일항원비드검사를이용하여원인항체인항 HLA-A2 항체를증명함으로서항 HLA 항체에의한신생아동종면역성혈소판감소증으로진단할수있었던증례를보고하는바이다. 증례 환아 : 재태기간 39주 6일의남아주소 : 양수가태변에착색되어있어관찰하기위해입원하여발견된혈소판감소증임신력및가족력 : 산

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충민 당
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1 증례 Lab Med Online Vol. 3, No. 1: 45-49, January 2013 수혈의학 Luminex 법으로증명한항 HLA-A2 항체에의한신생아동종면역성혈소판감소증 1 예 Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia Caused by Anti HLA A2 Alloantibodies Determined by Luminex Single Antigen Bead Assay 김윤주 1 오은지 1 김용구 1 이주영 2 성인경 2 Yoonjoo Kim, M.D. 1, Eun-Jee Oh, M.D. 1, Yonggoo Kim, M.D. 1, Juyoung Lee, M.D. 2, In Kyung Sung, M.D. 2 가톨릭대학교의과대학진단검사의학교실 1, 소아과학교실 2 Departments of Laboratory Medicine 1, and Pediatrics 2, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea Neonatal alloimmune thrombocytopenia (NAIT) occurs when maternal alloantibodies react to antigens expressed on fetal platelets, which is mainly platelet-specific alloantigen or HLA, resulting in their immune destruction. Here, we described a patient who suffered from NAIT caused by anti-hla-a2 antibody. Sera from the mother and the newborn were screened for human platelet antigen-specific antibodies and HLA antibodies by ELISA, and HLA antibodies were detected in both of them. The antibody specificity was identified as anti-hla-a2 by Luminex single antigen bead assay. HLA typing results showed that patient s father descended HLA-A2 antigen on the patient and the mother was HLA-A2 negative. It is most conceivable that anti-hla-a2 alloantibody in the mother s sera crossed the placenta and subsequently caused NAIT in the case presented. The patient received platelet concentrates, oral steroid and intravenous globulin and platelet count increased to /L on the 90th day of life. The Luminex single antigen bead assay used in this case is highly sensitive and specific assay to determine antibody specificity and it is faster and more convenient for routine use in clinical laboratory so that this assay could be useful to diagnose NAIT caused by HLA antibodies and treat such NAIT patients with HLA matched platelet transfusion. Key Words: Neonatal alloimmune thrombocytopenia (NAIT), Anti-HLA-A2 antibody, Luminex single antigen bead assay 서론 신생아동종면역성혈소판감소증 (neonatal alloimmune thrombocytopenia, NAIT) 은건강한신생아에서예기치않게심한혈소 판감소증을보이는것을특징으로하는질환으로 800-1,000 명의 신생아당한명꼴로나타난다. 대개는멍, 점상출혈, 반점등의피 부증상만보이나이환된신생아의 15-20% 에서는두내개출혈이나 Corresponding author: Yonggoo Kim, M.D. Department of Laboratory Medicine, Seoul St. Mary s Hospital, The Catholic University of Korea, 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , yonggoo@catholic.ac.kr Received: March 21, 2012 Revision received: June 5, 2012 Accepted: June 20, 2012 This article is available from , Laboratory Medicine Online This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 위장관출혈이출생전, 또는출생직후에나타날수있어서주산기사망이나신경학적후유증의위험이있다. 그러므로정확하고신속한진단과치료가필요하다 [1]. 신생아동종면역성혈소판감소증은아버지로부터유전된신생아의혈소판항원에대한어머니의동종면역반응으로발생하며대부분의경우사람혈소판특이항원 (human platelet antigen, HPA) 에대한면역반응으로발생한다. 백인에서는원인항원으로 HPA 1a가 79% 로가장많은빈도를차지하며, 그뒤로 HPA 5b가 9%, HPA 1b가 4% 그리고 HPA 3a가 2% 로보고된바있다 [2]. 그러나동양인에서는 HPA-1a 항원이음성인빈도가매우낮아신생아동종면역성혈소판감소증의원인으로확인된보고가드물고일본인에서 HPA-4a 또는 4b항원이신생아동종면역성혈소판감소증의원인으로보고된바있으나 [3] 국내에서는모두 HLA class I 항원에대한항체에의해발생한증례 [4-8] 만보고되어있다. 항 HLA 항체에의한신생아동종면역성혈소판감소증으로진단하기위해서는검출된항 HLA 항체의명확한항원특이성을동정하는것이필수적이며이에따른동종면역성여부를판단하기위하여 HLA 형별확인이필요하다. 최근이를위한새로운검사법들이소개되고있다. 저자들은최근에도입된 Luminex 단 eissn

2 일항원비드검사를이용하여원인항체인항 HLA-A2 항체를증명함으로서항 HLA 항체에의한신생아동종면역성혈소판감소증으로진단할수있었던증례를보고하는바이다. 증례 환아 : 재태기간 39주 6일의남아주소 : 양수가태변에착색되어있어관찰하기위해입원하여발견된혈소판감소증임신력및가족력 : 산모는 29세의초산모로 2005년타병원에서특발성혈소판감소증진단받았으나이후혈소판수는 /L 에서 /L 사이정도로유지되어별다른치료없이지냈으며분만전혈소판수는 /L에서 /L 사이를유지하였고분만후혈소판수는 /L이었다. 환아는첫째아이로산모는임신및유산의산과력이없으며수혈과거력도없었다. 이외가족중에특이병력이없었다. 현병력및이학적소견 : 환아는출생체중 3.76 kg (50-75 백분위수 ), 신장 55 cm (95-97백분위수 ), 두위 34 cm (25-50 백분위수 ) 이었고, Apgar 점수는 1분 7점, 5분에 9점이었다. 양수가태변에착색되어있어이에의한임상경과를관찰하기위해입원하였다. 출생 3 일째눈주위와등에점상출혈이관찰되었다. 출생 5일째시행한뇌단층촬영에서왼쪽측두엽, 전두엽, 두정엽에걸쳐두개내출혈이관찰되어집중치료하였다. 검사소견 : 출생 1시간후말초혈액검사결과에서혈색소는 168 g/l, 적혈구용적치 0.493, 백혈구수 /L, 혈소판수 /L였다. 환아의혈액형은 O, Rh+, 환아어머니는 A, Rh+ 였다. 응고이상을감별하기위해시행한응고검사 (CA7000, TOA Medical Electronics Co., Kobe, Japan) 결과, 출생 7일째프로트롬빈시간 11.2 초 ( 초 ), 부분트롬보플라스틴시간 108.6초 ( 초 ) 였고, 혈소판기능검사 (PFA-100; Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany) 결과는 237초 ( 초 ) 로정상범위에속하였다. C-반응성단백은출생직후에는 <0.02 mg/ dl, 출생 2일째는 0.92 mg/dl로증가하였으나출생 4일째, 0.36 mg/dl, 출생 7일째 0.22 mg/dl, 출생 25일째 0.04 mg/dl로감소하였다. 감염을배제하기위하여실시한혈액배양에서균은자라지않았고, RPR, TORCH 검사는모두음성이었다. 혈소판특이항원포획효소면역법 (PakPlus GTI Diagnostics, Brookfield, WI, USA) 으로시행한환아와환아어머니의항혈소판항체검사는음성으로혈소판특이항원에대한항체가아님을확인하였다. 환아와환아어머니의혈청모두에서효소면역법 (QuikScreen GTI Diagnostics, Brookfield, WI, USA) 으로검사한 HLA class I 항체가양성이어서항 HLA 항체를동정하기위해환아어머니의혈청으로 Luminex 단일항원비드검사 (Luminex single-antigen bead assay, Tepnel Lifecodes Co., Stamford, CT, USA) 를시행한결과 HLA-A2 에대한항체가강한강도 (Mean fluorescence intensity 10427) 의양성으로검출되었다. 환아어머니와환아의 HLA-A형별검사 (Lifecodes HLA-SSO Typing Kit, Gen-Probe Transplant Diagnostics, Stamford, CT, USA) 에서어머니는 A24, A33이었고환아는 A2, A24로동정되어, 어머니혈청내동종면역항체인항 HLA-A2 항체가혈소판감소증의원인항체로판단되었다. 이항체의혈소판반응성을확인하기위해항 HLA 항체가음성임을확인한 AB형헌혈자의혈청을음성대조로하여환아어머니의혈청과 HLA-A2가양성인 O형혈소판을반응시킨후 PE-conjugated antihuman IgG로염색하여유세포분석기를이용하여분석한결과 HLA-A2 양성인혈소판은환아어머니의혈청과양성반응을보임을확인하였다. 치료및경과 : 심한혈소판감소 ( /L) 와점상출혈을보여출생 3일째와 5일째농축혈소판을수혈하여혈소판수가수혈후증가 ( /L) 하였으나다시감소 ( /L) 하는양상을보였다. 생후 5일째뇌단층촬영에서왼쪽측두엽, 전두엽, 두정엽에걸쳐두개내출혈이관찰되어환아의전혈구계산결과에따라주기적으로농축혈소판을수혈하면서출생 4일째부터정주용감마글로불린 (400 mg/kg/day) 을 3일간투여하고, 경구용스테로이드 (2 mg/kg/day) 를출생 16일까지투여하였다. 출생 16일째뇌단층촬영에서두개내출혈이호전되어경구용스테로이드를단계적으로감량하고생후 18일째퇴원하였다. 이후환아의혈소판수치는일시적인증가와감소를반복하다가, 생후 80일이지나면서 / L 이상의증가추세를보여생후 90일째혈소판이 /L까지회복되었다 (Fig. 1). 고찰 신생아동종면역성혈소판감소증은신생아의혈소판항원에대하여어머니의동종면역항체가면역반응을일으켜혈소판감소증을 IVIG, Steroid IVIG 150 Platelet count ( 10 9 /L) Days after birth Fig. 1. Platelet count after birth. Arrows indicate platelet transfusion. 46

3 유발하는질환이다 [9]. 동종면역항체가 IgG인경우태반을통과하여태아의혈소판을파괴함으로서출생시부터혈소판감소가나타날수있다. 본증례에서환아는출생시부터혈소판감소증이있었고환아의어머니혈청내에 PE로표지한 anti-human IgG에반응하는면역항체가존재한것으로보아 IgG형동종면역항체에의한신생아동종면역성혈소판감소증으로생각할수있다. 혈소판표면항원으로알려져있는것은혈소판특이항원, HLA class I 항원, 그리고 ABO 항원이있다. 백인에서신생아동종면역성혈소판감소증을일으키는가장흔한혈소판항원은 HPA-1a 항원이고그뒤로 HPA-5b, HPA-1b 등이원인항원으로밝혀져있다 [2, 10, 11]. 그러나동양인에서는혈소판항원의빈도가서구인또는백인과달라서 HPA-1a 항원음성인경우가드물어 [12-14] 신생아동종면역성혈소판감소증의원인으로확인된보고는없고항 HPA-4a 또는항 HPA-4b 항체에의한신생아동종면역성혈소판감소증이일본인에서보고된적이있다 [3]. 외국의경우, 신생아동종면역성혈소판감소증의 75% 는혈소판특이항원에대한항체에의해발생되고그다음으로 20% 정도는 HLA 항원에대한항체가원인으로알려져있다 [15]. 그러나항 HLA 항체가실제신생아동종면역성혈소판감소증을일으키는경우는드문데, King 등 [16] 이 447 명의산모를대상으로한연구에서도 31% 의산모가항 HLA 항체를가지고있었으나신생아혈소판감소증과연관성은낮았고 60명의제대혈에서항 HLA 항체가발견된경우는 8명뿐이었다. 그이유로는태반에표현되어있는 HLA 항원이산모의항 HLA 항체를흡수함으로써혈소판을파괴시킬만한충분한양의항체가태반을통과하지못하기때문으로생각된다 [17]. 따라서항 HLA 항체를신생아동종면역성혈소판감소증의원인항체로확진하기위해서는환아의혈액에서항 HLA 항체를직접검출하는것이중요하다. 한편국내에서보고된신생아동종면역성혈소판감소증증례는모두항 HLA 항체가원인이었는데 [4-8] King 등 [16] 의보고에의하면 HLA 동종면역된산모의아기의제대혈 60개를검사한결과 8명에서항 HLA 항체가발견되었고이는드물게항 HLA 항체가태반을통과하면신생아동종면역성혈소판감소증을일으킬위험이커질수있음을시사한다고하였다. 본증례에서는환아의어머니와환아의혈청모두에서항 HLA 항체의존재를항원포획효소면역법으로증명하였고, 항체의항원특이성을동정하기위해 Luminex 단일항원비드검사를이용하여환아어머니의혈청에서항 HLA- A2 항체를동정하였다. 또한 HLA-A 형별검사결과, 환아에서어머니에게는없는 HLA-A2가동정되었다. 이를바탕으로어머니의혈액에존재하는동종항체인항 HLA-A2 항체가태반을통과하여발생한신생아동종면역성혈소판감소증로판단할수있었다. 신생아동종면역성혈소판감소증은출혈을보이는신생아에서혈소판수치가매우낮을때, 혹은출혈소견없이전혈구계산결과 에서우연히낮은혈소판수치를보일때의심하게되며, 산모에게아기의혈소판에작용하는혈소판동종항체가있는지를검출하여진단하게된다. 혈소판항체를검사하는방법으로는혈소판부유면역형광법 (platelet suspension immunofluorescence test, PSIFT), 혼합수동혈구응집법 (mixed passive hemagglutination) 등이있다 [18]. 하지만이들검사는온전한혈소판을사용하기때문에혈소판특이항체만검출하려면혈소판에표현되어있는다른항원인 HLA class I 항원을제거하거나특정 glycoprotein 을포획하여검사하는혈소판항원단클론성부동화법 (monoclonal antibody-specific immobilization of platelet antigen, MAIPA), 변형항원포획효소면역검사법 (modified antigen capture ELISA, MACE) 등을이용하여야한다 [19]. 본증례에서는 O형헌혈자로부터얻은단클론성포획혈소판 glycoprotein 이코팅된 microwell 을사용하는효소면역법으로환아와환아어머니의혈청을검사하여혈소판특이항체가존재하지않음을확인하였다. 항 HLA 항체의검출은패널반응성항체 (panel reactive antibody, PRA) 법이주로사용되는데림프구를이용하는 cell-based 방법과추출된항원을 microplate 나 bead에부착하여혈청내항체를검출하는 solid phase based 방법이있다 [20]. 지금까지의국내신생아동종면역성혈소판감소증보고에서는림프구독성검사법 (lymphocytotoxicity) 을이용한패널반응성항체법으로항 HLA 항체를검출하였는데 [4-8], 이검사를시행할경우 HLA 형별을알고있는다수의림프구제공자로부터얻은림프구패널이필요하고, 이패널의냉동및해동시세포의생존도를유지하는데어려움이있다 [21]. 또한림프구에표현된비 HLA 항원에의한비특이적인반응이나타날수있고, 검사실간검사방법과판독의표준화가어려운단점이있다 [22]. Solid phase-based 방법에는 microplate 에 HLA 항원을부착하여효소면역측정법 (ELISA) 으로항 HLA 항체를확인하는 ELISA-PRA, flowbeads 를이용하여유세포분석기로검출하는 Flow-PRA, 그리고 luminex microbead를이용하여 luminex 장비로검출하는 Luminex microbead-based array PRA (Luminex-PRA) 등이있다 [20, 21]. Solid phase-based PRA 방법은추출한 HLA 항원을이용하므로비 HLA 항체에의한위양성을배제할수있고, 림프구를이용한패널반응성항체법보다민감도가높으며, 상품화된시약을이용할수있는장점이있다 [20-22]. 본증례에서는 Luminex-PRA 방법의하나인 Luminex 단일항원비드검사로 HLA 항체특이성을증명하였는데, Luminex 단일항원비드검사는서로다른 HLA 항원들을부착시킨, 100개까지구분이가능한비드와소량의혈청을한개의 microwell 안에넣고반응시켜각비드에부착된항체의형광을측정함으로서항체특이성을동정한다. 기존에사용하던 ELISA-PRA 보다많은수의 HLA 패널을사용하기때문에항체검출력은향상되고, 보다정확한항체특이 47

4 성동정이가능한장점이있다 [23, 24]. 또한 single HLA antigen을이용한기존의 ELISA-PRA 동정키트의경우, 88개의 well에각각의 HLA single antigen이붙어있는구성으로각 well당적어도 10 μl씩총 800 μl의검체를필요로하는데비해 [22], Luminex 단일항원비드검사를이용하면 μl 정도의소량의시료로도항체동정검사가가능하다. 그러므로 Luminex 단일항원비드검사는항 HLA 항체에의한신생아동종면역성혈소판감소증이의심될때, 적은양의신생아혈액으로검사해도동종항체의여부및항체특이성의동정까지가능하므로신생아동종면역성혈소판감소증진단에유용한검사방법이될수있다. 본증례의환아처럼출혈을보이는신생아동종면역성혈소판감소증환자의경우혈소판수혈을해야한다. 가장좋은공혈자는환아의어머니로, 어머니의혈소판을세척하여항혈소판항체를제거하고이식편대숙주질환을방지하기위해방사선조사를한다음투여한다. 어머니의혈소판을사용하지못하는경우에는해당항원인 HLA-A2가음성인혈소판제제를투여하는것이효과적이다 [1, 10]. 그러나본환아의경우농축혈소판을수혈받으면서질환의급성기가지났고, 퇴원한후에신생아동종면역성혈소판감소증의원인항체에대한검사를시행하였으므로어머니의세척혈소판을치료수단으로이용하기어려웠다. 만약농축혈소판대신 HLA 적합혈소판을수혈받았다면보다효과적으로혈소판수치를증가시키고유지할수있었겠지만, 국내에서는대한적십자혈액원등의공적혈액공급제도에 HLA class I 항원형별검사가되어있는헌혈자등록제도가수립되어있지않아서 HLA 적합혈소판을공급받기어렵다. HLA 헌혈자등록제도가없을때 HLA 적합혈소판수혈을하기위해서는환자가갖고있는 HLA 항체의특이성을확인하여해당항체가반응하는 HLA 항원을갖고있지않은헌혈자를찾아수혈을할수있고 [25], 이때환자의 HLA 항체의특이성을비교적쉽고정확하게동정할수있는 Luminex 단일항원비드검사가도움이될수있을것이다. 덧붙여 Luminex 단일항원비드검사는기존의림프구독성검사법 (lymphocytotoxicity) 을이용한패널반응성항체법보다항체특이성을동정하는데걸리는검사소요시간이짧고, 일반검사실에서상용할수있는편리한방법이므로, HLA 항체특이성에대한정보를임상에신속히제공할수있어서신생아동종면역성혈소판감소증이의심되는환자를보다빠르게진단하고즉각적인혈소판수혈을할수있다는장점이있다. 국내에서는앞에서언급한바와같이신생아동종면역성혈소판감소증이보고된예가적을뿐더러그원인항체가모두항 HLA 항체로밝혀진사례였다. HPA-1a 양성이높은우리나라에서는신생아동종면역성혈소판감소증을임상적으로의심할때혈소판특이항체보다는항 HLA 항체가원인항체가될수있음을고려하여야하며이때항 HLA 항체를원인항체로증명하기위해서는항원특이성동정검사 가필수적이므로적은양의검체로도그특이성을명확히동정할수있는적절한검사법을선정하여야겠다. 요약 신생아동종면역성혈소판감소증은주로혈소판특이항원이나 HLA 등의신생아의혈소판표면에발현된항원에대한어머니의동종항체가면역적인파괴를일으켜발생한다. 저자들은항 HLA- A2 항체에의한신생아동종면역성혈소판감소증을보고하는바이다. 환아와산모의혈청으로혈소판특이항체와 HLA 항체검사를효소면역법으로시행하여항 HLA 항체가양성임을확인하였고, Luminex 단일항원비드검사를시행하여항 HLA-A2 항체를동정하였다. HLA형별검사에서환아는 HLA-A2를보이고어머니는 HLA- A2가음성이어서어머니의혈청내동종항체인항 HLA-A2 항체가태반을통과하여발생한신생아동종면역성혈소판감소증으로판단하였다. 환아는수회에걸친혈소판수혈과스테로이드및정주용감마글로불린투여후생후 18일에퇴원하였고생후 90일째혈소판수는 /L까지회복되었다. 본증례에서원인항체를규명하기위해실시한 Luminex 단일항원비드검사는높은민감도와특이도를가지고항체특이성을동정할수있으며, 기존의패널반응성검사보다빠르고편리한검사방법이므로신생아동종면역성혈소판감소증을진단하고, 신생아동종면역성혈소판감소증환자에게 HLA 적합혈소판을수혈하는데유용한검사로생각된다. 참고문헌 1. Kaplan C. Foetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Orphanet J Rare Dis 2006;1: Davoren A, Curtis BR, Aster RH, McFarland JG. Human platelet antigen-specific alloantibodies implicated in 1162 cases of neonatal alloimmune thrombocytopenia. Transfusion 2004;44: Shibata Y, Matsuda I, Miyaji T, Ichikawa Y. Yuka, a new platelet antigen involved in two cases of neonatal alloimmune thrombocytopenia. Vox Sang 1986;50: Kim SY, Kim ER, Kim YJ, Park MH, Song EY, Han KS. A case of neonatal alloimmune thrombocytopenia due to anti-hla A2. J Korean Pediatr Soc 2000;43: Han KS, Park MH, Han BY, Choi JH, Choi JM, Chung HR, et al. A case of neonatal alloimmune thrombocytopenia due to anti-hla B44. Korean J Blood Transfus 1993;4: Han KS, Um TH, Park MH, Shin BM, Park YW, Kim SW. A case of neonatal alloimmune thrombocytopenia due to anti-hla-b7+b60+b

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386-390.hwp 386 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 29 No. 4, 2009 우리나라 미숙아의 통계와 의료비용 Statistics and Medical Cost of Preterm in Korea 윤혜선 을지대학교 노원을지병원 소아청소년과학교실 Hye Sun Yoon, M.D., Ph.D., Department of Pediatrics, Nowon