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소은 연
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1 증례 잠복기 JC 바이러스에감염된환자에서발생한엡스타인 - 바바이러스와연관된이식후다형성림프증식증 영남대학교의과대학신경과학교실 빈창훈박민수 Epstein-arr Virus Related Polymorphic Posttransplantation Lymphoproliferative Disease in a Patient with Latent Infection of JC Virus Chang Hun in, MD, Min Su Park, MD Department of Neurology, Yeungnam University College of Medicine, Daegu, Korea Posttransplantation lymphoproliferative disease (PTLD) is an important form of posttransplant malignancy and is typically associated with Epstein-arr virus (EV). Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is a demyelination disease caused by infection of the John Cunningham (JC) virus. oth PTLD and PML occur in the setting of an immunosuppressive state. Differentiating PTLD from PML is important because PTLD can be treated by reducing immunosuppressant agents or anti--cell antibody therapy. We report a case of EV-related PTLD in a patient with latent JC virus. J Korean Neurol ssoc 30(2): , 2012 Key Words: Epstein-arr virus, John Cunningham virus, Posttransplantation lymphoproliferative disease 이식후림프증식증 (posttransplantationlymphoproliferative disease, PTLD) 은고형기관의이식이나기타다른기관이식후에발생하는비정상적인림프구의증식에의한다양한질환군으로, 1984 년 Starzl 등 1 이처음소개하였다. 대부분의 PTLD 는 세포와연관되며, PTLD 환자의약 50~90% 정도에서엡스타인-바바이러스 (Epstein-arr virus, EV) 에감염된 세포가관찰된다고한다. 2 JC 바이러스 (JC virus, JCV) 는후천면역결핍증후군 (acquired immunodeficiency syndrome, IDS) 및면역억제제를사용중인탈수초질환환자에서진행다초점백질뇌병증 (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) 의원인바이러스로잘알려졌다. PTLD 와 PML 은모두면역억제상태에서발생할수있으므로두질환을감별하는것이치료 Received September 9, 2011 Revised December 9, 2011 ccepted December 9, 2011 *Min Su Park, MD Department of Neurology, Yeungnam University College of Medicine, 170 Hyeonchung-ro, Nam-gu, Daegu , Korea Tel: Fax: minsupark@ynu.ac.kr 와예후에중요하다. 저자들은신장이식후 16년째 EV 와연관된 PTLD 가발생한환자를경험하였으며, 뇌척수액검사에서 JC 바이러스가확인되어문헌고찰과함께보고한다. 증례 36세여자가 2주전부터발생한두통때문에병원에왔다. 환자는 16년전에만성신부전으로신장이식을받았으며이후지속적으로스테로이드, cyclosporine (200 mg/day), 그리고 mycophenolate mofetil (MMF, 1500 mg/day) 을복용하고있었다. 평소두통의병력은없었으며, 내원 2주전부터간간히양쪽관자놀이에두통이발생하였다. 내원 2일전부터는심한두통이지속적으로발생하였고머리전체로퍼졌으며, 두통과함께구역과구토가동반되었다. 최근스트레스나감염같은두통을유발할만한요인은없었다. 내원당시의활력징후는정상이었고, 신체검사에서도좌측팔의동정맥루이외에는정상이었다. 신경계진찰에서의식은 136 대한신경과학회지제 30 권제 2 호, 2012

잠복기 JC 바이러스에감염된환자에서발생한엡스타인 - 바바이러스와연관된이식후다형성림프증식증 명료하였고의식의내용도정상이었다. 뇌신경검사에서도정상이었으며, 운동과감각기능도정상이었다. 병적반사, 목강직, 브루진스키징후와 Kernig 징후도없었다. 혈색소가 8.3 g/dl 로감소되어있었고, 크레아틴은 2.09 mg/dl 로증가되어있었으나이전과변화는없었다.

포도당은 52 mg/dl( 혈청 : 114 mg/dl) 로정상이었고세포검사에서암세포는없었다. 환자가면역억제상태였으므로 PML 가능성이있어 뇌척수액에서 JCV 에대한검사를한결과, 양성이었다. 이후우측전두엽부위에서조직검사를시행하였다.

사용인 cyclosporine 는하루 150 mg 으로감량하였고, MMF 는중단하였고, 이후 3개월동안방사선치료를하였다. 방사선치료를 11회까지받은후뇌 MRI 를다시촬영하였으며, 전에보였던부종과조영증강병변은대부분호전되어좌측측두엽과우측후두엽에만부분적으로병변이보였다 (Fig. 3).

2 잠복기 JC 바이러스에감염된환자에서발생한엡스타인 - 바바이러스와연관된이식후다형성림프증식증 명료하였고의식의내용도정상이었다. 뇌신경검사에서도정상이었으며, 운동과감각기능도정상이었다. 병적반사, 목강직, 브루진스키징후와 Kernig 징후도없었다. 혈색소가 8.3 g/dl 로감소되어있었고, 크레아틴은 2.09 mg/dl 로증가되어있었으나이전과변화는없었다. 면역억제상태에서새롭게발생한심한두통으로이차두통을감별하기위해뇌MRI 를시행하였다. 좌측측두엽과아래전두엽, 우측측후두엽, 전두엽과두정엽의피질하부위에부분적으로조영증강되는광범위한병변이보였으며, 우측대뇌병변으로인해뇌실질이좌측으로밀려있었다 (Fig. 1). 뇌척수액검사에서백혈구는 67/mm 3 ( 림프구 : 85%) 이었고단백질은 mg/dl 로증가되어있었다. 포도당은 52 mg/dl( 혈청 : 114 mg/dl) 로정상이었고세포검사에서암세포는없었다. 환자가면역억제상태였으므로 PML 가능성이있어 뇌척수액에서 JCV 에대한검사를한결과, 양성이었다. 이후우측전두엽부위에서조직검사를시행하였다. 병리조직검사에서뇌실질과혈관주위에림프구의침착이보였으며, 면역조직화학염색에서 CD20, CD3, CD4 및 CD8 에양성이었다 (Fig. 2). 같은조직에서시행한 EV 에대한중합효소연쇄반응이양성이었으며, JCV 에대한중합효소연쇄반응은음성이었다. 양전자방출단층촬영은정상이었다. 면역억제와연관된다형성형태의이식후림프증식증으로진단하였다. 사용인 cyclosporine 는하루 150 mg 으로감량하였고, MMF 는중단하였고, 이후 3개월동안방사선치료를하였다. 방사선치료를 11회까지받은후뇌 MRI 를다시촬영하였으며, 전에보였던부종과조영증강병변은대부분호전되어좌측측두엽과우측후두엽에만부분적으로병변이보였다 (Fig. 3). 병력, 뇌척수액에서 JC 바이러스양성, 조직검사결과와 MRI 병변의호전을통해잠복기 JCV 에감 C Figure 1. Patient s brain MRIs. T2-weighted images show multiple high signal intense lesions in left temporal and inferior frontal lobes, right temporo-occipital and fronto-parietal lobes (). These lesions are composed of vasogenic edema () with multiple partial gadolinium enhancements (C). J Korean Neurol ssoc Volume 30 No. 2,

3 빈창훈 박민수 염된 환자에서 발생한 EV와 연관된 다형성형태의 PTLD로 진 환자는 이후 약 4개월 동안 추적관찰하고 있으며, 재발은 없는 단할 수 있었으며, JCV는 잠복되어 있는 것으로 판단하였다. 상태이다. C D E F Figure 2. The right frontal lobe biopsy shows lymphoid cells infiltrate in the brain parenchyma and perivascular areas (,, 400). On immunohistochemical staining, CD20+ cells and CD3+ T cells are seen (C, D). CD4+ and CD8+ cells are intermixed (E, F). Figure 3. Follow-up brain MRIs. Previous observed lesions are almost disappeared. There are remained lesions in left temporo-occipital and right occipital lobes () with minimal enhancements (). 138 대한신경과학회지 제30권 제2호, 2012

4 잠복기 JC 바이러스에감염된환자에서발생한엡스타인 - 바바이러스와연관된이식후다형성림프증식증 고찰 PTLD 는고형장기이식환자의사망률을증가시키는혈액종양으로빈도는 2% 정도이다. PTLD 는이식후면역억제와관련하여 세포의과증식을유발하는다양한종류의질환을총체적으로일컫는용어로, 전염성단핵구증이나다클론성림프구증식, 림프종과같은암이포함된다. 3 신이식을한경우에는첫 1 년동안에 0.3% 빈도로발생하며, 10년동안에축적발생빈도는약 1.6% 정도이다. 4 PTLD 는대부분 세포와연관되며, 이식후에면역억제제사용으로인하여 T 세포의기능이약화되면서 세포가증식조절기능을할수없게되어비정상적인 세포증식이발생한다. 3 본증례의면역세포조직화학염색에서는 림프구항원인 CD 20 이외에도 T림프구와연관된 CD 3, CD 4 및 CD 8도양성이었다. EV 감염이 PTLD 의위험인자로작용하며보고마다차이가있지만많게는약 90% 에서 EV 와관련이있다고한다. 3 EV는 VC-IgG, VC-IgM, EDR-IgG, EDR-IgM, EN-IgG, EN-IgM 검사를통해감염시기를알수있지만본증례에서는시행하지못하였다. PLTD 의임상양상은매우다양하며, 약 50% 에서열감을호소하고약 30% 에서는림프절비대가나타난다. 이외에도체중감소, 인두염, 장천공이발생할수있으며소수에서패혈성쇼크와유사한전격성 PTLD 의형태로나타나기도한다. 3 하지만본증례에서는두통, 구토와같은뇌압상승증상외에다른신체증상은없었다. PTLD 환자의치료는면역억제제용량을감량하는것이다. 면역억제제중단만으로최대약 90% 까지좋은반응을보일수있지만면역억제제감량이후약 39% 에서는이식거부반응이나타날수있다. 5 Rituximab 은 CD20 양성인비호지킨림프종의치료제로사용하기시작하였으며, PTLD 의기전을고려할때 CD20 양성 림프구에대한단일클론성항체인 rituximab 이도움이될수있다. 또한면역억제제중단에반응이없는 PTLD 는항암제와병합치료할수있다. 6 저자들은신장이식및면역억제제복용병력으로미루어보아본증례의뇌병변이면역억제와관련되었을것으로판단하였다. 뇌척수액에서 JCV 가양성이었으나활성화되지않은잠복감염인경우에도중합효소연쇄반응에서양성으로나올수있으므로 PTLD와 PML의감별이어려웠다. PML은비병원성 human polyomavirus 의일종인 JCV 감염에의한탈수초질환으로주로후천성세포면역결핍증, 만성백혈병, 임파종, 유육종증, 장기면역억제치료를받는환자처럼면역기능이저하되어있는상태에서잘발생한다. PML 은항바이러스제로치료할수도있지만, 수개월에걸쳐비교적빠르게진행하며대부분 1년이내 에사망하게된다. PML 의뇌병변은대부분조영증강이되지않고, 종괴효과 (mass effect) 가없다고알려졌다. 본증례는 JCV 가관찰되었지만뇌 MRI 에서조영증강이되는병변, 종괴효과, 그리고진행하지않고면역억제제감량후병변이호전된점에서 PML 과맞지않는다. 정상인의많은수에서증상없이 JCV 에잠복감염되어있는것으로알려졌다. 7 잠복해있던바이러스가면역저하상태에서활성화되면 PML 이발생할수있으며, 정상면역상태에서도 PML 이발생할수있다. 8 본증례에서도 JCV 감염이확인되었지만환자의병변과는무관한활성화되지않은잠복감염이라고생각한다. 하지만면역억제로인해잠복해있던바이러스의활성화에대한위험은계속존재한다. PML 외에도가역적인뇌병변은가역적후뇌병 (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) 에서도두통이나타나므로이에대한감별이필요하다. PRES 는고혈압과임신중독증뿐만아니라 cyclosporine 과같은면역억제제에의해서도발생한다. 임상적으로두통, 시력저하, 구역, 구토, 의식변화, 경련및국소신경학적결손이나타날수도있다. PRES 는뇌 MRI 에서주로후두엽또는두정엽백질을침범한혈관성부종이대칭적으로보이며주로분수계영역 (watershed area) 에잘발생한다. 9 본증례의병변은대칭적이지않고분수계영역을넘어서분포하지만 PRES 는다양한양상으로나타날수있어 MRI 만으로는감별이되지않는다. 하지만면역세포조직화학검사에서림프구항원이보인점은 PRES 에합당하지않다. PRES 병변에대한조직학적연구는많지않지만보고된내용에따르면반응성별아교세포, 큰포식세포와림프구들이허혈변화, 층판괴사 (laminar necrosis) 또는출혈변화와같이보일수있다. 9 따라서감별이잘되지않는경우에는조직검사를고려해보는것도필요하겠다. PTLD 는면역억제제감량으로호전될수있으며 rituximab 이나항암치료를병행할수도있어치료를위해 PML 과구분할필요가있다. 그러므로면역억제제사용이후발생한뇌병변의감별진단으로 PTLD 가반드시포함되어야한다. 또한면역억제상태에서잠복해있는 JC 바이러스의활성화와 PML 의발생에대한추가연구가필요하다. REFERENCES 1. Starzl TE, Nalesnik M, Porter K, Ho M, Iwatsuki S, Griffith P, et al. Reversibility of lymphomas and lymphoproliferative lesions developing under cyclosporine-steroid therapy. Lancet 1984;1: Loren W, Porter DL, Stadtmauer E, Tsai DE. Post-transplant J Korean Neurol ssoc Volume 30 No. 2,

5 빈창훈박민수 lymphoproliferative disorder: a review. one Marrow Transplant 2003; 31: Nalesnik M. Posttransplantation lymphoproliferative disorders (PTLD): current perspectives. Semin Thorac Cardiovasc Surg 1996;8: Opelz G, Döhler. Lymphomas after solid organ transplantation: a collaborative transplant study report. m J Transplant 2004;4: Tsai DE, Hardy CL, Tomaszewski JE, Kotloff RM, Oltoff KM, Somer G, et al. Reduction in immunosuppression as initial therapy for posttransplant lymphoproliferative disorder: analysis of prognostic variables and long-term follow-up of 42 adult patients. Transplantation 2001;71: Svoboda J, Kotloff R, Tsai DE. Management of patients with post-transplant lymphoproliferative disorder: the role of rituximab. Transpl Int 2006;19: Tan CS, Ellis LC, Wüthrich C, Ngo L, roge T Jr, Saint-ubyn J, et al. JC virus latency in the brain and extraneural organs of patients with and without progressive multifocal leukoencephalopathy. J Virol 2010:84: Doh WY, Cho YJ, Park SC, Lee JD, Kim DS, Kim TS, et al. Serial follow-up of neuroimaging findings in a progression-free survival case with progressive multifocal leukoencephalopathy in nonimmunocompromised child. J Korean Neurol ssoc 2004;22: artynski WS. Posterior reversible encephalopathy syndrome, Part 1: fundamental Imaging and clinical features. m J Neuroradiol 2008;29: 대한신경과학회지제 30 권제 2 호, 2012

Case Report Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2018;61(10): / pissn / eissn

Case Report Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2018;61(10):536-40 / pissn 2092-5859 / eissn 2092-6529 https://doi.org/10.3342/kjorl-hns.2017.00073 Various Clinical Presentation of Post-Transplant