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1 대한한의학회지제 32 권제 4 호 (2011 년 7 월 ) J Korean riental Med 2011;32(4):48-67 riginal Article 독성학적측면에서의한약에의한간독성유발과기전 박영철, 박해모 1, 이선동 1* 대구가톨릭대학교 GLP 센터, 1 상지대학교한의과대학예방의학교실 Inducible Mechanisms for Hepatotoxicity caused by Traditional Korean Medicines in a View of Toxicology Yeong-Chul Park, Hae-Mo Park 1, Sundong Lee 1 GLP Center, Catholic University of Daegu, Hayang, Keongsan, Keongbuk, Dept. of Preventive medicine, School of riental Medicine, Sangji University, Woosan-dong, Wonju-si, Kangwon-do, , Korea bjectives: There has been a lot of controversy about whether Korean traditional medicines cause drug-induced hepatotoxicity or not. However, this controversy has not been examined from a scientific approach, especially in terms of toxicology. Thus, this article for traditional Korean medicine-induced hepatotoxicity was reviewed on a basis of toxicological assessment. Methods: Toxicological assessments were carried out in a view of reactive intermediates formation from biotransformation in animals based on cytochrome P450 activity inducing oxidative stress, and case reports in world-wide. Results and Conclusions: Several herbal materials used for traditional Korean medicines were identified as possible agents causing drug-induced hepatotoxicity. Most of these agents seem to produce toxic reactive intermediates caused by cytochrome P450. xidative stress followed by cytochrome P450 activation could also be a reason for herb-induced hepatotoxicity. Plausible prevention of herb-induced hepatotoxicity was suggested. Key Words : traditional Korean medicines, hepatotoxicity, cytochrome P450, oxidative stress, toxicology. 서론한약및양약을비롯하여모든외인성화학물질에의해유발되는간손상을약인성간독성 (druginduced hepatotoxicity) 이라고한다. 미국의경우에약물에의한부작용이전체환자중 9% 에서유발되는데이중약인성간독성이가장많이발생한다 1). 또한미국의국립독성정보서비스의조사에따르면 년사이식물유래약물에의한부작용 중 785 건이발생하였으며대부분의간독성으로확인되었다 2). 서구에서는약인성간독성에역학적인특성은연령 50세이상에주로발생하는것으로조사되었다. 특히 1983년프랑스조사에서는약인성간염 (hepatitis) 의환자 980환례중 63% 가 65세이상의여성인것으로확인되었다 3). 덴마크에서의 년기간의약인성간염환자 572명중대부분 50세이상의여성이었다 4). 양약은단일성분으로복용되는데신약이 Received:18 April 2011 Revised:15 June 2011 Accepted:17 June 2011 Correspondence to: 이선동 (Sundong Lee) 강원도원주시우산동상지대학교한의과대학 Tel: , Fax: , sdlee@sangji.ac.kr 48

2 박영철외 2 인 : 독성학적측면에서의한약에의한간독성유발과기전 (413) 개발되어환자투여를통해간독성은 1/10,000에서 1/100,000의발생위험률로추정되고있다. 한약의경우에는다소논란은되고있지만한약역시 2005년정부에서발표한약물의간손상의 314 례중 82례가한역의간독성에사례로보고되고있다. 그러나간독성이약인성인지에대한진단역시어렵고또한역학적사례역시제한되어한약에의한간독성의원인적연관성을규명하기에는상당히어려움이있다. 또한오늘날건강기능성식품과다른다양한약물을함께복용하는경우가많기때문에약인성간독성을확인하기에는더욱어려운점이있다. 일반적으로약인성간독성에있어서주요기전은다양하게제시되고있으나약물적인측면에서가장중요한요인으로는원물질 (parent compound) 의생체전환 (biotransfromation) 에의한활성중간대사체 (reactive intermediates) 생성과산화적스트레스 (oxidative stress) 등 2가지측면에서추정된다 5,6). 특히이들 2가지는간에서약물의생체전환또는대사에있어서핵심적인역할을하는 cytochrome P450 ( 이하 P450) 의활성과밀접한관계가있다 7). 또한한약의성분역시 P450에의해생체전환되어친수성으로배출되지만일부는독성을유발하는활성중간대사체를생성하는것으로확인되고있다 8,9). 본고찰에서는약인성간독성에대한기전과이와관련 하여한약및성분의특성을확인하였다. 특히한약과의 P450 활성과관련하여간독성에대한연구방향에대한제시를통해끊임없이논란이되고있는한약의간독성에대한문제의답을얻고자하였다. 또한본고찰은약물의간독성발생양상과진단등의전반적인고찰을통해한약에의한간독성의가능성을줄이는목적으로서술되었다. 본론 1. 약인성간독성형태일반적으로약인성간질환 (drug-induced liver disease) 은 Fig. 1에서처럼임상적및병리학적모든형태의간손상및간질환을포함하는것으로추정되고있다 10). 약물에의해빌리루빈 (bilirubin) 의흡수, 배출그리고포합반응등이방해되어담즙정체성손상 (cholestatic injury) 으로발전하게된다. 약물에의해세포손상 (cytotoxic injury) 은우선적으로간실질세포에서발생한다. 또한간실질세포손상은때로는담즙정체증 (cholestasis) 과더불어발생하기도한다. 간지방증 (liver steatosis) 은세포독성손상의일종이지만흔히발생하는약물에의한만성간손상의일종이다. 간손상후시간이지남에따라발생하는대결절성간경변 (macronodular cirrhosis) 은급성간손 약인성 - 간독성의형태 Bilirubin 의흡수, 배출, 포합방해 세포독성손상 (Cytotoxic injury) 담즙정체성손상 (Cholestatic injury) 세포손상과담즙분비중지의혼합형손상 지방간 인지질증 (Phospholipidosis) 거품형태의세포질 간암 혈관손상 간염 (Chronic active hepatitis) 세포괴사 (Subacute hepatic necrosis) 간경변 Fig. 1. Various liver injury and diseases in drug-induced hepatotoxicity 49

3 (414) 대한한의학회지제 32 권제 4 호 (2011 년 7 월 ) 상에의해발생할수있으며또한약물에의한원발성담즙성경화 (primary biliary cirrhosis) 로부터유도되기도하며세포사멸에의해조직이다소굳는간섬유증의심화에의해서도발생한다 11). 인지질증은간세포가지방으로포화되어세포질이거품으로나타나는것을의미한다. 또한일부약물에의해또한간세포의선종 (adenoma) 역시유발될수있다. 혈관손상은간세포의손상에기인하여간정맥의폐색과혈전을통해발생한다. 괴사성염증진행 (necroinflammatory progress) 에기인하는간염등이발생하며황달과간경화의심각한상태에서발생하는간세포의세포괴사가또한약물에의해유발된다. 대부분약물에의한이들손상은간또는간과관련된세포종류인세포종류인간조직을구성하는전체세포의약 90% 이상으로간의주요기능을수행하는간실질세포 (parenchymal cell 또는간세포, hepatocyte), 담즙상피세포 (cholangiocyte) 간혈관내피세포 (liver endotherial cell) 와이토세포 (ito cell, 간위성세포또는지방저장세포 ) 등의상해를유도된다. Table 1은간조직과관련된세포종류에따라약인성간독성의다양한상해와기전을나타낸것이 다 12). 2. 한약또는약인성-간독성의기전이와같이약물에의해간과관련된모든세포에영향을통해간손상및간질환을유도하는데한약뿐아니라양약등대부분의약인성-간독성은 Fig. 2에서처럼일반적으로활성중간대사체생성과산화적스트레스등의 2가지에기인하는것으로추정된다 8,9,11). 한약을포함한대부분의약물은간에서제1상반응의 P450 효소에의해대사되어제2상반응의포합반응을통해배출된다. 그러나한약의특정성분은독성을가진활성중간대사체로전환되어세포내의 4 대거대분자인 DNA, 단백질, 지질과당과등과결합을통해간독성을유발한다. 따라서한약의성분중에활성중간대사체로전환되는성분의유무가한약에의한간독성의유발하는데가장중요한원인이며기전이다. 물론한약의성분중활성중간대사체가생성되더라도세포내의 glutathione과활성중간대사체와의포합에의한친수성대사체로의전환을통해배출될수있다. Table 1. Drug-induced injury and mechanisms by the cells related with liver 세포종류간상해기전 간세포 급성간염 활성중간대사체-매개독성 활성중간대사체-매개면역-매개또는자가항체 만성간염 담즙분비중지 (cholestasis) 액포성지방간 (steatosis) 및간경변 (cirrhosis) 세포내인지질축적 (phospholipidosis) 활성중간대사체-매개면역반응담즙분비의저해미토콘드리아에서의지방산 β-산화저해및지방간의지속리소좀 (lysosom) 의인지질분해효소 (phospholipase) 저해 담즙상피세포담관염증 (cholangitis) 동맥의상해에의한담즙허혈 (ischemia) 간혈관내피세포 이토세포 담즙관 - 소실증후군 (vanishing bile duct syndrome) 간정맥폐색성질환 (veno-occiusive disease) 유동측부섬유증 (perisinusoidal fibrosis) 담즙관의손상에의한점차적인담즙관소실 활성중간대사체 - 매개상해 이토세포의활성증가 50

4 박영철외 2 인 : 독성학적측면에서의한약에의한간독성유발과기전 (415) 한약 제 1 상반응의 P450 활성 제 2 상반응에의한친수성대사체 배출 산화적스트레스 유해활성산소 Glutathione 고갈 활성중간대사체 제 2 상반응의 Glutathione DNA, 단백질, 지질, 당등의 4 대거대분자손상 간독성및간질환 Fig. 2. Proposed mechanisms for Korean traditional medicine-induced hepatotoxicity 이와같이 glutathione은모든외인성물질에서발생하는활성중간대사체를제거하는유일한기전이며간에가장많이포함되어있기때문에간이독성물질의해독에있어서중추기관이되는이유이다. 그러나과량의활성중간대사체의생성은결국 glutathion 의고갈에의해활성중간대사체가독성을유발할뿐아니라 P450 활성에의한산화적스트레스가유발된다. Fig. 3에서처럼 P450 활성자체는다양한외인성물질의생체전환과정에서유해활성산소 (reactive oxygen species, RS) 인 H 2 2 와 superoxide anion을 발생시킨다 13). 이러한 RS는세포내의산화물질 / 환원물질의비를높이게되어세포의사멸을유도하는산화적스트레스를유발하게된다. P450 활성에의한 RS 생성은제3장의 P450 촉매반응에서설명하였듯이전자의이동에서 uncoupling reaction( 부조화반응, 또는비공역반응 ) 등의조건하에서발생된다. 특히기질의양과 P450 효소의양그리고반응에관련된산소및전자등의부조화는 RS 생성이증가할수있다. 이러한측면에서다량의한약성분의노출은한약복용을통한 P450의활성증가및부조 한약성분 -RH Fe 3+ RH Fe 3+ RH Fe 3+ RH NADPH-P450 reductase red H 2 2e -, 2H + 1e - NADPH-P450 reductase X FeH 3+ R - H Fe 2+ RH Fe 3+ RH H + 유해활성산소 -H 2 산화적스트레스 2 Fe -H RH 간손상 H + Fe RH Fe RH *1e - NADPH-P450 reductase red NADPH-P450 reductase ox Fig. 3. Proposed mechanisms for P450 activation-induced oxidative stress 51

5 (416) 대한한의학회지제 32 권제 4 호 (2011 년 7 월 ) 화를통하여산화적스트레스증가를유도할수있는가능성이있다. 그러나대부분의식물성추출물이산화적스트레스에대항하는항산화적효능을가지고있기때문에 P450 활성에의한간독성유발에대한의문은있다. 향후이러한점을고려하여한약투여에의한 P450 활성과관련하여조사가필요하다. 이는오늘날한약의독성에대해가장많이지적되고있는간독성에대한답을얻을수있는가장중요한부분이다. 2. 한약및약물에의한직접독성간염과면역- 매개간염사람에따라다소차이가있지만 P450 활성과활성중간대사체생성에의한약인성간염 (drug-induced hepatitis) 이약물에의한유발되는대표적인간독성의기전으로제시되고있다 14-16). 또한서등의 급성독성간염 48예의임상경험 에따르면 48명의환자중의사의처방에의해조제된약을먹고독성간염이생긴경우가 20명 (42%), 한의사가처방한한약을먹고독성간염이생긴경우가 17명 (35%), 그리고민간요법에의한경우가 11명 (23%) 인것으로확인되었다 17). 약인성간염이란약물에의한발생하는간세포의손상과염증에기인하는데일반적으로혈청에서 ALT가정상범위상한치 (ULN, upper limit of normal) 의 3배이상, 총빌리루빈 (total bilirubin) 농도가 ULN의 2배이상상태를의미한다. 그리나간염 (hepatitis) 과담즙관손상에기인하는담즙정체증 (cholestasis) 과복합적으로발생하기도하는데혼동하는경우가많다. 담즙증체증은담관에존재하는 세포의손상으로분비되는 ALP(Alkaline phosphatase) 가혈청에서증가된다 18,19). Fig. 4는두증상에대한임상생화학적구분방법에대한기준에대한것이다. 간염인경우에는정상범위상한치와 ALT가곱한수를정상범위상한치와 ALP를곱한수가 5 이상인경우, 담즙정체증은 2 이하인경우에판정된다. 약인성-황달 (jaundice) 인경우에는약 10% 가 (ALT ULN) 의 10배이상과 ( 총빌리루빈 ULN) 의 3배이상일경우에나타는것으로추정되고있다 18,19). 일반적으로약인성간염은독성간염 (direct toxic 또는 intrinsic hepatitis, 또는직접독소간염 ) 과면역- 매개간염 (immune-mediated hepatitis, 또는면역과민방응간염, 자가면역간염, idiosyncrasis) 으로구분된다. 약인성간염은약물의생체전환을통한활성성중간대사체인친전자성대사체와라디칼대사체에의해기인한다. Fig. 5는양약또는한약의성분이활성중간대사체전환을통해독성간염또는면역- 매개간염이유발되는기전을나타낸것이다. 이들간염은한약또는약물의성분중생체전환을통해생성되는활성중간대사체인친전자성대사체또는라디칼대사체가간에서단백질및지질그리고당과 DNA 등과의결합에의해유발된다. 활성중간대사체는세포내의해독기전에있어서중요한역할을하는 glutathione의고갈을유발하여특정효소의불활성과세포막의파괴를비롯하여지질과산화등을통해간세포사멸등이세포독성을유발하는데이를독성간염이라고한다. 반면에면역-매개간염은약물그자체또는활성중간대사체전환을통해면역학적이상에의한독성을의미한다. Hepatitis 혼합형 Cholestasis 간세포손상과염증 > 5 ALT ULN ALP ULN < 2 담즙정체증및담즙관손상과염증 Fig. 4. Diagnostic criteria for hepatitis and cholestasis 52

6 박영철외 2 인 : 독성학적측면에서의한약에의한간독성유발과기전 (417) 한약또는약물 제 1 상반응에의한생체전환 ( 주로 P450) 활성중간대사체 친전자성대사체 라디칼대사체 4 대거대분자 독성간염 (toxic hepatitis) 면역-매개간염 (immune-mediated hepatitis) 간세포손상 면역체계이상에의한반응 세포학적변화 Fig. 5. Proposed mechanisms for drug-induced toxic and immune-mediated hepattitis 면역-매개간염의임상적특성은고열, 오한, 피부발진, 과호산구증가증 (hypereosinophilia) 과면역- 매개혈소판감소증 (immunoallergic thrombopenia) 등과같은고민감성 (hypersenstivity) 반응, 재감작에의한지연반응그리고자가항체 (autoantibodies) 생성등이있다 20,21). 자가항체를발생하는대표적인물질은 halothane, tienilic acid, 항아드레날린성약물인 dihydralazine, 항결련약물 (anticonvulsants), 양귀비씨에함유되어있는 papaverine과항고혈압제인 nitrofurantoin 등이자가항체를생성하는물질및약물이다. Fig. 6은자가항체의생성기전은생체전환에의해발생하는활성중간대사체특히전자가부족한친전자성대사체가전자가풍부한단백질또는효소의친핵성부위와의공유결합을통해생성된결합체가항원으로작용하여생성된다. 이와같은결합체를신생항원 (neoantigen) 이라고하며면역기전을통해원래의효소또는단백질그리고결합체를인식하는항체를유도하게된다. 약물의지속적인복용을통한재감작은이러한신생항원생성을증가시키며결국항체의생성은세포의사멸을유도하는세포분해작용 (cytolysis) 을유발하게된다. Table 2는약물에의한독성간염과면역-매개간염의특성을나타낸것이다. 잠복기는독성간염인경우에는수일의짧지만면역-매개간염은수일에서수개월정도로다양한데이는개인의감수성에있어서차이가있다. 즉독성간염인경우에는대부분활성중간대사체생성을담당하는대사계의개인차이가작지만면역의과민반응은개인차이가크기때문이다. 그외증상으로는독성간염인경우에는여 러기관에서나타나지만면역-매개간염이경우에는열, 관절통그리고발진등의전형적인과민반응의증상이나타난다. 또한독성간염의경우에는용량이많으면많을수록간독성정도가심화되는용량-의존성 (dose-dependent) 특성이있다. 그러나면역-매개간염인경우에는용량과상관없이발생하는용량-비의존성 (dose-independent) 특성이있다. 3. 한약복용에의한간독성연구의대표적연구사례와잠재적원인 다음의사례는 1994년 2월 1일부터 1995년 7월 31일사이만성통증증후군에대한치료가필요한환자 1507명을대상으로간독성에대한조사이다 22). 독일 Krtzing 시에있는병상 76개를가진중국전통의학병원에서이루어진연구로현재까지한약복용에의한간독성연구에있어서가장잘이루어진논문의하나로이해되고있다. 환자들은서양의사의과정을거치고동시에중국한의학과정을베이징대학거친중의사 10명에의해진단및한약처방을받았다. Table 3은환자의특성을나타낸것인데환자의특성중일반적으로약인성간염의중요한환 한약약물 세포분해작용 (cytolysis 제 1 상반응 자가항체증가 친전자성대사체 + 효소 신생항원 (neoantigen) Fig. 6. Proposed mechanisms for immune-mediated hepatitis 53

7 (418) 대한한의학회지제 32 권제 4 호 (2011 년 7 월 ) Table 2. Various difference of toxic hepatitis and immune-mediated hepatitis 항목 독성간염 면역-매개간염 잠복기 수일정도로짧음 흔히수일에서수개월정도의범위로다양 개인감수성 무관 연관 용량 의존성 ( 대개과량복용 ) 에의해발생 비의존성 ( 작은양의양이라도개체민감성이높으면발생 ) 재현성 가능 낮음 전신증상 여러기관에서의독성증상 열, 관절통, 발진등의알러지또는과만반응 간조직소견 특징적인조직소견 다양한조직소견 대표적인한약 확연한구별어려움 Table 3. Characteristics of the study sample 환자의특성 수또는비율 (%) 환자수 1507 여성 71.7% 평균연령 52.4±14.2 1차진단 (ICD-9) * 대분류와환자비율 - 암 ( ) 0.4% - 내분비계, 영양, 대사장애 ( ) 1.1% - 정신장애 (psychiatric disorders ) 2.1% - 신경질환 (neurological disorders, ) 29.7% - 심혈관질환 ( ) 1.4% - 호흡기질환 ( ) 8.4% - 위장관질환 ( ) 6.4% - 피부질환 ( ) 2.2% - 근골격계질환 ( ) 25.9% - 일반증상 (symptoms, ) 18.6% - 기타 3.8% 소분류최다단일진단명 - 편두통 (migraine) 14.4% - 만성허리통증 (chronic low back pain) 10.7% - 비-편두성두통 / 목통증 (non-migrainous headaches/neck pain) 8.7% 환자당 2차진단수 2.61 환자의입원평균일수 27.3±4.5 * : ICD-9: International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 자의개인적특성인여성의비율이 71.7% 이었으며연령또한 50세가넘는 52세이었다. 한약의환자복용에대한평균일수는 27일이었다. 환자 1507명중 98.2% 가 3-15개의한약재로배합된탕제로처방되었다. 또한입원기간중 305 종류의한약재가처방에이용되었으며이중 265 종류가식물, 23 종류가 54

8 박영철외 2 인 : 독성학적측면에서의한약에의한간독성유발과기전 (419) 동물, 16 종류가미량원소에서유래한한약재이었다. 그러나처방중약 50% 는전통적으로모든한방처방에이용되는한약이었으며중국으로부터수입된것이었다. 모든한약재료는중금속, 농약, aflatoxin 그리고미생물오염등을조사된것이이용되었다. 또한환자들은중국한약을복용하면서대부분침술을받았으며일부는중국전통수기요법과명상요법을병행하였다. 이러한특성을가진모든환자들의입원과퇴원시에간손상지표인 AST(aspartate amino transferase), ALT(alanine amino transferase) 과 γ- GT(gamma glutamyl transferase) 등이측정되었다. 각각의정상범위로설정된수치는 AST 22 U/l, ALT 24 U/I, 와 γ-gt 남자 28 U/1, 여자 24 U/1 이었다. 그러나간손상의지표중 ALT가가장대표적인지표이기때문에 ALT 수치를중점으로해석되었다. 혈청 ALT 농도의정상범위에서넘는것을대상으로 1.25배, 배, 2배이상으로분류되었다. 특히 2배이상은좀더세밀하게조사하여중국한약의병인론적측면에서분석되었다. Table 4는입원시간지표의정상적인수치를가진환자들의퇴원시간손상의지표를나타낸것이다. 입원시정상적인 ALT 수치를가진 1,330 명의환자중퇴원시 93.9% 가정상적인수치이었으며 3.1% 가 1.25배의 상승, 배상승이 2%, 그리고 2배이상의 ALT 상승환자가 1% 정도로확인되었다. Table 5는입원시비정상적으로높은간손상의지표를가진환자에대한퇴원시간손상의지표를타다낸것이다. 입원시정상보다높은 ALT를가진 120명의환자중퇴원시정상수준의수치를가진환자가 74.2%, 1.25배미만의증가한환자가 11.7%, 배의증가된환자가 13.3%, 2배이상의 ALT 농도가증가한환자가 0.8% 이었다. Table 4와 5에서 ALT 2배이상이간독성의가능성으로분류할경우, 전체 ( ) 환자 1,450명중 14명이한약복용에의한간독성으로추정되고있다. 따라서한약복용에의한간독성가능성이있는잠재적환자는약 1% 정도로추정된다. 이는양약에의한간독성비율인 1/10,000과비교하여다소높을것으로추정된다. 그러나본연구의한약에의한간독생발생율은대부분입원환자로부터얻은자료에기인하기때문에단순한입원환자뿐아니라비입원환자와건강한사람을포함을얻는양약에의한간독성발생율과의비교는다소무리가있다. Table 6은처방된한약과 2배이상 ALT 농도가증가한환자수를바탕으로한약에대한간독성상대위험도를나타낸것이다. 환자 14명은 115 종류의 Table 4. Discharge transaminase values of patients within normal ranges at admission 간손상지표효소 정상 1.25 배미만 배이하 2배이상 ALT(n=1330) 1249(93.9%) 42(3.1%) 26(2%) 13(1%) AST(n=1413) 1392(98.5%) 10(0.7%) 11(0.8%) 0 γ-gt(n=1248) 1210(96.9%) 17(1.4%) 21(1.7%) 0 :AST(aspartate amino transferase), ALT(alanine amino transferase), γ-gt (gamma glutamyl transferase) ( 참고 : Melchart). Table 5. Discharge transaminase values of patients above normal ranges at admission 간손상지표효소 입원시보다감소 1.25 배미만 배 2배이상 ALT(n=120) 89(74.2%) 14(11.7%) 16(13.3%) 1(0.8%) AST(n=37) 28(75.7%) 4(10.8%) 4(10.8%) 1(2.7%) γ-gt(n=1248) 168(83.2%) 20(9.9%) 11(5.4%) 3(1.5%) :AST(aspartate amino transferase), ALT(alanine amino transferase), γ-gt (gamma glutamyl transferase) ( 참고 : Melchart). 55

9 (420) 대한한의학회지제 32 권제 4 호 (2011 년 7 월 ) Table 6. Most frequency prescribed during the 14 patients with more than 2-fold ALT elevation and their frequency in 293 patients created with Chinese traditional medicine without liver enzyme elevation. 한약종류환자수대조군 * 상대위험도 (95% CI) 당귀 8(57%) 171(58%) 0.98(0.62;1.56) 감초 7(50%) 54(18%) 2.71(1.52;4.83) 작약 7(50%) 183(62%) 0.81(0.48;1.38) 황기 6(43%) 81(28%) 1.55(0.82;2.92) 복령 6(43%) 73(25%) 1.72(0.91;3.25) 황금 5(36%) 76(26%) 1.38(0.66;2.85) 백출 5(36%) 46(16%) 2.27(1.07;4.82) 시호 5(36%) 103(35%) 1.02(0.49;2.09) 세신 5(36%) 132(45%) 0.79(0.39;1.62) 한약처방을받았다. 이중가장많은처방이이루어진한약은당귀 (Angelicae sinensis radix) 로 14명중 8명, 작약 (Paeoniae rubrae radix) 7명, 감초 (Glycyrrhizae radix) 7명, 황기 (Astragali radix) 6명, 복령 (Poria) 6 명, 황금 (Scutellariae radix) 5명, 백출 (Atractylodis macrocephalae rhizoma) 5명, 세신 (Asari herba) 5명그리고시호 (Bupleuri radix) 5명등이었다. 한약에의한 ALT 상승이한약에기인하는원인적연관성을확인하기위해 14명의환자와다른병원에서한약이처방됨에도불구하고 ALT 증가가없는환자 293명과환자-대조군분석이이루어졌다. 환자들에게사용된한약의빈도와정상적인간손상수치와비교를통해간손상의지표수치를증가시키는상대위험도 (relative risk) 에있어서감초가가장높았으며다음으로백출, 복령, 황기그리고황금등의순이었다. 감초가간독성의상대위험도에서가장높게나오는이유로는환자들에게처방된다양한한약중그빈도가가장많은이용에기인하는것으로추정된다. 본연구는결과에영향을줄수있는여러요인을감안하여한약복용에의한간독성의원인적연관성을확인할수있는가장대표적인사례라고할수있다. 먼저독일의중국한방병원에서중의사들의처 방을통한결과에대해양방의사들의관찰과결과를얻었다는측면에서객관성이높다는것이추정된다. 또한본연구에선택된환자집단이대부분입원환자이기때문에정상인보다허약하며한약의간독성에대한민감도가그어느연구집단과비교하여더높다는측면에서결과에대한신뢰가높을것으로추정된다. 따라서본연구는한약에의한간독성연구에대한접근방법의좋은사례라고할수있다. 결론적으로평균 27일간의한약복용을통해정상인보다혈청 ALT가높은경우에는 1,450명의환자중 132명에서확인되었다. 그러나본연구의결론은한약복용에의한 2배이하 ALT 상승을가진환자들은제외한 2배이상 ALT 환자만을기준으로할때 1,450명의환자중 14명이므로약 1% 정도로한약에의한간독성이유발되는것으로추정되고있다. 비록한약복용에의해 ALT가 2배이상증가되어도퇴원후 2개월이내에정상적으로되돌아가는가역적인현상으로추정된다. ALT를증가시키는간손상의지표를통해처방된한약중감초가상대위험도 (relative risk) 가가장높았으며다음으로백출, 복령, 황기그리고황금등의순이었다. 특히환자집단의특성중여성이 71.7% 인점을감안하더라도한약복용에의한간독성에민감한환자특성은 14명 56

10 박영철외 2 인 : 독성학적측면에서의한약에의한간독성유발과기전 (421) 중 7 명인 50% 를차지하는 50 세이상여성이었다. 결론적으로본연구를통해한약에의한간독성유발에있어서대한특성은다음과같이요약된다. 1 입원환자의대상으로한약복용에의한 2배이상의 ALT 증가는약 1% 정도로발생한다. 2 한약복용에의한간독성에가장민감한환자군은 50세이상의여성으로추정된다. 3 한약중간독성을유발하는상대위험도가가장높은한약은감초로추정되고있다. 4 한약에의한간독성은 2개월이내에정상적으로회복되는가역적인현상이다. 이와같이약물에가장취약한환자군을대상으로한연구를통해한약복용에의한간독성은약 1% 정도의발생율이확인되었다. 그러나한약처방의특성이여러한약재와각재료의다양하고수많은성분이포함되어있기때문에한약에의한이러한간독성에대한원인을파악하는데거의불가능하다. 오늘날한약의간독성에대한지적이상당히많이제기되고있다. 이러한지적에대한이해를위한과학적인접근의한방법이한약에의한 P450 활성과산화적스트레스의관계에대한이해인데다음의연구사례는이러한접근방법을잘설명해준다 23). Fig. 7은마우스의간에서 P450의특정유전자를제거한후간독성을유발하는 thioacetamide를처리하여간독성정도를확인한것이다. 제거된 P450은 CYP2E1이며 thioacetamide의생체전환을유도한다. MDA ( M/200g 간조직 ) CYP2E1 유지 CYP2E1 제거 Thioacetamide 투여유무 Fig. 7. xidative stress caused by P450 activation LDH (IU/L) CYP2E1이제거된간조직에서산화적스트레스의지표인 MDA(malondialdehyde) 농도가 CYP2E1이제거되지않은마우스의간조직에서훨씬적다는것을확인할수있다. 마찬가지로 MDA의농도가낮은 CYP2E1이제거된마우스의혈액에서간세포의사멸지표인 LDH(lactic dehydrogenase) 농도가훨씬낮다는것을확인할수있다. 따라서 CYP2E1이제거된마우스에서는 thioaceamide를처리하여도 CYP2E1의활성이없기때문에 P450 활성에의해발생하는산화적스트레스가감소되며또는간독성역시감소되는것으로추정된다. 따라서 P450의활성이증가되면 RS의발생으로산화적스트레스가증가하여간독성을유발할수있다. 한약의경우, 자체의독성성분의유무와상관없이 P450에의해대사되는기질이많기때문에 RS에증가에의한간독성이한약자체에의해유발될수있다는것을의미한다. 이와같이 P450의활성그자체에의해산화적스트레스가유발되는데한약의성분은 P450에의해대사될뿐아니라활성증가와저해를유도한다는것은앞서설명하였다. 한약복용자체가 P450에의한활성이증가되어산화적스트레스를유발할가능성높으며이는앞서예를들은한약을복용에의해 ALT가상승한 14명의환자의간독성에서가장중요한기전으로추정된다. 그러나또한편으로는대부분의한약재는산화적스트레스를감소시키는항산화물질을함유하기때문에비록한약성분에의한 P450 활성-유도성산화적스트레스에대하여상당한예방이될것으로추정역시고려된다. 4. 간독성을유발하는한약 1) Pyrrolizidine alkaloid를함유한한약및식물대부분은아니지만간독성을유발할수있는한약및식물성생약은 pyrrolizidine alkaloid를함유하고있는특징이있다. Pyrrolizidine alkaloid는약 300 여종의식물종에서약 200 여종이분리되었다 24,25). 독성을지진 pyrrolizidine alkaloid를함유하고있는개화식물중약 3% 정도로추정되고있다. 간독성 57

11 (422) 대한한의학회지제 32 권제 4 호 (2011 년 7 월 ) 3 2 RC CR 4 N H 3C 1 Fig. 8. Basic structure of pyrrolizidine alkaloid 을유발할수있는 pyrrolizidine alkaloid의주요구조는 Fig. 8에서처럼 4부위인 1 불포화 3-pyrroline ring, 2 pyrroline ring에결합되어있는 1-2개의수산기, 3 1-2개의에스테르기 (ester group), 4 산 (acid) 의특성을가진잔기등이있다. 이러한 3개의독성을나타내는 pyrrolizidine alkaloid의기본구조를바탕으로식물에서다소변형되어확인되고있다. Fig. 9는간독성을유발하는대표적인 pyrrolizidine alkaloid는 heliotrine, lasiocarpine, monocrotaline 그리고 senecionine 등을나타낸것이다 26). 기본적으로단일질소원자에의해 2개의 5환 이결합한 necine과 macrocyclic structure( 큰원구조 ) 를형성할수있는 1-2개의 carboxylic ester arm 으로구성된 necic acid로구성되어있다. Monocrotaline은식물성 pyrrolizidine alkaloid의대표적인물질이며간독성을유발하는데많이응용되고있다. 한약중에야백합 (Crotalaria linne) 은전초에약 0.02%, 종자에약 0.4% 의 monocrotaline이포함되어있다. Monocrotaline 역시 P450 효소에의한활성중간대사생성에의해기인한다 13,27). Fig. 10 에서처럼 monocrotaline은 CYP3A4에의한산화반응과자연발생적인수화작용에의해 dehydromonocrotalin 으로전환을통해활성중간대사체인친전자성대사체가생성된다. 또한편으로 monocrotaline은 P450 및 FM에의해 monocrotaline-n-oxide으로전환되어친수성대사체로배출된다. 따라서 Monocrotaline 의 dehydromonocrotalin은간독성을유발하는핵심대사체이다. 또한 dehydromonocrotaline 은가수분해를통해 6,7-dihydro-7-hydroxy-1-hydroxymethyl-5H-pyrrolizine (DHP) 으로전환되어 Fig. 9에서처럼 DNA 친핵성부위와결합하여돌연변이를유발할수있다. 이러한 monocrotaline의친전자성대사체는 actin 단백질을비롯하여 tyrosine, cysteine( 또는 actin의 tyrosine 또 carboxylic ester CH 3 H H CH 3 H H CH 2C H C H 3C CH 3 C C H CH 3 H H H necic acid CH 2C N Heliotrine necine macrocyclic structure N Lasiocarpine H CH 3 H H C C CH 3 H 3C C C C H H 2C C CH3 H H C C C H H 3C C CH 3 H CH 2 N Monocrotaline N Senecionine Fig. 9. Various pyrrolizidine alkaloids in plants and korean traditional medicine 58

12 박영철외 2 인 : 독성학적측면에서의한약에의한간독성유발과기전 (423) 18 H CH 3 H 3C H N 4 H 17 CH3 3 2 Monocrotaline CYP3A4 +H 2, 재배열 CYP 또는 FM Dehydromonocrotaline H 3CH CH3 H CH3 친전자성부위 hydrolysis N hydrolysis 친전자성대사체 H CH 3 H CH3 H 3C H N DNA 단백질 N DAN 또는단백질등과의결합 H N DHP H Fig. 10. Reactive intermediates of monocrotaline, dehydromonocrotaline, and its binding to DNA 는 cysteine) 그리고 GSH 등과경쟁적으로결합하여독성을유발한다. 이와같이 monocrotaline의활성중간대사체인 dehydromonocrotaline은 DNA의돌연변이뿐아니라조직내의거대분자인단백질을비롯하여거대분자와결합을통해통성을유발한다. Fig. 11은랫드에 monocrotaline 65 mg/kg을투여한후, 다양한조직에결합된 dehydromonocrotaline의농도를측정한것이다 28). 간에서 dehydromonocrotaline의농도가가장높고그외신장, 폐, 심장과뇌에서확인되었다. Dehydromonocrotaline (nmol/g tissue) 의농도 Liver Kidney Lung Heart Brain Fig. 11. Concentrations of dehydromonocrotaline in various tissues 이들독성대사체의조직에서의분포는 monocrotaline 이간독성분아니라각조직에서의 P450에이해 dehydromonocrotaline이생성되어다양한독성을유발할수있는가능성을제시해준다. 야백합의 monocrotaline에의한간독성의원인은간의정맥폐색성질환 (veno-occlusive disease) 으로설명된다. 간의정맥폐색성질환은간에있는혈관이막혀혈행장애가발생하는질환으로혈관내벽이손상을입어정맥굵기가줄어드는폐색에기인한다. Monocrotaline에의한간의정맥폐색성질환은간의중간정맥을비롯하여간엽의정맥과간동양정맥 (hepatic sinusoid) 등에서의섬유성폐색 (fibrotic occlusion) 에기인한다. 이로인하여중심정액의내피세포와간실질세포 (hepatic parenchymal cell) 와동양정맥의내피세포등이상해가유발된다. 따라서 monocrotaline에의한간독성은혈관의섬유성손상이주요기전으로이해되고있다. 간중엽에서의응고물질인 fibrin 침착등을유도하는응고시스템의활성화유도를통해간실질세포의괴사가확인되었다. 간의섬유화는이러한간손상에의해딱딱하게굳는현상을의미한다. Monocrotaline에의한섬유화의원인은염증-매개기전으로이해되고있다. 59

13 (424) 대한한의학회지제 32 권제 4 호 (2011 년 7 월 ) Fig. 12에서처럼랫드에 300 mg/kg monocrotaline을투여한결과, 8시간이내에염증을매개하는백혈구인호중성백혈구 (neutrophils) 가 monocrotaline에의해손상된간의동양혈관과간실질세포의괴사지역에서침착되는것이확인되었다 29). 따라서 monocrotaline 의활성중간대사체는염증을유발하여간섬유화에의한정맥폐색성질환을통해간독성을유발하는것으로추정된다. 특히 monocrotaline에의한염증은투여또는복용후 4시간이내에발생하여또한일종의급성독성간염도있을것으로추정된다. 이질 (dysentery), 부정맥 (arrhythmia,) 그리고당뇨병 (diabetes mellitus) 등의치료에이용되는황련 (Rhizoma Coptidis) 과중국에서진정과항경련제로이용되는뱀톱 (Lycopodium serratum, Jin-bu-Huan) berberine 역시 akaloid의일종인 levo-alkaloid로간독성을유발할수있다. 한약이외에도 pyrrolizidine alkaloid를포함하고있는식물들은우리나라에많이존재한다 30). 귀화종을포함한한국에서식하는식물중 Symphytum속의컴프리 (Symphytum officinale), Senecio 속의개쑥갓 (S. vulgaris), 금방망이 (S. nemorensis), 삼잎방망이 (S. cannabiofolius), 국화과의관동화 (Tussilago farfara), 무산곰취 (Ligularia japonica), 머위 (Petasites japonicus), 털머위 (Farfugium japonicum), 불꽃씀바귀 (Emilia flammea), 붉은서나물 (Erechtites 호중성백혈구의 수 식염수 Monocrotaline 투여후경과시간 (hours) Fig. 12. Neutrophils increase caused by monocrotaline treatment in rat liver. hieracifolia), 우산나물 (Syneilesis palmata), 불로화 (Ageratum houstonianum) 신강자초 (Arnebia euchroma) 등이 pyrrolizidine alkaloid를함유하고있는식물들이다. 2) 소시호탕및그외간독성유발하는한약임상적으로또는경험적으로간독성을유발하는한약으로는창이자, 천련자, 황단, 연분, 마황, 반하, 황금, 곡기생, 감초, 백선피, 황금, 현호색과백굴채등이알려지고있으나정확한기전은명확하지않다. 탕제에의한간독성의대표적인것은소시호탕이다. 우리나라에서는대부분한약에의한간독성은환자의발생자체만보고가이루어져있지만구체적으로어떠한한약및탕제에의한발생과과정에대한상세한보고가이루어지지않는것이현실이다. 다음의환례는소시호탕복용에의한간독성유발후약 2개월의입원을통해확인증상이며구체적탕제와진행과정에있어서보고의좋은예가될수있어여기에소개한다 31). 소시호탕은시호 12.0g, 반하 12.0g, 황금 6.0g, 대추 6.0g, 인삼 6.0g, 감초 6.0g, 생강 6.0g 등으로배합되어호흡기, 감담도, 위장관그리고특히만성간질환을가진환자에게응용되어왔다. 그러나일본에서는간기능회복을위하여 4명의여성이소시호탕을복용한후급성간염이확인되었을뿐아니라 31) 소시호탕을복용한대만여성역시급성간염이발생하였다 32). 특히대만의여성인경우에는추적조사가잘되어환례에대한임상적특성을잘파악할수있다. 이여성은약 4개월전담석제거와급성담낭염 (acute cholecystitis) 치료를위해복강경담낭절제술 (laparoscopic cholecystectomy) 을받은경험이있다. 이와연관이있는것은불확실하지만지난 2주동안의지속적인식욕부진, 불안 (malaise) 과피로를호소하는 52세의대만여성에게 1개월반동안투약후, 간염바이러스감염이없는급성간염 (acute hepatitis) 이확인되었다. 하루 2회탕제를복용하면서어떤약물이나알코올섭취가없었다. 환자는외형적으로는만성간질환의증상은없었지만혈액생화학적검사를통해 AST 862 IU/L( 정 60

14 박영철외 2 인 : 독성학적측면에서의한약에의한간독성유발과기전 (425) 상수준 : 5-45 IU/L), ALT 2,028 IU/L( 정상수준 : 0-40 U/L), γ-glutamyl transpeptidase 482 IU/L( 정상수준 : 4-51 IU/L), alkaline phosphatase 213 IU/L( 정상수준 : IU/L), 총빌리루빈 1.9 mg/dl( 정상수준 : mg/dl), 그리고직접빌리루빈 0.7 mg/dl( 정상수준 : mg/dl) 등상당히간독성이심한것으로확인되었다 32). 반면에혈구수, 혈청요소질소 (urea nitrogen), creatinine, glucose, 전해질, 총단백질, 알부민과세룰로플라스민 (ceruloplasmin) 등의정상범위이었다. 혈액응고테스트에서장상이었으며또한어떠한간염바이러스감염의징후가없었다. Fig. 13의 A) 에서처럼주사기를이용한간조직검사를통해호산성체 (acidophilic body), 중심소엽괴사 (centrilobular necrosis), 반점성괴사 (spotty necrosis), 지방증 (steatosis) 등이확인되었다. 호산성백혈구 (eosinophile) 가아닌단핵구 (mononuclear cell) 의염증성침윤 (inflammatory infiltration) 이또한확인되었다. 특히간문맥섬유증 (portal fibrosis) 이확인되지않았는데이는전형적으로나타나는급성독성간염의경우에는나타는것과는대조적이다. Fig. 13의 B) 에서처럼소시호탕복용중지 2일후혈청 ALT와 AST는각각 425와 112 IU/L로감소되었으며지속적인감소를통해입원약 2개월후에는정상화가되었다. 이와같이소시호탕은약인성간독성특히일본의사례처럼여성에게간독성유발할가능성높다. 이러한사례로바탕으로소시호탕복용후간독성의유발까지잠복기는대략적으로 1.5-3개월로평균 2 개월정도이다. 소시호탕에의한간독성이긴잠복기를가진다는것은면역학적인과민반응 (hypersenstivity reaction) 에의한면역-매개간염으로추정된다. 그러나과민반응일경우에는호산성백혈구 (eosinophile) 의조직침윤이나타나지만본환례에서는단핵구 (mononuclear cell) 의염증성침윤 (inflammatory infiltration) 이확인되었다. 따라서소시호탕에의한간독성은면역-매개간염또는독성간염으로추정이다소애매한측면이있다. 소시호탕에의한간독성의조직병리학적또는혈액생화학적증상은앞서논한것과같은것으로확인되었지만일본여성의 4명중 2명에게는황달증상이나타났으며소시호탕에의한간손상의지표인초기 ALT 수준이 246 to 1,335 IU/L 정도로추정되고있다. 그러나소시호탕에의한간독성은복용중단후약 3개월이지나면어떠한합병증이없이정상으로돌아오는것으로확인되었다. 또한소시호탕은이러한간독성뿐아니라면역-매개기전을통해급성폐손상및혈소판감소증 (thrombocytopenia) 도유발할수있다고추정하고있다 33). 소시호탕에의한독성감염의발생은황금 (Scutellaria baicalensis) 에기인하는것으로추정되고있다. 황금에독성간염을유발은주요성분인 skullcap diterpenoid의 CYP3A4에의한활성중간대사체생성에기인한다. Skullcap diterpenoid의활성 (A) (B) 농도 2000 (IU/L) ALT AST 발병후입원일 Fig. 13. Histologic lesions of human liver and serum ALT & AST caused by Xiao-Chai-Hu-Tang: Histologic lesions: centrilobular necrosis, spotty necrosis, steatosis, inflammatory infiltration (hematoxylin and eosin, x160) 61

15 (426) 대한한의학회지제 32 권제 4 호 (2011 년 7 월 ) 중간대사체에대한정확한구조는확인도지않았지만 Fig. 14의 A) 에서활성중간대사체를제거하는유일한생체기전인 glutathione이감소되는것으로간접적인추정이되고있다. 또한 skullcap diterpenoid 의활성중간대사체생성에의한세포사멸의지표인 LDH 증가를통해 Fig. 14의 A) 에서처럼확인되었다. 이러한사멸은세포예정사멸 (apoptosis) 에기인하는것으로 Fig 14의 B) 와 C) 에서확인되었다. Caspase 3은세포의암세포로의전환과다른세포에대한영향을감소시키기위해스스로죽음을유도하는세포예정사멸에있어서핵심적인역할을한다. Caspase 3의활성에의한세포자살의중요한세포병학적변화의특징인핵과미토콘드리아등의세포소기관응축이 Fig. 14의 C) 에서확인할수있다. 따라서황금은주요성분인 skullcap diterpenoid의 CYP3A4에의한활성중간대사체생성을통해간세포의세포자살을통해독성간염을유발하는것으로추정된다. 이외명확한기전은밝혀지지않았지만한약또는생약의원료로잠재적간독성을유발할수있는 Table 7에서처럼장뇌, 양귀비, 마황, 고련피, 하수오, 그리고뱀톱과백굴채 ( 애기똥풀 ; Chelidonium majus) 등의조합으로조제되는 Jin-Bu-Huan 등이있다 30,35,36,37). 특히심장독성을유발하는마황역시간독성을유발하는것으로알려졌다. 이러한간독성 은마황의한약으로의복용보다서구에서마황추출- 유래제품을복용한환자에게발생의예가다수있다. 이러한제품을복용 6주후간이식이필요할만큼의간손상으로전격성간부전 (fulminant hepatic failure) 으로진행되는것이확인되었다. 수면제로이용되는길초근의 valerian 성분역시 3주간의차로복용한 50세여성에게있어서 AST와 ALt 등의간손상지표가증가와더불어경증의간섬유증과간문맥의염증이확인되었다. 6. 한약및식물- 유래약물에의한간독성에대한진단한약에의한간독성에대한추정과원인적-연관성에대한규명은상당히어려운것이현실이다. 특히한약에의한간독성문제는오랜기간에걸쳐제기되어왔지만공식적환례보고를통한임상적인자료가거의없기때문에진단기준을마련하는데거의불가능하다. 외국에서는식물성천연추출물복용에의한임상적소견을통해진단이이루어지고있다. 수많은임상적소견과상황을바탕으로다양한요인에점수를부과하여식물천연추출물에의한간독성판정을기준을마련하여응용되고있다. CIMS(Council for International rganizations of Medical Sciences, 의과학국제기구위원회 ) 는약인성 GSH (nmol/10 6 cells) LDH ( mol/10 6 cells) (A) 대조군 0 (B) 6 Skullcap diterpenoid 4 2 대조군 0 C Incubation time (hours) (C) Caspase 3 activity (nmol/min/mg protein) 대조군 Skullcap diterpenoid 핵의 apoptotic damage (D) 미토콘드리아손상 소포체손상 Fig. 14. LDH and GSH levels, caspase 3 activity, damaged hepatocytes caused by skullcap diterpenoid of Scutellaria baicalensis 62

16 박영철외 2 인 : 독성학적측면에서의한약에의한간독성유발과기전 (427) Table 7. Korean traditional medicine potentially inducing hepatotocxicity 한약임상응용원인추정물질및한약종간독성기전임상적견해 장뇌 (Chaparral) - 통관규, 곽란, 각기, 옴등살충 - 항산화, 강장제등 상록관목 (Larrea tridentata) 의 nordihydroguaiaretic acid Cyclooxygenase 와 P450 활성저해 담즙정체, 담관염, 만성간염, 간경변 양귀비또는황연 (Elandine) 마황 (Ephedra sinica) 소화불량및과민성장증후군미확인특이자가면역만성간염및섬유증 체중감소 Ephedrin 과민반응급성간염, 자가면역반응 고련피 (Margosa oil) 하수오 (Pleuropterus multiflorus) 길초근 ( 쥐오줌풀, Valeriana fauriei Briq) - 기생충, 배앓이, 옴, 악창등의치료의치 - 강장제, 치통 만성학질, 만성설사, 만성간염, 옹종, 장풍 정신불안증, 신경쇠약, 수면유도 Azadirachza indica 미토콘드리아상해 신경계통질환인 Reye syndrome 미확인미확인급성간염 valerian 미확인간섬유증및간문맥염증 Jin-Bu-Huan 항진정 뱀톱 (Lycopodium serratum) 미확인 독성간염및면연알러지성간염, 혈관지방증 간독성에대한재현가능하고유효한원인적연관성에대한범위와기준을계발하였다. Table 8은 CIMS에제시한약인성-간독성에대한한약과의원인적연관성을측정할수있는항목과점수표이다 38). 각항목에대한점수를부여한후점수가높을수록한약복용과간독성의원인적연관성이높다. Table 9는 Maria와 Victorino 등에의해개발된 MV-진단표이다 19). VM 모델을통해약 50명의환자를이용하여약인성-간독성의원인적연관성확인을통해 42 환자인약 84% 수준으로에서원인적연관성이확인되었다. 그러나 MV-모델보다 CIMS 모델이더유효한측정방법으로선호되고있다. 요약및결론모든약물투여는정상적인상황이아닌상태에서이루어지기때문에처방이전에우선적으로한약에의한간독성가능성에대한위험요인을고려해야 할필요성이있다. 이러한위험요인은 Fig. 15에서처럼한약측면, 개인의유전적인측면및환경적인측면을고려할수있다. 수많은한약에대한체내에서생체전환에대한연구는현재까지대단히미비한상태로유효성분을기준으로약 1-5% 정도에불과하다. 따라서기존에알려져있는활성중간대사체를생성하는한약과더불어간독성을유발하는한약및탕제에대한고려가필요하다. 또한한약의투여용량역시고려하여야하는데이는개인의대사능력과관련한유전적인측면과또한연관되어있다. 한약을비롯한약물에대한대사능력에따라대사-능력저하인 (poor metabolizer), 대사-능력우월인 (extensive metabolizer) 그리고대사- 초능력인 (ultra-rapid metabolizer) 등으로구분되며일반적인인구에서각각 7%, 90% 그리고 3% 정도의비율로존재한다. 일반적으로대사능력이왕성한사람이일수록약물에대한효능이약한반면에대사-능력저하인경우에는동일한약물이라도강하게작용하는특성이있다. 특히약 63

17 (428) 대한한의학회지제 32 권제 4 호 (2011 년 7 월 ) Table 8. CIMS score fro causality assessment in drug-related liver injury 진단항목 평가점수범위 발생시기별기준 - 한약복용부터간독성발병까지소요시간 - 한약복용중단부터간독성발병까지시간 - 한약복용에의한시간별반응과정 +1, +2 +1, 0-2, -1, +1, +2, +3 간독성위험요인 - 연령 - 음주 +1, 0 +1, 0 한약복용과동시양약처방 -3, -2, -1, 0 비약인성원인의배제 -3, -2, -1, 0, +1, +2 간독성과관련된측정에대한참고자료 (AST 및 ALT 등 ) 0, +1, +2 한약재투여 -2, -1, 0, +1, +2, +3 Table 9. Maria and Victorino score for causality assessment in drug-related liver injury 진단항목 평가점수범위 발생시기별기준 - 한약복용부터간독성발병까지소요시간 - 한약복용중단부터간독성발병까지시간 - 한약복용에의한시간별반응과정 +1, +2, +3-3, -2, -1, 0, +1, +2, +3 0, +1, +2, +3 간외의증상발현 0, +1, +2, +3 비약인성원인의배제 -3, -2, -1, 0, +1, +2, +3 간독성과관련된측정에대한참고자료 (AST 및 ALT 등 ) -3, -2, -1, 0, +1, +2 한약재투여 -2, -1, 0, +1, +2, +3 한약측면 - 활성중간대사체생성한약재 - 용량 간독성 Risk factors 유전적인측면 - 한약의흡수및대사능력 환경적인측면 - 다른약물복용여부 - 알코올 - 기타질환 - 연령 Fig. 15. Risk factors in korean traditional medicine- induced hepatotoxicity. 물의이러한다형성과관련된가장중요한유전적차이는 P450 효소이며특히한약성분중 glycoside 대사가많이이루어지는소장에서의대사능력등이 고려의대상이다. 한약의간독성예방을위해서는개인의다른약물및음주와기타질환에고려역시중요하다. 이들약물과알코올은 P450의효소발현 64

18 박영철외 2 인 : 독성학적측면에서의한약에의한간독성유발과기전 (429) 에중요한영향을주는데특히알코올은 CYP2E1 및 CYP3A4의발현을유도하여한약의대사과정에큰영향을준다. 한약투여와간독성과관련하여가장취약한연령층은어린이와 50세이상의여성이다. 특히 50세이상여성층은한약및식물성추출물건강보조식품복용에의한간독성발병율이약 50% 차지하기때문에특별한주의가필요하다. 한약복용에의해간독성의지표인 ALT과 AST 등이상승하면즉각적으로투여를중단해야한다. Fig. 16은약물복용에의한간독성의중요한지표인 ALT의상승과투약중지에의한혈청농도변화의일반적인양상을나타낸것이다. 투약을중단하게되면 ALT는약 2주에서 12주이내혈청농도가정상수치로회복되며대부분간독성은가역적인현상으로추정되고있다. 이와같은 ALT 변화에따른한약의투약중지후지속적인간독성에대한임상생화학적및조직병리학적관찰이필요하다. 일반적으로약물에의한간독성이활성중간대사체생성과산화적스트레스에의한 glutathione 고갈에대한인식을바탕으로 N- acetylcysteine 를처방하는경우가있다. N-acetylcysteine 은강력한항산화물질이며산화적스트레스를감소시키는데유효한영양물질이다. 또한약물의투여전이나간독성유발직후효능이있는것으로추정되고있다. 그러나면역-매개과민반응의가능성과투여의시기에서어려움때문에실제적으로적용은거의없다. 또한약물에의한간독성을유발하는활성중간대사체나산화적스트레스는반감기가거의 10 ULN 5 ULN ALT 투여중지 2 주 ~12 주 Fig. 16. Changes of ALT pattern either in drugconsecutive treatment or drug-treatment stop after ALT elevation 초단위이기때문에적절한처방시기를정하기가어렵다. 따라서한약에의한간독성예방은위험요인에대한적극적인반영과간독성이의심되는경우에는즉각적인투약중지가가장바람직하다. 이와같이독성학적인측면에서한약에의한간독성사례와기전그리고예방적인측면에서접근할수있다. 그러나한약에의한간독성에대해확실한원인적연관성을규명하기에는단순한환례보고정도이며임상적측면에서구체적자료가부족하여전반적으로파악하기에는어렵다. 특히이러한문제는종국적으로의료사고와연관하여이해되기도하는측면과학문적접근보다상호문제점을지적하는자료로이용될수있는가능성에기인하기도한다. 감사의글이논문은 2009년상지대학교연구년결과물제출목적에의해서작성된것임. 참고문헌 1. Eisenberg DM, Davis RB, Ettner SL, Appel S, Wilkey S, Van Rompay M, et al. Trends in alternative medicine use in the United States, J Am Med Assoc. 1998;280: Stricker B. Drug-induced Hepatic Injury. 2nd edn. Amsterdam: Elsevier; 1992: Jean-Pastor MJ, Bilan J. des accidents htpatiques medicamenteux recueillis par la pharmacovigilance fransaise. Therapie, 1984;39: Dossing M, Andreasen BP. Drug-induced liver disease in Denmark. An analysis of 572 cases of hepatotoxicity reported to the Danish board of adverse reaction to drugs. Stand J Gastroenter. 1982;17: 식품의약품안전청, 한약간독성보고서, 2005; Dominique L, Hepatotoxicity of herbal remedies, 65

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