 이번 FDA 정보는유해사례보고시스템 (AERS) 및의학문헌에대한검토결과, 동제제사용과관련된 비경련성간질중첩증 발생사례가보고됨에따른것으로, 이는주로동제제투여량이적절히조절되지않았거나허가된용법에따라투여받은일부신장애환자에서발생하였으며, 대부분가역적이었고동제제투여중단후또는혈액투석후회복되었다고밝혔습니다. 295

298 제 51 호 _ 의약품안전성정보 이와관련하여우리청에서는동제제의안전한사용을위하여다음과같은추가정보를알 려드립니다. < 의약전문가를위한추가정보 > 크레아티닌청소율이 60mL/min 이하인환자는동제제의투여량을허가된용법에따라조절할것. 동제제투여중발작이발생한신장손상환자에게는투여중단또는투여량의적절한조절을고려할것. 동제제사용후이상반응이발생할경우식약청으로보고할것. < 환자를위한추가정보 > 동제제복용환자에게 비경련성간질중첩증 증상이나타날경우, 환자보호자는즉시치료를강구할것. : 비경련성간질중첩증 의증상에는정신상태의변화, 혼동, 반응저하등이포함될수있음. 동제제관련문의및우려사항이있을경우담당의료진과상의할것. 동제제사용후이상반응이발생할경우식약청으로보고할것. 동계열약물사용과관련하여드물게인지부작용 ( 예 : 기억력감퇴, 건망증, 기억상실증, 기억장애, 혼동 ) 와관련된시판후사례가있었음. 이러한증상은일반적으로심각하지않으며가역적이고, 증상발생 (1 일 ~ 수년 ) 과증상해결 ( 중간일 3 주 ) 시점에대한편차가있음. 동제제사용후이상반응이발생할경우식약청으로보고할것. 이에의사 약사선생님들께서는동내용에유의하여처방 투약및복약지도하여주실것을당부드리며, 우리청에서는조속한시일내에해당품목의안전성 유효성전반에대한평가를통하여허가사항변경등필요한조치를취할계획임을알려드립니다. 참고로국내에는보령제약 ( 주 ) 의 보령맥스핌주 1그램 등 17개사, 19품목이허가되어있으며, 동제제의허가사항 ( 용법 용량 ) 에 3. 신장애환자 : 신손상환자 ( 크레아티닌청소율 <60mL/min) 에서용량은배설지연으로인해조정되어야한다. 등의내용이일부반영되어있음을알려드립니다. 끝으로, 동건과관련하여궁금한사항이있거나동품목과의관련성이의심되는유해사례등을인지하시는경우에는우리청 ( 의약품안전정보팀, 전화 : , 팩스 : , 이메일 : adr@korea.kr, 홈페이지 : 의약품부작용보고 ) 에알려주시기바랍니다. 감사합니다. 296

299 1. 의약품안전성서한발행현황 식품의약품안전청 의약품안전국장 조기원 1) 비경련성간질중첩증 (nonconvulsive status epilepticus) : 임상적경련없이발작이 30 분이상지속적으로일어나거나발작사이에의식회복이없는상태 2) 크레아티닌청소율 (Creatinine Clearance) : 크레아티닌을이용하여사구체여과율을측정함으로써신장이혈액으로부터약물을배설하는능력을평가하는지표 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 보령제약 ( 주 ) 보령팩스팀주 1 그램 ( 세페핌염산염수화물 ) 제조 2 ( 주 ) 유영제약유영세페핌염산염수화물주 1g( 수출용 ) 제조 3 ( 주 ) 비씨월드제약세펨주사 ( 세페핌염산염수화물 ) 제조 4 ( 주 ) 경보제약 5 ( 주 ) 마더스제약 6 ( 주 ) 한국코러스제약 경보세페핌주 ( 수출용 )( 수출명 :Kbcefepime Inj., FASTBIO, BAUMAZOP) 뉴체핌주 ( 세페핌염산염수화물 )( 수출용 )( 수출명 :Newcepi m Inj.) 세핌주 ( 세페핌염산염 )( 수출용 )( 수출명 :1Cepim Inj.2Konpim Inj.) 7 광동제약 ( 주 ) 광동세페핌주 1 그램 ( 수출용 ) 제조 8 대한뉴팜 ( 주 ) 대한뉴팜세페핌주 1 그램 ( 세페핌염산염 )( 수출용 ) 제조 9 동화약품 ( 주 ) 동화염산세페핌주 1g 제조 10 보령제약 ( 주 ) 보령맥스핌주 0.5 그램 ( 세페핌염산염수화물 ) 제조 11 보령제약 ( 주 ) 보령맥스핌주 2 그램 ( 세페핌염산염수화물 ) 제조 12 슈넬생명과학 ( 주 ) 슈넬세페핌주 1g( 세페핌염산염수화물 ) 제조 13 알리코제약 ( 주 ) 세피맥스주 1 그람 ( 세페핌염산염수화물 ) 제조 14 위더스제약 ( 주 ) 뉴세핌주 1 그람 ( 염산세페핌 ) 제조 15 익수제약 ( 주 ) 익수세페핌주 ( 세페핌염산염수화물 )( 수출용 )(Celcino Inj.) 제조 16 한국유나이티드제약 ( 주 ) 아세핌주 ( 세페핌염산염 ) 제조 17 한국유니온제약 ( 주 ) 세로펨주 ( 세페핌염산염 )( 수출용 ) 제조 18 한불제약 ( 주 ) 한불염산세페핌주 1 그람 ( 염산세페핌 ) 제조 19 화일약품 ( 주 ) 파일세페핌염산염주 ( 수출용 ) 제조 제조 제조 제조 297

300 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 살카토닌단일제 ( 외용, 주사 ) (Salcatonin) 분류번호 ː [02430] 갑상선, 부갑상선호르몬제제 정보구분 ː 국외안전성정보 정보원 ː 유럽의약품청 (EMA) 정보사항 ː 골다공증치료 적응증삭제및단기사용권고 처리결과 ː 안전성서한배포 ( 의약품안전정보팀-2086호, ) 조치내용 발행일자 : 관련제품 - 제품명 : 미쓰비시다나베파마코리아 ( 주 ) 메노칼비강분무액 200IU 등 14 개품목 [ 붙임참조 ] - 제제명 : 살카토닌 성분함유제제 - 적응증 : 만성고칼슘혈증, 파제트병, 폐경후의골다공증등 주요내용 - 유럽 EMA, 골다공증치료 적응증삭제및단기사용권고 정보단계 : 평가완료 국민보건증진을위하여일선에서불철주야애쓰시는선생님들의노고에감사드립니다. 최근유럽의약품청 (EMA) 의인체의약품위원회 (CHMP) 는 살카토닌 (Salcatonin) 함유제제에대하여, 폐경후의골다공증치료에사용을제한하고파제트병 (Paget's disease) 1) 치료등에단기간사용토록권고하였다고밝혔습니다. 이는유럽인체의약품위원회 (CHMP) 의 살카토닌 함유제제와관련된시판전 후임상시험분석결과에의한것으로서, 장기투여환자의암발생률이 0.7~2.4% 로높게나타났음에따른것으로, CHMP는동제제를최소유효량으로최단기간사용하되 급성골소실 (bone loss) 예방에 2주권장, 최대 4주투여 대체치료에도효과가없거나치료가적합하지않은 298

301 1. 의약품안전성서한발행현황 파제트병환자에 3개월투여 ( 예외적으로 6개월연장가능 ) 암으로인한고칼슘혈증에제한적으로사용토록권고하였습니다. 이와관련하여우리청에서는동제제의안전한사용을위하여다음과같은추가정보를알려드립니다. < 환자를위한추가정보 > 동제제를사용하여 골다공증 을치료하는환자는정기방문시의사에게알리고적절한대체치료방법을찾을것 동제제와관련하여의문사항이있을경우의약전문가와상의할것 동제제사용후이상반응이발생할경우식약청으로보고할것 < 의약전문가를위한추가정보 > 동제제를사용하여치료하는경우최소한의용량으로가능한짧은시간동안사용할것 동제제사용후이상반응이발생할경우식약청으로보고할것. 이에의사 약사선생님들께서는동내용에유의하여처방 투약및복약지도하여주실것을당부드리며, 우리청에서는조속한시일내에해당품목의안전성 유효성전반에대한평가를통하여허가사항변경등필요한조치를취할계획임을알려드립니다. 참고로국내에는미쓰비시다나베파마코리아 ( 주 ) 의 메노칼비강분무액 200IU 등 11개회사, 14개품목이허가되어있으며, 국내비강분무액제의효능 효과는 만성고칼슘혈증의지속적치료 ( 유방, 폐, 신장또는기타악성종양또는골수종에따른종양성골용해, 부갑상선기능항진증, 운동불능과비타민D중독증에기인하는경우 ) 파제트병 ( 변형성골염 ) : 특히뼈의통증, 신경학적합병증, 알칼리성포스파타제나히드록시프롤린의분비증가로인한골교체증가, 골병소의진행성확대, 불완전성또는반복적골절을수반하는경우 폐경후의골다공증으로, 주사제는 고칼슘혈증 1) 고칼슘혈증성발작의응급치료, 2) 만성고칼슘혈증의지속적치료 ( 유방, 폐, 신장또는기타악성종양이나골수종에따른종양성골용해부갑상선기능항진증, 운동불능과비타민D 중독증에기인하는경우 ) 악성종양에기인한골용해에의한뼈의통증 파제트병 ( 변형성골염 ) : 특히뼈의통증, 신경학적합병증, 혈청중알카리성포스파타제나요의히드록시프롤린의분비증가로인한골교체증가, 골병소의진행성확대, 불완전성또는반복적골절을수반하는경우 ) 폐경후의골다공증의적응증으 299

302 제 51 호 _ 의약품안전성정보 로허가되어있음을알려드립니다. 끝으로, 동건과관련하여궁금한사항이있거나동품목과의관련성이의심되는유해사례등을인지하시는경우에는우리청 ( 의약품안전정보팀, 전화 : , 팩스 : , 이메일 : adr@korea.kr, 홈페이지 : 의약품부작용보고 ) 에알려주시기바랍니다. 감사합니다 식품의약품안전청 의약품안전국장 조기원 1) 뼈가만들어졌다가파괴되는일이비정상적으로반복되는만성질환으로뼈의변형을일으킬수있음 국내품목현황 연번업체명제품명비고 1 미쓰비시다나베파마코리아 ( 주 ) 메노칼비강분무액 200 아이유 ( 살카토닌 ) 제조 2 한국노바티스 ( 주 ) 마야칼식주 50( 살카토닌 ) 수입 3 한국노바티스 ( 주 ) 마야칼식나살스프레이 200( 살카토닌 ) 수입 4 동아제약 ( 주 ) 칼토닌비강분무액 200 아이. 유 ( 살카토닌 )( 수출용 ) 제조 5 건일제약 ( 주 ) 건일살카토닌주제조 6 우전약품교역 ( 주 ) 바이오칼신나살스프레이 100IU( 살카토닌 ) 수입 7 명문제약 ( 주 ) 새몬칼액 ( 살카토닌 ) 제조 8 한국유니온제약 ( 주 ) 유니카톤주 100 단위 ( 살카토닌 ) 제조 9 한국유니온제약 ( 주 ) 유니카톤주 50 단위 ( 살카토닌 ) 제조 10 ( 주 ) 비티오제약칼소닌주 100 아이유 ( 살카토닌 ) 제조 11 일성신약 ( 주 ) 칼시돌주사 ( 살카토닌 ) 제조 칼토닌비강분무액 100 아이. 유 ( 살카토닌 ) 포로스테니나비강분무액 100( 살카토닌 ) 동아제약 ( 주 ) 대원제약 ( 주 ) 14 휴온스휴온스살카토닌주사 100 단위제조 제조 수입 300

303 1. 의약품안전성서한발행현황 개요 안전성정보대상 ː 코데인함유제제 ( 경구 ) (Codeine) 분류번호 ː [08110] 아편알카로이드계제제 정보구분 ː 국외안전성정보 정보원 ː 미국식품의약품국 (FDA) 정보사항 ː 수술후진통제로 코데인 을사용한특정소아에서사망 사례등이보고되어, 소아에대한 코데인 처방시최 단기간동안, 최소량사용등주의사항을권고함 처리결과 ː 안전성서한배포 ( 마약류관리과-18440호, ) 조치내용 발행일자 : 관련제품 - 제품명 : 명문인산코데인정 등 12 개품목 [ 붙임참조 ] - 제제명 : 코데인 성분함유제제 - 적응증 : 통증완화등 주요내용 - 미국 FDA 에서, 수술후진통제로 코데인 을사용한특정소아에서사망사례등이보고되어, 소아에대한 코데인 처방시최단기간동안, 최소량사용등주의사항을권고함 정보단계 : 평가중 국민보건증진을위하여일선에서불철주야애쓰시는선생님들의노고에감사드립니다. 최근미국식품의약국 ( 이하 FDA) 에서는 코데인 (Codeine) 함유제제 에대하여, 의료진등에게소아 ( 특히, 패쇄성수면무호흡증치료를위해편도절제술을받은소아 ) 에게사용시그위험성을인지하고, 최단기간동안최소량을사용할것을당부하는등주의사항을권고하였다고밝혔습니다. 이번 FDA 정보는의학문헌검토결과패쇄성수면무호흡증치료를위해편도절제술후진통제로코데인을투여받은소아중에서 3건의사망사례및 1건의생명을위협하는호 301

304 제 51 호 _ 의약품안전성정보 흡저하사례가보고됨에따른것으로, 유전적으로코데인을모르핀으로전환하는효소가더활성화되어있는 매우빠른대사능력자 1) 의경우동제제복용시높은모르핀농도로인해호흡문제및사망위험이높아질수있다고밝혔습니다. 아울러 FDA는코데인을복용한소아에서비의도적과용이나사망사례및다른종류의수술후발생한유해사례에대한안전성검토를진행중에있다고밝혔습니다. 이와관련하여우리청에서는동제제의안전한사용을위하여다음과같은추가정보를알려드립니다. 부모와간병인을위한추가정보 특정소아는편도절제및 / 또는인두편도절제후진통제로동제제복용시호흡곤란또는사망등생명을위협하는부작용발생의위험이있을수있음. 동제제에대한소아의심각한부작용징후에는비정상적수면, 혼동, 호흡곤란, 거친호흡등이포함될수있음. 소아에이러한징후가발현할경우즉시치료를강구할것. 동제제관련문의또는우려사항이있을경우담당의료진과상의할것. 동제제사용후이상반응이발생할경우식약청으로보고할것. 의약전문가를위한추가정보 폐쇄성수면무호흡증치료를위해편도절제 (Tonsillectomy) 및 / 또는인두편도절제 (Adenoidectomy) 후동제제를복용한특정소아에서생명을위협하는유해또는사망사례가발생하였음. 이들소아는코데인등의시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6) 약제 (substrates) 에대한 매우빠른대사능력자 인것으로나타남. 코데인성분의약을처방할경우최단기간최저용량을필요시사용할것 ( 정기투여하지말것 ). 모르핀독성의징후를인지하는방법에대해소아의부모와간병인에설명하고이러한징후발현시즉시치료를강구하도록권고할것. 추정되는 매우빠른대사능력자 의수는인종 / 민족에따라다름. 폐쇄성수면무호흡증치료를위해편도절제및 / 또는인두편도절제술을받는소아를위해다른진통제처방을고려할것. 동제제사용후이상반응이발생할경우식약청으로보고할것. 이에의사 약사선생님들께서는동내용에유의하여처방 투약및복약지도하여주실것 을당부드리며, 우리청에서는조속한시일내에해당품목의안전성 유효성전반에대한 평가를통하여허가사항변경등필요한조치를취할계획임을알려드립니다. 302

305 1. 의약품안전성서한발행현황 참고로국내에는명문제약 ( 주 ) 의 명문인산코데인정 등 7개회사, 12개품목이허가되어있으며, 동제제의허가사항 ( 사용상의주의사항 ) 에 신생아, 영아는호흡억제가일어나기쉬우므로저용량부터투여를시작하는등환자의상태를충분히관찰하면서신중히투여한다. 등의내용이일부반영되어있음을알려드립니다. 끝으로, 동건과관련하여궁금한사항이있거나동품목과의관련성이의심되는유해사례등을인지하시는경우에는우리청 ( 마약류관리과, 전화 : , 팩스 : , 이메일 : narcotics@korea.kr, 홈페이지 : 의약품부작용보고 ) 에알려주시기바랍니다. 감사합니다 식품의약품안전청 의약품안전국장 조기원 1) 매우빠른대사능력자 (Ultra-rapid Metabolizers): 다른사람들에비해더빠르고완전하게코데인을활성성분인모르핀으로대사시킬수있는효소 (CYP2D6) 를가진사람으로인종별로약 1~28% 가이에해당함 ( 아시아인은약 1~2% 가해당 ) 국내품목현황 연번 업체명 제품명 비고 1 명문제약 ( 주 ) 명문인산코데인정 제조 2 하나제약 ( 주 ) 하나인산코데인정 제조 3 ( 주 ) 비씨월드제약 비씨인산코데인정 제조 4 구주제약 ( 주 ) 구주인산코데인정 제조 5 성원애드콕제약 ( 주 ) 데코인정 제조 6 우리들제약 ( 주 ) 바이애널정 제조 7 성원애드콕제약 ( 주 ) 마이프로돌캡슐 수입 8 하나제약 ( 주 ) 코노펜캡슐 제조 9 명문제약 ( 주 ) 씨 아이 에이캡슐 제조 10 성원애드콕제약 ( 주 ) 마이폴캡슐 제조 11 구주제약 ( 주 ) 타코펜캡슐 제조 12 ( 주 ) 한국팜비오 페인탑캡슐 제조 303

306 제 51 호 _ 의약품안전성정보 개요 안전성정보대상 ː 에키나시아성분함유제제 ( 경구 ) (Echinacea) 분류번호 ː [02290] 기타의호흡기관용약 정보구분 ː 국외안전성정보 정보원 ː 영국의약품건강관리제품규제청 (MHRA) 정보사항 ː 중증의알레르기유발가능성이있으므로 ' 에키나시아 ' 성분함유경구제제의 12세미만소아에사용금지등 라벨개정권고함 처리결과 ː 안전성서한배포 ( 한약정책과-2433호, ) 조치내용 발행일자 : 관련제품 - 제품명 : 이뮤골드액 등 14 개품목 [ 붙임참조 ] - 제제명 : 에키나시아 성분함유경구제제 - 적응증 : 재발성기도감염의보조요법등 주요내용 - 영국 MHRA, 중증의알레르기유발가능성이있으므로 에키나시아 성분함유경구제제의 12 세미만소아에사용금지등라벨개정권고 정보단계 : 평가완료 국민보건증진을위하여일선에서불철주야애쓰시는선생님들의노고에감사드립니다. 최근영국의약품건강관리제품규제청 ( 이하 MHRA) 은감기증상의보조요법제로사용되는 에키나시아 (Echinacea) 성분함유경구제제 에대해중증알레르기유발가능성이있으므로 12세미만소아에게사용을금지하도록제품라벨변경을권고하였으며, 부모와간병인에게이들제품을 12세미만소아에게사용하지않도록권고하였다고밝혔습니다. 이번조치는유럽천연물의약품위원회 (HPMC) 와영국천연물의약품자문위원회 (HMAC) 의예방적권고에따른것으로, 이들위원회에서는 12세미만소아에게에키나시아성분함유경구제제 304

307 1. 의약품안전성서한발행현황 를사용할경우유익성이위해성을상회하지않으며, 발생가능성은낮으나중증의알레르기반응을유발할가능성이있으므로 12세미만소아의사용자제를권고하였습니다. 아울러 MHRA는동조치는예방적조치이므로과거동제품투약으로인한부작용발생을염려하지않아도되며, 12세이상의소아및성인은체중이많이나가고감기발생빈도가낮아에키나시아부작용발생위험이낮으므로계속사용하여도무방하다고밝혔습니다. 이와관련하여우리청에서는동제제의안전한사용을위하여다음과같은추가정보를알려드립니다. 부모와간병인을위한추가정보 12 세미만의소아는에키나시아성분함유경구제제복용시발진등가벼운증상의알레르기반응이나타날수있음 동제제에대한소아의심각한부작용징후에는두드러기, 피부및얼굴부종, 호흡곤란, 생명을위협하는과민성쇼크 ( 아나필락시쇽 ) 등이포함될수있음. 소아에이러한징후가발현할경우즉시치료를강구할것. 동제제관련문의또는우려사항이있을경우의사및약사등전문가와상의할것. 동제제사용후이상반응이발생할경우식약청으로보고할것. 의약전문가를위한추가정보 동제제를약물알레르기증상이있거나과거병력이있는환자에게투여할경우신중히할것. 약물알레르기발생징후를인지하는방법에대해소아의부모와간병인에설명하고이러한징후발현시즉시치료를강구하도록권고할것. 동제제사용후이상반응이발생할경우식약청으로보고할것. 이에의사 약사선생님들께서는동내용에유의하여처방 투약및복약지도하여주실것을당부드리며, 우리청에서는조속한시일내에해당품목의안전성 유효성전반에대한평가를통하여허가사항변경등필요한조치를취할계획임을알려드립니다. 참고로국내에는고려제약 ( 주 ) 의 이뮤골드액 등 12개회사, 14개품목이허가되어있으며, 동제제의허가사항 ( 사용상의주의사항 ) 에 발적, 가려움등의과민반응이나드물게는피부부종, 호흡곤란, 현기증, 저혈압등의증상이나타날수있음 등의내용이일부반영되어있음을알려드립니다. 끝으로, 동건과관련하여궁금한사항이있거나동품목과의관련성이의심되는유해사례등을인지하시는경우에는우리청 ( 한야정책과, 전화 : , 팩스 : 305

308 제 51 호 _ 의약품안전성정보 , 이메일 : agamist@korea.kr, 홈페이지 : 의약 품부작용보고 ) 에알려주시기바랍니다. 감사합니다 식품의약품안전청 바이오생약국장 이정석 국내품목현황 연번 업체명 제품명 비고 1 고려제약 ( 주 ) 이뮤골드액 ( 에키나시아엑스 ) 제조 2 부광약품 ( 주 ) 에키나신액 ( 에키나시아엑스 ) 제조 3 명문제약 ( 주 ) 에키넥스액 ( 에키나시아엑스 ) 제조 4 한화제약 ( 주 ) 에키나포스프로텍트정 제조 5 ( 주 ) 씨트리 이뮤넥스정 ( 에키나시아엑스 ) 제조 6 ( 주 ) 씨트리 이뮤넥스산 ( 에키나시아엑스 ) 제조 7 ( 주 ) 씨트리 이뮤넥스액 ( 에키나시아엑스 ) 제조 8 롯데제약 ( 주 ) 에니아액 ( 에키나시아엑스 ) 제조 9 한림제약 ( 주 ) 인뮤론액 ( 에키나시아엑스 ) 제조 10 ( 주 ) 목산제약 감면사정 ( 에키나시아엑스 ) 제조 11 경남제약 ( 주 ) 아키나정 ( 에키나시아엑스 ) 제조 12 ( 주 ) 드림파마 로나시아액 ( 에키나시아엑스 ) 제조 13 대화제약 ( 주 ) 애뉴키스정 ( 에키나시아엑스 ) 제조 14 선일양행 쉐넨베르거에키나시아액 수입 306

309 Ⅲ. 참고자료

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311 1. 의약품등안전성정보관리규정 1. 의약품등안전성정보관리규정 309

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313 Chapter 1 의약품등안전성정보관리규정 보건사회부고시제 호 개정 보건사회부고시제 호 보건사회부고시제 호 보건사회부고시제 호 보건복지부고시제 호 식품의약품안전청고시제 호 식품의약품안전청고시제 호 식품의약품안전청고시제 호 식품의약품안전청고시제 호 식품의약품안전청고시제 호 식품의약품안전청고시제 호 식품의약품안전청고시제 호 식품의약품안전청고시제 호 제1조 ( 목적 ) 이규정은 약사법 제21 조제3 항, 제37 조의3, 제38 조제1 항, 제42 조제4 항, 제68 조의8, 제69조, 제71조, 제72조, 제76조제 1항, 같은법시행규칙제42조의 3, 제43조제 3호, 제17호및제 51조제 1항에따른의약품 의약외품 ( 이하 의약품등 이라한다 ) 의취급 사용시인지되는안전성관련정보를체계적이고효율적으로수집 분석 평가하여적절한안전대책을강구함으로써국민보건의위해를방지함을목적으로한다. 제2조 ( 정의 ) 이규정에서사용하는용어의정의는다음과같다. 1. 약물감시 (pharmacovigilance) 란약물의유해작용또는약물관련문제의탐지 평가 해석 예방에관한과학적연구및활동을말한다. 2. 부작용 (side effect) 이란의약품등을정상적인용량에따라투여할경우발생하는모든의도되지않은효과를말하며, 의도되지않은바람직한효과를포함한다. 3. 유해사례 (Adverse Event/Adverse Experience, AE) 란의약품등의투여 사용중발생한바람직하지않고의도되지아니한징후 (sign, 예 ; 실험실적검사치의이상 ), 증상 (symptom) 또는질병을말하며, 당해의약품등과반드시인과관계를가져야하는것은아니다. 4. 실마리정보 (Signal) 란유해사례와약물간의인과관계가능성이있다고보고된정보로서그인과관계가알려지지아니하거나입증자료가불충분한것을말하며, 유해사례의중대성과정보의질에따라다르나보통둘이상의보고로부터도출된다. 5. 약물유해반응 (Adverse Drug Reaction, ADR) 이란의약품등을정상적으로투여 사용하여발생한유해하고의도하지아니한반응으로서해당의약품등과의인과관계를배제할수없는

314 제 51 호 _ 의약품안전성정보 경우를말하며, 자발적으로보고된유해사례중에서의약품등과의인과관계가알려지지않은경우에는약물유해반응으로간주한다. 6. 중대한유해사례 약물유해반응 (Serious AE/ADR) 은유해사례 약물유해반응중다음각목의어느하나에해당하는경우를말한다. 가. 사망을초래하거나생명을위협하는경우나. 입원또는입원기간의연장이필요한경우다. 지속적또는중대한불구나기능저하를초래하는경우라. 선천적기형또는이상을초래하는경우마. 기타의학적으로중요한상황 7. 예상하지못한약물유해반응 (Unexpected ADR) 이란의약품등의품목허가 ( 품목신고를포함한다. 이하같다.) 사항과비교하여그양상 (nature) 이나위해정도 (severity), 특이성 (specificity) 또는그결과 (outcome) 에차이가있는약물유해반응을말한다. 8. 안전성정보 란약물감시를통해수집된모든정보를말한다. 9. 안전성정보모니터링 (Monitoring) 이란의약품등의안전성정보를약물감시체계를통하여수집하는것을말한다. 10. 실태조사 란식품의약품안전청장이이고시및계획에따라약물감시가실시되었는지를확인할목적으로의약품등의제조업자, 수입자또는품목허가를받은자 ( 이하 제조업자등 이라한다.), 의료기관, 약국등의모든시설 문서 기록등을조사하는행위를말한다. 제3조 ( 협조단체등 ) 1 의약품등약물감시와안전성정보의보고 수집 평가 전파등과관련한업무를체계적이고효율적으로수행하기위한협조단체또는기관 ( 이하 협조단체등 이라한다 ) 은다음각호와같다. 1. 대한간호협회 2. 대한병원협회 3. 대한약사회 4. 한국제약협동조합 5. 대한의사협회 6. 대한치과의사협회 7. 대한한방병원협회 8. 대한한의사협회 9. 한국의약품수출입협회 10. 한국제약협회 11. 한국다국적의약산업협회 12. 한국병원약사회 312

315 1. 의약품등안전성정보관리규정 13. 약학정보원 14. 건강보험심사평가원 15. 질병관리본부 16. 보건소 17. 한국의약품안전관리원 18. 한국바이오의약품협회 2 협조단체등의장은안전성정보관리업무와관련하여식품의약품안전청장이요청하는사항에대한행정상의지원과소속회원등에대한교육 홍보에적극노력하여야한다. 제4조 ( 기본계획의수립 ) 1 식품의약품안전청장은매년 1월말까지제3조에따른협조단체등의장으로부터의견을수렴하여당해연도의정보수집등에관한기본계획을수립한다. 2 제1항의기본계획에는다음각호의사항을포함하여야한다. 1. 연간세부사업추진계획 2. 정보수집및이용의활성화방안 3. 안전성정보지발간등홍보계획 4. 기타필요한사항 제 5 조 ( 정보의관리체계 ) 의약품등안전성정보의보고 수집 분석 평가 전파등관리체계는별표 1 과 같다. 제6조 ( 수집대상정보및정보의출처 ) 1 수집대상정보는다음각호와같다. 1. 중대한유해사례 약물유해반응 (Serious AE, ADR) 2. 예상하지못한약물유해반응 3. 이미알려진약물유해반응 4. 오 남용또는약물상호작용, 과량투여로인한유해사례 5. 제1호부터제4호까지이외의의약품등에의하여발생한경미한유해사례 6. 기타의약품등의안전성관련정보 ( 임상검사치영향등 ) 7. 외국의의약품등의안전성관련조치에관한자료 2 수집대상정보의출처는다음각호와같다. 1. 계획된자료수집체계를통하지않은경우 (Unsolicited source) 가. 자발적보고나. 연구논문등과학적근거자료다. 기타매체 ( 방송, 인쇄물, 통신매체등 ) 2. 계획된자료수집체계를통한경우 (Solicited source) 가. 시판후임상시험 (Interventional Study) 313

316 제 51 호 _ 의약품안전성정보 나. 신약등의재심사기준 에따른사용성적조사및특별조사 다. 약물역학연구 ( 비중재적 / 관찰연구 Non-Interventional/Observational Study) 라. 기타자료수집체계에의해수집된안전성정보 제7조 ( 제조업자등의약물감시 ) 1 의약품제조업자등은약물감시를적절히수행하기위한업무기준서및안전성정보관리체계를갖추어야한다. 2 의약품제조업자등은수집된의약품의모든안전성정보를안전관리책임자에게전달하고약물감시업무를충실히수행할수있도록적극지원하여야한다. 3 안전관리책임자는의약품의유해사례수집 분석 평가 보고, 새로운안전성정보전파및약물감시에대한내부직원교육을실시하여야한다. 4 의약품등의제조업자등은식품의약품안전청장의품목허가를받은모든의약품등에대해품목허가일로부터이고시를적용하여약물감시를수행하여야한다. 단, 신약등의재심사기준 에서정한사항은제외한다. 제7조의2( 안전성정보조사계획서 ) 1 의약품제조업자등이제6조제 2항제2 호다목및라목에따라안전성정보수집을포함하는조사를실시할때에는수집및조사를실시하기 1개월전까지다음각호의사항이포함된안전성정보조사계획서를식품의약품안전청장에게제출하여야하며, 수집 조사종료시제출된계획서에따라결과보고서를제출하여야한다. 1. 안전성정보수집 조사의목적및필요성 2. 안전성정보수집 조사양식 3. 안전성정보수집 조사방법 4. 안전성정보수집 조사대상자수 5. 유해사례평가및분석방법 6. 수집 조사종료예정일및결과보고서제출예정일 7. 기타안전성정보수집 조사에필요한사항 2 제1항에따라제출한안전성정보조사계획서중조사대상환자군, 총조사대상자의수, 조사기간및조사방법등주요한사항을변경하는경우에는식품의약품안전청장에게변경된조사계획서를제출하여야한다. 3 식품의약품안전청장은안전성정보수집및조사계획서의시정 보완을요구할수있으며, 의약품제조업자등으로하여금계획에따른진행상황등을보고하게할수있다. 4 의약품등의제조업자등및안전관리책임자가조사대상자의개인정보를알게된경우에는비밀보장이유지되도록취급하여야한다. 314

317 1. 의약품등안전성정보관리규정 제8조 ( 안전성정보보고 ) 1 의사 치과의사, 한의사, 간호사및약사 한약사또는협조단체등의장은의약품등의투여 사용중발생하였거나알게된유해사례나약물유해반응에대하여별지제1호서식에따라한국의약품안전관리원장또는의약품등의제조업자등에게보고할수있다 2 환자또는의약품등의소비자는의약품등의복용이나사용중발생하였거나알게된유해사례나약물유해반응에대하여별지제2호서식에따라한국의약품안전관리원장또는제조업자등에게보고할수있다. 제9조 ( 안전성정보의신속보고 ) 1 약사법 제38조, 제42조및같은법시행규칙제43조, 제51조에따라의약품등의제조업자등은다음각호의사항을알게된날부터 15일이내에식품의약품안전청장에게신속히보고하여야한다. 1. 판매중지나회수에준하는외국정부의조치 2. 기타중대한정보로서식품의약품안전청장이보고를지시한경우 2 약사법 제68조의 8에따라의약품등의제조업자등, 의약품도매상, 약국개설자및의료기관개설자는중대한유해사례 약물유해반응을알게된날부터 15일이내에한국의약품안전관리원장에게신속히보고하여야한다. 3 제2항에따른안전성정보의신속보고는한국의약품안전관리원홈페이지를통해보고하거나별지제1호서식에따라작성한후전자파일과함께우편 팩스등을통하여보고하도록한다. 제10 조 ( 안전성정보의정기보고 ) 1 의약품등의제조업자등및의약품도매상은제6조제 1항제 1호부터제6호의수집대상정보중제9조에따라신속보고되지아니한정보는매년수집된다음해 2월까지한국의약품안전관리원장에게보고하여야한다. 다만, 시판후임상시험과같이별도의결과보고서가작성되는경우에는보고서가완료된시점을기준으로해당기간정기보고에이를포함하도록한다. 2 제1항에따라안전성정보의정기보고는한국의약품안전관리원홈페이지를통해보고하거나별지제1호서식에따라작성한후전자파일과함께우편 팩스등을통하여보고하도록한다. 3 한국의약품안전관리원장은제8조, 제9조제 2항및제10 조제1 항에따라보고받은안전성정보를종합하여분기종료후 1개월이내에식품의약품안전청장에게보고하여야한다. 제11 조 ( 약물감시의실태조사 ) 1 식품의약품안전청장은다음각호의사항을확인하기위하여관계공무원및한국의약품안전관리원소속직원등식품의약품안전청장이지정하는전문가등으로하여금약물감시와관련된제반사항에대하여실태조사를할수있다. 1. 수집된안전성정보의적정성 2. 안전성정보수집을실시한기관의신뢰성 3. 의약품제조업자등의약물감시체계및운영현황 315

318 제 51 호 _ 의약품안전성정보 4. 약화사고등의약품부작용인과관계조사 규명을위한관련기관의운영현황 2 제1항의실태조사를실시하는경우적어도 7일전까지는해당의약품등의제조업자등및관련기관에이를통지하여야하고해당의약품등의제조업자등및관련기관의장은이에협조하여야한다. 제12조 ( 평가및검토절차등 ) 1 식품의약품안전청장은다음각호에의하여안전성정보를평가및검토하며필요한경우중앙약사심의위원회등전문가의자문을받을수있다. 다만, 정보의내용에따라일부를생략하거나추가할수있다. 1. 정보의신뢰성및인과관계의평가등 2. 국내 외의허가및사용현황등조사 비교 3. 외국의조치근거확인 ( 필요한경우에한한다 ) 4. 관련안전성정보자료의수집 조사 5. 종합검토 2 식품의약품안전청장은 약사법 제68 조의4 에의한사업과관련하여필요하다고판단되는경우, 한국의약품안전관리원장에게검토를지시할수있으며, 한국의약품안전관리원장은이에응하여야한다. 제 13 조 ( 추가자료입수 ) 식품의약품안전창장은안전성정보의내용이미흡하거나신뢰성이부족하여 추가자료가필요하다고판단하는경우에는이를최대한신속하게입수하여야한다. 제 13 조의 2 ( 안전성정보보고활성화 ) 식품의약품안전청장은의약품안전성정보의보고를활성화하 기위하여종합병원을지역거점으로지정하여관련업무를수행토록할수있으며, 필요한경우 재정지원등을할수있다. 제14 조 ( 임상정보의평가기준 ) 제12 조제1 호에따른의약품등과의인과관계평가기준은다음각호와같다. 1. 확실함 (certain) 의약품등의투여 사용과의전후관계가타당하고다른의약품이나화학물질또는수반하는질환으로설명되지아니하며, 그의약품등의투여중단시임상적으로타당한반응을보이고, 필요에따른그의약품등의재투여시, 약물학적또는현상학적으로결정적인경우 2. 상당히확실함 (probable/likely) 의약품등의투여 사용과의시간적관계가합당하고다른의약품이나화학물질또는수반하는질환에따른것으로보이지아니하며, 그의약품등의투여중단시임상적으로합당한반응을보이는경우 ( 재투여정보없음 ) 316

319 1. 의약품등안전성정보관리규정 3. 가능함 (possible) 의약품등의투여 사용과의시간적관계가합당하나다른의약품이나화학물질또는수반하는질환에따른것으로도설명되며, 그의약품등의투여중단에관한정보가부족하거나불명확한경우 4. 가능성적음 (unlikely) 의약품등의투여 사용과인과관계가있을것같지않은일시적사례이고, 다른의약품이나화학물질또는잠재된질환에따른것으로도타당한설명이가능한경우 5. 평가곤란 (conditional/unclassified) 적정한평가를위해더많은자료가필요하거나추가자료를검토중인경우 6. 평가불가 (unassessible/unclassifiable) 정보가불충분하거나상충되어판단할수없고이를보완하거나확인할수없는경우 제15 조 ( 후속조치 ) 식품의약품안전청장은제12 조에따른정보의평가및검토결과에의하여다음각호의조치를한다. 1. 품목허가 신고취소, 판매중지, 수거폐기등명령 2. 품목허가 신고사항의변경지시 3. 조사연구등의지시 4. 실마리정보로관리등기타필요한조치 제16조 ( 조사연구 ) 제15조제3 호의조사연구는다음각호의방법에따른다. 1. 의약품재평가실시에관한규정 에따른의약품재평가 2. 의약품임상시험관리기준 에따른임상시험 3. 약물역학연구 4. 유해사례 약물유해반응집중모니터링 5. 기타이에준하는방법 제17 조 ( 정보의전파등 ) 1 식품의약품안전청장은의약품등의안전성정보모니터링제도를활성화하고보다안전하고합리적인의약품등의사용관행을정착시킬수있도록정기적으로의약품등안전성정보지를발간 배포하거나안전성정보의평가결과또는안전성서한 (Dear Healthcare Professional/Pharmacist Letter) 등의정보자료를병 의원과약국에전파하고필요한경우이를소비자에게제공할수있다. 2 식품의약품안전청장은제1항에도불구하고국민보건에중대한영향을미칠수있어긴급하거나광범위하게전파할필요가있는다음각호의정보에대하여는우편 팩스 전자문서또는인터넷 ( 식품의약품안전청홈페이지등 ) 과같은방법으로안전성속보 (Alert) 를발행하고, 관련협조단체등이나해당의약품등의제조업자등은식품의약품안전청장이지시하는바에따라이를병 317

320 제 51 호 _ 의약품안전성정보 의원및약국등에신속히전달하여야한다. 1. 품목허가 신고취소, 판매중지, 수거폐기등의경우 2. 품목허가 신고사항의변경중 경고 또는 금기사항 이신설되는경우 3. 기타식품의약품안전청장이필요하다고인정하는경우 3 식품의약품안전청장은수집된임상정보, 평가결과또는후속조치등에대하여필요한경우세계보건기구 (WHO) 나관련국정부등에통보하는등국제적정보교환체계를활성화하고상호협력관계를긴밀하게유지함으로써의약품등으로인한범국가적위해방지에적극노력하여야한다. 제 18 조 ( 보고자의보호 ) 정보의수집 분석및평가등의업무에종사하는자는특정인의인적사항등 에관한정보로서정보보고자등에게바람직하지아니한영향을미치는사항에대하여는이를공개 하여서는아니된다. 제 19 조 ( 포상등 ) 식품의약품안전청장은적극적이고성실한보고자나기타의약품등안전성정보관리 체계의활성화에기여한자에대하여식품의약품안전청공적심사규정에따른포상또는표창을실 시할수있다. 제 20 조 ( 재검토기한 ) 훈령 예규등의발령및관리에관한규정 ( 대통령훈령제 248 호 ) 에따라이고 시발령후의법령이나현실여건의변화등을검토하여이고시의폐지, 개정등의조치를하여야 하는기한은 2012 년 8 월 24 일까지로한다. 부 칙 ( 시행일 ) 이고시는 2008 년 7 월 1 일부터시행한다. 다만, 제 7 조제 1 항부터제 3 항까지는 2008 년 10 월 18 일부터시행한다. 이고시는고시한날로부터시행한다. 부칙 제 호, > 부칙 제 호, > 이규정은고시한날부터시행한다. 다만, 제 8 조, 제 9 조제 2 항, 제 10 조제 1 항및제 3 항은 2012 년 10 월 1 일부터시행한다. 318

321 1. 의약품등안전성정보관리규정 [ 별표 1 ] 의약품등안전성정보관리체계 ( 제 5 조관련 ) 국외언론, 포털 외국정부국제기구외교통상부 협회 단체 정보수집 식약관, 해외정보리포터보고 정보교환 지역약물감시센터 병 / 의원약국 부작용보고 정보수집 한국의약품 안전관리원 정보보고 교류 식품의약품안전청 소비자 자료제공 제조업체등 중양약사심의위원회 자문 - 건강보험심사평가원 - 보건복지부등유관기관 - 지방식약청 - 시 도지사 < 행정조치 > 허가사항변경지시 안전성정보의전파 ( 안전성서한 속보발행등 ) 사용중지및회수폐기지시 319

322 제 51 호 _ 의약품안전성정보 [ 별지제 1 호서식 ] ( 앞쪽 ) 의약품등유해사례보고서 관리번호 : 발생인지일 : 년월일보고서작성일 : 년월일 최초보고 추적보고 ( 번째보고, 최초보고일 : 년월일 ) 최초보고접수번호 : 환자정보 * 개인정보는제외하여주십시오 성명 ( 식별불가능 ID): 나이 ( 발생당시 ): 또는생년월일 : 년월일성별 : 남 여체중 : kg 유해사례정보 유해사례명 ( 코딩명이있는경우병기 ): 증상발현일 : 년 월 일 증상종료일 : 년 월 일 현재진행중 유해사례의내용 ( 유해사례와관련된환자의상태, 진행과정, 특이사항등 ): 검사치 ( 유해사례와관련된경우의검사항목, 검사일, 수치등 ) : 합병증 과거병력등 ( 해당되는사항모두표시 ): 음주 흡연 임신 ( 주 ) 구분 병명 상세내용 합병증 과거병력 합병증 과거병력 합병증 과거병력 전문가소견 ( 유해사례와해당의약품등과의인과관계에대한소견등 ) 확실함 상당히확실함 가능함 가능성적음 평가곤란 평가불가 상세내용 : 의심되는의약품등정보 ( 가능하면제품명으로기록하여주십시오 ) 제품명 ( 성분명 ) 1 회투여량 투여빈도 투여경로 투여기간 ( 투여일수 ) 년 월 일 년 월 일 ( 총 일 ) 년 월 일 년 월 일 ( 총 일 ) 투여목적 병용의약품등정보 ( 유해사례의치료에사용된의약품은제외하십시오 ) 제품명 ( 성분명 ) 1 회투여량 투여빈도 투여경로 투여기간 ( 투여일수 ) 유해사례로인한결과의중대성 ( 해당되는경우모두표시 ): 사망사망일 : 년월일부검여부 : 유 무 불명사망당시보고된사망원인 : 부검시입증된사망원인 : 생명위협 입원또는입원기간연장 중대한불구나기능저하 선천적기형초래 기타의학적으로중요한상황 투여중지시유해사례여부 종료 종료안됨 투여중지안함 종료 종료안됨 투여중지안함 년월일 년월일 ( 총일 ) 년월일 년월일 ( 총일 ) 재투여시유해사례여부 발현 발현안됨 재투여하지않음 발현 발현안됨 재투여하지않음 투여목적 320

323 1. 의약품등안전성정보관리규정 보고서정보 ( 뒤쪽 ) 보고구분 : 신속보고 정기보고품목구분 : 의약품 생물의약품 한 ( 생 ) 약 의약외품 자료구분 : 안전성정보보고 자발보고 임상연구 비중재적관찰연구 재심사보고 사용성적조사 특별조사 특별보고 보고서관리번호 : 임상연구 / 계획서번호 : 원보고자 ( 보고자에유해사례정보를알려주시는분을말합니다.) 원보고자명 : 의사 한의사 약사 한약사 간호사 소비자 기타 원보고자기관 : 제조 / 수입회사 의료기관 약국 기타 전화번호 : FAX : 동일사례를보고한기관 : 제조 / 수입회사 의료기관 약국 기타 보고자 ( 한국의약품안전관리원에본사례를보내주시는분을말합니다.) 보고자 : 지역약물감시센터 보고기관 : 전화번호 FAX : 원보고자가한국의약품안전관리원에동일사례보고여부 : 유 무 불명 ú 영문보고서식이있는경우첨부하여주십시오. 210mm 297mm [ 일반용지 60g/ m3 ( 재활용품 )] * 작성시참고사항 1. 환자및보고자의개인정보는엄격히보호됩니다. 2. 성명은식별이불가능한 ID 형태로기입하시면됩니다. ( 예. 홍길동 aaa, 111 등 ) 3. 의심되는의약품등 이란유해사례를일으킨것으로의심되는의약품 의약외품을말합니다. 4. 필수입력사항을제외한불분명한사항에대해서는기입하지않으셔도됩니다. 5. 기입란이부족한경우에는별지에기입하여주십시오. 6. 한국의약품안전관리원홈페이지 (drugsafe.or.kr) 의약품유해사례보고 를통하여보고하시기바라며, 필요시전화 ( ) 또는팩스 ( ) 를이용하시기바랍니다. 321

324 제 51 호 _ 의약품안전성정보 [ 별지제 2 호서식 ] 의약품등유해사례보고서 ( 소비자용 ) 관리번호 : 환자정보 * 개인정보는제외하여주십시오 성명 ( 식별불가능 ID): 나이 ( 발생당시 ): 또는생년월일 : 년월일성별 : 남 여체중 : kg 유해사례정보유해사례명 : 증상발현일 : 년 월 일 증상종료일 : 년 월 일 유해사례의내용 ( 유해사례와관련된환자의상태, 진행과정, 특이사항등 ): 현재진행중 유해사례로인한결과가중대할경우표시 : ( 해당되는경우모두표시 ): 사망 ( 사망일 : 년월일부검여부 : 유 무 모름 ) 생명의위협 입원또는입원기간연장 중대한불구나기능저하 선천적기형초래 기타의학적으로중요한상황 합병증 과거병력등 ( 해당되는사항모두표시 ): 음주 흡연 임신 ( 주 ) 합병증 ( ) 과거병력 ( ) 의심되는의약품등정보 ( 가능하면제품명으로기록하여주십시오 ) 제품명 ( 성분명 ) 보고자 1 회투여량 투여빈도 투여경로 경구 ( 먹는약 ) 주사 외용 기타 경구 ( 먹는약 ) 주사 외용 기타 투여기간 ( 투여일수 ) 년 월 일 년 월 일 ( 총 일 ) 년 월 일 년 월 일 ( 총 일 ) 투여목적 환자본인해당여부 : 본인 본인이아님 ( 환자와의관계 : ) 전화번호 보고자가한국의약품안전관리원에동일사례보고여부 : 유 무 불명 식약청이외에같은사례를보고한기관 : 제약회사 병원 의원 약국 기타 투여중지시유해사례여부 종료 종료안됨 투여중지안함 종료 종료안됨 투여중지안함 210 mm 297 mm [ 일반용지 60g/ m3 ( 재활용품 )] * 작성시참고사항 1. 환자및보고자의개인정보는엄격히보호됩니다. 2. 성명은식별이불가능한 ID 형태로기입하시면됩니다. ( 예. 홍길동 aaa, 111 등 ) 3. 의심되는의약품등 이란유해사례를일으킨것으로의심되는의약품 의약외품을말합니다. 4. 필수입력사항을제외한불분명한사항에대해서는기입하지않으셔도됩니다. 5. 기입란이부족한경우에는별지에기입하여주십시오. 6. 한국의약품안전관리원홈페이지 (drugsafe.or.kr) 의약품유해사례보고 를통하여보고하시기바라며, 필요시전화 ( ) 또는팩스 ( ) 를이용하시기바랍니다. 322

325 2. 신약등의재심사기준 2. 신약등의재심사기준 323

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327 Chapter 2 신약등의재심사기준 보건복지부고시제 호 ( , 제정 ) 보건복지부고시제 호 ( , 개정 ) 식품의약품안전청고시제 호 ( , 개정 ) 식품의약품안전청고시제 호 ( , 개정 ) 식품의약품안전청고시제 호 ( , 개정 ) 식품의약품안전청고시제 호 ( , 개정 ) 식품의약품안전청고시제 호 ( , 개정 ) 식품의약품안전청고시제 호 ( , 개정 ) 식품의약품안전청고시제 호 ( , 개정 ) 식품의약품안전청고시제 호 ( , 개정 ) 식품의약품안전청고시제 호 ( , 개정 ) 제1조 ( 목적 ) 이기준은 약사법 제32 조, 제37 조의2, 제38 조, 제42 조제4 항및제69 조, 같은법시행규칙제35 조, 제36 조, 제42 조의3, 제43 조제3 호, 제17 호및제51 조제1 항, 마약류관리에관한법률 제57 조의규정에의한신약등의재심사 ( 이하 재심사 라한다 ) 대상품목의조사대상자의수, 재심사자료의요건및조사자료의작성방법등에관한사항을정하여재심사업무에적정을기함을목적으로한다. 제2조 ( 정의 ) 1 이기준에서사용하는용어의정의는다음각호와같다. 1. 시판후조사 란품목허가를받은자가 약사법 제32 조및제42 조제4 항에의한재심사대상의약품의안전성 유효성에관한사항과적정한사용을위해필요한정보를수집, 검토, 확인또는검증하기위하여실시하는사용성적조사, 특별조사, 시판후임상시험등재심사기간중실시하는조사를말한다. 2. 시판후조사업무기준서 ( 이하 업무기준서 라한다 ) 란시판후조사를적정하게수행하기위하여재심사기간중실시할일체의시판후조사활동내용과기준을명시한문서를말한다. 3. 조사표 란사용성적조사, 특별조사및시판후임상시험등시판후조사를위하여해당의약품이투여된조사대상자에대한관찰기록을작성하기위한표를말한다. 4. 기초자료 란조사표에기재된조사대상자에대한관찰기록을의미하며, 필요한경우근거자료를포함할수있다. 5. 사용성적조사 란시판후조사중재심사신청에필요한의약품사용성적에관한자료의작성을위하여실시하는조사로서조사대상자의조건을정하지않고일상진료하에서의약품의안전성 유효성에관한사항등을파악하기위하여실시되는조사를말한다. 6. 특별조사 란시판후조사중시판후확인또는검증해야할사항에있어서허가시에붙여진조건등을기초로하여실시하는조사와시판후약물감시활동에서얻어진정보의평가, 분석결과어떠한문제점이발생했을때에추가정보를얻기위하여실시하는조사 ( 허가후추가진행을요하는연구, 약물역학연구등 ) 를말한다. 7. 시판후임상시험 이란시판후조사중안전성 유효성에관한정보를수집하기위해 약사

328 제 51 호 _ 의약품안전성정보 법 제31조, 제42조제 1항에따른허가사항에대한임상적효과관찰및유해사례조사를위하여실시하는시험을말한다. 8. 시판후조사계획서 ( 이하 조사계획서 라한다 ) 란시판후조사에필요한조사의종류, 조사의목적, 조사실시예정기간, 조사대상자의수, 조사예정기관, 조사항목및중점조사항목, 조사방법, 해석항목및해석방법등을정한문서를말한다. 9. 시판후조사정기보고서 ( 이하 정기보고서 라한다 ) 란정해진조사기간중수집된시판후조사의평가 분석결과와안전성에관한자료등을정기적으로식품의약품안전청장에게보고하는문서를말한다. 10. 조사기관 이란시판후조사를실시하는의료기관또는연구기관을말한다. 11. 조사자 란조사기관에서시판후조사의수행에대한책임을갖고있는의사, 치과의사, 한의사를말한다. 12. 실태조사 란식품의약품안전청장이이고시와조사계획서에따라시판후조사가실시되었는지를확인할목적으로의약품품목허가를받은자, 조사기관등의모든시설 문서 기록등을조사하는행위를말한다. 2 이규정에서사용하는용어중별도로정하지않은용어의정의는 의약품등안전성정보관리규정 의규정에따른다. 제3 조 ( 재심사신청등 ) 1 약사법시행규칙 제36 조제 1항규정에의거재심사를받고자하는자는품목별로 약사법시행규칙 제35 조2항에따른재심사기간중시판후조사를실시한뒤그기간만료후 3개월이내에 약사법시행규칙 별지제27 호서식에의한재심사신청서에다음각호의자료를첨부하여식품의약품안전청장에게제출하여야한다. 1. 국내시판후조사결과에의한안전성 유효성에관한자료재심사기간중시판후조사계획에따라실시한결과로부터얻어진해당의약품의효능 효과정도등유효성에관한자료와유해사례유무, 유해사례의종류및종류별발현상황등유해사례발현에관한자료를조사대상자배경 ( 연령, 성별, 임신여부, 합병증등 ) 과치료내용 ( 해당의약품의사용이유, 사용기간 사용량, 병용약등 ) 에따라분석 평가한자료 2. 제1호외에유해사례등에관한국내 외의안전성에관한보고자료재심사기간중국내임상시험및자발적유해사례보고등으로부터수집된유해사례및발현상황과재심사기간중외국에서수집된해당의약품의약물유해반응보고사례를분석 평가한자료 3. 국내 외의문헌및학회정보등안전성에관한보고자료국내 외의안전성정보및문헌 학회의정보등으로부터얻어진해당의약품의약물유해반응유무, 약물유해반응사례및종류별발생상황등약물유해반응발현에관한자료 4. 국내 외판매현황및외국의허가현황에관한자료해당의약품의연도별생산또는수입실적 ( 출하실적등포함 ) 과해당의약품의안전성 유효 326

329 2. 신약등의재심사기준 성판단에도움을줄수있도록외국의판매및허가현황에관한자료로서, 외국의약품집의수재현황등에관한자료및기타안전성 유효성과관련된외국의조치내용등최신의정보가첨부된자료 2 식품의약품안전청장은제1항의규정에의한재심사신청서를검토하여품목별로 약사법시행규칙 별지제28 호서식에의한의약품재심사결과통지서를발급하고재심사결과효능 효과, 용법 용량, 사용상의주의사항또는의약품분류등허가사항의변경이필요한경우에는그내용을명시한다. 3 식품의약품안전청장은제2항에따라의약품분류를변경하려는경우해당품목허가를받은자, 의료법 제28 조에따라설립된의사회 치과의사회, 약사법 제11 조에따라설립된약사회및 소비자기본법 제29조에따라등록된소비자단체의의견을들을수있다. 제4조 ( 업무기준서 ) 재심사대상품목을허가받은자는시판후조사를적정하게수행하기위하여다음각호의사항이포함된업무기준서를작성 비치하여야하며, 이의변경이있을때에는사전에업무기준서를개정하고그날짜를기재하여야한다. 1. 의약품에관한정보의수집에관한사항가. 시판후조사에의한정보, 국내자발적유해사례보고, 외국의정보및문헌 학회의정보등수집대상나. 수집방법및절차 2. 사용성적조사및특별조사에관한사항가. 조사방법 ( 조사과정, 자료수집방법, 자료분석과정등 ) 나. 조사대상자의선정방법및조사예정대상자의수다. 조사사항및중점조사사항라. 해석항목및통계적처리방법마. 조사표의양식바. 조사의뢰절차사. 기타필요한사항 ( 참고문헌, 안전관리책임자및연락처 ) 3. 시판후임상시험을실시하고자하는경우임상시험계획가. 시험목적나. 시험방법다. 해석항목및통계적처리방법라. 시험절차 4. 수집된정보의평가 분석및그결과에따른조치에관한사항가. 정보의확인방법나. 평가 분석의기준다. 평가 분석의결과에따른조치방법 327

330 제 51 호 _ 의약품안전성정보 5. 의약품에관한정보의전달에관한사항가. 전달하는정보의내용에따른전달대상나. 전달완료기한및확인절차 6. 시판후조사에종사하는자에대한교육 훈련에관한사항 7. 기타시판후조사를적절히실시하기위하여필요한사항. 제5조 ( 품목허가를받은자및안전관리책임자의의무 ) 1 품목허가를받은자는약사법제37조의 2 및같은법시행규칙제42조의 3에따라시판후조사업무를수행할안전관리책임자를둔다. 2 품목허가를받은자는수집된모든의약품에대한정보를안전관리책임자에게전달하여야한다. 3 품목허가를받은자는시판후조사를적정 원활하게실시하기위하여시판후조사에필요한충분한인원을확보 지원하는등안전관리책임자의임무수행에지장을초래하지않도록필요한조치를취하여야하며, 안전관리책임자로부터임무수행에필요한요청을받은때에는정당한사유없이이를거부하여서는아니된다. 4 품목허가를받은자는조사자로하여금시판후조사중중대한유해사례 약물유해반응이발생한경우즉시품목허가를받은자에게알리도록하고, 그사실을보고받거나알게된날로부터 15일이내에별지제1호서식에의한유해사례보고서에조치결과및해당기초자료등을첨부하여식품의약품안전청홈페이지를통하거나전화 팩스 우편또는전자문서등의방법으로식품의약품안전청장에게보고하여야하며, 예상하지못한유해사례 약물유해반응의발생등필요한경우에는그결과등을의사등에게전달하여야한다. 5 품목허가를받은자는시판후조사를실시함에있어검사의신뢰성등조사의목적을충분히달성할수있는다음각호에적합한조사기관및조사자에게의뢰하여야하며, 조사의의뢰는문서로하여야한다. 1. 조사기관은시판후조사의목적을충분히달성할수있는장비 시설및인력을확보하고있을것 2. 조사자는시판후조사를실시하는의약품과그대상질환등에대한전문지식을가지고, 시판후조사업무수행에필요한교육 훈련을받았거나실무경험을가지고있을것 3. 조사기관및조사자는조사대상자의개인정보에관한기록을비밀보장이유지되도록취급하고있을것 4. 조사자는이고시및조사계획서를숙지하고있을것 6 품목허가를받은자및안전관리책임자가조사대상자의개인정보를알게된경우에는비밀보장이유지되도록취급하여야한다. 7 안전관리책임자는시판후조사업무의적절한수행을위하여다음각호에해당하는사항을준수하여야한다. 1. 시판후조사업무를총괄할것 2. 업무기준서에근거하여의약품마다조사실시방법및평가방법등을기재한조사계획서를 328

331 2. 신약등의재심사기준 작성하고이를보존할것 3. 의약품의안전성 유효성에관한정보의검토결과필요하다고인정될경우에는조사계획서를변경할것 4. 시판후조사가업무기준서, 조사계획서, 이고시등에근거하여적정하게실시 기록되는지여부를검토 확인하여필요한조치를취할것 5. 시판후조사업무에종사하는자에대한교육 훈련을실시할것 6. 조사표를회수하는즉시조사표상기재내용의정확성과완전성을확인하고필요한경우조사자의서명과함께적절한방법으로정정또는첨삭하여조사표를수정또는보완할것 7. 시판후조사를실시하는데필요하다고판단될경우품목허가를받은자에게문서로서의견을제시하고해당문서또는그사본을보존할것 제6조 ( 조사계획서등 ) 1 제2조제 1항제 1호에따른시판후조사를실시하고자하는품목허가를받은자는별지제2호서식에따라시판후조사계획서를시판 1개월전까지식품의약품안전청장에게제출하여야하며, 제출된조사계획서에따라시판후조사를실시하여야한다. 2 제1항의조사계획서는다음각호의사항을포함하여야한다. 1. 재심사대상품목의개요 2. 안전성에관한정보가. 개발시의문제점나. 유사제제의문제점다. 각국사용경험으로부터고려된문제점라. 외국허가및판매현황 3. 사용성적조사및특별조사계획가. 조사의목적나. 조사대상환자군다. 조사대상자의수라. 조사예정기간마. 조사예정기관바. 조사항목및조사방법사. 평가항목, 평가방법및해석방법아. 조사표양식자. 기타필요한사항 4. 시판후임상시험을실시하고자하는경우임상시험계획가. 시험목적나. 시험방법다. 해석항목및통계적처리방법 329

332 제 51 호 _ 의약품안전성정보 라. 시험절차 3 재심사에필요한총조사대상자의수는다음각호와같다. 1. 재심사에필요한총조사대상자의수가 3000명이상인품목가. 국내에서세계최초로개발된신약나. 외국에서개발중인신약 ( 허가되지아니한것 ) 다. 외국에서개발되어허가된품목으로서개발국허가일부터 3년이경과되지아니한신약라. 외국에서개발되어허가된품목으로서개발국외의사용국이없는신약 2. 재심사에필요한총조사대상자의수가 600명이상인품목제1호해당품목을제외한재심사대상품목 4 제3항의규정에도불구하고다음각호의어느하나에해당하여식품의약품안전청장이인정하는경우에는조사대상자의수를품목별로조정하거나품목간에통합할수있다. 1. 재심사대상적응증의환자수 ( 유병인구 ) 가 희귀의약품지정에관한규정 ( 식품의약품안전청고시 ) 제2조제 1호에정해진수와동일한경우등재심사대상적응증의국내유병율이현저하게낮은경우 2. 제제 제형의특성상조정또는통합의사유가타당한경우 3. 조사대상자수의객관적이고타당한산출근거가제시되는등조정또는통합의사유가타당한경우 5 약사법제32 조및제42조제 4항규정에의하여재심사대상으로지정된의약품과원료약품의분량, 효능 효과와투여경로등이동일하거나유사하여별도의재심사가필요하지않다고식품의약품안전청장이인정하는품목의재심사기간은이미지정된의약품에대한재심사기간의잔여기간으로한다. 이경우보고의총조사대상자의수는재심사기간과잔여기간을고려한조사대상자의수로할수있다. 6 제1항규정에의거제출한조사계획서중조사대상환자군, 총조사대상자의수, 조사기간및조사방법등의사항을변경해야할경우에는별지제2호서식에따라식품의약품안전청장에게변경된조사계획서를미리제출하여야한다. 다만, 조사기관수및기관명의변경등과같은경미한변경의경우에는그러하지아니하다. 7 식품의약품안전청장은제출된조사계획서를검토하여필요한경우시정또는보완을요구할수있다. 제7조 ( 정기보고등 ) 1 품목허가를받은자는별지제3호서식에의한시판후조사정기보고서에허가일로부터 2년간은 6개월간, 그이후는 1년간실시한시판후조사결과등을첨부하여그조사기간만료후 2개월이내에식품의약품안전청장에게보고하여야한다. 다만, 마지막정기보고는재심사신청으로갈음하여별도로보고하지아니한다. 2 제1항의정기보고서에첨부하여야하는자료는다음각호와같다. 1. 시판후조사결과 330

333 2. 신약등의재심사기준 해당조사기간에실시된시판후조사결과의개요및해석결과, 유해사례발현상황, 조사대상자기초자료. 2. 시판후임상시험의경우해당시험이종료된것에대해시험별로검토한결과보고자료. 다만, 시판후임상시험이진행중이어도안전성 유효성등에관해서특기해야할정보를얻은경우에는정기보고서에제출하여야한다. 3. 제1호외에국내 외의안전성에관한자료해당조사기간동안의자료로서제3조제1항제 2호부터제4호까지에해당하는자료 3 제1항에도불구하고제6조제 5항에따라이미재심사기간이지정된의약품의잔여기간동안재심사를실시하는품목의정기보고서는이미지정된의약품의정기보고기간동안제출하여야한다. 4 식품의약품안전청장은제출된정기보고서를검토하여필요한경우시정또는보완을요구할수있다. 제8조 ( 시판후조사의신뢰성조사등 ) 1 식품의약품안전청장은다음각호의사항을확인하기위하여관계공무원및식품의약품안전청장이지정하는전문가또는조사담당자로하여금시판후조사와관련된제반사항에대하여문서검증등실태조사를할수있다. 1. 실시중이거나이미완료된시판후조사의적정성 2. 제조업자의의뢰를받아시판후조사를실시한기관에대한신뢰성 2 제1항의실태조사를실시하는경우조사개시 7일전에해당품목허가를받은자및관련조사기관에이를통지하여야하고, 해당품목허가를받은자및관련조사기관의장은이에협조하여야한다. 제 9 조 ( 문서, 자료등의보존 ) 품목허가를받은자, 조사기관, 조사자는재심사기간중에작성된시판후 조사에관한기록, 기초자료, 업무기준서, 시판후조사계획서, 시판후조사의평가 분석결과등 각종문서및자료를재심사완료일부터 3 년간보존하여야한다. 제 10 조 ( 정보의전달등 ) 이기준에서정하지아니한정보의수집, 보고, 평가, 후속조치, 전달, 보고자 의보호및포상등에관한사항은식품의약품안전청장이정한 의약품등안전성정보관리규정 에서 정한바에의한다. 제 11 조 ( 재검토기한 ) 훈령 예규등의발령및관리에관한규정 ( 대통령훈령제 248 호 ) 에따라이고 시발령후의법령이나현실여건의변화등을검토하여이고시를폐지하거나개정등의조치를하 여야하는기한은 2013 년 12 월 23 일까지로한다. 331

334 제 51 호 _ 의약품안전성정보 부칙 < 제 호, > 제1조 ( 시행일 ) 이고시는 2008 년 7월 1일부터시행한다. 다만, 제7조제 1항은 2008 년 7월 1일이후제조 ( 수입 ) 품목허가된의약품에대하여적용한다. 제2조 ( 품목허가를받은자및안전관리책임자의의무에관한경과조치 ) 이고시제5조 ( 품목허가를받은자및안전관리책임자의의무 ) 는이고시시행에도불구하고보건복지가족부령제12 호 약사법시행규칙 일부개정령부칙제3조에따른시행일이전까지는종전규정을적용할수있다. 부칙 < 제 호, > 제 1 조 ( 시행일 ) 이고시는고시한날부터시행한다. 부칙 < 제 호, > 제 1 조 ( 시행일 ) 이고시는고시한날부터시행한다. 부칙 < 제 호, > 제 1 조 ( 시행일 ) 이고시는고시한날부터시행한다. 부칙 < 제 호, > 제1조 ( 시행일 ) 이고시는고시한날부터시행한다. 제2조 ( 경과조치 ) 이고시시행당시종전의규정에따라이미접수된의약품재심사신청서는종전의규정에따른다. 332

335 2. 신약등의재심사기준 [ 별지제 1 호서식 ] ( 앞쪽 ) 유해사례보고서 보 고 자 제조원 업허가 ( 수입자확인 ) 번호 제조 ( 영업 ) 소의명칭 제조 ( 영업 ) 소의소재지 대 표 자 생년월일 제 조 업 체 명 제 조 국 소 재 지 재심사제품명재심사기간 허가번호허가연월일 유해사례내역요약 비 고 신약등의재심사기준제5조제4항에따라별지와같이시판후조사중발생한중대한유해사례 약물유해반응에대한조사결과등을보고합니다. 년월일보고자 ( 서명또는인 ) 안전관리책임자전화번호식품의약품안전청장귀하 구비서류 1. 의약품유해사례보고서 1부. 2. 해당기초자료 1부. 210mm 297mm [ 일반용지 60g/ m3 ( 재활용품 )] 333

336 제 51 호 _ 의약품안전성정보 이신청서는아래와같이처리됩니다. ( 뒷쪽 ) 신청인경유기관 처리기관 식품의약품안전청 보고서작성접수 검 토 통보필요시조치 334

337 2. 신약등의재심사기준 ( 별지양식 ) ( / 쪽 ) 일반의약품 전문의약품 의약품유해사례보고서 발생인지일 : 년월일보고서작성일 : 년월일 최초보고 추적보고 ( 번째보고, 최초보고일 : 년월일 ) 환자정보 성명 (Initial): 나이 ( 발생당시 ): 또는생년월일 : 년월일성별 : 남 여체중 : kg 유해사례정보 유해사례명 ( 코딩명이있는경우병기 ): 증상발현일 : 년월일 증상종료일 : 년월일 유해사례의내용 ( 유해사례와관련된환자의상태, 진행과정, 특이사항등 ): 검사치 ( 유해사례와관련된경우의검사항목, 검사일, 수치등 ): 유해사례로인한결과의중대성 ( 해당되는경우모두표시 ): 사망사망일 : 년월일부검여부 : 유 무 불명사망당시보고된사망원인 : 부검시입증된사망원인 : 생명위협 입원또는입원기간연장 중대한불구나기능저하 선천적기형초래 기타의학적으로중요한상황 합병증 과거병력등 ( 해당되는사항모두표시 ): 알러지 음주 흡연 임신 ( 주 ) 합병증 ( ) 과거질환 ( ) * 상세내용 : 담당의사등의약전문가의견 ( 유해사례와해당의약품과의인과관계에대한소견등 ): 의심되는의약품정보 ( 가능하면제품명으로기록하여주십시오 ) 제품명 ( 성분명포함 ) 1일투여량투여경로투여기간 ( 투여일수 ) 년 월 일 년 월 일 ( 총 일 ) 투여목적 투여중지시유해사례여부 종료 종료안됨 투여중지안함 재투여시유해사례여부 발현 발현안됨 재투여하지않음 년 월 일 년 월 일 ( 총 일 ) 병용의약품정보 ( 유해사례의치료에사용된의약품은제외하십시오 ) 종료 종료안됨 투여중지안함 제품명 ( 성분명포함 ) 투여기간 ( 투여일수 ) 투여목적 년월일 년월일 ( 총일 ) 년월일 년월일 ( 총일 ) 보고자 ( 제조 / 수입회사에유해사례를보고하시는분을말합니다 ) 의사 한의사 약사 한약사 간호사 소비자 기타성명 : 보고기관명 : 전화번호 : 발현 발현안됨 재투여하지않음 335

338 제 51 호 _ 의약품안전성정보 ( / 쪽 ) 제조 / 수입회사 ( 제조 / 수입회사의경우추가로작성하여주십시오 ) 회사명 : 보고서관리번호 : 전화번호 : 보고원 : 사용성적조사 특별조사 시판후임상시험 임상연구 자발보고 시판후임상시험또는임상연구의경우, 계획서번호 : 보고자가식약청에동일사례보고여부 : 유 무 불명제조 / 수입회사의의견 ( 유해사례와해당의약품등과의인과관계, 예상여부에대한소견등 ): ú 영문보고서식이있는경우첨부하여주십시오. * 작성시참고사항 1. 환자및보고자의개인정보는식약청에의해엄격히보호됩니다. 2. 성명은이니셜 (Initial) 로기입하시면됩니다. ( 예. 홍길동 HGD) 3. 의심되는의약품 이란유해사례를일으킨것으로의심되는의약품을말합니다. 4. 기입란이부족한경우에는별지에기입하여주십시오. 5. 식의약품종합정보서비스 (ezdrug.kfda.go.kr) 보고마당 항을이용하여보고하시기바라며, 긴급을요하는것은팩스또는전화로알려주셔도됩니다. 336

339 2. 신약등의재심사기준 [ 별지제 2 호서식 ] ( 앞쪽 ) 시판후조사 ( 변경 ) 계획서 업허가 ( 수입자확인 ) 번호 보 고 자 제조 ( 영업 ) 소의명칭 제조 ( 영업 ) 소의소재지 성명생년월일 제 조 원 제조업체명제조국 소재지 재심사제품명재심사기간 허가번호허가연월일 신약등의재심사기준제 6 조에따라별지와같이시판후조사 ( 변경 ) 계획서를제출합니다. 년월일 식품의약품안전청장귀하 신청인 ( 서명또는인 ) 안전관리책임자담당자전화번호 구비서류 1. 재심사대상품목의개요 2. 안전성에관한정보 3. 사용성적조사및특별조사계획 4. 시판후임상시험계획 ( 실시하는경우에한함 ) 5. 조사계획서변경대비표 1 부 ( 변경의경우에한함 ). 210 mm 297 mm [ 일반용지 60g/ m3 ( 재활용품 )] 337

340 제 51 호 _ 의약품안전성정보 이신청서는아래와같이처리됩니다. ( 뒷쪽 ) 신청인경유기관 처리기관 식품의약품안전청 보고서작성접수 검 토 통보필요시조치 338

341 2. 신약등의재심사기준 ( 별지양식 ) 시판후조사계획서개요 조사개요 사용 성적 조사 일반사용성적조사 특수한환자에대한조사 조사개요소아에대한조사고령자에대한조사임산부에대한조사신장애환자에대한조사간장애환자에대한조사기타특수한환자에대한조사 특별조사 시판후임상시험 안전성에관한문제점 개발시의문제점유사제제의문제점각국의사용경험으로부터고려된문제점계획변경개요 339

342 제 51 호 _ 의약품안전성정보 [ 별지제 3 호서식 ] ( 앞 쪽 ) 시판후조사정기보고서 ( 차 ) 업허가 ( 수입자확인 ) 번호 보 고 자 제조 ( 영업 ) 소의명칭 제조 ( 영업 ) 소의소재지 성명생년월일 제 조 원 제조업체명제조국 소재지 재심사제품명 재심사기간 허가번호허가연월일 조사결과 조사기간및조사대상자의수 조사결과의개요및해석결과 생산실적 ( 출하실적 ) 신약등의재심사기준제 7 조제 1 항에따라위와같이시판후조사정기보고서를제출합니다. 식품의약품안전청장귀하 년 월 일 보고자 ( 서명또는인 ) 안전관리책임자 : 담당자 : 전화번호 : 구비서류 1. 시판후조사의결과 2. 시험별결과보고자료 ( 시판후임상시험의경우에한함 ) 3. 제1호외에국내외의안전성에관한자료 340

343 2. 신약등의재심사기준 210 mm 297 mm [ 일반용지 60g/ m3 ( 재활용품 )] 이신청서는아래와같이처리됩니다. ( 뒷쪽 ) 신청인경유기관 처리기관 식품의약품안전청 보고서작성접수 검 토 통보필요시조치 341

344

345 3. 참고사항 3. 참고사항 343

346

347 Chapter 3 참고사항 1) 첨가제의사용상의주의사항 1. 벤질알코올 ( 주사제에한함 ) 경고벤질알코올은조숙아에게서치명적인가쁜호흡증상과연관이있는것으로보고되었다. 다음환자에는투여하지말것. 신생아, 미숙아 ( 벤질알코올을함유하고있다.) 2. 삭카린나트륨 ( 경구제에한함 ) ( 의안 호, ) 기타동물실험에서발암성이있는것으로나타난삭카린을함유하고있어건강에해로울수있다. ( 감미제로서삭카린이함유되어있다.) 3. 아스파탐 ( 경구제에한함 ) 1일허용량제한아스파탐함량을 WHO권장량 (40mg/kg/1일) 이하로조정 ( 가능한한최소량사용 ) 할것. 60kg 성인 : 1일최대복용량 2.4g 사용상의주의사항 경고이약에함유되어있는인공감미제아스파탐은체내에서분해되어페닐알라닌으로대사되므로, 페닐알라닌의섭취를규제할필요가있는유전성질환인페닐케톤뇨증환자에는투여하지말것.

348 제 51 호 _ 의약품안전성정보 4. 아황산수소나트륨 다음환자에는신중히투여할것. 아황산수소나트륨이함유되어있으므로아황산아나필락시와같은알레르기를일으킬수있으며, 일부감수성환자에서는생명을위협할정도또는이보다약한천식발작을일으킬수있다. 일반사람에서의아황산감수성에대한총괄적인빈도는알려지지않았으나낮은것으로보이며아황산감수성은비천식환자보다천식환자에서빈번한것으로나타났다. 5. 안식향산및안식향산나트륨 ( 의약품관리팀-9744호, ) 일반적주의 ( 외용제 ) 이약은안식향산 ( 나트륨 ) 을포함하고있어피부, 눈, 점막에경미한자극이될수있다. ( 주사제 ) 이약은안식향산 ( 나트륨 ) 을포함하고있어신생아에게황달의위험을증가시킬수있다. 6. 알코올 ( 경구제로서 1회최대용량이에탄올로서 3g 이상되는제품에한함 ) 비경구제삭제 다음환자에는투여하지말것. 1) 간염, 알코올중독, 간질또는두뇌손상환자 2) 임부, 수유부및소아 일반적주의 1) 다른약물의효과를감소시키거나증가시킬수있으며, 반응속도가감소될수있다. 2) 운전자와기계조작자는특히주의할것. 7. 월견초종자유 ( 달맞이꽃종자유 ) ( 경구제에한함 ) 부작용이약은월견초종자유를함유하고있으므로발진등의알레르기반응과복통이나타날수있다. 346

349 3. 참고사항 8. 치메로살 ( 체외진단용시약제외 ) ( 의관 호, ) 다음환자에는투여하지말것. 치메로살에과민증환자 부작용이약은치메로살 ( 유기수은제제 ) 을함유하고있어과민반응이일어날수있다. 9. 카라멜 ( 경구제에한함 ) 다음환자에는신중히투여할것. 이약은카라멜을함유하고있으므로이성분에과민하거나알레르기병력이있는환자에는신중히투여한다. 10. 카제인또는그염류 ( 주성분및첨가제모두포함. 단, 체외진단용시약제외 ) ( 의관 호, ) 다음환자에는투여하지말것. 우유에과민하거나알레르기병력이있는환자 ( 이약은우유단백질을함유한다 ) 11. 캄파 ( 주성분및첨가제모두포함 ) 효능및효과 ( 소아에대한효능 효과가있는경우에한함 ) 소아에대한효능 효과삭제 사용상의주의사항 다음환자에는투여하지말것. 30개월이하의유아 다음환자에는신중히투여할것. 소아 ( 경련을유발할수있다.) 347

350 제 51 호 _ 의약품안전성정보 12. 프로필렌글리콜 ( 외용제 안과용제에한함 ) 다음환자에는신중히투여할것. 이약은프로필렌글리콜을함유하고있으므로이성분에과민하거나알레르기병력이있는환자에는신중히투여한다. 13. 황색4호 ( 타르트라진 ) ( 경구제에한함 ) 다음환자에는신중히투여할것. 이약은황색4호 ( 타르트라진 ) 를함유하고있으므로이성분에과민하거나알레르기병력이있는환자에는신중히투여한다. 14. 엘 - 아르기닌 ( 의약품관리팀 호, ) 다음환자에는투여하지말것 ( 또는다음과같은사람은이약을복용하지말것 ) 심근경색및그병력이있는환자 15. 대두유 ( 의약품관리과-9691호, ) 다음환자에는투여하지말것.( 모든제제에해당 ) 1) 대두유에과민하거나알레르기병력이있는환자 2) 콩또는땅콩에과민증이있는환자 다음환자에는신중히투여할것.( 경구제, 주사제및질연질캡슐제에한함 ) 고지단백혈증, 당뇨병성고지질혈증및췌장염등지방대사이상환자또는지질성유제를신중히투여해야하는환자 일반적주의 ( 경구제, 주사제및질연질캡슐제에한함 ) 지방과부하로특별한위험이예상되는환자에게이약을투여할때혈장지질치를점검할것을권장한다. 이점검을통해지방의체외배설이불충분하다고판단될경우에는이약의투여를적절히조절한다. 환자가다른정주용지질제를동시에투여받고있다면이약중의부형제로혼재되어있는지질의양을고려하여그지질제의투여량을감소해야한다. 348

351 3. 참고사항 16. 유당 ( 경구및주사제에한함 ) ( 의약품관리과-9691호, ) 다음환자에는투여하지말것. 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당-갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면안된다. 17. 황색5호 ( 선셋옐로우 FCF) ( 경구제에한함 ) ( 의약품안전정책과 호, ) 다음환자에는신중히투여할것. 이약은황색5호 ( 선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF) 를함유하고있으므로이성분에과민하거나알레르기병력이있는환자에는신중히투여한다. 2) 용기의사용상의주의사항 1. 앰플주사제 경고앰플주사제는용기절단시유리파편이혼입되어, 부작용을초래할수있으므로사용시유리파편혼입이최소화될수있도록신중하게절단사용하되, 특히어린이, 노약자사용시에는각별히주의할것 349

352

353 Ⅳ. 찾아보기

354

355 1 한글성분명 ㄱ ㄴ 니메술리드 272 ㄷ 데스모프레신초산염 127 도리페넴일수화물 289 ㄹ 루트로핀알파 21 리세드론산나트륨 167 리세드론산나트륨, 콜레칼시페롤 189 ㅁ 메만틴염산염 134 ㅂ 발라살지드이나트륨이수화물 16 부프레노르핀 8 ㅅ 사이클로스포린 6 살카토닌 298 세페핌 295 ㅇ 아토시반 35 알렌드론산나트륨, 칼시트리올 150 알프로스타딜 114 에리스로포이에틴 50, 81 에키나시아 304 에티드론산나트륨 233 오메가-3- 산에칠에스텔 이그니시아, 승마, 세피아, 생귀나리아추출물 84 이반드론산나트륨 216, 225 인슐린디터머 10 인플루엔자백신 24 ㅈ 중쇄트리글리세라이드, 정제대두유, 정제올리브유, 정제어유복합제 7 ㅋ 코데인 301 ㅌ 테르비나핀염산염 120 톨페리손염산염 292 트리메타지딘염산염 286 ㅍ 파미드론산나트륨 239, 246 펠라고니움시도이에스추출액 39 프라미펙솔염산염일수화물 92 프레가발린 59 피나스테리드 255 ㅎ 353

356 2 영문성분명 A Alprostadil 114 Atosiban 35 B Balsalazide Disodium Dihydrate 16 Buprenorphine 88 H I Influenza Vaccine 24 Insulin Detemir 10 K C Cefepime Dihydrochloride 295 Cimucifugae Rhizoma Extract, Ignatia, Sanguinaria, Sepia 48 Codeine 301 Cyclosporin 6 D Desmopressin Acetate 127 Disodium Pamidronate 239, 246 Doripenem Hydrate 289 E Echinacea 304 Erythropoietin 50, 81 Etidronate Disodium 233 F Finasteride 255 L Lutropin-α 21 M Memantine Hydrochloride 134 N Nimesulide 272 O Omega-3-acid ethyl esters 70 P Pelargonium Sidoides Extract 39 Pramipexole Hydrochloride 92 Pregabalin 59 Purified soybean oil, medium chain triglyceride, purified fish oil, purified olive oil 77 G 354

357 제51호_의약품 안전성 정보 R T Risedronate Sodium 167 Risedronate Sodium, Cholecalciferol 189 Terbinafine Hydrochloride 120 Tolperisone Hydrochloride 292 Trimetazidine Hydrochloride 286 S Salcatonin Sodium Ibandronate 298 U 216, 225 Sodium Alendronate Hydrate, Calcitriol 150 V Z 355

358 3 안전성정보지발간히스토리 연번 성분명안전성정보지한글영어호수페이지수 비고 변경지시 1 니메술리드 Nimesulide 변경지시 변경지시 안전성서한 2 부프레노르핀 Buprenorphine 변경지시 변경지시 변경지시 24 9 변경지시 28 5 변경지시 변경지시 3 사이클로스포린 Cyclosporin 변경지시 변경지시 변경지시 변경지시 변경지시 변경지시 4 살카토닌 Salcatonin ,144 변경지시 ,567 변경지시 5 세페핌 Cefepime 변경지시 Dihydrochloride 변경지시 6 알렌드론산나트륨, Sodium Alendronate 칼시트리올 Hydrate Calcitriol 변경지시 변경지시 변경지시 변경지시 7 알프로스타딜 Alprostadil 변경지시 변경지시 변경지시 변경지시 변경지시 8 에리스로포이에틴 Erythropoietin 변경지시 356