조스타박스주(대상포진생바이러스백신)

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덕문 유
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1 가다실 R 주 / 프리필드시린지 [ 인유두종바이러스 4 가 (6, 11, 16, 18 형 ) 백신 ( 유전자재조합 )] 원료약품및그분량 1 바이알 / 프리필드시린지 (0.5 ml) 중 주성분 : 인유두종바이러스 6형 L1 단백질 ( 별규 ) 20 μg ( 유전자재조합, 숙주 : Saccharomyces cerevisiae, 벡터 : pgal110 효모발현벡터 ) 인유두종바이러스 11형 L1 단백질 ( 별규 ) 40 μg ( 유전자재조합, 숙주 : Saccharomyces cerevisiae, 벡터 : pgal110 효모발현벡터 ) 인유두종바이러스 16형 L1 단백질 ( 별규 ) 40 μg ( 유전자재조합, 숙주 : Saccharomyces cerevisiae, 벡터 : pgal110 효모발현벡터 ) 인유두종바이러스 18형 L1 단백질 ( 별규 ) 20 μg ( 유전자재조합, 숙주 : Saccharomyces cerevisiae, 벡터 : pgal110 효모발현벡터 ) 첨가제 ( 안정제 ): 폴리소르베이트 μg 기타첨가제 : 기타첨가제 : 기타첨가제 : 기타첨가제 : 용제 : 수산화알루미늄비결정인산황산염 ( 알루미늄으로서 225 μg ) 염화나트륨 9.56 mg히스티딘 0.78 mg붕산나트륨 35 μg주사용수 적량 < 프리필드시린지에만해당 > 첨부물 : 1회용주사침 2개 ( mm, mm 각 1 개씩 ) 성상 흰색의불투명한무균의현탁액이들어있는바이알또는프리필드시린지 효능 효과 1/19 페이지

2 1. 여성만 9~26세여성에서인유두종바이러스 (Human Papillomavirus) 에의한다음질병의예방 : - 인유두종바이러스 16, 18형에의한자궁경부암, 외음부암, 질암, 항문암 - 인유두종바이러스 6, 11형에의한생식기사마귀 ( 첨형콘딜로마 ) 및, 인유두종바이러스 (HPV) 6, 11, 16, 18형에의한다음의전암성또는이형성병변의예방 : - 자궁경부상피내선암 (Adenocarcinoma in situ, AIS) - 자궁경부상피내종양 (Cervical intraepithelial neoplasia, CIN) 1기, 2기및 3기 - 외음부상피내종양 (Vulvar intraepithelial neoplasia, VIN) 2기및 3기 - 질상피내종양 (Vaginal intraepithelial neoplasia, VaIN) 2기및 3기 - 항문상피내종양 (Anal intraepithelial neoplasia, AIN) 1기, 2기및 3기 2. 남성만 9~26세남성에서인유두종바이러스에의한다음질병의예방 - 인유두종바이러스 16, 18형에의한항문암 - 인유두종바이러스 6, 11형에의한생식기사마귀 ( 첨형콘딜로마 ) 및, 인유두종바이러스 (HPV) 6, 11, 16, 18형에의한다음의전암성또는이형성병변의예방 : - 항문상피내종양 (Anal intraepithelial neoplasia, AIN) 1기, 2기및 3기 용법 용량 이백신은만 9~26 세의여성및남성에게다음에따라접종한다. 1. 접종일정이백신은다음의접종일정에따라 1회 0.5 ml씩 3회근육주사한다. - 1차접종 : 방문일 - 2차접종 : 1차접종으로부터 2개월후 - 3차접종 : 1차접종으로부터 6개월후피접종자는가능한 0개월 ( 최초접종일 ), 2개월, 6개월의접종일정을따르도록한다. 다만, 2/19 페이지

3 이백신의임상시험에서 1년이내에 3회접종을모두마친경우유효성이입증되었다. 접종일정의변경이불가피한경우, 2차접종은 1차접종일로부터최소 1개월후, 3차접종은 2차접종일로부터최소 3개월이후에이루어져야한다. 1년이내에 3회접종을모두완료해야한다. 만 9~13세의경우, 2회접종일정 (0, 6개월 ) 으로접종할수있다. 이백신으로 1 차접종받은피접종자의경우, 전체접종일정을이백신으로완료하는것이 권장된다. 추가접종 (booster dose) 의필요성은확립되지않았다. 2. 접종방법이백신은상완의삼각근또는대퇴부전외측상부에근육주사한다. 정맥주사해서는안된다. 피하및피내주사에대해서연구되지않았으므로권장되지않는다. 일반적으로백신접종후특히청소년및젊은성인들에서의식소실이나타날수있으며, 이백신접종후에도의식소실 ( 일부넘어짐을동반함 ) 이보고된바있다. 의식소실후넘어짐은때때로외상등의이차적인질환을유발할수있으므로이백신접종후 15 분간피접종자를면밀히관찰하여야한다. 프리필드시린지는 1회용으로 1명이상에게재사용해서는안된다. 1회용량바이알의경우개인별로별도의멸균된주사기및주사침을사용하여접종한다. 이백신은희석또는사용시용해 (reconstitution) 가필요하지않으므로제공된그대로권장용량전량을사용한다. 사용직전충분히흔들어백신이균일하게혼화되도록하며이때의백신은백탁의액체이다. 비경구투여제는반드시투여전이물이나변색여부를육안으로관찰하여야한다. 만약이물이있거나변색이관찰되면폐기한다. 가다실프리필드시린지 : 주사기내전량을접종한다. 가다실주 ( 바이알 ): 보존제, 방부제, 계면활성제가들어있지않은멸균된주사기와주사침을이용해서이백신 0.5mL을취한후즉시접종하고, 남은바이알은폐기한다. 사용상주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것 3/19 페이지

4 이백신또는이백신의성분에과민한사람 ( 이백신접종후과민증상이나타나는경우 추가접종하지않는다 ) 2. 다음환자에는신중히투여할것 1) 현재또는최근열성질환이있는자 ( 증상의중증도와병인에따라백신접종을계속진행할것인지, 보류할것인지결정한다. 일반적으로미열및경증의상기도감염은백신접종의금기사항이아니다.) 2) 저혈소판증이나기타혈액응고장애가있는환자 ( 이백신근육주사시출혈이있을수있으므로주의하여투여하여야한다.) 3. 이상사례 1) 임상시험에서나타난약물이상반응이백신또는위약을 0( 방문일 ), 2, 6개월에투여한 7건의임상시험 ( 위약대조 6건 ) 에서이백신은위약 ( 알루미늄포함또는미포함 ) 과비교했을때안전성양상이유사하였다. 소수의환자 (0.2) 가이상사례로인해시험을중단하였다. 이들임상시험중 1건을제외한모든임상시험에서안전성평가는이백신또는위약의주사후 14일간작성된설문보조자료 ( 백신접종보고카드 ) 를통해이루어졌다. 이임상시험들에서이백신투여군은 10,088명 ( 만 9~45세여성 : 6,995명, 만 9~26세남성 : 3,093명, 등록일기준 ) 이었고위약투여군은 7,995명이었다. 이백신투여군에서발현율이 1.0 이상이고위약투여군에비해높은발현율을나타낸백신관련이상사례는표 1 및 2와같다. 표 1. 백신관련주사부위반응및전신이상사례 : 만 9~45세여성 * 이상사례 ( 접종후 1~5일간 ) 이백신투여군 (N=6,995) AAHS ** 포함위약군 (N=5,372) 식염수위약군 (N=320) 주사부위 통증 종창 홍반 /19 페이지

5 가려움증 혈종 이상사례 ( 접종후 1~15 일간 ) 전신 이백신투여군 (N=6,995) 위약군 (N=5,692) 두통 발열 구역 어지러움 사지통증 * 백신투여군에서 1.0 이상이고위약투여군에비해높은발현율을나타낸백신관련이상사례 ** 수산화알루미늄비결정인산황산염 (amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate) 주사부위반응을보고한여성피험자중 94.2 가경증내지중등도의주사부위이상사례를보고하였다. 또한, 매우드물게기관지경련이중대한이상사례로보고되었다. 표 2. 백신관련주사부위반응및전신이상사례 : 만 9~26세남성 * 이상사례 ( 접종후 1~5 일간 ) 이백신투여군 (N=3,093) AAHS ** 포함위약군 (N=2,029) 식염수위약군 (N=274) 주사부위 통증 홍반 종창 혈종 이상사례 ( 접종후 1~15일간 ) 전신 이백신투여군 (N=3,093) 위약군 (N=2,303) 5/19 페이지

6 두통 발열 * 백신투여군에서 1.0 이상이고위약투여군에비해높은발현율을나타낸백신관련이상사례 ** 수산화알루미늄비결정인산황산염 (amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate) 주사부위반응을보고한남성피험자중 96.4 가경증내지중등도의주사부위이상사례를보고하였다. 위약대조시험에서이백신을 B형간염재조합백신과동시에투여하였을때안전성을평가한결과병용투여시의이상사례발현율은이백신을단독투여했을때와유사하였다. 2) 시판후이상사례이약시판후다음과같은이상사례가보고되었다. 이이상사례는불특정다수에서자발적으로보고되었기때문에발생빈도또는이백신접종과의상관관계는판정하기어렵다. 감염및체내침입 : 연조직염 혈액 림프계 : 특발성혈소판감소성자반병, 림프절병증 신경계 : 급성파종성뇌척수염, 어지러움, Guillain-Barré 증후군, 두통, 의식소실 ( 강직성-간대성움직임및기타발작유사반응을수반하는의식소실을포함 ) 위장관계 : 구역, 구토. 근골격계 결합조직 : 관절통, 근육통 주사부위 전신 : 무력증, 오한, 피로, 권태감 면역계 : 아나필락시스또는아나필락시스양반응을포함하는과민반응, 기관지경련, 두드러기 3) 전신적자가면역질환임상시험에참여했던만 9 ~ 45세여성및만 9 ~ 26세남성을추적조사하여, 발생한새로운의학상태 (new medical conditions) 를평가하였다. 백신과위약을투여받은피험자군에서각각 1명이상나타난전신성면역질환은표 3 및 4와같다. 6/19 페이지

7 표 3. 이백신의임상시험등록후백신과의인과관계와상관없이전신성자가면역질환의 가능성을시사하는증상을보고한피험자수의요약 : 만 9~45 세여성 잠재적자가면역질환 백신투여군 (N = 12,613) 위약 * (N = 11,314) n () n () 관절통 / 관절염 / 관절질환 ** 자가면역성갑상선염 만성소화장애 (coeliac disease) 인슐린의존형당뇨병 결절성홍반갑상선항진증 *** 갑상선저하증 염증성장질환 다발성경화증신장염 시신경염색소침착 건선 # 레이노드현상류마티스성관절염 피부경화증 / 국소경피증 스티븐스존슨증후군 전신홍반성루푸스 포도막염 149 (1.2) 4 (0.0) 10 (0.1) 2 (0.0) 3 (0.0) 33 (0.3) 51 (0.4) 10 (0.1) 2 (0.0) 2 (0.0) 2 (0.0) 5 (0.0) 13 (0.1) 3 (0.0) 9 (0.1) 3 (0.0) 3 (0.0) 129 (1.1) 6 (0.1) 2 (0.0) 4 (0.0) 28 (0.2) 63 (0.6) 10 (0.1) 5 (0.0) 5 (0.0) 0 (0.0) 3 (0.0) 15 (0.1) 4 (0.0) 4 (0.0) 0 (0.0) 3 (0.0) 전체 307 (2.4) 284 (2.5) * 위약내알루미늄포함여부와관계없음 ** 관절통 / 관절염 / 관절질환은다음을포함한다 : 관절통, 관절염, 반응성관절염, 관절질환 *** 갑상선항진증은다음을포함한다 : 바세도병 (Basedow's disease), 갑상선종, 중독성결절성갑상선종, 갑상선항진증 갑상선저하증은다음을포함한다 : 갑상선저하증, 갑상선염 염증성장질환은다음을포함한다 : 궤양성대장염, 크론씨병, 염증성장질환 신장염은다음을포함한다 : 신장염, 국소사구체신염, 진행성사구체신염 색소침착은다음을포함한다 : 색소침착, 피부색소탈색, 백반증 # 건선은다음을포함한다 : 건선, 농포성건선, 건선성관절병증 류마티스성관절염은소아의류마티스성관절염을포함한다. N = 해당군피험자수 n = 새로운의학상태가나타난피험자수 한피험자가둘이상의새로운의학상태를나타낼수있는데, 이경우동일한범주안에서는한번으로집계되고다른범주에서는다시집계될수있음 7/19 페이지

8 표 4. 이백신의임상시험등록후백신과의인과관계와상관없이전신성자가면역질환의 가능성을시사하는증상을보고한피험자수의요약 : 만 9~26 세남성 AAHS 포함위약군 * 또는 잠재적자가면역질환 백신투여군 (N = 3,093) 식염수위약군 (N = 2,303) n () n () 원형탈모 강직성척수염 관절통 / 관절염 / 반응관절염 자가면역혈소판감소증 Type I 당뇨 갑상선항진증갑상선저하증 ** 염증성장질환 *** 심근염단백뇨건선백반 30 (1.0) 3 (0.1) 0 (0.0) 3 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.1) 0 (0.0) 2 (0.1) 17 (0.7) 0 (0.0) 2 (0.1) 0 (0.0) 2 (0.1) 0 (0.0) 2 (0.1) 5 (0.2) 전체 43 (1.4) 32 (1.4) * 수산화알루미늄비결정인산황산염 (amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate) ** 갑상선저하증은다음을포함한다 : 갑상선저하증, 자가면역성갑상선염 *** 염증성장질환은다음을포함한다 : 궤양성대장염, 크론씨병 N = 해당군피험자수 n = 새로운의학상태가나타난피험자수 한피험자가둘이상의새로운의학상태를나타낼수있으며, 이경우동일한범주안에서는한번으로집계되고다른범주에서는다시집계될수있음 4) 2006년부터 2008년까지미국에서진행된대규모후향적코호트연구에서이백신을 1회이상투여받은 189,629명의여성을대상으로백신접종후 14일및 60일내에월경장애 ( 질출혈, 월경과다, 무월경, 월경통포함 ), 질염, 가슴통증의위험때문에응급실에가거나입원한경우를분석하였다. 백신투여후 0일에서 14일및 60일내의각이상사례위험성을백신투여후 91일에서 180일동안의자가비교기간과비교할때통계적으로유의하게증가하지않았다 ( 표 5). 8/19 페이지

9 표 5. 추적기간에따른생식기능장애 ( 여성 ) 발현율및상대위험도 이상사례명 * 생식기능장애 ( 여성 ) 1-14일 1-60일 자가비교기간 n n n Rate ** Rate ** ( 건수 ) ( 건수 ) ( 건수 ) Rate ** 상대위험도 (95 신뢰구간 ) 접종후접종후 1-14일 1-60일 월경장애 ( 질출혈, 월경과다, 무월경, 월경통포함 ) (0.58, 1.47) 1.19 (0.91, 1.55) 질염 ( 골반내장기의염증성질환포함 ) (0.33, 1.63) 1.12 (0.74, 1.71) 가슴통증 (nonmalignant breast conditions 포함 ) (0.19, 2.16) 0.64 (0.33, 1.24) * Protocol 031 안전성연구분석분류명및 Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) 코드명 ** 1000 명 - 년당발현율 5) 국내시판후조사결과 (1) 국내에서 6년동안 3,478명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과 1 이상사례발현율은 11.82(411명 /3,478명, 734건 ) 이었고, 이중본제와인과관계를배제할수없는약물이상반응발현율은 9.34(325명 /3,478명, 615건 ) 로, 주사부위통증 8.11(282명 /3,478명, 469건 ), 주사부위가려움증 0.75(26명 /3,478명, 31건 ), 주사부위종창 0.46(16명 /3,478명, 19건 ), 주사부위홍반 0.40(14명 /3,478명, 20건 ), 발열 0.37(13명 /3,478명, 16건 ), 어지러움 0.20(7명 /3,478명, 9건 ), 사지통증 0.14(5명 /3,478명, 6건 ), 구역 0.14(5명 /3,478명, 5건 ), 주사부위출혈 0.12(4명 /3,478명, 7건 ), 상기도감염, 근육통, 두드러기각 0.09(3명 /3,478명, 3건 ), 피로 0.06(2명 /3,478명, 4건 ), 주사부위열감, 인두염, 구토, 두통, 가려움증각 0.06(2명 /3,478명, 2건 ), 졸림 0.03(1명 /3,478명, 3건 ), 주사부위경화 0.03(1명 /3,478명, 2건 ), 주사부위불편감, 통증, 무력증, 질염, 과민반응각 9/19 페이지

10 0.03(1 명 /3,478 명, 1 건 ) 이었다. 중대한이상사례발현율은 0.03(1 명 /3,478 명, 1 건 ) 로, 급성신우신염 0.03(1 명 /3,478 명, 1 건 ) 이보고되었다. 이중중대한 약물이상반응은확인되지않았다. 2 예상하지못한이상사례발현율은 1.70(59 명 /3,478 명, 77 건 ) 로, 상기도감염 0.29(10명 /3,478명, 10건 ), 질염 0.20(7명 /3,478명, 7건 ), 복통 0.14(5명 /3,478명, 5건 ), 비인두염 0.12(4명 /3,478명, 4건 ), 인두염, 칸디다성외음질염, 설사, 장염각 0.09(3명 /3,478명, 3건 ), 방광염, 소화불량, 가려움증, 여드름, 주사부위열감, 알레르기비염, 알레르기성결막염각 0.06(2명 /3,478명, 2건 ), 졸림 0.03(1명 /3,478명, 3건 ), 주사부위경화 0.03(1명 /3,478명, 2건 ), 자궁경부염, 급성신우신염, 비염, 기관지염, 하복부통증, 아토피피부염, 접촉성피부염, 주사부위불편감, 통증, 가슴통증, 기침, 입인두통증, 월경통, 불규칙월경, 자궁출혈, 질출혈, 타박상, 인대염좌, 빈혈, 경부통증각 0.03(1명 /3,478명, 1건 ) 로보고되었다. 예상하지못한약물이상반응발현율은 0.35(12명 /3,478명, 17건 ) 로, 상기도감염 0.09(3명 /3,478명, 3건 ), 인두염, 가려움증, 주사부위열감 0.06(2명 /3,478명, 2건 ), 졸림 0.03(1명 /3,478명, 3건 ), 주사부위경화 0.03(1명 /3,478명, 2건 ), 질염, 주사부위불편감, 통증각 0.03(1명 /3,478명, 1건 ) 이었다. 중대하고예상하지못한이상사례발현율은 0.03(1명 /3,478명, 1건 ) 로, 급성신우신염 0.03(1명 /3,478명, 1건 ) 이었다. 이중중대하고예상하지못한약물이상반응은확인되지않았다. 3 이약에대한국내재심사이상사례및자발적부작용보고자료를국내시판허가된모든의약품을대상으로보고된이상사례보고자료와재심사종료시점에서통합평가한결과, 다른모든의약품에서보고된이상사례에비해이약에서통계적으로유의하게많이보고된이상사례중추가로확인된것들은다음과같다. 다만, 이결과가해당성분과다음의이상사례간에인과관계가입증된것을의미하는것은아니다. 피부와부속기관장애 : 물집발진, 생식기소양증 중추및말초신경계장애 : 감각이상, 근육경직, 마비, 운동감소증, 목경직 일반적심혈관질환 : 일시적쇼크 호흡기계질환 : 인두염 생식기능장애 ( 여성 ) : 월경장애, 질출혈, 월경과다, 질염, 무월경, 월경통, 가슴통증 전신적질환 : 말초부종 10/19 페이지

11 투여부위장애 : 주사부위덩어리, 주사부위출혈 (2) 국내에서추가로 4년동안 661명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과 1 이상사례발현율은 15.13(100명 /661명, 167건 ) 이었고, 이중본제와인과관계를배제할수없는약물이상반응발현율은 9.83(65명 /661명, 116건 ) 이며, 주사부위통증 6.2(41명 /661명, 57건 ), 주사부위반응 1.36(9명 /661명, 10건 ), 주사부위가려움증, 어지러움이각각 0.91(6명 /661명, 6건 ), 주사부위홍반 0.45(3명 /661명, 3건 ), 근육통 0.30(2명 /661명, 3건 ), 주사부위열감, 발열, 주사부위멍, 두통이각각 0.3(2명 /661명, 2건 ), 주사부위불편감, 소화불량이각각 0.15(1명 /661명, 2건 ), 피로, 통증, 오한, 주사부위운동장애, 주사부위종창, 주사부위물집, 주사부위농포, 복통, 설사, 구역, 구토, 사지통증, 전신가려움증, 가려움증, 두드러기, 콧물, 비충혈, 기침, 젖은기침이각각 0.15(1명 /661명, 1건 ) 가보고되었다. 중대한이상사례및중대한약물이상반응은확인되지않았다. 2 예상하지못한이상사례발현율은 1.51(10명 /661명, 15건 ) 이었고, 콧물, 주사부위멍이각각 0.3(2명 /661명, 2건 ), 비충혈 0.15(1명 /661명, 2건 ), 위장염, 주사부위농포, 중이염, 치주염, 주사부위물집, 젖은기침, 재채기, 입술수포, 샅부위통증이각각 0.15(1명 /661명, 1건 ) 이보고되었다. 이중본제와인과관계를배제할수없는예상하지못한약물이상반응발현율은 0.61(4명 /661명, 7건 ) 이었고, 주사부위멍 0.3(2명 /661명, 2건 ), 주사부위의농포, 주사부위물집, 콧물, 비충혈, 젖은기침이각각 0.15(1명 /661명, 1건 ) 이보고되었다. 중대하고예상하지못한이상사례및중대하고예상하지못한약물이상반응은확인되지않았다. 3 이약에대한국내재심사이상사례및자발적부작용보고자료를국내시판허가된모든의약품을대상으로보고된이상사례보고자료와재심사종료시점에서통합평가한결과, 다른모든의약품에서보고된이상사례에비해이약에서통계적으로유의하게많이보고된이상사례중새로확인된것들은다음과같다. 다만, 이결과가해당성분과다음의이상사례간에인과관계를입증된것을의미하는것은아니다. 근골격계 : 근위약 신경계 : 경련 전신및투여부위이상 : 주사부위멍듦, 창백 4. 일반적주의 11/19 페이지

12 1) 다른백신과마찬가지로이백신을접종받은모든피접종자가면역 예방효과를나타내는것은아니다. 2) 이백신은진행중인외부생식기병변, 자궁경부암, 외음부암, 질암, 항문암, 자궁경부상피내종양 (CIN), 외음부상피내종양 (VIN), 질상피내종양 (VaIN), 항문상피내종양 (AIN) 의치료를대상으로하지않는다. 3) 이백신은인유두종바이러스 (Human Papillomavirus, HPV) 에의한것이아닌질병은예방하지않으며백신에포함되지않은 HPV 유형에의한질병에대해서도예방하지않는다. 4) 다른주사용백신과마찬가지로백신투여후드물게아나필락시스반응이나타나는경우적절한치료가즉시이루어져야한다. 5) 면역억제제의사용, 유전적결함, 사람면역결핍바이러스 (HIV) 감염또는기타의원인에의해면역반응에이상이있는경우백신접종에의한항체반응이감소될수있다 ( 사용상의주의사항 5. 상호작용참조 ). 6) HIV 감염자에대한이백신의안전성, 면역원성및유효성은평가된바없다. 5. 상호작용 1) 임상시험결과이백신은 B형간염재조합백신과동시에투여할수있다 ( 단, 각각다른부위에주사할것 ). 2) 임상시험에참여했던만 16~26세여성피험자중일부가진통제 (11.9), 소염제 (9.5), 항생제 (6.9) 및비타민제 (4.3) 를복용하였다. 임상시험에참여했던만 24~45세여성피험자중일부가진통제 (30.6), 소염제 (20.2), 항생제 (11.6) 및비타민제 (7.5) 를복용하였다. 또한임상시험에참여했던만 16~26세남성피험자중일부가진통제 (10.3), 소염제 (7.8), 항생제 (6.8), 항히스타민제 (3.4) 및비타민제 (2.6) 를복용하였다. 위약물과의병용이이백신의유효성, 면역원성과안전성에영향을미치지않았다. 3) 임상시험에서이백신을투여받은만 16~45세의여성중 50.2 가호르몬성피임제를복용하였다. 호르몬성피임제는이백신의면역반응에영향을주지않았다. 4) 임상시험에참여한만 16~26세여성피험자중일부가흡입 (1.7(n=158)), 국소 (0.6(n=56)) 및비경구 (1.0(n=89)) 면역억제제를이백신접종전후에투여받고있었다. 또한임상시험에참여한만 24~45세여성피험자중 1.4 (n=27) 가전신적 12/19 페이지

13 목적으로코르티코스테로이드를이백신접종전후에투여받고있었다. 또한임상시험에참여한만 16~26세남성피험자중 1.0 (n=21) 가전신적목적으로코르티코스테로이드를이백신접종전후에투여받고있었다. 위약물들은이백신의면역반응에영향을주지않았다. 임상시험에서매우적은수의피험자가스테로이드를복용하였고그면역억제반응의정도가낮았던것으로추정된다. 5) 이백신과강력한면역억제제를병용투여한자료는없다. 면역억제요법 ( 코르티코스테로이드, 항대사제, 알킬화제및세포독성제의전신투여 ) 을받고있는경우백신접종에대해최적의반응이일어나지않을수있다 (4. 일반적주의참조 ). 6. 임부및수유부에대한투여 1) 동물실험에서이백신을투여시수태, 배 태자의발달, 분만또는분만후발달에직접및간접유해작용은나타나지않았다. 이백신을수태한랫트에 1회또는다회근육주사했을때 HPV 6, 11, 16 및 18형에대한특이적항체반응이유도되었고, 해당 HPV에대한각항체는수태및수유중에태자에게로이행되었다. 그러나임부를대상으로한적절한비교임상시험은실시된바없으며동물생식능시험으로사람에서의반응을예측하기는어려우므로, 이백신접종중임신은가급적피한다. 임상시험시여성피험자들은임신여부를확인하기위해매접종전소변검사를시행하였고, 이백신의 3차접종이완결되기전임신한여성에게는임신상태가끝날때까지백신접종을지연하였다. 이러한비표준요법으로접종시 3회접종후항 HPV 6, 11, 16 및 18형반응은 0개월, 2개월, 6개월에 3회접종하는표준요법에따라접종했을때와유사하였다 ( 용법 용량참조 ). 임상시험중 3,819명 ( 이백신투여군 : 1,894명, 위약투여군 : 1,925명 ) 의여성이한번이상임신하였다. 임신의결과가알려진전체임신중유해임신결과 ( 자연유산, 만기태아사망및선천성기형, 단선택유산은제외 ) 의비율은이백신투여군과위약투여군에서각각 22.6 (446건/1,973건), 23.1 (460건/1,994건) 이었다. 추가적인소집단분석에서이백신또는위약투여로부터 30일이내또는 30일이후의임신한경우를평가한결과, 30일이내에임신한경우이백신투여군에서 5건, 위약투여군에서 1건의선천성기형이관찰된반면, 30일이후에임신한경우이백신투여군에서 40건, 위약투여군에서 33건의선천성기형이관찰되었다. 관찰된기형의종류는임신시점과무관하게만 16~45세의임신한여성에게서일반적으로나타나는 13/19 페이지

14 기형의종류와동일하였다. 따라서이백신의접종이생식능, 임신또는태아에유해한영향을주는것으로볼수없다. 2) 이백신에의해유도된백신항원또는항체가유즙으로이행되는지에대해서알려진바없다. 이백신은수유부에접종할수있다. 1,133명의수유부가참여한 3상임상시험에서산모와수유아동에서의이상사례발현율은이백신투여군과위약투여군이동등하였다. 또한수유부와비수유부에서백신에의한면역원성을비교했을때동등하였다. 7. 소아에대한투여 만 9 세미만의소아에대한이백신의안전성과유효성은평가된바없다. 8. 고령자에대한투여 만 45 세이상의성인에대한이백신의안전성과유효성을평가하기위한임상시험은 수행된바없다. 9. 과량투여 이백신을권장량보다과량으로투여한경우보고된이상사례양상은이백신의권장량을 투여했을때이상사례양상과동등하였다. 10. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 이백신은냉장상태에서꺼낸후가능한빨리투여한다. 냉장고에서꺼내실온 (25 이하 ) 에서 72시간까지보관할수있다. 3) 이백신은 1회용량멸균주사제이다. 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않다. 11. 기타 14/19 페이지

15 1) 만 24 ~ 45세여성에서의유효성및면역원성이백신에대한항체와, 감염또는질환과의상관관계는확립되지않았다. 만 24세이상, 만 45세이하의여성에서자궁경부암, 외음부암, 질암및관련질병을예방하는지확인하기위해, 만 24세이상 45세이하의여성총 3,817명을대상으로한 4년에서의유효성과면역원성에대한분석결과는아래와같다 ( 표 6, 표 7). 이연구에서는피험자등록이전에이백신의 HPV 형에노출된사람이포함되었으며피험자등록시만 24~45세전체피험자 67 가이백신에포함된 4가지 HPV 유형모두에대해음성이었다. HPV 6, 11, 16, 18형과관련한모든단계의자궁경부상피내종양 (CIN), 지속성감염또는외음부병변등의복합적인발생감소를확인하는일차유효성평가변수에대한분석을유효성계획서순응군 (PPE, Per-Protocol Efficacy), HN-RT 군 (Naïve to the Relevant-HPV-type population) 및전체분석군 (FAS, Full Analysis Set) 에서실시하였다 ( 표 6). 표 6. 만 24세 ~45세여성피험자에서가다실의효과분석 평가변수 백신투여군위약투여군 유효성 n 발생건수 n 발생건수 (95 CI) PPE (Per-Protocol Efficacy)* HPV 6, 11, 16, 18 형관련 CIN ( 모든단계 ), 지속성 감염또는외음부병변 1,601 10** 1, (78.1, 94.8) 만 24 ~ 34 세 (78.4, 97.3) 만 35 ~ 45 세 (57.9, 95.1) HPV 16, 18 형관련 CIN ( 모든단계 ), 지속성감염 또는외음부병변 1, , (67.5, 93.7) 만 24 ~ 34 세 (64.0, 95.7) 만 35 ~ 45 세 (36.3, 96.6) HN-RT (Naïve to the Relevant-HPV-type population)*** HPV 6, 11, 16, 18 형관련 CIN ( 모든단계 ), 지속성 감염또는외음부병변 1, , (69.4, 87.3) 만 24 ~ 34 세 (71.7, 91.3) 만 35 ~ 45 세 (44.1, 86.3) 15/19 페이지

16 HPV 16, 18 형관련 CIN ( 모든단계 ), 지속성감염 또는외음부병변 1, , (64.0, 87.5) FAS (Full Analysis Set) 만 24 ~ 34 세 (60.7, 89.2) 만 35 ~ 45 세 (42.6, 92.3) HPV 6, 11, 16, 18 형관련 CIN ( 모든단계 ), 지속성 감염또는외음부병변 1, , (33.5, 58.2) 만 24 ~ 34 세 (25.3, 58.5) 만 35 ~ 45 세 (28.0, 67.3) HPV 16, 18 형관련 CIN ( 모든단계 ), 지속성감염 또는외음부병변 1, , (24.3, 55.2) 만 24 ~ 34 세 (16.0, 56.9) 만 35 ~ 45 세 (13.4, 64.1) * 계획서순응군 (PPE) 은피험자등록후 1년이내에백신또는위약을 3회접종받고시험계획서상의중대한위반이없으며첫번째접종전및 3차접종 1개월후 ( 최초접종후 7개월 ) 모두에서이백신에포함된각 HPV 유형에대해 PCR 및헐청학적결과가음성인피험자를대상으로하는분석군을말함. ** PPE군에서 1건의 CIN 2(HPV 16형, 51형확인됨 ) 이발생하였음. 이 CIN 2는첫접종후 18개월에수행한생검에서 HPV 16형및 51형에양성인것으로나타남. 나머지 9건은지속성감염이었음. *** HN-RT(Naïve to the Relevant-HPV-type population) 군은최소 1회이상백신또는위약을투여받은피험자중에서첫번째투여전, 이백신에포함된각 HPV 유형에대한혈청학적분석및 PCR 결과음성인피험자를대상으로하는분석군을말하며투여첫날부터평가변수에대한결과를집계 FAS(Full Analysis Set) 군은최소 1회이상백신또는위약을투여받은모든피험자로서 1일째에서의 HPV 감염여부에관계없이백신을접종받은모든피험자를포함하여분석하는대상군을말하며투여첫날부터평가변수에대한결과를집계 CI = 신뢰구간면역원성계획서순응군 (PPI, Per-Protocol Immunogenicity) 을대상으로백신접종후 7개월및 48개월째면역원성을측정하였다. 표 7. 만 24세 ~45세여성 PPI 1) 군에서 7개월및 48개월에서의항체양전율및항-HPV clia GMTs 피험자군측정시기 n 2) 항체양전 (95 CI) GMT (95 CI) mmu/ml 3) 16/19 페이지

17 항 -HPV 6 만 24 ~ 34 세 여성 7 개월째 (97.4, 99.4) (401.2, 476.8) 48 개월째 (83.0, 89.0) 59.6 (54.5, 65.2) 만 35 ~ 45 세 7 개월째 (96.8, 99.0) (365.4, 431.9) 여성 48 개월째 (82.0, 87.8) 62.0 (57.1, 67.4) 항 -HPV 11 만 24 ~ 34 세 여성 7 개월째 (97.2, 99.3) (548.3, 646.0) 48 개월째 (91.5, 95.7) 69.7 (63.9, 76.0) 만 35 ~ 45 세 7 개월째 (96.2, 98.7) (473.6, 555.2) 여성 48 개월째 (87.8, 92.6) 62.7 (57.8, 68.0) 항 -HPV 16 만 24 ~ 34 세 여성 7 개월째 (98.6, 99.9) (2148.4, ) 48 개월째 (96.2, 98.9) (194.1, 234.5) 만 35 ~ 45 세 7 개월째 (96.8, 99.1) (1965.7, ) 여성 48 개월째 (95.3, 98.2) (176.5, 210.5) 항 -HPV 18 만 24 ~ 34 세 여성 7 개월째 (97.1, 99.1) (360.6, 428.7) 48 개월째 (46.7, 54.7) 25.3 (22.8, 28.1) 만 35 ~ 45 세 7 개월째 (94.8, 97.6) (298.0, 353.6) 여성 48 개월째 (41.6, 49.2) 21.2 (19.2, 23.4) 1) 계획서순응군 (PPI) 은정해진기간중에백신또는위약을 3회모두접종받고시험계획서상의중대한위반이없으며 6개월과 7개월의방문사이에설정된간격기준을만족하고백신접종전부터 7개월까지이백신에포함된각 HPV 유형에대하여음성 (PCR 음성및혈청음성 ) 인피험자를대상으로하는분석군을말함. 2) n = 분석에포함된피험자수 3) mmu = milli-merck units 2) 만 16~26 세의남성과성관계를가지는남성 (MSM, Men having Sex with Men) 에대한 하위연구에서의 HPV 6, 11, 16, 18 로인한항문질병예방의유효성 598 명의 MSM 집단에대하여이백신의항문질병 ( 항문상피내종양및항문암 ) 에대한 17/19 페이지

18 하위연구가실시되었다. 이연구에서는 HPV에의한항문암예방을평가하기위하여 AIN 2/3의발생건수를유효성평가변수로사용하였다. 유효성에대한일차적분석은유효성계획서순응군 (PPE) 에서실시되었다. 이백신은피험자등록시 PCR 및혈청학적결과가음성인남성에서 HPV 6, 11, 16, 18형과관련한항문상피내종양 (AIN) 1기 ( 첨형및비첨형콘딜로마 ), 2기및 3기의발생감소에유효한것으로나타났다. 표 8. MSM 하위연구에서의만 16~26세의남성 PPE군에서항문질병에대한효과분석 HPV 6, 11, 16, 18 형관련 평가변수 백신투여군 AAHS 포함위약군 3) 유효성 n 1) 발생건수 n 발생건수 (95 CI 2) ) AIN 1/2/ (39.6, 93.3) AIN 2/ (8.8, 95.4) AIN (16.3, 93.4) 1) n = 접종 7개월후최소 1회이상방문한피험자수 2) CI = 신뢰구간 3) AAHS = 수산화알루미늄비결정인산황산염 (amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate) 4) 작용기전이백신은 HPV 6, 11, 16 및 18형의주요캡시드단백질 (L1) 을이용한정제바이러스유사입자 (VLP) 로부터만들어진비감염성재조합 4가백신이다. 바이러스유사입자는바이러스의 DNA를함유하고있지않으므로, 세포를감염시키거나생식할수없으며따라서질병을유발할수없다. 비임상시험에서 L1 VLP 백신의유효성은체액면역반응에의한것으로보여졌다. 5) 기타유발가능한질병 (Disease Burden) HPV는편평상피세포자궁경부암 ( 및그전구성병변 CIN 1 및 CIN 2/3) 및자궁경부선암 ( 및그전구성병변자궁경부상피내선암 [AIS]) 을유발한다. HPV는또한일부의외음부암및질암을유발한다. VIN 2/3 및 VaIN 2/3는외음부암및질암의직전단계의병변이다. HPV는또한자궁경부및질, 외음부, 항문주위및항문내부점막및외부생식기가자라서생기는생식기사마귀 ( 첨형콘딜로마 ) 를유발하며이는드물게암으로진행한다. 이백신은 HPV 6, 11, 16, 18형과유사하게제조된 L1 단백질을함유하는재조합백신이다. HPV 16, 18형은다음의질병을유발한다 : - 자궁경부암, AIS 및 CIN 3의 70 18/19 페이지

19 - CIN 2의 50 - HPV 관련외음부암, 질암, VIN 2/3 및 VaIN 2/3의 70 - HPV 관련항문암의 90 - HPV 관련 AIN 2/3의 70 - HPV 관련음경암의 60 HPV 6, 11, 16, 18형은다음의질병을유발한다 : - CIN 1, VIN 1 및 VaIN 1의 HPV 6, 11형은다음의질병을유발한다 : - 생식기사마귀및재발성호흡기유두종증 (RRP) 의 90 - CIN 1의 9~12 HPV 16형은다음의질병을유발한다 : - 입인두상피세포암의 90 6) 발암성, 변이원성, 생식독성이백신의발암성또는유전독성에대해서평가된바없다. 이백신을암컷랫드에게총단백질 120 mcg의용량 ( 사람권장용량에준함 ) 을투여하였을때교배능, 수태능및배 태자생존에영향을미치지않았다. 한편이백신을수컷랫드에게총단백질 120 mcg 의용량 ( 사람권장용량에준함 ) 을투여하였을때수태능, 정자수및정자활동도등의생식능에영향을미치지않았고백신과관련된총체적및조직학적변화가없었으며고환무게에영향이없었다. 저장방법 밀봉용기, 2~8 에서냉장보관, 얼리지말것, 차광. 수입자 한국엠에스디 ( 유 ) 대표전화 02) 작성일자 : 2018 년 6 월 29 일 19/19 페이지

전문의약품 의약품분류번호 631 가다실 R 9 주프리필드시린지 [ 인유두종바이러스 9 가 (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 형 ) 백신 ( 유전자재조합 )] 원료약품및그분량 1 바이알 / 프리필드시린지 (0.5 ml) 중, 주성분 : 기타첨

전문의약품 의약품분류번호 631 가다실 R 9 주프리필드시린지 [ 인유두종바이러스 9 가 (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 형 ) 백신 ( 유전자재조합 )] 원료약품및그분량 1 바이알 / 프리필드시린지 (0.5 ml) 중, 주성분 : 기타첨 가다실 R 9 주프리필드시린지 [ 인유두종바이러스 9 가 (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 형 ) 백신 ( 유전자재조합 )] 원료약품및그분량 1 바이알 / 프리필드시린지 (0.5 ml) 중, 주성분 : 기타첨가제 : 인유두종바이러스 6 형 L1 단백질 ( 별규 ) 30 μg 인유두종바이러스 11 형 L1 단백질 ( 별규 ) 40