(72) 발명자 킹, 크리스토퍼, 데이빗 미국 캘리포니아주칼스배드에스칼로니아코트 7396 로쏘, 빅터, 더블유. 미국 뉴저지주이스트윈저페어필드로드

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1 (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (11) 공개번호 (43) 공개일자 2013년11월14일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C07D 261/14 ( ) A61K 31/42 ( ) A61P 37/08 ( ) A61P 35/00 ( ) (21) 출원번호 (22) 출원일자 ( 국제 ) 2011 년 12 월 07 일 심사청구일자 없음 (85) 번역문제출일자 2013 년 07 월 05 일 (86) 국제출원번호 PCT/US2011/ (87) 국제공개번호 WO 2012/ 국제공개일자 (30) 우선권주장 2012 년 06 월 14 일 61/420, 년 12 월 07 일미국 (US) 전체청구항수 : 총 20 항 (54) 발명의명칭폴리시클릭 LPA₁ 길항제및그의용도 (71) 출원인 아미라파마슈티칼스인코포레이티드 미국캘리포니아주 샌디에고스위트 100 와플스스트리트 9535 브리스톨 - 마이어스스큅컴퍼니 미합중국뉴저지주 프린스톤루트 206 앤드프로빈스라인로드 (72) 발명자 브릿테인, 제이슨, 에드워드 미국 캘리포니아주엘카존치스윅코트 1580 세이더스, 토마스, 존 미국 캘리포니아주샌디에고솔레다드마운틴로드 5257 ( 뒷면에계속 ) (74) 대리인 이귀동, 양영준 (57) 요약 LPA1 길항제 1-{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1- 페닐 - 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5- 일 ]- 비페닐 -4- 일 }- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 또는그의제약상허용되는염이본원에기재되어있다. 또한, LPA1 길항제또는그의제약상허용되는염의제조방법, 뿐만아니라 LPA1 길항제또는그의제약상허용되는염을포함하는, 포유동물에게투여하기에적합한제약조성물, 및 LPA- 의존성또는 LPA- 매개질환또는상태를치료하기위한상기제약조성물의사용방법이기재되어있다

2 (72) 발명자 킹, 크리스토퍼, 데이빗 미국 캘리포니아주칼스배드에스칼로니아코트 7396 로쏘, 빅터, 더블유. 미국 뉴저지주이스트윈저페어필드로드

3 특허청구의범위청구항 1 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 1- {4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 또는 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산의결정질형태, 또는그의제약상허용되는염또는용매화물. 청구항 2 제1항에있어서, 제약상허용되는염이나트륨염, 칼슘염, 칼륨염, 암모늄염, L-아르기닌염, L-리신염또는 N-메틸-D-글루카민염인결정질형태또는그의용매화물. 청구항 3 제1항에있어서, 제약상허용되는염이나트륨염인결정질형태또는그의용매화물. 청구항 4 제1항에있어서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산인결정질형태, 또는그의제약상허용되는염또는용매화물. 청구항 5 제1항에있어서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산의제약상허용되는염인결정질형태또는그의용매화물. 청구항 6 제1항내지제5항중어느한항에있어서, 수화물인결정질형태. 청구항 7 제1항에있어서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염인결정질형태. 청구항 8 제2항에있어서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염의수화물인결정질형태. 청구항 9 제8항에있어서, (a) 세타, 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖거나 ; (b) 도 4에나타낸것과실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖거나 ; (c) 도 5 및도 6에제시된것과실질적으로유사한 DSC 또는열중량분석 (TGA) 을갖거나 ; (d) 도 7에제시된것과실질적으로유사한적외선스펙트럼을갖거나 ; (e) 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 /tert-부틸메틸에테르, 메틸에틸케톤 (MEK)/tert-부틸메틸또는에탄올 / 헵탄으로부터수득되거나 ; - 3 -

4 (f) 25 에서하기와실질적으로동등한단위셀파라미터를갖거나 ; 또는 (g) 그의조합을갖는결정질형태. 청구항 10 제3항에있어서, (i) 메틸에틸케톤 ; (ii) 메틸에틸케톤, 메틸 tert-부틸에테르및물 ; (iii) 메틸에틸케톤및물 ; (iv) 아세토니트릴또는아세토니트릴및테트라히드로푸란 ; (v) 1,4-디옥산및 tert-부틸메틸에테르 ; (vi) 메틸에틸케톤및 tert-부틸메틸 ; 또는 (vii) 에탄올 / 헵탄으로부터수득된결정질형태. 청구항 11 제1항에있어서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 인결정질형태또는그의용매화물. 청구항 12 제11항에있어서, (a) 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (b) 도 1에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (c) 약 에서흡열을갖는 DSC 온도기록도 ; (d) 도 2 및도 3에제시된것과실질적으로유사한 DSC 또는열중량분석 (TGA); (e) 40 /75% 상대습도에서 1주동안보관후에실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; - 4 -

5 (f) 25 에서하기와실질적으로동등한단위셀파라미터 ; 또는 (g) 그의조합을갖는것을특징으로하는결정질형태. 청구항 13 제11항에있어서, (a) 도 12에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (b) 세타, 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (c) 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터 ; 또는 (d) 그의조합을갖는것을특징으로하는결정질형태. 청구항 14 제11항에있어서, (a) 도 13에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (b) 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; - 5 -

6 (c) 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터 ; 또는 (d) 그의조합을갖는것을특징으로하는결정질형태. 청구항 15 제11항에있어서, 에탄올, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 부틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아니솔, 톨루엔, 니트로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 쿠멘, 1-4-디옥산, 테트라히드로푸란또는그의조합으로부터결정화된결정질형태. 청구항 16 제1항내지제15항중어느한항의결정질형태또는그의제약상허용되는염또는용매화물, 및제약상허용되는담체, 희석제및부형제로부터선택된하나이상의불활성성분을포함하는제약조성물. 청구항 17 제1항내지제15항중어느한항에있어서, 의약에사용하기위한결정질형태. 청구항 18 의약에사용하기위한 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 또는 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 또는그의제약상허용되는염, 또는용매화물, 또는대사물. 청구항 19 하기단계 (1) 및단계 (2): (1) (R)-(+)-1-페닐에탄올의존재하에하기화학식 XVIII의화합물을디페닐포스포릴아지드로처리하여하기화학식 X의화합물을제공하는단계 ; 또는 < 화학식 XVIII> ( 상기식에서, R 1 은 C 1 -C 6 알킬임 ) - 6 -

7 < 화학식 X> (1) 커플링촉매, 적합한염기의존재하에, 적합한용매중에서하기화학식 VII 의화합물을하기화학식 VIII 의화합물과반응시켜하기화학식 X 의화합물을제공하는단계 ; 또는 < 화학식 VII> ( 상기식에서, X 는이탈기임 ) < 화학식 VIII> ( 상기식에서, R 1 은 C 1 -C 6 알킬이고 ; B 는보론산또는보로네이트에스테르임 ) < 화학식 X> (1) 커플링촉매, 적합한염기의존재하에, 적합한용매중에서하기화학식 IX 의화합물을하기화학식 XII 의 화합물과반응시켜하기화학식 X 의화합물을제공하는단계 ; 및 < 화학식 IX> ( 상기식에서, B 는보론산또는보로네이트에스테르임 ) - 7 -

8 < 화학식 XII> ( 상기식에서, R 1 은 C 1 -C 6 알킬이고 ; X 는이탈기임 ) < 화학식 X> (2) 화학식 X의화합물의에스테르모이어티를가수분해하여 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 을제공하는단계를포함하는, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의제조방법. 청구항 20 제19항에있어서, 단계 (2) 가적합한용매중에서화학식 X의화합물을수산화나트륨으로처리하고, 이어서 ph 를조정하는것을포함하는것인방법. 명세서 [0001] [0002] 기술분야 관련출원 본원은 2010 년 12 월 7 일자로출원된발명의명칭 " 폴리시클릭 LPA 1 길항제및그의용도 " 의미국가출원번호 61/420,599 ( 그전문이본원에참조로포함됨 ) 를우선권주장한다. [0003] [0004] 발명의분야 LPA 수용체길항제 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1), 그의제약상허용되는염, 다형체, 무정형상, 대사물, 뿐만아니라그의제약조성물, 및하나이상의리소포스파티드산 (LPA) 수용체의활성과연관된질환또는상태의치료또는예방또는진단에서의그의사용방법이본원에기재된다. [0005] [0006] 배경기술리소인지질은막-유래생물활성지질매개인자이다. 리소인지질은증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침습및형태발생을포함한근본적인세포기능에영향을미친다. 이들기능은신경발생, 혈관신생, 상처치유, 섬유증, 면역및발암을포함하나, 이에제한되지는않는다수의생물학적과정에영향을미친다. 리소포스파티드산 (LPA) 은자가분비및주변분비방식으로특이적 G 단백질-커플링된수용체 (GPCR) 의세트를통해작용하는것으로밝혀진리소인지질이다. 그의동족 GPCR (LPA 1, LPA 2, LPA 3, LPA 4, LPA 5, LPA 6 ) 에결합하 는 LPA 는세포내신호전달경로를활성화시켜다양한생물학적반응을일으킨다. LPA 수용체의길항제는 LPA 가 역할을하는질환, 장애또는상태를치료하는데유용하다

9 [0007] [0008] [0009] [0010] [0011] [0012] [0013] [0014] [0015] [0016] 발명의내용 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 및그의모든제약상허용되는용매화물 ( 수화물포함 ), 전구약물, 다형체, 무정형상및대사물, 또는화합물 1의제약상허용되는염및그의 ( 수화물포함 ), 전구약물, 다형체, 무정형상및대사물, 및그의사용방법이본원에기재된다. 화합물 1, 뿐만아니라그의제약상허용되는염은 LPA 매개및 / 또는 LPA 의존성질환, 장애또는상태의치료또는예방을위한의약의제조에사용된다. 화합물 1은 LPA 1 길항제이다. 제약조성물내에활성성분으로서화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 나트륨염 ) 을포함하는제약조성물이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 1 또는그의용매화물을포함하는제약조성물이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2 또는그의용매화물을포함하는제약조성물이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2의수화물을포함하는제약조성물이본원에기재된다. 한측면에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산또는 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산또는그의제약상허용되는염또는용매화물이기재된다. 또다른측면에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1- 페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산또는 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐 -에톡시카르보닐아미노)- 이속사졸-5-일 ]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산의제약상허용되는염또는그의용매화물이기재된다. 일부실시양태에서, 화합물 1의제약상허용되는염은 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의제약상허용되는염은결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 1 의제약상허용되는염은결정질이고, 무정형제약상허용되는염을실질적으로함유하지않는다. 한측면에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의제약상허용되는염또는그의용매화물이기재된다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은나트륨염, 칼슘염, 칼륨염, 암모늄염, L-아르기닌염, L-리신염또는 N-메틸-D-글루카민염, 또는그의용매화물이다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은나트륨염또는그의용매화물이다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일 }-시클로프로판카르복실산, 나트륨염 ( 화합물 2) 또는그의용매화물이다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은무정형이다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은결정질이다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은화합물 2의결정질형태또는그의용매화물이다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은화합물 2의수화된결정질형태이다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은화합물 2의무정형상또는그의용매화물이다. 한측면에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산또는 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산의결정질형태또는그의제약상허용되는염또는용매화물이기재된다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은나트륨염, 칼슘염, 칼륨염, 암모늄염, L-아르기닌염, L-리신염또는 N-메틸-D-글루카민염또는그의용매화물이다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은나트륨염또는그의용매화물이다. 일부실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산의결정질형태또는그의제약상허용되는염또는용매화물이기재된다. 일부실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산의제약상허용되는염의결정질형태또는그의용매화물이기재된다. 본원에기재된임의의실시양태에서, 결정질형태는수화된다. 본원에기재된임의의실시양태에서, 결정질형태는 1수화물이다. 일부실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염의결정질형태가기재된다. 일부실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염의수화물의결정질형태가기재된다

10 [0017] [0018] [0019] [0020] [0021] [0022] [0023] 일부실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염 ( 화합물 2) 의수화물의결정질형태는 (a) 세타, 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X 선분말회절 (XRPD) 패턴을갖거나 ; (b) 도 4에나타낸것과실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖거나 ; (c) 도 5 및도 6에제시된것과실질적으로유사한열중량분석 (TGA) 또는 DSC를갖거나 ; (d) 도 7에제시된것과실질적으로유사한적외선스펙트럼을갖거나 ; (e) 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 /tert-부틸메틸에테르, 메틸에틸케톤 (MEK)/tert-부틸메틸또는에탄올 / 헵탄으로부터수득되거나 ; (f) 25 에서하기와실질적으로동등한단위셀파라미터를갖거나 ; 또는 [0024] [0025] [0026] [0027] [0028] (g) 그의조합을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의수화된결정질형태는 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 로부터선택된특성중 1 개이상을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의수화된결정질형태는 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 로부터선택된특성중 2개이상을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의수화된결정질형태는 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 로부터선택된특성중 3개이상을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의수화된결정질형태는 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 로부터선택된특성중 4개이상을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2 의수화된결정질형태는 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 로부터선택된특성중 5개이상을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의수화된결정질형태는특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 를갖는다. 한실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염 ( 화합물 2) 의결정질형태또는그의용매화물이기재된다. 한실시양태에서, 하기 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염 ( 화합물 2) 의결정질형태가기재된다. [0029] [0030] [0031] [0032] 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는수화된다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는 세타, 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는도 4에나타낸것과실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패

11 턴을갖는다. [0033] [0034] [0035] [0036] [0037] [0038] [0039] [0040] [0041] [0042] [0043] [0044] [0045] [0046] [0047] [0048] [0049] [0050] [0051] 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는도 6에제시된것과실질적으로유사한 DSC 온도기록도를갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는도 5에제시된것과실질적으로유사한열중량분석 (TGA) 을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는도 5 및도 6에제시된것과실질적으로유사한열중량분석 (TGA) 또는 DSC를갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는 (i) 메틸에틸케톤 ; (ii) 메틸에틸케톤, 메틸 tert-부틸에테르및물 ; (iii) 메틸에틸케톤및물 ; (iv) 아세토니트릴또는아세토니트릴및테트라히드로푸란 ; (v) 1,4-디옥산및 tert-부틸메틸에테르 ; (vi) 메틸에틸케톤및 tert-부틸메틸 ; 또는 (vii) 에탄올및헵탄으로부터수득된다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는화합물 2의무정형상을실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는상승된상대습도에서 1주보관후에실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는 40 /75% 상대습도또는 25 /95% 상대습도에서 1주보관후에실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 한측면에서, 무정형 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염 ( 화합물 2) 이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 무정형화합물 2는 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는패턴 1이다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는패턴 2이다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는패턴 3이다. 일부실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의결정질형태또는그의용매화물이기재된다. 일부실시양태에서, 하기구조를갖는화합물의결정질형태가기재된다. [0052] [0053] [0054] 일부실시양태에서, 화합물 1 의결정질형태는 (a) 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X 선분말회절 (XRPD) 패턴 ;

12 [0055] [0056] [0057] [0058] [0059] (b) 도 1에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (c) 약 에서흡열을갖는 DSC 온도기록도 ; (d) 도 2 및도 3에제시된것과실질적으로유사한 DSC 또는열중량분석 (TGA); (e) 40 /75% 상대습도에서 1주동안보관후에실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (f) 25 에서하기와실질적으로동등한단위셀파라미터 ; 또는 [0060] [0061] [0062] [0063] [0064] [0065] [0066] [0067] [0068] [0069] [0070] [0071] (g) 그의조합을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는도 1에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는약 176 에서흡열을갖는 DSC 온도기록도를갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는도 2 및도 3에제시된것과실질적으로유사한 DSC 또는열중량분석 (TGA) 을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 40 /75% 상대습도에서 1주동안보관후에실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 (a) 도 12에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (b) 세타, 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (c) 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터 ; 또는 [0072] [0073] [0074] [0075] (d) 그의조합 을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 의결정질형태는

13 [0076] [0077] [0078] (a) 도 13에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (b) 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (c) 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터 ; 또는 [0079] [0080] [0081] [0082] [0083] [0084] [0085] [0086] (d) 그의조합을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는무정형화합물 1을실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는에탄올, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 부틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아니솔, 톨루엔, 니트로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 쿠멘, 1-4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 헵탄또는그의조합으로부터결정화된다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는패턴 1이다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는패턴 2이다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는패턴 3이다. 일부실시양태에서, 화합물 1의제약상허용되는염은 20 ppm 미만인검출가능한양의팔라듐을포함한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의제약상허용되는염은 15 ppm 미만인검출가능한양의팔라듐을포함한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의제약상허용되는염은검출가능한양의팔라듐을포함하지않는다

14 [0087] 한측면에서, 하기구조를갖는화합물또는그의제약상허용되는염이제공된다 : [0088] [0089] [0090] 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염또는용매화물을포함하는제약조성물이본원에 기재된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염또는용매화물은무정형이다. 일부실

15 시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염또는용매화물은결정질이다. [0091] [0092] [0093] [0094] [0095] [0096] [0097] [0098] [0099] [0100] [0101] [0102] [0103] [0104] [0105] [0106] 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태또는그의제약상허용되는염또는용매화물을포함하는제약조성물이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태또는그의용매화물을포함하는제약조성물이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 화합물 2의수화된결정질형태를포함하는제약조성물이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 화합물 2 ( 패턴 1) 를포함하는제약조성물이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은제약상허용되는담체, 희석제및부형제로부터선택된적어도불활성성분을포함한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은화합물 2 또는그의용매화물을포함한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은결정질화합물 2 또는그의용매화물을포함한다. 일부실시양태에서, 화합물 2 또는그의용매화물은 96% 초과로순수하다. 일부실시양태에서, 화합물 2 또는그의용매화물은 97% 초과로순수하다. 일부실시양태에서, 화합물 2 또는그의용매화물은 98% 초과로순수하다. 일부실시양태에서, 제약조성물은정맥내주사, 피하주사, 경구투여, 흡입, 비강투여, 국소투여, 안구투여또는귀투여용으로제제화된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은정제, 환제, 캡슐, 액체, 흡입제, 비강스프레이용액, 좌제, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀젼, 연고, 로션, 점안제또는점이제이다. 일부실시양태에서, 제약조성물은포유동물에게경구투여하기에적합한형태로존재한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은환제, 캡슐, 정제, 수용액, 수성현탁액, 비-수성용액또는비-수성현탁액형태로존재한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은캡슐형태로존재한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은즉시방출캡슐또는장용코팅캡슐형태로존재한다. 일부실시양태에서, 캡슐은경질젤라틴캡슐또는히프로멜로스 (HPMC) 캡슐이다. 일부실시양태에서, 캡슐은경질젤라틴캡슐또는히프로멜로스 (HPMC) 캡슐이외에도하나이상의부형제를포함한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은정제형태로존재한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은즉시방출정제, 장용코팅정제또는지속방출정제형태로존재한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은수분장벽코팅정제형태로존재한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은수용액또는수성현탁액형태로존재한다. 일부실시양태에서, 제약조성물의단일용량은약 10mg 내지약 1500mg의화합물 1 또는그의제약상허용되는염또는용매화물을포함한다. 일부실시양태에서, 제약조성물의단일용량은약 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는약 1000 mg의화합물 1, 또는그의제약상허용되는염또는용매화물 ( 예를들어, 화합물 2) 을포함한다. 일부실시양태에서, 제약조성물의단일용량은약 10mg 내지약 1500mg의화합물 2 또는그의용매화물을포함한다. 일부실시양태에서, 제약조성물의단일용량은약 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는약 1000 mg의화합물 2 또는그의용매화물을포함한다

16 [0107] 일부실시양태에서, 본원에기재된제약조성물은검출가능한양의하기구조를갖는화합물을포함한다 : [0108] [0109] [0110] 일부실시양태에서, 포유동물에게투여후에화합물 1 의하나이상의대사물을제공하는제약조성물이본원에

17 기재된다. [0111] [0112] [0113] 일부실시양태에서, 하나이상의대사물은 - 화합물 1 의글루쿠론산화 ; - 화합물 1 의글루쿠론산화 + 산화 ; [0114] - ; 또는 [0115] [0116] [0117] [0118] [0119] [0120] [0121] [0122] [0123] [0124] - 로부터선택된다. 일부실시양태에서, LPA의생리학적활성의억제를필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서 LPA의생리학적활성을억제하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태의치료또는예방을필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서 LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태를치료또는예방하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태는폐섬유증, 천식, 만성폐쇄성폐질환 (COPD), 신장섬유증, 급성신장손상, 만성신장질환, 간섬유증, 피부섬유증, 소화관의섬유증, 유방암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 골암, 결장암, 장암, 두경부암, 흑색종, 다발성골수종, 만성림프구성백혈병, 암통증, 종양전이, 이식기관거부, 경피증, 안구섬유증, 연령관련황반변성 (AMD), 당뇨병성망막병증, 콜라겐혈관질환, 아테롬성동맥경화증, 레이노현상또는신경병증성통증으로부터선택된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서섬유증, 염증또는암의치료또는예방에사용된다. 일부실시양태에서, 조직내 LPA 수용체의활성화의제어를필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서조직내 LPA 수용체의활성화를제어하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 포유동물에서의조직내 LPA 수용체의활성화는섬유증을유발한다. 일부실시양태에서, 섬유증의치료또는예방을필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서섬유증을치료또는예방하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 섬유증은폐섬유증, 신장섬유증, 간섬유증또는피부섬유증을포함한다. 일부실시양태에서, 폐기능의개선을필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서폐기능을개선하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 포유동물은폐섬유증을앓는것으로진단되었다. 일부실시양태에서, 특발성폐섬유증의치료를필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서특발성폐섬

18 유증을치료하는방법이본원에기재된다. [0125] [0126] [0127] [0128] [0129] [0130] [0131] [0132] [0133] [0134] 일부실시양태에서, 조직내세포, 피브로넥틴, 콜라겐의비정상적축적또는활성화, 또는증가된섬유모세포동원의제어를필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물의조직내세포, 피브로넥틴, 콜라겐의비정상적축적또는활성화, 또는증가된섬유모세포동원을제어하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 조직내세포, 피브로넥틴, 콜라겐의비정상적축적또는활성화, 또는상승된섬유모세포동원은섬유증을유발한다. 일부실시양태에서, 경피증의치료또는예방을필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서경피증을치료또는예방하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 바람직하지않거나비정상적인피부비후의감소를필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서바람직하지않거나비정상적인피부비후를감소시키는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 피부피후는경피증과연관된다. 일부실시양태에서, 피부조직내세포, 피브로넥틴, 콜라겐의비정상적축적또는활성화, 또는상승된섬유모세포동원의제어를필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물의피부조직내세포, 피브로넥틴, 콜라겐의비정상적축적또는활성화, 또는상승된섬유모세포동원을제어하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 피부조직내세포, 피브로넥틴, 콜라겐의비정상적축적또는활성화, 또는상승된섬유모세포동원은피부섬유증을유발한다. 일부실시양태에서, 피부조직내히드록시프롤린함량의감소를필요로하는피부섬유증을앓는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물의피부조직내히드록시프롤린함량을감소시키는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 레이노현상의치료또는예방을필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서레이노현상을치료또는예방하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은포유동물에매일투여된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은포유동물에 1일 1회투여된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은포유동물에 1일 2회투여된다. 일부실시양태에서, 포유동물은인간이다. 일부실시양태에서, 포유동물과관련된임의의치료방법에서, 포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염이외에도하나이상의추가의치료활성제를투여한다. 일부실시양태에서, 포유동물과관련된임의의치료방법에서, 포유동물에게코르티코스테로이드, 면역억제제, 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인수용체길항제, 기관지확장제, 류코트리엔수용체길항제, 류코트리엔형성억제제, 모노아실글리세롤키나제억제제, 포스포리파제 A 1 억제제, 포스포리파제 A 2 억제제, 및리소포스포 리파제 D ( 리소 PLD) 억제제, 오토탁신억제제, 충혈제거제, 항히스타민제, 점액용해제, 항콜린제, 진해제, 거담 제, 및 β-2 효능제로부터선택된하나이상의추가의치료활성제를투여한다. [0135] [0136] 일부실시양태에서, LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태를앓는인간에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것을포함하는방법이제공된다. 일부실시양태에서, 인간은화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 이외의하나이상의추가의치료활성제를이미투여받고있다. 일부실시양태에서, 방법은화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 이외의하나이상의추가의치료활성제를투여하는것을추가로포함한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 이외의하나이상의추가의치료활성제는코르티코스테로이드, 면역억제제, 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인수용체길항제, 기관지확 장제, 류코트리엔수용체길항제, 류코트리엔형성억제제, 모노아실글리세롤키나제억제제, 포스포리파제 A 1 억제제, 포스포리파제 A 2 억제제, 및리소포스포리파제 D ( 리소 PLD) 억제제, 오토탁신억제제, 충혈제거제, 항

19 히스타민제, 점액용해제, 항콜린제, 진해제, 거담제, 및 β-2 효능제로부터선택된다. [0137] 또다른측면에서, 하나이상의 LPA 수용체의활성이질환또는상태의병리상태및 / 또는증상에기여하는 질환, 장애또는상태의치료에서의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의용도가 제공된다. 이러한측면의한실시양태에서, LPA 수용체는 LPA 1, LPA 2, LPA 3, LPA 4, LPA 5 및 LPA 6 으로부터선택된 다. 일부실시양태에서, LPA 수용체는 LPA 1 또는 LPA 2 또는 LPA 3 이다. 일부실시양태에서, 질환또는상태는 본원에명시된임의의질환또는상태이다. [0138] [0139] [0140] [0141] [0142] [0143] [0144] [0145] [0146] 또한, LPA의생리학적활성의억제를필요로하는포유동물에게치료유효량의화합물 1의화합물또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서 LPA의생리학적활성을억제하는방법이제공된다. 한측면에서, 치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것을포함하는, 포유동물에서 LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태를치료또는예방하는방법이제공된다. 한측면에서, LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태는기관또는조직의섬유증, 반흔형성, 간질환, 피부과적상태, 암, 심혈관질환, 호흡기질환또는상태, 염증성질환, 위장관질환, 신질환, 요로-연관질환, 하부요로의염증성질환, 배뇨곤란, 빈뇨, 췌장질환, 동맥폐쇄, 뇌경색, 뇌출혈, 통증, 말초신경병증및섬유근육통을포함하나, 이에제한되지는않는다. 일부실시양태에서, LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태는특발성폐섬유증 ; 상이한병인의기타미만성실질성폐질환, 예를들어의인성약물-유발섬유증, 직업및 / 또는환경유발섬유증, 육아종성질환 ( 사르코이드증, 과민성폐렴 ), 콜라겐혈관질환, 폐포단백증, 랑게르한스세포육아종증, 림프관평활근종증, 유전질환 ( 헤르만스키-푸들라크증후군, 결절성경화증, 신경섬유종증, 대사성축적장애, 가족성간질성폐질환 ); 방사선유발섬유증 ; 만성폐쇄성폐질환 (COPD); 경피증 ; 블레오마이신유발폐섬유증 ; 만성천식 ; 규폐증 ; 석면유발폐섬유증 ; 급성호흡곤란증후군 (ARDS); 신장섬유증 ; 세관간질섬유증 ; 사구체신염 ; 초점성분절성사구체경화증 ; IgA 신병증 ; 고혈압 ; 알포트 ; 소화관섬유증 ; 간섬유증 ; 간경변증 ; 알콜유발간섬유증 ; 독성 / 약물유발간섬유증 ; 혈색소침착증 ; 비알콜성지방간염 (NASH); 담관손상 ; 원발성담즙성간경변증 ; 감염유발간섬유증 ; 바이러스유발간섬유증 ; 및자가면역간염 ; 각막반흔형성 ; 비후성반흔형성 ; 듀피트렌병, 켈로이드, 피부섬유증 ; 피부경피증 ; 척수손상 / 섬유증 ; 골수섬유증 ; 혈관재협착 ; 아테롬성동맥경화증 ; 동맥경화증 ; 베게너육아종증 ; 페이로니병, 만성림프구성백혈병, 종양전이, 이식기관거부, 자궁내막증, 신생아호흡곤란증후군및신경병증성통증으로부터선택된다. 한측면에서, 암의치료또는예방을필요로하는포유동물에게치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서암을치료또는예방하는방법이제공된다. 한측면에서, 섬유증의치료또는예방을필요로하는포유동물에게치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서섬유증을치료또는예방하는방법이제공된다. 한측면에서, 폐섬유증, 천식, 만성폐쇄성폐질환 (COPD), 신장섬유증, 급성신장손상, 만성신장질환, 간섬유증, 피부섬유증, 소화관의섬유증, 유방암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 골암, 결장암, 장암, 두경부암, 흑색종, 다발성골수종, 만성림프구성백혈병, 암통증, 종양전이, 이식기관거부, 경피증, 안구섬유증, 연령관련황반변성 (AMD), 당뇨병성망막병증, 콜라겐혈관질환, 아테롬성동맥경화증, 레이노현상또는신경병증성통증의치료또는예방을필요로하는포유동물에게치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서상기질환또는상태를치료또는예방하는방법이제공된다. 한측면에서, 기관섬유증의치료또는예방을필요로하는포유동물에게치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서기관섬유증을치료또는예방하는방법이제공된다. 일부실시양태에서, 기관섬유증은폐섬유증, 신장섬유증또는간섬유증을포함한다. 한측면에서, 폐기능의개선을필요로하는포유동물에치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서폐기능을개선하는방법이제공된다

20 한측면에서, 포유동물은폐섬유증을앓는것으로서진단되었다. [0147] [0148] [0149] [0150] [0151] [0152] [0153] [0154] [0155] [0156] [0157] [0158] 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서특발성폐섬유증 ( 통상적간질성폐렴 ) 을치료하는데사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은레이노현상을치료하는데사용된다. 레이노현상은레이노질환 ( 여기서, 현상은특발성임 ) 및레이노증후군 ( 여기서, 이는일부다른선동인자에의해유발됨 ) 둘다를포함한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서미만성실질성간질성폐질환 : 의인성약물-유발, 직업 / 환경 ( 농부폐 ), 육아종성질환 ( 사르코이드증, 과민성폐렴 ), 콜라겐혈관질환 ( 경피증등 ), 폐포단백증, 랑게르한스세포육아종증, 림프관평활근종증, 헤르만스키-푸들라크증후군, 결절성경화증, 신경섬유종증, 대사성축적장애, 가족성간질성폐질환을치료하는데사용된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서만성거부와연관된이식후섬유증 ( 예를들어, 폐이식에대한폐쇄성세기관지염 ) 을치료하는데사용된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서피부섬유증 ( 예를들어, 피부경피증, 듀피트렌병, 켈로이드 ) 을치료하는데사용된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서간경변증을동반하거나또는동반하지않는간섬유증 : 독성 / 약물유발 ( 혈색소침착증 ), 알콜성간질환, 바이러스성간염 (B형간염바이러스, C형간염바이러스, HCV), 비알콜성간질환 (NASH), 대사및자가면역을치료하는데사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서신장섬유증 : 세관간질섬유증, 사구체경화증을치료하는데사용된다. LPA 의존성질환또는상태의치료와관련된임의의상기언급된측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것이외에도하나이상의추가의작용제를투여하는것을포함하는, 추가실시양태가제공된다. 다양한실시양태에서, 각각의작용제는임의의순서로, 예를들어동시에투여된다. 본원에개시된임의의실시양태에서, 포유동물은인간이다. 일부실시양태에서, 본원에제공된화합물은인간에게투여된다. 일부실시양태에서, 본원에제공된화합물은인간에게경구로투여된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은하나이상의 LPA 수용체의활성을억제하는데, 또는하나이상의 LPA 수용체의활성의억제가유익한질환또는상태를치료하는데사용된다. 한측면에서, LPA 수용체는 LPA 1 이다. 다른실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은 LPA 1 활성의억제를위한 의약을제제화하는데사용된다. [0159] [0160] [0161] [0162] 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은의학에사용하기위한의약의제조에사용된다. 일부실시양태에서, 화합물 2는의학에사용하기위한의약의제조에사용된다. 일부실시양태에서, 화합물 2, 1수화물은의학에사용하기위한의약의제조에사용된다. 일부실시양태에서, 화합물 2 ( 패턴 1) 는의학에사용하기위한의약의제조에사용된다. 또한, 고-밀도폴리에틸렌 (HDPE) 캡이장착된고-밀도폴리에틸렌 (HDPE) 병내에다중단위용량의본원에기재된경구고체투여형태제약조성물을포함하는제조품이제공된다. 일부실시양태에서, 고-밀도폴리에틸렌 (HDPE) 병은알루미늄호일유도밀봉및실리카겔건조제를추가로포함한다. 임의의상기언급된실시양태에서, 유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의단일투여를포함하는추가실시양태, 예를들어화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 (i) 1일 1회투여하거나 ; (ii) 1일 2회투여하거나 ; 또는 (iii) 하루의기간에걸쳐수회투여하는추가

21 실시양태가제공된다. [0163] [0164] [0165] [0166] [0167] [0168] [0169] [0170] [0171] [0172] [0173] [0174] [0175] [0176] [0177] [0178] [0179] [0180] [0181] 임의의상기언급된실시양태에서, 유효량의화합물의다중투여를포함하는추가실시양태, 예를들어 (i) 화합물을단일용량으로투여하는 ; (ii) 다중투여사이의시간이 6시간마다인 ; (iii) 다중투여사이의시간이 8 시간마다인 ; (iv) 다중투여사이의시간이 12시간마다인추가실시양태가제공된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은포유동물에게매일투여된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은 (a) 포유동물에게화합물 2를매일투여하는제1 기간 ; 및 (b) 포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 (a) 와비교하여감소된양으로투여하거나, 또는투여하지않는제2 기간을포함하는치료사이클로투여된다. 일부실시양태에서, 본원에개시된치료또는예방방법은휴약기를포함하며, 여기서화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의투여가일시적으로중지되거나, 또는투여되는용량이일시적으로감소되고 ; 휴약기종료시점에투여가재개된다. 일부실시양태에서, 휴약기의길이는 2일내지 1년까지다양하다. 본원에기재된임의의질환또는상태를치료하기위한화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2). 일부실시양태에서, 화합물 1은결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 2는무정형이다. 본원에기재된임의의용도및방법에사용하기위한, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을포함하는제약조성물. 또한, 화합물 1 및그의제약상허용되는염의제조방법이본원에기재된다. 한측면에서, 화합물 1의제약상허용되는염은나트륨염 ( 화합물 2) 이다. 한실시양태에서, 화합물 1을에탄올, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 부틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아니솔, 톨루엔, 니트로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 쿠멘, 1-4-디옥산또는테트라히드로푸란으로부터단리하는것을포함하는, 결정질 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의제조방법이제공된다. 한실시양태에서, 화합물 2를 (i) 메틸에틸케톤 ; (ii) 메틸에틸케톤, 메틸 tert-부틸에테르및물 ; (iii) 메틸에틸케톤및물 ; (iv) 아세토니트릴 ; (v) 1,4-디옥산및 tert-부틸메틸에테르 ; (vi) 메틸에틸케톤및 tert-부틸메틸 ; 또는 (vii) 에탄올및헵탄으로부터단리하는것을포함하는, 결정질 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5- 일 ]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 나트륨염 ( 화합물 2) 의제조방법이제공된다. 한실시양태에서, (1) (R)-(+)-1-페닐에탄올의존재하에하기화학식 XVIII의화합물을디페닐포스포릴아지드로처리하여하기화학식 X의화합물을제공하는단계 ;

22 [0182] < 화학식 XVIII> [0183] [0184] [0185] ( 상기식에서, R 1 은 C 1 -C 6 알킬임 ) < 화학식 X> [0186] [0187] [0188] [0189] [0190] [0191] [0192] (2) 화학식 X의화합물의에스테르모이어티를가수분해하여 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 을제공하는단계를포함하는, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의제조방법이제공된다. 일부실시양태에서, 단계 (2) 는적합한용매중에서화학식 X의화합물을수산화나트륨으로처리하고, 이어서 ph를조정하는것을포함한다. 한실시양태에서, (1) 커플링촉매, 적합한염기의존재하에, 적합한용매중에서하기화학식 VII의화합물을하기하기화학식 VIII의화합물과반응시켜하기화학식 X의화합물을제공하는단계 ; < 화학식 VII> [0193] [0194] [0195] ( 상기식에서, X 는이탈기임 ) < 화학식 VIII> [0196] [0197] ( 상기식에서, R 1 은 C 1 -C 6 알킬이고 ; B 는보론산또는보로네이트에스테르임 )

23 [0198] < 화학식 X> [0199] [0200] [0201] [0202] [0203] [0204] (2) 화학식 X의화합물의에스테르모이어티를가수분해하여 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 을제공하는단계를포함하는, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의제조방법이제공된다. 또다른실시양태에서, (1) 커플링촉매, 적합한염기의존재하에, 적합한용매중에서하기화학식 IX의화합물을하기화학식 XII의화합물과반응시켜하기화학식 X의화합물을제공하는단계 ; < 화학식 IX> [0205] [0206] [0207] ( 상기식에서, B 는보론산또는보로네이트에스테르임 ) < 화학식 XII> [0208] [0209] [0210] ( 상기식에서, R 1 은 C 1 -C 6 알킬이고 ; X 는이탈기임 ) < 화학식 X> [0211] [0212] [0213] [0214] (2) 화학식 X의화합물의에스테르모이어티를가수분해하여 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 을제공하는단계를포함하는, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의제조방법이제공된다. 일부실시양태에서, 커플링촉매는팔라듐촉매이다. 일부실시양태에서, 팔라듐촉매는테트라키스 ( 트리페닐포스핀 ) 팔라듐또는 (1,1'-비스( 디페닐포스피노 ) 페로센 )-디클로로팔라듐(II) 이다

24 [0215] [0216] [0217] [0218] 일부실시양태에서, R 1 은 -CH 3 또는 -CH 2 CH 3 이다. 일부실시양태에서, 적합한염기는트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨또는인산칼륨이다. 일부실시양태에서, 적합한용매는테트라히드로푸란, 디옥산, 물또는그의조합이다. 일부실시양태에서, X는 Cl, Br, I, -OSO 2 CF 3, -OSO 2 (4-메틸페닐), -OSO 2 ( 페닐 ) 및 -OSO 2 CH 3 로부터선택된다. 일부실시양태에서, X 는 Br 이다. [0219] 일부실시양태에서, B 는이다. 일부실시양태에서, B 는 이다. 일부실시양태에서, B 는이다. [0220] [0221] [0222] [0223] [0224] [0225] [0226] [0227] 일부실시양태에서, 단계 (1) 은단계 (2) 전에화학식 X의화합물을단리하는것을추가로포함한다. 일부실시양태에서, 단계 (1) 은팔라듐의양을 20ppm 미만으로감소시키기위한정제단계를추가로포함한다. 개시된방법은화합물 1 및그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의합성을위해제공된다. 본원에개시된방법은특히화합물 1 및그의제약상허용되는염의대규모화학생산에적용가능하다. 일부실시양태에서, 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염또는용매화물은 a) 저키랄순도의화합물 1 또는그의제약상허용되는염또는용매화물 ; b) 임의의광학순도의 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐- 4-일 }-시클로프로판카르복실산또는그의제약상허용되는염또는용매화물 ; 또는 c) 라세미 1-{4'-[3-메틸-4- (1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산또는그의제약상허용되는염또는용매화물로대체된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 무정형화합물 1이사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 결정질화합물 1이사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 결정질화합물 1 ( 패턴 1) 이사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 결정질화합물 1 ( 패턴 2) 이사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 결정질화합물 1 ( 패턴 3) 이사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 무정형화합물 2가사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 결정질화합물 2가사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 부분결정질화합물 2가사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 가사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 2) 가사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 3) 가사용된다. 일부실시양태에서, 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염은화합물 1의활성대사물로대체된다. 일부실시양태에서, 활성대사물은결정질형태로존재한다. 일부실시양태에서, 활성대사물은무정형상으로존재한다. 일부실시양태에서, 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염은화합물 1의전구약물또는화합물 1의중수소화유사체또는그의제약상허용되는염으로대체된다. 본원에기재된방법및조성물의여타의목적, 특징및이점은하기상세한설명으로부터명백해질것이다. 그러나, 본발명의취지및범주내에서다양한변화및변형이본발명의상세한설명으로부터당업자에게명백해질것이기때문에, 상세한설명및구체적인실시예가구체적인실시양태를나타내긴하지만단지예시적으로

25 제공된것임을이해해야한다. [0228] 도면의간단한설명 도 1 은결정질화합물 1 의패턴 1 의 XRPD 를도시한다. 도 2는결정질화합물 1의패턴 1의 TGA를도시한다. 도 3은결정질화합물 1의패턴 1의 DSC를도시한다. 도 4는결정질화합물 2의패턴 1의 XRPD를도시한다. 도 5는결정질화합물 2의패턴 1의 TGA를도시한다. 도 6은결정질화합물 2의패턴 1의 DSC를도시한다. 도 7은결정질화합물 2의패턴 1의 IR 스펙트럼을도시한다. 도 8은결정질화합물 2의패턴 2의 XRPD를도시한다. 도 9는결정질화합물 2의패턴 3의 XRPD를도시한다. 도 10은무정형화합물 2의 XRPD를도시한다. 도 11은무정형화합물 2의 DSC를도시한다. 도 12는결정질화합물 1의패턴 2의 XRPD를도시한다. 도 13은결정질화합물 1의패턴 3의 XRPD를도시한다. 도 14는블레오마이신-유발경피증의마우스모델에서의피부두께에대한화합물 1의결과를도시한다. 도 15는블레오마이신-유발경피증의마우스모델에서의콜라겐함량에대한화합물 1의결과를도시한다. [0229] [0230] 발명을실시하기위한구체적인내용리소인지질 ( 예컨대리소포스파티드산 (LPA)) 은세포증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침습및형태발생을포함하는근본적인세포기능에영향을미친다. 이들기능은신경발생, 혈관신생, 상처치유, 면역및발암을포함하는다수의생물학적과정에영향을미친다. LPA는자가분비및주변분비방식으로특이적 G 단백질-커플링된수용체 (GPCR) 의세트를통해작용한다. 그의동족 GPCR (LPA 1, LPA 2, LPA 3, LPA 4, LPA 5, LPA 6 ) 에결합하는 LPA는세포내신호전달경로를활성화시켜다양한 생물학적반응을일으킨다. [0231] [0232] LPA는생물학적이펙터분자로서의역할을갖고, 광범위한생리학적작용, 예컨대비제한적으로혈압, 혈소판활성화및평활근수축에대한효과, 및세포성장, 세포라운딩, 신경돌기수축, 및액틴스트레스섬유형성및세포이동을포함하는다양한세포효과를갖는다. 이러한 LPA의효과는주로수용체매개된다. LPA를이용한 LPA 수용체의활성화는일정범위의하류신호전달캐스케이드를매개한다. 실제적경로및실현된종점은수용체활용, 세포유형, 수용체또는신호전달단백질의발현수준, 및 LPA 농도를포함하는일정범위의변수에따라달라진다. 거의모든포유동물세포, 조직및기관은몇가지 LPA-수용체하위유형과공발현되는데, 이는 LPA 수용체가협동방식으로신호를전달한다는것을나타낸다. LPA 1, LPA 2 및 LPA 3 은고아미 노산서열유사성을공유한다. [0233] [0234] LPA는증식, 이동, 분화및수축을포함하여, 상처치유에서의섬유모세포의다수의중요한기능을조절한다. 개방성상처를메우기위해서는섬유모세포증식이상처치유에요구된다. 대조적으로, 섬유증은 ECM 및염증유발시토카인을활성적으로합성하는근섬유모세포의강렬한증식및축적을특징으로한다. LPA는상처치유에있어서중요한세포유형의증식을증가시키거나또는억제할수있다. 조직손상은복잡한일련의숙주상처-치유반응을개시하는데, 이것이성공적일경우에는, 이들반응이정상조직구조및기능을복원시킨다. 그렇지않을경우에는, 이들반응이조직섬유증및기능상실을유발할수있다

26 [0235] [0236] 수많은근육이영양증은근조직의점진적인쇠약및소모를특징으로하고, 광범위한섬유증을특징으로한다. 배양된근모세포를 LPA로처리하면결합조직성장인자 (CTGF) 의유의한발현이유도되는것으로밝혀졌다. CTGF는후속으로콜라겐, 피브로넥틴및인테그린발현을유도하고, 이들근모세포의탈분화를유도한다. 다양한세포유형을 LPA로처리하면, 재현가능하고높은수준의 CTGF의유도가유발된다. CTGF는 TGFβ와병행해서하류신호전달하는섬유증유발시토카인이다. LPA 및 LPA 1 은폐섬유증에있어서핵심병원체역할을한다. 섬유모세포화학유인물질활성은폐섬유증환자 의폐에서중요한역할을한다. LPA 1 -수용체자극의섬유화유발효과는, 둘다섬유화유발사건인 LPA 1 -수용체- 매개혈관누출및증가된섬유모세포동원에의해설명된다. LPA-LPA 1 경로는 IPF에서섬유모세포이동및혈관누출을매개하는데있어서역할을갖는다. 최종결과는이러한섬유증상태를특성화하는비이상적치유과정이다. [0237] [0238] LPA-LPA2 경로는폐섬유증에서 TGF-β 경로의활성화에기여한다. 일부실시양태에서, LPA2를억제하는화합물은폐섬유증을치료하는데있어서효능을나타낸다. 일부실시양태에서, LPA1 및 LPA2 둘다를억제하는화합물은 LPA1 또는 LPA2만을억제하는화합물과비교해서폐섬유증을치료하는데있어서개선된효능을나타낸다. LPA 및 LPA 1 은신장섬유증의병인에관여한다. LPA 1 수용체에대해무효화된마우스 (LPA 1 (-/-)) 에서, 신장 섬유증의발생이유의하게감소하였다. LPA 수용체길항제 Ki16425 로처리한일측성요관폐쇄 (UUO; 신장섬 유증의동물모델 ) 마우스는 LPA 1 (-/-) 마우스와상당히유사하였다. [0239] LPA 는간질환및섬유증에연루된다. 혈장 LPA 수준및혈청자가독소는섬유증증가와상관하여간손상의 동물모델및간염환자에서상승된다. LPA 는또한, 간세포기능을조절한다. LPA 1 및 LPA 2 수용체는마우스 간성상세포에의해발현되고, LPA 는간근섬유모세포의이동을자극한다. [0240] LPA 는안구에서의상처치유에관여한다. LPA 1 및 LPA 3 수용체는정상토끼각막상피세포, 각막세포및내피 세포에서검출가능하고, LPA 1 및 LPA 3 발현은손상후각막상피세포에서증가된다. [0241] [0242] [0243] [0244] [0245] [0246] LPA는토끼안구의방수및누선유체에존재하고, 이들수준은토끼각막손상모델에서증가된다. LPA는토끼각막내피및상피세포에서액틴스트레스섬유형성을유도하고, 수축각막섬유모세포를촉진한다. LPA는또한인간망막색소성상피세포의증식을자극한다. LPA는심근경색및심장섬유증에연루된다. 혈청 LPA 수준은심근경색 (MI) 후에환자에서증가되고, LPA는래트심장섬유모세포에의한콜라겐생성 ( 섬유증 ) 및증식을자극한다. LPA1 및 LPA3 수용체는둘다인간심장조직에서고도로발현된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서섬유증을치료또는예방하는데사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서기관또는조직의섬유증을치료또는예방하는데사용된다. 본원에사용된용어 " 섬유증 " 또는 " 섬유화장애 " 는세포및 / 또는피브로넥틴및 / 또는콜라겐의비정상적축적및 / 또는증가된섬유모세포동원과연관되는상태를지칭하고, 개별적기관또는조직, 예컨대심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막조직, 복막조직, 피부, 각막, 망막, 근골격및소화관의섬유증을포함하나, 이에제한되지는않는다. 섬유증과관련된예시적인질환, 장애또는상태는섬유증과연관된폐질환, 예를들어특발성폐섬유증, 전신염증성질환예컨대류마티스관절염, 경피증, 루푸스에속발성인폐섬유증, 잠재성섬유화폐포염, 방사선유발섬유증, 만성폐쇄성폐질환 (COPD), 만성천식, 규폐증, 석면유발폐또는흉막섬유증, 급성폐손상및급성호흡곤란 ( 박테리아성폐렴유발, 외상유발, 바이러스성폐렴유발, 인공호흡기유발, 비-폐패혈증유발, 흡인유발포함 ); 손상 / 섬유증 ( 신장섬유증 ) 과연관된만성신병증, 예를들어전신염증성질환예컨대루푸스및경피증에속발성인사구체신염, 당뇨병, 사구체신염, 초점성분절성사구체경화증, IgA 신병증, 고혈압, 동종이식편및알포트 ; 소화관섬유증, 예를들어경피증및방사선유발소화관섬유증 ; 간섬유증, 예를들어간경변증, 알콜유발간섬유증, 비알콜성지방간염 (NASH), 담관손상, 원발성담즙성간경변증, 감염또는바이러스유발간섬유증 ( 예를들어, 만성 HCV 감염 ), 및자가면역간염 ; 두경부섬유증, 예를들어방사

27 선유발 ; 각막반흔형성, 예를들어라식 ( 레이저각막절삭가공성형술 ), 각막이식및섬유주절제술 ; 비후성반흔형성및켈로이드, 예를들어화상유발또는외과적 ; 및다른섬유화질환, 예를들어사르코이드증, 경피증, 척수손상 / 섬유증, 골수섬유증, 혈관재협착, 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 베게너육아종증, 혼합결합조직질환및페이로니병을포함하나, 이에제한되지는않는다. [0247] [0248] [0249] 한측면에서, 하기비제한적예시적인질환, 장애또는상태중하나를앓는포유동물은화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을사용한요법으로부터유익할것이다 : 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 심장질환, 혈관염, 반흔조직의형성, 재협착, 정맥염, COPD ( 만성폐쇄성폐질환 ), 폐고혈압, 폐섬유증, 폐염증, 장유착, 방광섬유증및방광염, 비도의섬유증, 부비동염, 호중구에의해매개된염증, 및섬유모세포에의해매개된섬유증. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서피부과장애를치료하는데사용된다. 피부과장애는피부의증식성또는염증성장애, 예컨대아토피성피부염, 수포성장애, 콜라겐증, 건선, 건선병변, 경피증, 피부염, 접촉성피부염, 습진, 두드러기, 장미증, 경피증, 상처치유, 반흔형성, 비후성반흔형성, 켈로이드, 가와사키병, 장미증, 쇼그렌-라르손증후군, 두드러기를포함하나, 이에제한되지는않는다. LPA는조직손상후방출된다. LPA 1 은신경병증성통증의개시에있어서역할을한다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서통증의치료에사용된다. 한측면에서, 통증은급성통증또는만성통증이다. 또다른측면에서, 통증은신경병증성통증이다. 또다른측면에서, 통증은암통증이다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은섬유근육통의치료에사용된다. [0250] [0251] [0252] 리소인지질수용체신호전달은암의병인에있어서역할을한다. 리소포스파티드산 (LPA) 및그의 G 단백질-커플링된수용체 (GPCR) LPA 1, LPA 2 및 / 또는 LPA 3 은몇가지유형의암발생에있어서역할을한다. LPA는세포의운동및침습을증가시킴으로써종양형성에기여한다. LPA는난소암의개시또는진행에연루되어왔다. LPA는난소암환자의복수액에유의한농도 (2 내지 80 μm) 로존재한다. LPA 수용체 (LPA2 및 LPA3) 는또한정상난소표면상피세포와비교해서난소암세포에서과다발현된다. LPA는또한전립선암, 유방암, 흑색종, 두경부암, 장암 ( 결장직장암 ), 갑상선암, 교모세포종및다른암의개시또는진행에연루되어왔다. LPA 수용체는췌장암세포주 Ki16425에의한이동및침습을둘다매개하고, LPA 1 -특이적 sirna는췌장암환자 로부터의 LPA 및복수액 ( 복수 ) 에반응하여시험관내이동을효과적으로차단하였으며 ; 또한, Ki16425 는고도의 복막전이성췌장암세포주의 LPA- 유발및복수 - 유발침습활성을차단하였다 ( 문헌 [Yamada et al., J. Biol. Chem., 279, , 2004]). [0253] 결장직장암종세포주는 LPA 1 mrna 의유의한발현및세포이동에의한 LPA 에대한반응및혈관신생인자의생 성을나타낸다. LPA 수용체의과다발현은갑상선암의발병기전에있어서역할을한다. LPA 3 은전립선암세포 의자가분비증식을유도할수있는 LPA 의능력에따라전립선암세포로부터최초로클로닝되었다. [0254] LPA 는다수의유형의암에서암진행에있어서자극적역할을한다. LPA 는전립선암세포주의증식으로부터생 성되고이러한증식을유도한다. LPA 는 LPA 1 신호전달을통하여인간결장암종 DLD1 세포증식, 이동, 부착 및혈관신생인자의분비를유도한다. 다른인간결장암종세포주 (HT29 및 WiDR) 에서, LPA는세포증식및혈관신생인자의분비를증진시킨다. 다른결장암세포주에서 LPA 2 및 LPA 3 수용체활성화는세포증식을유발한다. LPA 1 은골전이에연루된다 ( 문헌 [Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 103, , 2006]). [0255] 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은암의치료에사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은악성및양성증식성질환의치료에사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은종양세포의증식, 암종의침습및전이, 흉막중피종또는복막중피종, 암통증, 골전이를예방또는감소시키는데사용된다. 한측면에서, 포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 및항암제인제2 치료제를투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서암을치료하는방법이제공된다. 일부실시양태에서, 방

28 사선요법이또한이용된다. [0256] [0257] [0258] [0259] 암의유형은전이를동반하거나또는동반하지않는질환의임의의단계에서의고형종양 ( 예컨대방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프조직 ( 림프종 ), 난소, 췌장또는다른내분비기관 ( 갑상선 ), 전립선, 피부 ( 흑색종또는기저세포암 )) 또는혈액종양 ( 예컨대백혈병 ) 을포함하나, 이에제한되지는않는다. 암의추가의비제한적인예는급성림프모구성백혈병, 급성골수성백혈병, 부신피질암종, 항문암, 충수암, 성상세포종, 기저세포암종, 담관암, 방광암, 골암 ( 골육종및악성섬유성조직구종 ), 뇌간신경교종, 뇌종양, 뇌및척수종양, 유방암, 기관지종양, 버킷림프종, 자궁경부암, 만성림프구성백혈병, 만성골수성백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포림프종, 배아성종양, 자궁내막암, 상의모세포종, 상의세포종, 식도암, 종양의유잉육종패밀리, 안암, 망막모세포종, 담낭암, 위의암 ( 위암 ), 위장카르시노이드종양, 위장기질종양 (GIST), 위장기질세포종양, 배세포종양, 신경교종, 모발상세포백혈병, 두경부암, 간세포암 ( 간암 ), 호지킨림프종, 하인두암, 안내흑색종, 도세포종양 ( 내분비췌장 ), 카포시육종, 신장암, 랑게르한스세포조직구증, 후두암, 백혈병, 급성림프모구성백혈병, 급성골수성백혈병, 만성림프구성백혈병, 만성골수성백혈병, 모발상세포백혈병, 간암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 버킷림프종, 피부 T-세포림프종, 호지킨림프종, 비-호지킨림프종, 림프종, 발덴스트룀마크로글로불린혈증, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 중피종, 구내암, 만성골수성백혈병, 골수성백혈병, 다발성골수종, 비인두암, 신경모세포종, 비 -호지킨림프종, 비소세포폐암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골의악성섬유성조직구종, 난소암, 난소상피암, 난소배세포종양, 난소저악성잠재종양, 췌장암, 유두종증, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간분화의송과체실질종양, 송과체모세포종및천막상원시신경외배엽종양, 뇌하수체종양, 형질세포신생물 / 다발성골수종, 흉막폐모세포종, 원발성중추신경계림프종, 전립선암, 직장암, 신세포암 ( 신장암 ), 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 종양의유잉육종패밀리, 육종, 카포시, 세자리증후군, 피부암, 소세포폐암, 소장암, 연부조직육종, 편평세포암종, 위암 ( 위의암 ), 천막상원시신경외배엽종양, T-세포림프종, 고환암, 인후암, 흉선종및흉선암종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 자궁육종, 질암, 외음부암, 발덴스트룀마크로글로불린혈증, 윌름스종양을포함한다. 한측면에서, LPA는호흡기질환의발병기전에기여한다. LPA의염증유발효과는비만세포의탈과립화, 평활근세포의수축, 및수지상세포로부터의시토카인의방출을포함한다. LPA는인간기관지상피세포로부터의 IL-8의분비를유도한다. IL-8은천식, 만성폐쇄성폐질환, 폐사르코이드증및급성호흡곤란증후군을앓는환자로부터의 BAL 유체내에증가된농도로발견되고, Il-8은천식의기도염증및기도재형성을악화시키는것으로밝혀졌다. LPA1, LPA2 및 LPA3 수용체는모두 LPA-유도된 IL-8 생성에기여하는것으로밝혀졌다. LPA를생체내투여하면기도과민반응, 가려움-긁음반응, 호산구및호중구의침윤및활성화, 혈관재형성및침해수용성굴곡근반응이유도된다. LPA는또한, 마우스및래트비만세포로부터의히스타민방출을유도한다. 한측면에서, LPA의효과는 LPA 1 및 / 또는 LPA 3 을통하여매개된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약 상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서다양한알레르기성장애의치료에사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서호흡기질환, 장애또는상태의치료에사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서천식의치료에사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서만성천식의치료에사용된다. [0260] [0261] 본원에사용된용어 " 호흡기질환 " 은호흡에관여하는기관, 예컨대코, 인후, 후두, 유스타키오관, 기관, 기관지, 폐, 관련근육 ( 예를들어, 횡경막및늑간 ) 및신경에영향을미치는질환을지칭한다. 호흡기질환은, 천식, 성인호흡곤란증후군및알레르기성 ( 외인성 ) 천식, 비-알레르기성 ( 내인성 ) 천식, 급성중증천식, 만성천식, 임상천식, 야간천식, 알레르겐-유발천식, 아스피린-민감성천식, 운동-유발천식, 등탄산성과다호흡, 소아-발병천식, 성인-발병천식, 기침형천식, 직업성천식, 스테로이드-내성천식, 계절성천식, 계절성알레르기성비염, 통년성알레르기성비염, 만성기관지염또는기종을비롯한만성폐쇄성폐질환, 폐고혈압, 간질성폐섬유증및 / 또는기도염증및낭성섬유증및저산소증을포함하나, 이에제한되지는않는다. 한측면에서, 포유동물에게유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 1회이상투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서의만성폐쇄성폐질환의치료또는예방에있어서의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의용도가본원에제공된다. 또한, 만성폐쇄성폐질환은만성기관지염또는기종, 폐고혈압, 간질성폐섬유증및 / 또는기도염증및낭성섬유증을포함하나, 이에제한되지는않는다

29 [0262] 신경계는 LPA 1 발현에대한주요로커스이다. 한측면에서, 포유동물에서의신경계장애의치료또는예방에사 용하기위한화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 이제공된다. 본원에사용된용어 " 신경계장애 " 는알츠하이머병, 뇌부종, 뇌허혈, 졸중, 다발성경화증, 신경병증, 파킨슨병, 다발성경화증, 망막허혈, 수술후인지기능장애, 편두통, 말초신경병증 / 신경병증성통증, 척수손상, 뇌부종및두부손상을포함하나, 이에제한되지는않는다. [0263] [0264] [0265] [0266] [0267] [0268] [0269] 기존의혈관계로부터의새로운모세혈관네트워크의형성인혈관신생은정상적으로, 상처치유, 조직성장, 및허혈성손상후심근혈관신생에서유발된다. 펩티드성장인자및리소인지질은혈관내피세포 (VEC) 및주변혈관평활근세포 (VSMC) 의협조된증식, 이동, 부착, 분화및어셈블리를제어한다. 한측면에서, 혈관신생을매개하는과정의조절이상은아테롬성동맥경화증, 고혈압, 종양성장, 류마티스관절염및당뇨병성망막병증을유발시킨다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서부정맥 ( 심방또는심실또는둘다 ); 아테롬성동맥경화증및그의후유증 ; 협심증 ; 심장리듬장애 ; 심근허혈 ; 심근경색 ; 심장또는혈관동맥류 ; 혈관염, 졸중 ; 사지, 기관또는조직의말초폐쇄성동맥병증 ; 뇌, 심장, 신장또는다른기관또는조직의허혈후재관류손상 ; 내독소성, 외과적또는외상성쇼크 ; 고혈압, 심장판막질환, 심부전, 비정상적혈압 ; 쇼크 ; 혈관수축 ( 편두통과연관된것포함 ); 혈관이상, 염증, 단일기관또는조직에제한된기능부전을비롯한 ( 이에제한되지는않음 ) 심혈관질환을치료또는예방하는데사용된다. 한측면에서, 포유동물에게유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 1회이상투여하는것을포함하는, 혈관수축, 아테롬성동맥경화증및그의후유증심근허혈, 심근경색, 대동맥류, 혈관염및졸중을예방또는치료하는방법이본원에제공된다. 일부실시양태에서, 본원에개시된 LPA 길항제는레이노현상을치료하는데사용된다. 레이노현상은레이노질환 ( 여기서, 상기현상은특발성임 ) 및레이노증후군 ( 여기서, 이는일부다른선동인자에의해유발됨 ) 을둘다포함한다. 한측면에서, 포유동물에게유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 1회이상투여하는것을포함하는, 심근허혈후심장재관류손상및 / 또는내독소성쇼크를감소시키는방법이본원에제공된다. 한측면에서, 포유동물에게유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 1회이상투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서혈관의수축을감소시키는방법이본원에제공된다. 한측면에서, 포유동물에게유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 1회이상투여하는것을포함하는, 상기포유동물의혈압의증가를저하또는예방하는방법이본원에제공된다. LPA는다양한염증 / 면역질환과연관된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서염증을치료또는예방하는데사용된다. 한측면에서, LPA 1 및 / 또는 LPA 3 의길항제는 포유동물에서염증 / 면역장애를치료또는예방하는데사용된다. [0270] [0271] [0272] 염증 / 면역장애의예는건선, 류마티스관절염, 혈관염, 염증성장질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성근육질환, 알레르기성비염, 질염, 간질성방광염, 경피증, 습진, 동종또는이종이식 ( 기관, 골수, 줄기세포및다른세포및조직 ) 이식편거부, 이식편-대-숙주질환, 홍반성루푸스, 염증성질환, 제I형당뇨병, 폐섬유증, 피부근염, 쇼그렌증후군, 갑상선염 ( 예를들어, 하시모토및자가면역갑상선염 ), 중증근무력증, 자가면역용혈성빈혈, 다발성경화증, 낭성섬유증, 만성재발성간염, 원발성담즙성간경변증, 알레르기성결막염및아토피성피부염을포함한다. 한측면에따르면, 포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여함으로써, LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태가일단임상적으로명백해지면, 이러한질환또는상태를치료, 예방, 역전시키거나, 그의진행을중지시키거나느리게하거나, 또는 LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태와연관되거나또는이와관련된증상을치료하는방법이제공된다. 특정실시양태에서, 대상체는투여시점에 LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태를이미갖고있거나, 또는 LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태가발생할위험에놓여있다. 특정측면에서, 포유동물에게유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 1회이상투여하는것을포함하는, 호산구및 / 또는호염기구및 / 또는수지상세포및 / 또는호중구및 / 또는단핵구및 / 또는 T-세포동원을예방또는치료하는방법이제공된다

30 [0273] [0274] [0275] 특정측면에서, 포유동물에게치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 1회이상투여하는것을포함하는, 방광염, 예를들어간질성방광염을치료하는방법이제공된다. 한측면에따르면, 본원에기재된방법은대상체에게치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여함으로써환자가 LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태를앓고있는지의여부를진단또는결정하는것, 및환자가상기치료에대해반응하는지의여부를결정하는것을포함한다. 한측면에서, 하나이상의 LPA 수용체 ( 예를들어, LPA 1, LPA 2, LPA 3 ) 의길항제이고, 폐섬유증, 신장섬유증, 간섬유증, 반흔형성, 경피증, 천식, 비염, 만성폐쇄성폐질환, 폐고혈압, 간질성폐섬유증, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성장질환, 성인호흡곤란증후군, 심근경색, 동맥류, 졸중, 암, 통증, 증식성장애및염증성상태를비롯한 ( 이에제한되지는않음 ) 하나이상의 LPA-의존성또는 LPA-매개상태또는질환을앓는환자를치료하는데사용되는, 화합물 1 및그의제약상허용되는염, 제약상허용되는전구약물및제약상허용되는용매화물이본원에제공된다. 일부실시양태에서, LPA-의존성상태또는질환은절대적또는상대적과량의 LPA 가존재하고 / 거나관찰되는상태또는질환을포함한다. [0276] [0277] [0278] [0279] [0280] 상기언급된임의의측면에서, LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태는기관섬유증, 조직섬유증, 천식, 알레르기성장애, 만성폐쇄성폐질환, 폐고혈압, 폐또는흉막섬유증, 복막섬유증, 관절염, 알레르기, 암, 심혈관질환, 성인호흡곤란증후군, 심근경색, 동맥류, 졸중및암을포함하나, 이에제한되지는않는다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은각막수술, 예컨대레이저각막절삭가공성형술 ( 라식 ) 또는백내장수술에의해유발된각막민감성질환, 각막변성에의해유발된각막민감성질환, 및이로인해유발된안구건조증상을개선하는데사용된다. 한측면에서, 포유동물의안구염증및알레르기성결막염, 춘계각결막염및유두상결막염의치료또는예방에서의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의용도가본원에제공된다. 한측면에서, 포유동물의쇼그렌병또는안구건조를동반하는염증성질환의치료또는예방에서의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의용도가본원에제공된다. 한측면에서, LPA 및 LPA 수용체 ( 예를들어, LPA 1 ) 는골관절염의발병기전에관여한다. 한측면에서, 포유동 물의골관절염의치료또는예방에서의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의용도 가본원에제공된다. [0281] 한측면에서, LPA 수용체 ( 예를들어, LPA 1, LPA 3 ) 는류마티스관절염의발병기전에기여한다. 한측면에서, 포 유동물의류마티스관절염의치료또는예방에서의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의용도가본원에제공된다. [0282] 한측면에서, LPA 수용체 ( 예를들어, LPA 1 ) 는지방형성에기여한다. 한측면에서, 포유동물의지방조직형성 의촉진에서의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의용도가본원에제공된다. [0283] [0284] [0285] [0286] 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서레이노현상을치료하는데사용된다. 레이노현상은레이노질환 ( 여기서, 상기현상은특발성임 ) 및레이노증후군 ( 여기서, 이는일부다른선동인자에의해유발됨 ) 둘다를포함한다. 화합물 1, 또는그의제약상허용되는염을사용한조성물, 제약조성물, 치료방법, 제제화방법, 생산방법, 제조방법, 치료전략, 약동학전략이본원에기재된다. 화합물 1, 및그의제약상허용되는염 " 화합물 1" 또는 "1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ", "(R)-1-페닐에틸-5-(4-비페닐-4-시클로프로판카르복실산 )-3-메틸이속사졸-4-일카르바메이트 " 또는임의의다른유사한명칭은하기구조를갖는화합물을지칭한다

31 [0287] [0288] [0289] [0290] 일부실시양태에서, 화합물 1은 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 거울상이성질체와관련하여 " 실질적으로함유하지않는 " 은언급된거울상이성질체가존재하지않거나, 또는언급된거울상이성질체가 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만또는 1% 미만으로존재하는것을의미한다. " 화합물 2" 또는 "1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염 " 또는 " 나트륨 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5- 일 ]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실레이트 " 또는 "(R)-1-페닐에틸-5-(4-비페닐-4-시클로프로판카르복실산 )- 3-메틸이속사졸-4-일카르바메이트나트륨염 " 또는임의의다른유사한명칭은하기구조를갖는화합물을지칭한다. [0291] [0292] [0293] [0294] 일부실시양태에서, 화합물 2는 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 매우다양한제약상허용되는염이화합물 1로부터형성되며, 다음을포함한다 : - 화합물 1의카르복실산의산성양성자가, 금속이온예컨대알칼리금속이온 ( 예를들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 ), 알칼리토류이온 ( 예를들어, 마그네슘또는칼슘 ) 또는알루미늄이온에의해대체되거나, 또는암모늄 양이온 (NH 4 + ) 에의해대체되는경우에형성된염 ; [0295] [0296] [0297] [0298] [0299] - 화합물 1과알킬아민, 예컨대콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스 ( 히드록시메틸 ) 메틸아민을포함하는제약상허용되는유기염기의반응에의해형성된염, 및아미노산, 예컨대아르기닌, 리신등과의염. 일부실시양태에서, 화합물 1을아미노산으로처리하여염을형성한다. 다른실시양태에서, 화합물 1을콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 아르기닌, 리신, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨등으로처리하여염을형성한다. 화합물 1에관한용어 " 제약상허용되는염 " 은이를투여하는포유동물에게유의한자극을유발하지않으며화합물의생물학적활성및특성을실질적으로폐기하지않는화합물 1의염을지칭한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의제약상허용되는염은리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 암모늄염, 콜린염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트로메타민염, N-메틸글루카민염, 디시클로헥실아민염, 트리스 ( 히드록시메틸 ) 메틸아민염, 아르기닌염또는리신염이다. 일부실시양태에서, 화합물 1의제약상허용되는염은나트륨염이다. 제약상허용되는염에대한언급은용매부가형태 ( 용매화물 ) 를포함한다는것을이해해야한다. 용매화물은화학량론적또는비-화학량론적양의용매를함유하고, 제약상허용되는용매, 예컨대물, 에탄올, 메틸 tert

32 부틸에테르, 이소프로판올, 아세토니트릴, 헵탄등을사용한생성물형성또는단리의과정동안형성된다. 한측면에서, 용매화물은클래스 3 용매 ( 들 ) ( 이에제한되지는않음 ) 를이용하여형성된다. 용매의카테고리는, 예를들어문헌 [the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005)] 에정의되어있다. 수화물은용매가물인경우에형성되거나, 또는알콜레이트는용매가알콜인경우에형성된다. 한실시양태에서, 화합물 1의용매화물또는그의제약상허용되는염은본원에기재된과정동안편리하게제조또는형성된다. 또한화합물 1 또는그의제약상허용되는염은비용매화형태로존재한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염은수화된다. 일부실시양태에서, 화합물 2는수화된다. 일부실시양태에서, 화합물 2는 1수화물이다. [0300] [0301] [0302] [0303] [0304] [0305] [0306] [0307] [0308] [0309] [0310] 또다른실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은무정형상, 분쇄된형태및나노-미립자형태를비롯한 ( 이에제한되지는않음 ) 다양한형태로제조된다. 무정형화합물 1 일부실시양태에서, 화합물 1은무정형이다. 일부실시양태에서, 화합물 1의무정형상은결정화도의부족을보여주는 XRPD 패턴을갖는다. 화합물 1 - 패턴 1 일부실시양태에서, 화합물 1은결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 1은결정질패턴 1이다. 화합물 1의결정질패턴 1은 (a) 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (b) 도 1에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (c) 약 에서흡열을갖는 DSC 온도기록도 ; (d) 도 2 및도 3에제시된것과실질적으로유사한 DSC 또는열중량분석 (TGA); (e) 40 /75% 상대습도에서 1주동안보관후에실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (f) 25 에서하기와실질적으로동등한단위셀파라미터 ; 또는 [0311] [0312] [0313] [0314] [0315] [0316] (g) 그의조합을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는무정형화합물 1을실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는에탄올, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 부틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아니솔, 톨루엔, 니트로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 쿠멘, 1-4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 헵탄또는그의조합으로부터결정화된다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 1은 (a) 내지 (f) 로부터선택된특성중 1개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 1은 (a) 내지 (f) 로부터선택된특성중 2개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 1은 (a) 내지 (f) 로부터선택된특성중 3개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 1은 (a) 내지 (f) 로부터

33 선택된특성중 4 개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 의결정질패턴 1 은 (a) 내 지 (f) 로부터선택된특성중 5 개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 의결정질패 턴 1 은특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 를갖는것을특징으로한다. [0317] [0318] [0319] [0320] [0321] [0322] 일부실시양태에서, 결정질화합물 1은 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 1은도 1에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 1은약 에서흡열을갖는 DSC 온도기록도를갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 1은도 2 또는도 3에제시된것과실질적으로유사한 DSC 또는열중량분석 (TGA) 을갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 1은 40 /75% 상대습도에서 1주동안보관후에실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 한실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 1은 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터를특징으로한다 : [0323] [0324] [0325] [0326] [0327] [0328] [0329] 추가실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 1은표 2에수록된것과실질적으로동일한분율원자좌표를특징으로한다. 화합물 1 - 패턴 2 일부실시양태에서, 화합물 1은결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 1은결정질패턴 2이다. 화합물 1의결정질패턴 2는 (a) 도 12에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (b) 세타, 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (c) 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터 ; 또는 [0330] [0331] [0332] [0333] (d) 그의조합 을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 의결정질패턴 2 는 (a) 내지 (c) 로부터선택된특성중 1 개이상을갖는것을특

34 징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 의결정질패턴 2 는 (a) 내지 (c) 로부터선택된특성중 2 개이상을 갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 의결정질패턴 2 는특성 (a), (b) 및 (c) 를갖는것을 특징으로한다. [0334] [0335] 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는무정형화합물 1을실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는도 12에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 세타, 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 한실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 2는 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터를특징으로한다 : [0336] [0337] [0338] [0339] [0340] [0341] [0342] 추가실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 2는표 4에수록된것과실질적으로동일한분율원자좌표를특징으로한다. 화합물 1 - 패턴 3 일부실시양태에서, 화합물 1은결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 1은결정질패턴 3이다. 화합물 1의결정질패턴 3은 (a) 도 13에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (b) 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (c) 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터 ; 또는 [0343] [0344] [0345] [0346] [0347] (d) 그의조합을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 3은 (a) 내지 (c) 로부터선택된특성중 1개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 3은 (a) 내지 (c) 로부터선택된특성중 2개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 3은특성 (a), (b) 및 (c) 를갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서,

35 화합물 1의결정질형태는무정형화합물 1을실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는도 13에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 세타, 세타, 세타, 세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. [0348] 한실시양태에서, 화합물 1 의결정질패턴 3 은 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터를특징으 로한다 : [0349] [0350] [0351] [0352] [0353] [0354] [0355] [0356] [0357] [0358] [0359] [0360] [0361] 추가실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 3은표 6에수록된것과실질적으로동일한분율원자좌표를특징으로한다. 무정형화합물 2 일부실시양태에서, 화합물 2는무정형이다. 일부실시양태에서, 화합물 2의무정형상은결정화도의부족을보여주는 XRPD 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2는무정형이고, 도 10에나타낸것과실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2는무정형이고, 도 11에제시된것과실질적으로유사한 DSC를갖는다. 화합물 2 - 패턴 1 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질이고, 수화된다. 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질패턴 1이다. 일부실시양태에서, 화합물 2 ( 패턴 1) 의수화된결정질형태가기재되며, 여기서화합물 2의수화된결정질형태는 (a) 세타, 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖거나 ; (b) 도 4에나타낸것과실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖거나 ; (c) 도 5 및도 6에제시된것과실질적으로유사한열중량분석 (TGA) 또는 DSC를갖거나 ; (d) 도 7에제시된것과실질적으로유사한적외선스펙트럼을갖거나 ; (e) 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 /tert-부틸메틸에테르, 메틸에틸케톤 (MEK)/tert-부틸메틸또는에탄올 / 헵탄으로부터수득되거나 ; (f) 25 에서하기와실질적으로동일한단위셀파라미터를갖거나 ; 또는 [0362]

36 [0363] [0364] [0365] [0366] [0367] [0368] [0369] [0370] [0371] [0372] [0373] [0374] [0375] [0376] [0377] [0378] [0379] (g) 그의조합을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2 ( 패턴 1) 의수화된결정질형태는 (a) 내지 (f) 로부터선택된특성중 1개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 2 ( 패턴 1) 의수화된결정질형태는 (a) 내지 (f) 로부터선택된특성중 2개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 2 ( 패턴 1) 의수화된결정질형태는 (a) 내지 (f) 로부터선택된특성중 3개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 2 ( 패턴 1) 의수화된결정질형태는 (a) 내지 (f) 로부터선택된특성중 3개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 는 세타, 세타, 세타, 세타및 세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 는도 4에나타낸것과실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 는도 5 및도 6에제시된것과실질적으로유사한열중량분석 (TGA) 또는 DSC를갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 는도 5에서제시된것과실질적으로유사한열중량분석 (TGA) 을갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 는도 6에제시된것과실질적으로유사한 DSC를갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 는도 7에제시된것과실질적으로유사한적외선스펙트럼을갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 는메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 /tert-부틸메틸에테르, 메틸에틸케톤 (MEK)/tert-부틸메틸또는에탄올 / 헵탄으로부터수득된다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질패턴 1은 (i) 메틸에틸케톤 ; (ii) 메틸에틸케톤, 메틸 tert-부틸에테르및물 ; (iii) 메틸에틸케톤및물 ; (iv) 아세토니트릴 ; (v) 1,4-디옥산및 tert-부틸메틸에테르 ; (vi) 메틸에틸케톤및 tert-부틸메틸 ; 또는 (vii) 에탄올및헵탄으로부터수득된다. 한실시양태에서, 화합물 2의결정질패턴 1은 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터를특징으로한다 : [0380] [0381] [0382] [0383] 추가실시양태에서, 화합물 2의결정질패턴 1은표 8에수록된것과실질적으로동일한분율원자좌표를특징으로한다. 화합물 2 - 패턴 2 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질패턴 2이다. 일부실시양

37 태에서, 화합물 2 는결정질이고, 도 8 에나타낸것과실질적으로동일한 X 선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. [0384] [0385] [0386] [0387] [0388] [0389] [0390] 화합물 2 - 패턴 3 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질패턴 3이다. 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질이고, 도 9에나타낸것과실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 화합물 1의전구약물일부실시양태에서, 화합물 1은전구약물로서제조된다. " 화합물 1의전구약물 " 은생체내에서화합물 1로전환되는화합물을지칭한다. 전구약물은일부상황에서, 모약물보다투여하기가더욱용이할수있기때문에종종유용하다. 이들은예를들어경구투여에의해생체이용가능할수있는반면, 모약물은그렇지않다. 전구약물은또한모약물에비해제약조성물에서의용해도가개선될수있다. 일부실시양태에서, 전구약물은수용해도가이동성에불리한세포막을가로질러전달하는것을용이하게하지만, 이어서수용해도가유익한세포내부에서는카르복실산, 활성개체로대사적으로가수분해된다. 전구약물의비제한적예는화합물 1의에스테르 (" 전구약물 ") 일것이다. 전구약물의추가의예는산성기에결합된짧은펩티드 ( 폴리아미노산 ) 일수있고, 여기서펩티드는대사되어활성모이어티를제공한다. 전구약물은일반적으로, 대상체에게투여되고후속으로흡수된후에대사경로에의한전환과같은약간의과정을통해활성또는보다활성종으로전환되는약물전구체이다. 일부전구약물은전구약물이덜활성이되도록하고 / 거나약물에용해도또는일부다른특성을부여하는전구약물상에존재하는화학적기를갖는다. 화학적기가전구약물로부터절단되고 / 거나변형되면, 활성약물이생성된다. 전구약물은일부상황에서, 모약물보다투여하기가보다용이하기때문에종종유용하다. 특정실시양태에서, 화합물 1의전구약물은경구투여시화합물 1의생체이용률을증가시킨다. 일부실시양태에서, 화합물 1의전구약물은화합물 1에비해제약조성물에서용해도를개선한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의전구약물은화합물 1의알킬에스테르, 예컨대, 예를들어, 메틸에스테르, 에틸에스테르, n-프로필에스테르, 이소-프로필에스테르, n-부틸에스테르, sec-부틸에스테르또는 tert-부틸에스테르이다

38 [0391] 화합물 1 의전구약물의비제한적예는다음을포함한다 : [0392] [0393] [0394] 화합물 1의대사물화합물 1을래트, 개, 원숭이및인간간마이크로솜 ; 래트, 개및인간간세포와함께인큐베이션하는동안형성된화합물 1 대사물 ; 뿐만아니라생체내에서생성되어래트담즙및래트및개혈장으로부터단리된것을조사하였다. 화합물 1의하기대사물이관찰되었다 :

39 [0395] [0396] [0397] 일부실시양태에서, 화합물 1 상의부위는다양한대사반응에영향받기쉽다. 따라서, 화합물 1 상에적절한치환기를혼입시키면이대사경로를감소, 최소화또는제거할것이다. 구체적실시양태에서, 대사반응에대한방향족고리의감수성을감소또는제거하는데적절한치환기는, 단지예로서, 할로겐, 중수소또는알킬기 ( 예를들어, 메틸, 에틸 ) 이다. 일부실시양태에서, 화합물 1은동위원소 ( 예를들어, 방사성동위원소 ) 표지되거나, 또는발색단또는형광모이어티, 생물발광표지, 또는화학발광표지의사용을비롯한 ( 이에제한되지는않음 ) 또다른기타수단에의해표지된다. 일부실시양태에서, 화합물 1은동위원소-표지되며, 이는 1개이상의원자가자연에서통상적으로발견되는원자질량또는질량수와상이한원자질량또는질량수를갖는원자에의해대체된점을제외하고는화합물 1과동일하다. 일부실시양태에서, 1개이상의수소원자는중수소로대체된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 상의대사부위는중수소화된다. 일부실시양태에서, 중수소로의치환은보다큰대사안정성, 예컨대예를들어생체내반감기증가또는투여량요건의감소로부터비롯되는특정의치료이점을제공한다

40 [0398] 한측면에서, 하기구조를갖는화합물또는그의제약상허용되는염이기재된다. [0399] [0400] [0401] [0402] [0403] [0404] [0405] [0406] [0407] 상기식에서, 각각의 R은독립적으로수소또는중수소로부터선택된다. 일부실시양태에서, 상기화합물의제약상허용되는염은나트륨염이다. 화합물 1, 및그의제약상허용되는염의합성화합물 1, 및그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은본원에기재된바와같이합성된다. 또한, 본원에제시된용매, 온도및다른반응조건은다양할수있다. 합성에사용된출발물질은합성되거나또는상업적공급원, 예컨대시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich), 플루카 (Fluka), 아크로스오가닉스 (Acros Organics), 알파에이사 (Alfa Aesar), VWR 사이언티픽 (VWR Scientific) 등 ( 이에제한되지는않음 ) 으로부터입수하였다. 화합물의제조를위한일반적방법은본원에제공된바와같은구조에서발견되는다양한모이어티의도입에적절한시약및조건을사용하여변형될수있다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 나트륨염 ) 의제조는하기반응식 1에요약된단계로시작한다. < 반응식 1> [0408] [0409] 한측면에서, 화합물 1의합성은알킬아세토아세테이트와메틸아민의반응으로시작하여구조 II의화합물을제공한다. 구조 II의화합물을 4-치환된-벤조일클로라이드 ( 구조 III) 와반응시켜구조 IV의화합물을제공한다. X는할라이드, 트리플레이트또는스즈끼커플링반응에사용하기에적합한임의의다른이탈기이다. 일부실시양태에서, X는 -Cl, -Br, -I, -OSO 2 CF 3, -OSO 2 (4-메틸페닐), 및 -OSO 2 CH 3 이다. 일부실시양태에서, X는 할라이드이다. 일부실시양태에서, X는 -Br이다. R 1 은알킬또는벤질이다. 일부실시양태에서, R 2 는메틸, 에틸, 프로필또는벤질이다. 고려되는다른알킬아세토아세테이트는에틸아세토아세테이트, 이소프로필아세토아세테이트, 벤질아세토아세테이트를포함한다. 구조 IV의화합물을히드록실아민및아세트산으로처리하여구조 V의이속사졸을제공한다. 구조 V의이속사졸은하기반응식 2에서요약된바와같이사용된다. [0410] < 반응식 2> [0411]

41 [0412] [0413] 구조 V의이속사졸의에스테르기를가수분해하여구조 VI의카르복실산을제공한다. 가수분해는또한적합한염기, 예컨대수산화리튬또는수산화나트륨을사용하여달성할수있다. 가수분해에적합한용매는물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란또는그의조합을포함한다. (R)-1-페닐에틸알콜의존재하에구조 VI의카르복실산을쿠르티우스재배열하여구조 VII의카르바메이트화합물을제공한다. < 반응식 3> [0414] [0415] 일부실시양태에서, 구조 VII 의화합물및구조 VIII 의화합물사이의스즈끼반응을이용하여구조 X 의화합물 을제공한다. 일부실시양태에서, R 1 은알킬이다. 일부실시양태에서, B 는보론산또는보론산에스테르이다. 일부실시양태에서, X 는이다. 일부실시양태에서,. 일부실시양태에서, X는 -Cl, -Br, -I, -OSO 2 CF 3, -OSO 2 (4-메틸페닐), 및 -OSO 2 CH 3 이다. 일부실시양태에서, X는할라이드이다. 일부실시양태에서, X는 -Br이다. 일부실시양태에서, 스즈끼반응은팔라듐촉매, 적합한염기및적합한용매의사용을포함한다. 일부실시양태에서, 팔라듐촉매는팔라듐촉매를함유하는포스핀이다. 일부실시양태에서, 팔라듐촉매는 Pd(PPh 3 ) 4 또는 Pd(dppf)Cl 2 이다. 일부실시양태에서, 스즈끼반응에적합한염기는무기염기이다. 일부실시양태에서, 스즈끼반응에적합한염기는트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 중탄산나트륨, Na 2 CO 3, K 2 CO 3, Cs 2 CO 3, NaOAc, KOAc, Na 3 PO 4 또는 K 3 PO 4 이다. 구조 X의화합물의제조를위한다른금속매개커플링반응이공지되어있다. [0416] [0417] [0418] 비아릴을형성하기위한다른금속매개커플링반응은스즈끼반응, 스틸교차커플링, 네기시커플링, 쿠마다커플링, 울만반응, 히야마커플링, 및그의변형을포함하나, 이에제한되지는않는다 ( 문헌 [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor), John Wiley & Sons; 2nd edition, 2004]; [Oezdemir, et al., Tetrahedron, 2005, 61, ]; [Ackermann, et al., Org. Lett., 2006, 8, ]; [Blakey, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, ]; [Dai, et al., Org. Lett., 2004, 6, ]; [Yoshikai, et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, ]; [Tang, et al., J. Org. Chem., 2006, 71, ]; [Murata, et al., Synthesis, 2001, ]). 일부실시양태에서, 구조 VIII의화합물은하기반응식 4에서요약된바와같이제조된다. < 반응식 4> [0419] [0420] 일부실시양태에서, 구조 XI 의화합물을디할로알킬화합물, 예컨대 1,2- 디브로모에탄으로처리하여시클로알 킬기를형성하였다. 시아노기를산으로가수분해하고, 산으로부터에스테르를형성하여구조 XII 의트리시클 릭화합물을제공한다. 일부실시양태에서, 구조 XII 의화합물을전이금속매개반응조건을이용하여보릴화 제와반응시켜구조 VII 의보로네이트화합물을형성한다. 일부실시양태에서, R 1 은에틸이다. 일부실시양태

42 에서, X 는할라이드이다. 일부실시양태에서, X 는 -Br 이다. [0421] < 반응식 5> [0422] [0423] 일부실시양태에서, 구조 VII 의화합물을, 전이금속매개반응조건을이용하여보릴화제와반응시켜구조 IX 의보로네이트화합물을형성한다. 일부실시양태에서, IX 를형성하기위한보릴화반응은적합한염기, 예컨 대아세트산칼륨의존재하에팔라듐촉매, 예컨대 Pd(PPh 3 ) 4 또는 Pd(dppf)Cl 2 를사용하는것을포함한다. 일 부실시양태에서, 보릴화시약은피나콜보란, 카테콜보란, 비스 ( 네오펜틸글리콜레이토 ) 디보론, 비스 ( 피나콜레이토 ) 디보론, 비스 ( 헥실렌글리콜레이토 ) 디보론및비스 ( 카테콜레이토 ) 디보론으로부터선택된다. 일부실시양태에서, 보릴화시약은비스 ( 피나콜레이토 ) 디보론이다. 일부실시양태에서, 보릴화반응은가열하면서실행된다. 구조 IX의보로네이트화합물을팔라듐매개커플링조건 ( 스즈끼반응조건 ) 하에구조 XII의화합물과반응시켜구조 X의화합물을형성한다. [0424] [0425] 일부실시양태에서, 화합물 1 은하기반응식 6 에기재된바와같이제조된다. < 반응식 6> [0426] [0427] 일부실시양태에서, 구조 XIV 의비페닐화합물을반응식 6 에제시된바와같이폴리시클릭화합물 1 로만든다. 구조 XIV 의비페닐화합물을디할로알킬화합물, 예컨대 1,2- 디브로모에탄으로처리하여시클로알킬기를형성 한다. 시아노기를산으로가수분해하고, 상기산으로부터에스테르를형성하여구조 XV 의트리시클릭화합물 을제공한다. 일부실시양태에서, R 1 은에틸이다. 일부실시양태에서, R 1 은이소프로필이다. 이어서, 구조 XV 의트리시클릭화합물을적합한루이스산의존재하에아세틸클로라이드로처리한다음, 아세틸기를카르복실산으로전환시키고, 카르복실산을티오닐클로라이드로처리하여구조 XVI의산클로라이드를제공한다. 이어서, 구조 XVI의산클로라이드를사용하여, 반응식 1에기재된바와같은구조 XVII의이속사졸을제조한다. 일부실시양태에서, R 2 는알킬기이다. 일부실시양태에서, R 2 는메틸이고 R 2 는가수분해조건하에구조 XVII 의이속사졸로부터제거된다. 일부실시양태에서, R 2 는벤질이고 R 2 는수소화조건 ( 예를들어, H 2, Pd/C) 하에구조 XVII의이속사졸로부터제거된다. (R)-1-페닐에틸알콜의존재하에구조 XVIII의카르복실산을쿠르티우

43 스재배열하여구조 X 의카르바메이트화합물을제공한다. [0428] [0429] 화합물 X 의합성에대한추가의대안적경로가하기반응식 7 에요약된다. < 반응식 7> [0430] [0431] [0432] [0433] 비페닐화합물 XX 내의 X 기를보론산또는보로네이트에스테르로전환시켜, 화합물 X을제공하는스즈끼반응에서의화합물 XXI에대한커플링파트너를생성한다. 화합물 1 및화합물 2를제공하기위한화합물 X 내의에스테르기의가수분해가하기반응식 8에요약된다. < 반응식 8> [0434] [0435] [0436] [0437] [0438] [0439] [0440] 적합한용매중에서적합한염기를사용하여구조 X의알킬에스테르를가수분해하여, ph의조정후에화합물 1 을수득한다. 가수분해에적합한염기는수산화리튬및수산화나트륨을포함하나, 이에제한되지는않는다. 가수분해에적합한용매는물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란또는그의조합을포함하나, 이에제한되지는않는다. 이어서, 화합물 1을테트라히드로푸란, 메탄올및물중에서수산화나트륨으로처리하여화합물 2를제공한다. 일부실시양태에서, 화합물 2는 1-단계가수분해및염형성반응을수행함으로써화합물 X으로부터제조된다. 일부실시양태에서, 1-단계가수분해및염형성반응은적합한용매중에서화합물 X을수산화나트륨으로처리하는것을포함한다. 일부실시양태에서, 화합물 1을용매중에서수산화칼륨으로처리하여화합물 1, 칼륨염을형성한다. 일부실시양태에서, 화합물 1을용매중에서수산화리튬으로처리하여화합물 1, 리튬염을형성한다. 일부실시양태에서, 화합물 1을용매중에서수산화칼슘으로처리하여화합물 1, 칼슘염을형성한다. 일부실시양태에서, 화합물 1을용매중에서디시클로헥실아민으로처리하여상응하는염을형성한다. 일부실시양태에서, 화합물 1을용매중에서 N-메틸-D-글루카민으로처리하여상응하는염을형성한다. 일부실시양태에서, 화합물 1을용매중에서콜린으로처리하여상응하는염을형성한다. 일부실시양태에서, 화합물 1을용매중에서트리스 ( 히드록시메틸 ) 메틸아민으로처리하여상응하는염을형성한다. 일부실시양태에서, 화합물 1을용매중에서아르기닌으로처리하여상응하는염을형성한다. 일부실시양태에서, 화합물 1을용매중에서리신으로처리하여상응하는염을형성한다. 일부실시양태에서, 상기기재된합성방법이전이금속촉매를사용한다는점때문에, 생성물내의팔라듐의양을감소시키기위해정제단계를수행한다. 생성물내의팔라듐의양을감소시키는정제단계는활성제약성분이팔라듐규격지침을충족하도록수행된다. ( 문헌 ["Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts" European Medicines Agency Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use, London, January 2007, Doc. Ref. CPMP/SWP/QWP/4446/00 corr.]). 일부실시양태에서, 생성물내

44 의팔라듐의양을감소시키는정제단계는고체트리메르캅토트리아진 (TMT), 폴리스티렌-결합 TMT, 메르캅토- 다공성폴리스티렌-결합 TMT, 폴리스티렌-결합에틸렌디아민, 활성탄소, 유리비드스폰지, 스모펙스 (Smopex), 이산화규소, 실리카결합스캐빈저, 티올-유도체화실리카겔, N-아세틸시스테인, n-bu 3 P, 결정화, 추출, l-시스테인, n-bu 3 P / 락트산으로의처리를포함하나, 이에제한되지는않는다. ( 문헌 [Garrett et al., Adv. Synth. Catal. 2004, 346, ]). 일부실시양태에서, 활성탄소는다르코 (DARCO) KB-G, 다르코 KB- WJ를포함하나, 이에제한되지는않는다. 한측면에서, 실리카결합스캐빈저는 [0441] [0442] [0443] [0444] [0445] [0446] [0447] [0448] [0449] ( 여기서, 는실리카겔을나타냄 ) 을포함하나, 이에제한되지는않는다. 일부실시양태에서, 팔라듐의양을감소시키는정제단계는활성탄소, 실리카겔, 유도체화실리카겔 ( 예를들어, 티올유도체화실리카겔 ) 또는그의조합의사용을포함한다. 상기반응식은 (R)-1-페닐에틸알콜을사용한합성을예시하지만, 동일한합성절차를 (R)-1-페닐에틸알콜대신에 (S)-1-페닐에틸알콜또는 (R/S)-1-페닐에틸알콜을사용하여수행할수있다. 일부실시양태에서, (R)- 1-페닐에틸알콜은광학적으로순수하다. 일부실시양태에서, (R)-1-페닐에틸알콜은적어도 97%, 적어도 98%, 또는적어도 99% 의거울상이성질체과잉률을갖는다. 한측면에서, 화합물 1은실시예에요약된바와같이제조된다. 한측면에서, 화합물 2는실시예에요약된바와같이제조된다. 적합한용매포유동물, 예컨대인간에게투여되는치료제는하기규제지침에따라제조되어야한다. 이러한정부규제지침은우수의약품제조관리기준 (GMP) 으로지칭된다. GMP 지침은활성치료제의허용가능한오염수준, 예컨대예를들어, 최종생성물내의잔류용매의양을약술한다. 바람직한용매는 GMP 설비에서사용하기에적합하고, 산업안전의식에부합한다. 용매의카테고리는, 예를들어문헌 [the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005)] 에정의되어있다. 용매는 3개의클래스로분류된다. 클래스 1 용매는독성이고, 피해야하는것이다. 클래스 2 용매는치료제의제조동안의사용에서제한되어야하는용매이다. 클래스 3 용매는낮은독성잠재력을갖고인간건강에대한위험이보다낮은용매이다. 클래스 3 용매에대한데이터는이들이급성또는단기연구에서덜독성이고, 유전자독성연구에서음성임을나타낸다. 피해야하는클래스 1 용매는벤젠 ; 사염화탄소 ; 1,2-디클로로에탄 ; 1,1-디클로로에텐및 1,1,1-트리클로로에탄을포함한다. 클래스 2 용매의예는아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 포름아미드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸케톤, 메틸시클로헥산, N-메틸피롤리딘, 니트로메탄, 피리딘, 술폴란, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에텐및크실렌이다. 저독성을보유하는클래스 3 용매는아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸아세테이트, tert- 부틸메틸에테르 (MTBE), 쿠멘, 디메틸술폭시드, 에탄올, 에틸아세테이트, 에틸에테르, 에틸포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메틸아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필아세테이트, 및테트

45 라히드로푸란을포함한다. [0450] [0451] [0452] [0453] [0454] [0455] [0456] [0457] [0458] [0459] 활성제약성분 (API) 의잔류용매는 API의제조로부터발생한다. 일부경우에, 용매는실용적제조기술에의해완전히제거되지않는다. API의합성에적절한용매의선택은수율을개선하거나, 결정형태, 순도및용해도와같은특성을결정할수있다. 따라서, 용매는합성과정에서의결정적파라미터이다. 일부실시양태에서, 화합물 1의염을포함하는조성물은유기용매 ( 들 ) 를포함한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의염을포함하는조성물은잔류량의유기용매 ( 들 ) 를포함한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의염을포함하는조성물은잔류량의클래스 3 용매를포함한다. 일부실시양태에서, 유기용매는클래스 3 용매이다. 일부실시양태에서, 클래스 3 용매는아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸아세테이트, tert- 부틸메틸에테르, 쿠멘, 디메틸술폭시드, 에탄올, 에틸아세테이트, 에틸에테르, 에틸포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메틸아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필아세테이트및테트라히드로푸란으로이루어진군으로부터선택된다. 일부실시양태에서, 클래스 3 용매는에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, tert-부틸메틸에테르, 헵탄, 이소프로판올및에탄올로부터선택된다. 일부실시양태에서, 화합물 1의염을포함하는조성물은검출가능한양의유기용매를포함한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의염은나트륨염 ( 즉, 화합물 2) 이다. 일부실시양태에서, 유기용매는클래스 3 용매이다. 한측면에서, 화합물 1의염은나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염, 콜린염, 양성자화된디시클로헥실아민염, 양성자화된 N-메틸-D-글루카민염, 양성자화된트리스 ( 히드록시메틸 ) 메틸아민염, 아르기닌염또는리신염이다. 한측면에서, 화합물 1의염은나트륨염이다. 다른실시양태에서, 화합물 2를포함하는조성물이제공되고, 여기서조성물은약 1% 미만인검출가능한양의용매를포함하고, 여기서용매는아세톤, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 헵탄및 2-프로판올로부터선택된다. 추가실시양태에서, 화합물 2를포함하는조성물이제공되고, 여기서조성물은약 5000 ppm 미만인검출가능한양의용매를포함한다. 추가실시양태에서, 화합물 2를포함하는조성물이제공되고, 여기서용매의검출가능한양은약 5000 ppm 미만, 약 4000 ppm 미만, 약 3000 ppm 미만, 약 2000 ppm 미만, 약 1000 ppm 미만, 약 500 ppm 미만또는약 100 ppm 미만이다. 특정용어달리언급되지않는한, 명세서및특허청구범위를포함한본출원에서사용된하기용어는하기에제공된정의를갖는다. 본명세서및첨부된특허청구범위에사용된단수형태는문맥에서달리명백히기술하지않는한복수형태를포함한다는것을주목해야한다. 달리나타내지않는한, 당업계의기술내에있는질량분광분석법, NMR, HPLC, 단백질화학, 유기합성, 생화학, 재조합 DNA 기술및약리학의통상적인방법이이용된다. 본원에서, " 또는 " 의사용은달리언급하지않는한 " 및 / 또는 " 을의미한다. 추가로, 용어 " 포함하는 " 뿐만아니라 " 포함하다 " 및 " 포함한다 " 및 " 포함된 " 과같은다른형태의사용은제한적이지않다. 본원에사용된용어 " 제약상허용되는부형제 " 는활성제약성분 (API) 을포유동물에게투여하기에적합한형태로가공할수있도록하는담체, 희석제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제등과같은물질을지칭한다. 한측면에서, 포유동물은인간이다. 제약상허용되는부형제는화합물 ( 즉, API) 의바람직한생물학적활성또는바람직한특성을실질적으로폐기하지않으며상대적으로비독성인물질을지칭하는데, 즉이러한물질은바람직하지않은생물학적효과를유발하거나이것이함유되어있는조성물의임의의성분과해로운방식으로상호작용하지않으면서개체에게투여된다. " 활성제약성분 " 또는 API는바람직한생물학적활성또는바람직한특성을보유하는화합물을지칭한다. 일부실시양태에서, API는화합물 1이다. 일부실시양태에서, API는화합물 2이다. 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 98% 초과, 또는 99% 초과의순도를갖는활성제약성분 (API), 화합물 1, 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 이본원에제공된다. 구체적실시양태에서, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 또는 99% 초과의순도를갖는활성제약성분 (API), 화합물 2가본원에제공된다. 본원에사용된용어 " 제약조합물 " 은, 하나초과의활성성분의혼합또는조합으로부터생성된생성물을의미하고, 활성성분의고정조합물및비-고정조합물둘모두를포함한다. 용어 " 고정조합물 " 은, 활성성분, 예를들어화합물 1 또는그의제약상허용되는염, 및공동-작용제둘모두가단일개체또는투여량으로동시에

46 환자에게투여되는것을의미한다. 용어 " 비-고정조합물 " 은, 활성성분, 예를들어화합물 1 또는그의제약상허용되는염, 및공동-작용제가별개의개체로서동시에, 함께, 또는특정한둘사이의시간제한없이순차적으로투여되며, 여기서이러한투여가환자의체내에서두화합물의유효수준을제공하는것을의미한다. 후자는또한칵테일요법, 예를들어 3종이상의활성성분의투여에적용된다. [0460] [0461] [0462] 용어 " 제약조성물 " 은화합물 1 또는그의제약상허용되는염및 / 또는용매화물과다른화학성분, 예컨대담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 부형제등의혼합물을지칭한다. 제약조성물은포유동물에게화합물을투여하는것을용이하게한다. 본원에사용된, 작용제의조합물의투여는단일조성물로, 또는하나이상의작용제가하나이상의다른작용제와개별적으로투여되는조합요법으로기재된작용제의투여를포함한다. " 알킬 " 기는지방족탄화수소기를지칭한다. 알킬모이어티는분지형, 직쇄또는시클릭이다. 알킬기는 "C 1 -C 6 알킬 " 로표시될수있다. 한측면에서, 알킬은메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert- 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 알릴, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로 헥실등으로부터선택된다. [0463] [0464] [0465] [0466] [0467] [0468] [0469] " 검출가능한양 " 은표준분석방법 ( 예를들어, 이온크로마토그래피, 질량분광측정법, NMR, HPLC, 기체크로마토그래피, 원소분석, IR 분광분석법, 유도결합플라즈마원자방출분광측정법, USP<231> 방법 II 등 ) 을이용하여측정가능한양을지칭한다 ( 문헌 [ICH guidances, Q2A Text on Validation of Analytical Procedures (March 1995)] 및 [Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology (November 1996)]). 본원에사용된, 제제, 조성물또는성분과관련된용어 " 허용되는 " 은치료되는대상체의전반적건강에대해지속적인해로운효과를갖지않는것을의미한다. 본원에사용된용어 " 유효량 " 또는 " 치료유효량 " 은치료되는질환, 장애또는상태의증상중하나이상을어느정도완화시킬, 투여되는작용제의충분한양을지칭한다. 그결과는질환의징후, 증상또는원인의감소및 / 또는경감, 또는임의의다른바람직한생물학적시스템의변경일수있다. 예를들어, 치료용도를위한 " 유효량 " 은질환증상에서임상적으로유의한감소를제공하는데요구되는본원에개시된화합물을포함하는조성물의양이다. 용어 " 치료유효량 " 은예를들어예방유효량을포함한다. 유효량은특정한환자와질환수준을바탕으로선택될것이다. " 유효량 " 또는 " 치료유효량 " 은약물의대사, 대상체의연령, 체중, 전반적상태, 치료되는상태, 치료되는상태의중증도, 및처방의사의판단의차이로인해대상체마다다르다는것을이해한다. 한실시양태에서, 임의의개별사례에서의적절한 " 유효량 " 은용량점증연구와같은기술을이용하여결정된다. 본원에사용된용어 " 공-투여 " 등은선택된치료제를단일환자에게투여하는것을포함하는의미이며, 상기작용제를동일하거나상이한투여경로로, 또는동일하거나상이한시점에투여하는치료요법을포함하도록의도된다. 본원에사용된용어 " 증진시키다 " 또는 " 증진시키는 " 은, 목적효과를효능또는지속기간의면에서증가또는연장시키는것을의미한다. 따라서, 치료제의효과를증진시키는것과관련하여, 용어 " 증진시키는 " 은시스템에대한다른치료제의효과를효능또는지속기간의면에서증가또는연장시키는능력을지칭한다. 본원에서사용된 " 증진-유효량 " 은목적하는시스템에서또다른치료제의효과를증진시키기에충분한양을지칭한다. 용어 " 키트 " 및 " 제조품 " 은동의어로서사용된다. 본원에개시된화합물의 " 대사물 " 은화합물이대사될때형성되는화합물의유도체이다. 용어 " 활성대사물 " 은화합물이대사 ( 생체내변환 ) 될때형성되는화합물의생물학적활성유도체를지칭한다. 본원에사용된용어 " 대사된 " 은특정물질이유기체에의해변화되는총체적과정 ( 가수분해반응및효소에의해촉매화된반응을포함하나, 이에제한되지는않음 ) 을지칭한다. 따라서, 효소는화합물에대한특이적구조변경을일으킬수있다. 예를들어, 시토크롬 P450은다양한산화및환원반응을촉매화하고, 반면에우리딘디포스페이트글루쿠로닐트랜스퍼라제 (UGT) 는활성화된글루쿠론산분자의방향족알콜, 지방족알콜, 카르복실산, 아민및유리술프히드릴기로의변환 ( 예를들어, 접합반응 ) 을촉매화한다. 일부실시양태에서, 본원에개시된화합물은타우린대사물을제공하기위한대사물이다. 대사에대한추가의정보는문헌 [The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)] 에서얻을수있다. 한실시양태에서, 본원에개시된화합물의대사물은숙주에게화합물을투여하고숙주로부터의조직샘플을분석함으로써, 또는시험관내에서화합물을

47 간세포와함께인큐베이션하고생성된화합물을분석함으로써확인된다. [0470] [0471] [0472] [0473] [0474] [0475] [0476] [0477] 본원에사용된용어 " 조절하다 " 는단지예로서, 표적의활성을증진시키거나, 표적의활성을억제하거나, 표적의활성을제한하거나, 또는표적의활성을연장하는것을비롯하여, 표적의활성을변경하도록표적과직접또는간접적으로상호작용하는것을의미한다. 본원에사용된용어 " 조절제 " 는표적과직접또는간접적으로상호작용하는분자를지칭한다. 상호작용은효능제및길항제의상호작용을포함하나, 이에제한되지는않는다. 본원에사용된용어 " 효능제 " 는특이적수용체와결합하고세포내에서반응을촉발시키는분자, 예컨대화합물, 약물, 효소활성화제또는호르몬조절제를지칭한다. 효능제는동일한수용체에결합하는내인성리간드 ( 예컨대, 프로스타글란딘, 호르몬또는신경전달물질 ) 의작용을모방한다. 본원에사용된용어 " 길항제 " 는또다른분자의작용또는수용체부위의활성을저하, 억제또는방지하는분자, 예컨대화합물을지칭한다. 본원에사용된용어 "LPA-의존성" 은 LPA의부재하에서발생되지않거나또는동일한정도로발생되지않는상태또는장애를지칭한다. 본원에사용된용어 "LPA-매개" 는 LPA의부재하에서발생될수도있지만, LPA의존재하에서발생될수도있는상태또는장애를지칭한다. 용어 " 대상체 " 또는 " 환자 " 는포유동물을포함한다. 한측면에서, 포유동물은인간이다. 또다른측면에서, 포유동물은비-인간영장류, 예컨대침팬지및다른유인원및원숭이종이다. 한측면에서, 포유동물은축산동물, 예컨대소, 말, 양, 염소또는돼지이다. 한측면에서, 포유동물은가축, 예컨대토끼, 개또는고양이이다. 한측면에서, 포유동물은설치류, 예컨대래트, 마우스및기니피그등을비롯한실험동물이다. " 생체이용률 " 은연구된동물또는인간의대순환으로전달된, 투여된화합물 1 또는그의제약상허용되는염및 / 또는용매화물의중량의백분율을지칭한다. 정맥내투여시약물의총노출 (AUC (0- ) ) 은통상적으로 100% 생체이용가능한 (F%) 것으로규정된다. " 경구생체이용률 " 은화합물 1 또는그의제약상허용되는염및 / 또는 용매화물이제약조성물이경구로투여된경우에정맥내주사와비교하여대순환으로흡수된정도를지칭한다. [0478] " 혈장농도 " 는포유동물의혈액의혈장성분중화합물 1 의농도를지칭한다. 화합물 1 의혈장농도는대사에 관한변동성및 / 또는다른치료제와의상호작용으로인해대상체사이에서유의하게달라질수있음을 이해한다. 한측면에서, 화합물 1 의혈장농도는대상체별로달라진다. 마찬가지로, 최대혈장농도 (C max ) 또 는최대혈장농도에도달하는시간 (T max ) 또는혈장농도곡선하총면적 (AUC (0- ) ) 과같은값은대상체별로 달라진다. 이러한변동성때문에, 한실시양태에서, 화합물 1 의 " 치료유효량 " 을구성하는데필요한양은대상 체별로달라진다. [0479] [0480] [0481] [0482] [0483] [0484] [0485] " 약물흡수 " 또는 " 흡수 " 는전형적으로약물이약물의투여부위로부터장벽을가로질러혈관또는작용부위로이동하는과정, 예를들어약물이위장관으로부터문맥또는림프계로이동하는과정을지칭한다. " 혈청농도 " 또는 " 혈장농도 " 는전형적으로투여후에혈류로흡수된, 혈청의 ml, dl 또는 l 당치료제의 mg, μg또는 ng으로측정되는, 혈청또는혈장농도를기재한다. 혈장농도는전형적으로 ng/ml 또는μg /ml로측정된다. " 약역학 " 은작용부위에서약물의농도에비례하여관찰되는생물학적반응을결정하는인자를지칭한다. " 약동학 " 은작용부위에서의약물의적절한농도의달성및유지를결정하는인자를지칭한다. 본원에사용된 " 정상상태 " 는투여된약물의양이 1회투여간격내에제거된약물의양과동일하여고조의또는일정한혈장약물노출을일으키는경우이다. 본원에사용된용어 " 치료하다 ", " 치료하는 " 또는 " 치료 " 는질환또는상태의하나이상증상을경감, 약화또는개선하거나, 추가증상을예방하거나, 질환또는상태를억제하거나, 예를들어질환또는상태의발생을저지하거나, 질환또는상태를완화시키거나, 질환또는상태의퇴행을유발하거나, 질환또는상태에의해유발된상태를완화시키거나, 또는질환또는상태의증상을예방적및 / 또는치료적으로중지시키는것을포함한다. 제약조성물 / 제제

48 [0486] [0487] [0488] [0489] [0490] [0491] [0492] [0493] [0494] [0495] [0496] [0497] [0498] 제약조성물은활성화합물의제약적으로사용되는제제로의가공을용이하게하는부형제및보조제를포함하는하나이상의생리학상허용되는담체를사용하여통상적인방식으로제제화된다. 적합한기술, 담체및부형제는예를들어문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)] ( 그전문이본원에참조로포함됨 ) 에서발견되는것들을포함한다. 본원에사용된제약조성물은화학식 I의화합물과다른화학적성분 ( 즉, 제약상허용되는불활성성분 ), 예컨대담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투증진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는하나이상의그의조합의혼합물을지칭한다. 제약조성물은유기체에의화합물의투여를용이하게한다. 본원에기재된제약제제는경구, 비경구 ( 예를들어, 정맥내, 피하, 근육내, 수질내주사, 경막내, 직접적뇌실내, 복강내, 림프관내, 비강내주사 ), 비강내, 협측, 국소또는경피투여경로를포함하나, 이에제한되지는않는다양한투여경로에의해다양한방식으로대상체에게투여가능하다. 본원에기재된제약제제는수성액체분산액, 자가-유화성분산액, 고체용액, 리포솜분산액, 에어로졸, 고체투여형태, 분말, 즉시방출제제, 제어방출제제, 신속용융제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연방출제제, 연장방출제제, 펄스형방출제제, 다중미립자제제, 및혼합즉시및제어방출제제를포함하나, 이에제한되지는않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은경구로투여된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은국소투여된다. 이러한실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은다양한국소투여가능한조성물, 예컨대용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 샴푸, 스크럽, 럽, 스미어, 약용스틱, 약용붕대, 밤, 크림또는연고로제제화된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은피부에국소투여된다. 또다른측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은흡입에의해투여된다. 또다른측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은비강내투여용으로제제화된다. 이러한제제는비강스프레이, 비강미스트등을포함한다. 또다른측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은점안제로서제제화된다. 상기언급된임의의측면에서, 유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 (a) 포유동물에게전신투여하고 / 거나 ; (b) 포유동물에게경구로투여하고 / 거나 ; (c) 포유동물에게정맥내로투여하고 / 거나 ; (d) 포유동물에게흡입투여하고 / 거나 ; (e) 포유동물에게비강투여하고 / 거나 ; (f) 포유동물에게주사에의해투여하고 / 거나 ; (g) 포유동물에게국소투여하고 / 거나 ; (h) 포유동물에게안구투여에의해투여하고 / 거나 ; (i) 포유동물에게직장으로투여하고 / 거나 ; (j) 포유동물에게비-전신또는국부투여하는추가의실시양태가제공된다. 상기언급된임의의측면에서, (i) 화합물을 1회투여하거나 ; (ii) 화합물을포유동물에게하루의기간에걸쳐수회투여하거나 ; (iii) 지속적으로투여하거나 ; 또는 (iv) 연속해서투여하는추가실시양태를포함하여, 유효량의화합물을단일투여하는것을포함하는추가실시양태가제공된다. 상기언급된임의의측면에서, (i) 화합물을단일용량으로서, 지속적또는간헐적으로투여하거나 ; (ii) 다중투여간의시간이 6시간마다이거나 ; (iii) 화합물을포유동물에게 8시간마다투여하거나 ; (iv) 화합물을포유동물에게 12시간마다투여하거나 ; (v) 화합물을포유동물에게 24시간마다투여하는추가실시양태를포함하여, 유효량의화합물을다중투여하는것을포함하는추가실시양태가제공된다. 추가또는대안적실시양태에서, 방법은휴약기를포함하며, 여기서화합물의투여가일시적으로중지되거나, 또는투여되는화합물의용량이일시적으로감소되고 ; 휴약기종료시점에, 화합물의투여가재개된다. 한실시양태에서, 약물휴약기의길이는 2 일내지 1년까지다양하다. 특정실시양태에서, 본원에기재된바와같은화합물은전신방식보다는국부로투여된다. 일부실시양태에서, 본원에기재된화합물은국소투여된다. 일부실시양태에서, 본원에기재된화합물은전신

49 투여된다. [0499] [0500] [0501] [0502] [0503] [0504] [0505] [0506] [0507] [0508] 일부실시양태에서, 경구투여를위해, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은활성화합물을제약상허용되는담체또는부형제와조합함으로써제제화된다. 이러한담체는화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 이치료될환자에의한경구섭취를위해정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액등으로제제화될수있도록한다. 일부실시양태에서, 경구투여를위해, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은활성화합물을제약상허용되는담체또는부형제와조합하는것없이제제화되고, 포유동물에게투여하기위한캡슐내에직접위치된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은하나이상의제약상허용되는담체, 희석제또는부형제, 및활성성분으로서유리-산또는유리-염기형태의또는제약상허용되는염형태의화합물 1을포함할것이다. 일부실시양태에서, 제약조성물은하나이상의제약상허용되는담체, 희석제또는부형제, 및화합물 2를포함할것이다. 본원에기재된제약조성물은화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을포함한다. 일부실시양태에서, 본원에기재된제약조성물은화합물 1을포함한다. 일부실시양태에서, 본원에기재된제약조성물은무정형화합물 1을포함한다. 일부실시양태에서, 본원에기재된제약조성물은결정질화합물 1을포함한다. 일부실시양태에서, 본원에기재된제약조성물은화합물 2를포함한다. 일부실시양태에서, 본원에기재된제약조성물은무정형화합물 2를포함한다. 일부실시양태에서, 본원에기재된제약조성물은결정질화합물 2를포함한다. 일부실시양태에서, 본원에기재된제약조성물은 (a) 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2); 및다음 : (b) 결합제 ; (c) 붕해제 ; (d) 충전제 ( 희석제 ); (e) 윤활제 ; (f) 활택제 ( 유동증진제 ); (g) 압축보조제 ; (h) 착색제 ; (i) 감미제 ; (j) 보존제 ; (k) 현탁화제 / 분산제 ; (l) 필름형성제 / 코팅제 ; (m) 향미제 ; (o) 인쇄잉크 ; (p) 가용화제 ; (q) 알칼리화제 ; (r) 완충제 ; (s) 항산화제 ; (t) 발포제중하나이상을포함한다. 일부실시양태에서, 본원에기재된제약조성물은 (a) 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2); 및 (b) 캡슐쉘을포함한다. 일부실시양태에서, 본원에기재된제약조성물은화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 이외에도다음 : (a) 스테아르산마그네슘 ; (b) 락토스 ; (c) 미세결정질셀룰로스 ; (d) 규화미세결정질셀룰로스 ; (e) 만니톨 ; (f) 전분 ( 옥수수 ); (g) 이산화규소 ; (h) 이산화티타늄 ; (i) 스테아르산 ; (j) 나트륨전분글리콜레이트 ; (k) 젤라틴 ; (l) 활석 ; (m) 수크로스 ; (n) 아스파탐 ; (o) 스테아르산칼슘 ; (p) 포비돈 ; (q) 예비젤라틴화전분 ; (r) 히드록시프로필메틸셀룰로스 ; (s) OPA 생성물 ( 코팅 & 잉크 ); (t) 크로스카르멜로스 ; (u) 히드록시프로필셀룰로스 ; (v) 에틸셀룰로스 ; (w) 인산칼슘 ( 이염기성 ); (x) 크로스포비돈 ; (y) 쉘락 ( 및광택제 ); (z) 탄산나트륨 ; (aa) 히프로멜로스중하나이상을포함한다. 한실시양태에서, 경구사용을위한제약제제는하나이상의고체부형제와본원에기재된하나이상의화합물을혼합하고, 임의로생성된혼합물을분쇄하고, 원하는경우에적합한보조제를첨가한후, 과립의혼합물을가공하여정제를수득함으로써얻어진다. 적합한부형제는특히충전제, 예컨대락토스, 수크로스, 만니톨또는소르비톨을비롯한당 ; 셀룰로스제조물, 예컨대 : 예를들어, 옥수수전분, 밀전분, 쌀전분, 감자전분, 젤라틴, 트라가칸트검, 메틸셀룰로스, 미세결정질셀룰로스, 규화미세결정질셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨카르복시메틸셀룰로스 ; 또는기타, 예컨대 : 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는포비돈 ) 또는인산칼슘이다. 원하는경우에, 붕해제, 예컨대가교크로스카르멜로스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는알긴산또는그의염, 예컨대알긴산나트륨을첨가한다. 한실시양태에서, 본원에기재된제약조성물은수성경구분산액, 고체경구투여형태, 신속용융제제, 발포성제제, 동결건조제제, 정제, 캡슐, 환제, 제어방출제제, 장용코팅정제, 흡입용분말, 흡입용분산액, IV 제제를비롯한 ( 이에제한되지는않음 ) 임의의적합한투여형태로제제화된다. 추가실시양태에서, 본원에제공된제약조성물은압축정제, 정제가루약, 급속용해정제, 다중압축정제, 또는장용-코팅정제, 당-코팅또는필름-코팅정제로제공될수있다. 제약투여형태는다양한방법으로제제화될수있고, 즉시방출, 지속방출및지연방출을비롯한다양한약물방출프로파일을제공할수있다. 일부경우에, 약물투여후특정량의시간이경과할때까지약물방출을방지하는것 ( 즉, 지연방출 ), 예정된시간주기에걸쳐실질적으로연속적방출을제공하는것 ( 즉, 지속방

50 출 ) 또는약물투여직후방출되는것 ( 즉, 즉시방출 ) 이바람직할수있다. [0509] [0510] [0511] [0512] [0513] [0514] [0515] [0516] [0517] [0518] [0519] [0520] [0521] 일부실시양태에서, 제제는바람직한경우에, 예를들어주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 격일마다 1 회, 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.), 또는 1일 3회 (t.i.d.) 투여가가능한치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을제공한다. 한실시양태에서, 제제는 1일 1회투여가가능한치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을제공한다. 한실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은 1일 1회투여를제공하는즉시방출형태로제제화된다. 일반적으로, 치료효과를도출하는데효과적인기간동안생체내에서효과적인것으로밝혀진농도에부합하는혈장수준을달성하는데효과적인양의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것이요구될것이다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 및하나이상의부형제는건조블렌딩되고, 경구투여후약 10 분미만, 약 15 분미만, 약 20 분미만, 약 25 분미만, 약 30 분미만, 약 35 분미만, 또는약 40 분미만내에실질적으로붕해되어화합물 1, 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 제제를위장액내로방출시키는제약조성물을제공하기에충분한경도를갖는물질, 예컨대정제로압축된다. 일부실시양태에서, 즉시방출투여형태의본원에제공된제약조성물은 75% 이상의치료활성성분또는조합물을방출할수있고 / 거나문헌 [USP XXII, 1990] ( 미국약전 ) 에기재된바와같은, 정제코어내에포함된특정한치료제또는조합물의즉시방출정제에대한붕해또는용해요건을충족한다. 즉시방출제약조성물은캡슐, 정제, 환제, 경구용액, 분말, 비드, 펠릿, 입자등을포함한다. 제약조성물에사용되는부형제는화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 과의상용성, 및목적투여형태의방출프로파일특성을바탕으로선택되어야한다. 예시적인부형제는예를들어결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제등을포함한다. 결합제는고체경구투여형태제제에응집력을부여한다 : 분말충전된캡슐제제의경우, 결합제는연질또는경질쉘캡슐내로충전되는플러그형성을보조하고, 정제제제의경우, 결합제는압축후에정제가무손상으로남아있도록지켜주고압축또는충전단계전에블렌드균일성을보증하는것을돕는다. 일부실시양태에서, 결합제 ( 들 ) 는전분, 당, 포비돈, 셀룰로스또는변형된셀룰로스예컨대미세결정질셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 락토스또는당알콜, 예컨대크실리톨, 소르비톨또는말티톨로부터선택된다. 일부실시양태에서, 결합제는히드록시프로필메틸셀룰로스이다. 일부실시양태에서, 결합제는히프로멜로스 ( 예를들어, 메토셀 (Methocel) E5) 이다. 일반적으로, 20-70% 의결합제수준이분말-충전된젤라틴캡슐제제에사용된다. 정제제제의결합제사용수준은직접압축, 습식과립화, 롤러압축, 또는그자체가적당한결합제의역할을하는다른부형제예컨대충전제의사용여부에따라달라진다. 분산제및 / 또는점도조절제는액체배지또는과립화방법또는블렌드방법을통한약물의확산및균질성을제어하는물질을포함한다. 일부실시양태에서, 이러한작용제는또한코팅또는이로딩매트릭스의유효성을조성한다. 희석제는조성물의벌크를증가시켜, 압축을용이하게하거나또는캡슐충전용균질블렌드를위한충분한벌크를생성한다. 용어 " 붕해하다 " 는위장액과접촉되는경우의투여형태의용해및분산을둘다포함한다. " 붕해작용제또는붕해제 " 는물질의분해또는붕해를용이하게한다. 일부실시양태, 한측면에서, 고체경구투여형태는 15% w/w 이하의붕해제를포함한다. 일부실시양태에서, 붕해제는크로스카르멜로스나트륨이다. 또다른측면에서, 붕해제는나트륨전분글리콜레이트또는크로스포비돈이다. 충전제는락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질셀룰로스, 셀룰로스분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화전분, 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌글리콜등과같은화합물을포함한다. 한측면에서, 충전제는락토스 ( 예를들어, 1수화물 ) 이다. 또다른측면에서, 충전제는만니톨또는인산이칼슘이다. 또다른측면에서, 충전제는만니톨, 미세결정질셀룰로스, 인산이칼슘또는소르비톨이다

51 [0522] [0523] [0524] [0525] [0526] [0527] [0528] 위장액은본원에기재된조성물또는그의등가물의경구투여후의, 대상체의위분비유체또는대상체의타액이다. " 위분비의등가물 " 은, 예를들어위분비와유사한함량및 / 또는 ph를갖는시험관내유체, 예컨대물중 1% 나트륨도데실술페이트용액또는 0.1N HCl 용액을포함한다. 또한, 인공장액 (USP) 은 ph 6.8의수성포스페이트완충제시스템이다. 윤활제및활택제는물질의접착또는마찰을방지, 감소또는억제하는화합물이다. 한측면에서, 고체경구투여형태는약 0.25% w/w 내지약 2.5% w/w의윤활제를포함한다. 또다른측면에서, 고체경구투여형태는약 0.5% w/w 내지약 1.5% w/w의윤활제를포함한다. 일부실시양태에서, 본원에기재된고체투여형태는정제 ( 즉시방출정제, 연장방출정제, 지속방출정제, 장용코팅정제, 현탁액정제, 신속-용융정제, 바이트-붕해정제, 급속-붕해정제, 발포성정제, 또는캐플릿포함 ), 환제, 분말 ( 멸균포장된분말, 분배가능한분말, 또는발포성분말포함 ), 캡슐 ( 연질또는경질캡슐둘모두포함, 예를들어, 동물-유래젤라틴또는식물-유래 HPMC로부터만들어진캡슐, 또는 " 스프링클캡슐 "), 고체분산액, 다중미립자투여형태, 펠릿, 또는과립의형태로존재한다. 다른실시양태에서, 제약제제는분말형태로존재한다. 또다른실시양태에서, 제약제제는즉시방출정제를비롯한 ( 이에제한되지는않음 ) 정제의형태로존재한다. 추가로, 본원에기재된제약제제는단일투여량으로또는다중투여량으로투여된다. 일부실시양태에서, 제약제제는 2 또는 3 또는 4개의정제로투여된다. 일부실시양태에서, 고체투여형태, 예를들어정제, 발포성정제및캡슐은화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을벌크블렌드조성물을형성하기위한하나이상의제약부형제와혼합함으로써제조된다. 이러한벌크블렌드조성물이균질한것으로언급되는경우, 이는화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 입자가조성물을통해균일하게분산되어, 조성물이동등하게효과적인단위투여형태, 예컨대정제, 환제또는캡슐로용이하게분배될수있는것을의미한다. 한실시양태에서, 개별단위투여량은또한경구섭취시또는희석제와의접촉시에붕해되는필름코팅을포함한다. 한실시양태에서, 이러한제제는통상의기술에의해제조된다. 통상의기술은예를들어하기방법 (1) 건조혼합, (2) 직접적압축, (3) 밀링, (4) 건조또는비-수성과립화, (5) 습식과립화또는 (6) 융합중하나또는조합을포함한다. 예를들어, 문헌 [Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)] 을참조한다. 다른방법은예를들어분무건조, 팬코팅, 용융과립화, 과립화, 유동층분무건조또는코팅 ( 예를들어, 부르스터 (wurster) 코팅 ), 접선코팅, 탑스프레잉, 정제화, 압출등을포함한다. 압축정제는상기기재된벌크블렌드제제를압축함으로써제조된고체투여형태이다. 다양한실시양태에서, 구내에서용해되도록설계된압축정제는하나이상의향미제를포함할것이다. 다른실시양태에서, 압축정제는최종압축정제를둘러싸는필름을포함할것이다. 일부실시양태에서, 필름코팅은환자순응도를돕는다 ( 예를들어, 오파드라이 (Opadry) 코팅또는당코팅 ). 오파드라이 를포함하는필름코팅은전형적으로정제 중량의약 1% 내지약 5% 범위이다. 다른실시양태에서, 압축된정제는하나이상의부형제를포함한다. [0529] [0530] [0531] [0532] 활성성분, 또는그의제약상허용되는염, 용매화물또는전구약물 ; 및하나이상의정제화부형제의조합을포함하며, 통상적인정제화방법을이용하여정제코어를형성하고후속으로코어를코팅하는, 필름-코팅투여형태의제약조성물이본원에제공된다. 정제코어는과립의임의적인분쇄및후속의압축및코팅과함께통상적인과립화방법, 예를들어습식또는건식과립화를이용하여생산될수있다. 또한, 활성성분, 또는그의제약상허용되는염, 용매화물또는전구약물 ; 및장용코팅투여형태에사용하기위한하나이상의방출제어부형제의조합을포함하는장용코팅투여형태의제약조성물이본원에제공된다. 제약조성물은또한비-방출제어부형제를포함한다. 장용-코팅은위산의작용에저항하지만, 장에서용해또는붕해되는코팅이다. 한측면에서, 본원에개시된경구고체투여형태는장용코팅 ( 들 ) 을포함한다. 장용코팅은다음 : 셀룰로스아세테이트프탈레이트 ; 메틸아크릴레이트-메타크릴산공중합체 ; 셀룰로스아세테이트숙시네이트 ; 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 ; 히드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트숙시네이트 ( 히프로멜로스아세테이트숙시네이트 ); 폴리비닐아세테이트프탈레이트 (PVAP); 메틸메타크릴레이트-메타크릴산공중합체 ; 메타크릴산공중합체, 셀룰로스아세테이트 ( 및그의숙시네이트및프탈레이트버전 ); 스티롤말레산공중합체 ; 폴리메타크릴산 / 아크릴산공중합체 ; 히드록시에틸에틸셀룰로스프탈레이트 ; 히드록시프로필메틸셀룰로스아세

52 테이트숙시네이트 ; 셀룰로스아세테이트테트라히드로프탈레이트 ; 아크릴수지 ; 쉘락중하나이상을 포함한다. [0533] [0534] [0535] [0536] [0537] [0538] [0539] [0540] [0541] [0542] [0543] 장용코팅은소장에도달할때까지용해되지않도록정제, 환제, 캡슐, 펠릿, 비드, 과립, 입자등에입히는코팅이다. 당-코팅정제는불쾌한맛또는냄새를차폐시키키고정제를산화로부터보호하는데유익할수있는당코팅으로둘러싸인압축정제이다. 필름-코팅정제는수용성물질의얇은층또는필름으로덮힌압축정제이다. 필름코팅은히드록시에틸셀룰로스, 나트륨카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜 4000, 및셀룰로스아세테이트프탈레이트를포함하나, 이에제한되지는않는다. 필름코팅은당코팅과동일한일반적인특성을부여한다. 다중압축정제는 1회초과의압축주기에의해제조된압축정제, 예컨대층상정제, 및프레스-코팅또는건조-코팅정제이다. 일부실시양태에서, 정제는신속한활성방출을위한즉각적붕해가가능하도록하는수용성, ph 비의존성필름코팅 ( 예를들어, 오파드라이생성물 ) 으로코팅된다. 일부실시양태에서, 본원에제공된제약조성물은제어방출투여형태의형태로존재한다. 본원에사용된용어 " 제어방출 " 은경구투여시활성성분 ( 들 ) 의방출속도또는장소가즉시투여형태와는상이한투여형태를지칭한다. 제어방출투여형태는지연-, 연장-, 장기간-, 지속-, 펄스형-, 변형-, 표적화-, 프로그램화-방출을포함한다. 제어방출투여형태의제약조성물은매트릭스제어방출장치, 삼투성제어방출장치, 다중미립자제어방출장치, 이온-교환수지, 장용코팅, 다중층코팅및이들의조합을비롯한 ( 이에제한되지는않음 ) 다양한변형방출장치및방법을이용하여제조된다. 활성성분 ( 들 ) 의방출속도는또한입자크기를변경함으로써변형될수있다. 즉시방출조성물과달리, 제어방출조성물은예정된프로파일에따라연장된기간에걸쳐인간에게작용제를전달하도록한다. 이러한방출속도는연장된기간동안치료상유효한수준의작용제를제공할수있고, 이에따라보다긴기간의약리학적반응을제공한다. 이러한보다긴기간의반응은상응하는즉시방출제제로는얻어지지않는많은고유의이익을제공한다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염의제어방출조성물은연장된기간동안치료상유효한수준의화합물 1을제공하고, 이에따라보다긴기간의약리학적반응을제공한다. 본원에사용된지연방출은지연방출변경이없는경우에방출이달성되는것보다원위의장관의일부일반적으로예측가능한위치에서방출이달성될수있도록하는전달을지칭한다. 일부실시양태에서, 방출의지연을위한방법은코팅이다. 임의의코팅은전체코팅이약 5 미만의 ph에서는위장액에용해되지않지만 ph 약 5 이상에서는용해되도록충분한두께로적용되어야한다. 일부실시양태에서, 본원에제공된제약조성물은매트릭스제어방출장치를이용하여제조되는변형방출투여형태이다 ( 문헌 [Takada et al. in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999] 참조 ). 한실시양태에서, 변형방출투여형태의본원에제공된제약조성물은물로세척가능한, 침식가능한, 또는가용성중합체인침식가능한매트릭스기구, 예컨대합성중합체, 및천연발생중합체및유도체, 예컨대폴리사카라이드및단백질을이용하여제제화된다. 일부실시양태에서, 매트릭스제어방출시스템은약물이위에서방출되지않도록하는장용코팅을포함한다. 본원에제공된제약조성물은단위-투여형태또는다중-투여형태로제공될수있다. 본원에사용된단위-투여형태는인간및동물대상체에게로의투여에적합하며당업계에공지된바와같이개별적으로포장된, 물리적으로구별된단위를나타낸다. 각각의단위-투여량은필요한제약담체또는부형제와함께목적하는치료효과를제공하는데충분한예정된양의활성성분 ( 들 ) 을함유한다. 단위-투여형태의예는개별적으로포장된정제및캡슐을포함한다. 단위-투여형태는분할하여또는여러개로투여될수있다. 다중-투여형태는구분된단위-투여형태로투여되는단일용기에포장된다수개의동일한단위-투여형태이다. 다중-투여형태의예는정제또는캡슐의병을포함한다. 다른실시양태에서, 본원에기재된화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 제제를포함하는분말은하나이상의제약부형제및향미제를포함하도록제제화된다. 추가실시양태는또한현탁화제및 / 또는습윤제를포함한다. 이벌크블렌드는단위투여량포장또는다중-투여량포장단위로균일하게분배된

53 다. 용어 " 균일한 " 은벌크블렌드의균질성이포장과정동안실질적으로유지됨을의미한다. [0544] [0545] [0546] [0547] [0548] [0549] [0550] [0551] [0552] [0553] [0554] [0555] [0556] 또다른실시양태에서, 발포성분말이제조된다. 발포성염은경구투여를위해물중에의약을분산시키는데사용된다. 발포성염은보통중탄산나트륨, 시트르산및 / 또는타르타르산으로구성된건조혼합물중에의약작용제를함유하는과립또는조대분말이다. 본원에기재된발포성과립의제조방법은습식과립화, 건식과립화및융합의세가지염기성과정을이용한다. 융합방법은대부분의상업적발포성분말의제조에이용된다. 이들방법이과립의제조를위해의도될지라도, 한실시양태에서, 본원에기재된발포성염의제제는또한정제제조를위한기술에따라정제로서제조된다는것을유념해야한다. 한실시양태에서, 경구로사용되는제약제제는젤라틴으로제조된푸쉬-핏캡슐, 뿐만아니라젤라틴및가소제, 예컨대글리세롤또는소르비톨로제조된연질밀봉된캡슐을포함한다. 한실시양태에서, 푸쉬-핏캡슐은충전제, 예컨대, 락토스, 결합제, 예컨대, 전분및 / 또는윤활제, 예컨대, 활석또는스테아르산마그네슘및임의로안정화제와의혼합물중에활성성분을함유한다. 한실시양태에서, 푸쉬-핏캡슐은추가의불활성성분없이단지활성성분만을함유한다. 한실시양태에서, 연질캡슐에서, 활성화합물은적합한액체, 예컨대지방오일, 액상파라핀또는액상폴리에틸렌글리콜중에용해시키거나또는현탁된다. 또한한실시양태에서, 안정화제가첨가된다. 다른실시양태에서, 제제는스프링클캡슐내에위치하며, 여기서캡슐은전체가삼켜지거나, 또는섭취전에캡슐을개방하여내용물을음식에뿌린다. 모든경구투여용제제는이러한투여에적합한투여량이어야한다. 일부실시양태에서, 대상체에게경구투여하기위한, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 및하나이상의분산제또는현탁화제를포함하는제약제제가제공된다. 한실시양태에서, 제제는현탁액을위한분말및 / 또는과립이고, 물과혼합시에실질적으로균일한현탁액이얻어진다. 현탁액은대부분이균질한경우에 " 실질적으로균일하다 ", 즉현탁액은현탁액전반에걸쳐어느지점에서나거의동일한농도의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 으로구성된다 (USP 챕터 905). 경구투여를위한액체제제투여형태는수성현탁액또는비-수성현탁액이다. 경구투여를위한액체제제투여형태는제약상허용되는수성경구분산액, 에멀젼, 용액및시럽으로부터선택된 ( 이에제한되지는않음 ) 수성현탁액이다. 예를들어, 문헌 [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2 nd Ed., pp (2002)] 을참조한다. 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 이외에도, 액체투여형태는첨가제, 예컨대 (a) 붕해제 ; (b) 분산제 ; (c) 습윤제 ; (d) 보존제 ; (e) 점도증진제 ; (f) 감미제 ; (g) 향미제 ; (h) 가용화제 ( 생체이용률증진제 ) 를포함한다. 한실시양태에서, 본원에기재된수성현탁액및분산액은 4시간이상동안 USP 챕터 905에상기정의된바와같은균질상태로유지된다. 액체조성물은예시적으로작용제 ( 예를들어, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2)) 가용액중에또는현탁액중에또는둘모두중에존재하는액체형태를취한다. 한실시양태에서, 액체조성물은수성이다. 액체조성물은예시적으로작용제 ( 예를들어, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2)) 가용액중에또는현탁액중에또는둘모두중에존재하는액체형태를취한다. 한실시양태에서, 액체조성물은비-수성이다. 한실시양태에서, 수성현탁액은또한현탁화제로서하나이상의중합체를함유한다. 유용한중합체는수용성중합체, 예컨대셀룰로스중합체, 예를들어히드록시프로필메틸셀룰로스및수불용성중합체, 예컨대가교카르복실-함유중합체를포함한다. 한실시양태에서, 유용한조성물은또한, 예를들어카르복시메틸셀룰로스, 카르보머 ( 아크릴산중합체 ), 폴리 ( 메틸메타크릴레이트 ), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산 / 부틸아크릴레이트공중합체, 알긴산나트륨및덱스트란으로부터선택된점막부착성중합체를포함한다. 한실시양태에서, 제약조성물은또한아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산및염산과같은산 ; 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨및트리스-히드록시메틸아미노메탄과같은염기 ; 및시트레이트 / 덱스트로스, 탄산나트륨, 중탄산나트륨및염화암모늄과같은완충

54 제를비롯한하나이상의 ph 조절제또는완충제를포함한다. 이러한산, 염기및완충제는조성물의 ph 를허 용되는범위로유지하는데요구되는양으로포함된다. [0557] [0558] [0559] [0560] [0561] [0562] [0563] [0564] [0565] [0566] [0567] [0568] [0569] [0570] [0571] 한실시양태에서, 액체제약조성물은또한하나이상의염을조성물의오스몰랄농도를허용되는범위로만드는데요구되는양으로포함한다. 이러한염은나트륨, 칼륨또는암모늄양이온및클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트또는비술파이트음이온을갖는것들을포함하고 ; 적합한염은염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨및황산암모늄을포함한다. 한실시양태에서, 제약조성물은미생물활성을억제하는하나이상의보존제를포함한다. 또다른조성물은물리적안정성을증진시키기위한또는다른목적을위한하나이상의계면활성제를포함한다. 적합한비이온성계면활성제는폴리옥시에틸렌지방산글리세리드및식물성오일, 예를들어, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화피마자오일 ; 폴리옥시에틸렌알킬에테르및알킬페닐에테르, 예를들어, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을포함한다. 또다른조성물은필요한경우화학적안정성을증진시키는하나이상의항산화제를포함한다. 적합한항산화제는, 단지예로서, 아스코르브산, 토코페롤및메타중아황산나트륨을포함한다. 한실시양태에서, 수성조성물은단일-용량재밀봉불가능한용기내에포장된다. 대안적으로, 다중-용량재밀봉가능한용기가이용되고, 이러한경우에는전형적으로조성물내에보존제가포함된다. 일부실시양태에서, 수성제약조성물은보존제를포함하지않고, 제조 24시간이내에사용된다. 일부실시양태에서, 수성제약조성물은활성제약성분의생체이용률을증진시키는것을돕는하나이상의가용화제를포함한다. 일부실시양태에서, 가용화제는라브라솔 (Labrasol), 루트롤 (Lutrol) ( 마크로겔, 폴록사머 ) 및당업계에공지된다른것들로부터선택된다. 본원에기재된경구제약용액은유아 (2세미만 ), 10세아래의소아및고체경구투여형태를삼키거나섭취할수없는임의의환자군에투여하는데유익하다. 협측또는설하투여를위해, 한실시양태에서, 조성물은통상적인방법으로제제화된정제, 로젠지또는겔의형태를취한다 ( 예를들어, 미국특허번호 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386, 및 5,739,136 참조 ). 한실시양태에서, 당의정코어는적합한코팅을이용하여제조된다. 이러한목적을위해, 진한당용액이사용되며, 이는임의로아라비아검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴겔, 폴리에틸렌글리콜및 / 또는이산화티타늄, 래커용액및적합한유기용매또는용매혼합물을함유한다. 한실시양태에서, 활성화합물용량의다양한조합을확인하거나또는이를특성화하기위해염료또는안료가정제또는당의정코팅에첨가된다. 여러담체및부형제가심지어동일한제형내에서도몇몇기능을제공할수있음을이해해야한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은흡입 / 비강전달에적합한제약조성물의형태로제제화된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은용액, 현탁액, 에멀젼, 콜로이드성분산액, 스프레이, 건조분말, 에어로졸또는그의조합의형태로존재한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은비강 / 흡입용제약조성물에통상적으로사용되는하나이상의제약상허용되는부형제를포함한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은분무기, 취입기, 네뷸라이저, 증발기또는계량용량흡입기로투여된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은비강으로또는경구로흡입된다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 1이제약조성물에사용된다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2가제약조성물에사용된다. 일부실시양태에서, 무정형화합물 1이제약조성물에사용된다. 일부실시양태에서, 무정형화합물 2가제약조성물에사용된다. 대표적인비강 / 흡입제제는예를들어문헌 [Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)]; [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005] 에기재되어있다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은비강스프레이, 비강미스트등의형태로제제화된다. 흡입에의한투여를위해, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은에어로졸, 미스트또는분말로서사용하기위해제제화된다

55 [0572] [0573] [0574] [0575] [0576] [0577] [0578] [0579] 일부실시양태에서, 비강 / 흡입투여에적합한제약조성물은적합한추진제의사용으로, 가압된팩또는네뷸라이저로부터에어로졸스프레이제공형태로편리하게전달된다. 흡입기또는취입기에사용하기위한캡슐및카트리지는본원에기재된화합물및적합한분말베이스, 예를들어락토스또는전분의분말믹스를함유하도록제제화될수있다. 일부실시양태에서, 제약조성물은포유동물에게비강 / 흡입전달하기위한분말형태로존재한다. 일부실시양태에서, 분말은응집을방지하는보다큰담체입자와블렌딩된, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의마이크로화및 / 또는나노-크기입자를포함한다. 예를들어, 한실시양태에서, 건조분말제제는다음과같이제조된다 : 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을제트밀링한다. 락토스를제트밀링하고, 두성분을혼합하고, 최종혼합물을멸균취입기내에포장한다. 일부경우에서, 본원에기재된분말흡입용제제는화합물 1의결정질입자를포함한다. 일부경우에서, 본원에기재된분말흡입용제제는화합물 2의결정질입자를포함한다. 일부실시양태에서, 본원에기재된분말흡입용제제는화합물 1의무정형입자를포함한다. 일부실시양태에서, 본원에기재된분말흡입용제제는화합물 2 의무정형입자를포함한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은경피투여형태로제조된다. 한실시양태에서, 본원에기재된경피제제는 3개이상의성분을포함한다 : (1) 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의제제 ; (2) 침투증진제 ; 및 (3) 수성아주반트. 일부실시양태에서, 경피제제는추가의성분, 예컨대 ( 이에제한되지는않음 ) 겔화제, 크림및연고베이스등을포함한다. 일부실시양태에서, 경피제제는흡수를증진시키고피부로부터경피제제가제거되는것을방지하기위해직조또는부직조배킹물질을추가로포함한다. 다른실시양태에서, 본원에기재된경피제제는피부내로의확산을촉진하기위해포화또는과포화된상태로유지될수있다. 한측면에서, 본원에기재된화합물의경피투여에적합한제제는경피전달장치및경피전달패치를사용하고, 중합체또는접착제중에용해및 / 또는분산된친지성에멀젼또는완충수용액일수있다. 한측면에서, 이러한패치는연속형, 펄스형으로구축되거나, 또는제약작용제의요구되는전달에따라구축된다. 추가로, 본원에기재된화합물의경피전달은이온영동패치등에의해달성될수있다. 한측면에서, 경피패치는활성화합물의제어전달을제공한다. 한측면에서, 경피장치는백킹부재, 화합물을임의로담체와함께함유하는저장소, 임의로장기간에걸쳐제어된예정속도로숙주의피부에화합물을전달하기위한속도제어장벽, 및피부에장치를고정하기위한수단을포함하는붕대형태로존재한다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은근육내, 피하또는정맥내주사에적합한제약조성물로제제화된다. 한측면에서, 근육내, 피하또는정맥내주사에적합한제제는생리학상허용되는멸균수성또는비-수성용액, 분산액, 현탁액또는에멀젼, 및멸균주사가능한용액또는분산액으로의재구성을위한멸균분말을포함한다. 적합한유동성은, 예를들어레시틴과같은코팅을사용함으로써, 분산액의경우필요한입자크기를유지함으로써, 및계면활성제를사용함으로써유지될수있다. 일부실시양태에서, 피하주사에적합한제제는또한보존제, 습윤제, 유화제및분산제와같은첨가제를함유한다. 일부경우에서, 등장화제, 예컨대당, 염화나트륨등을포함하는것이바람직하다. 주사가능한제약형태의장기간흡수는흡수지연제, 예컨대알루미늄모노스테아레이트및젤라틴을사용하여일으킬수있다. 정맥내주사를위해, 본원에기재된화합물은수용액, 바람직하게는생리학상상용성인완충제예컨대행크용액, 링거액또는생리염수완충제로제제화된다. 경점막투여를위해, 투과될장벽에적절한침투제가제제에사용된다. 상기침투제는일반적으로당업계에공지되어있다. 다른비경구주사를위해, 적절한제제는수성또는비수성용액을바람직게는생리학상상용성인완충제또는부형제와함께포함한다. 이러한부형제는공지되어있다. 비경구주사는볼루스주사또는연속주입을포함할수있다. 주사용제제는, 예를들어보존제가첨가된앰플또는다중-용량용기중단위투여형태로제공될수있다. 본원에기재된제약조성물은유성또는수성비히클중멸균현탁액, 용액또는에멀젼과같은비경구주사에적합한형태일수있으며, 제제화작용제, 예컨대현탁화제, 안정화제및 / 또는분산제를함유할수있다. 한측면에서, 활성성분은사용전에적합한비히클, 예를들어발열원-비함유멸균수로구성되기위한분말형태이다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은국소로투여되고, 다양한국소투여가능한조성물, 예컨대용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약용스틱, 밤, 크림또는연고로제제화

56 될수있다. 이러한제약화합물은가용화제, 안정화제, 장성증진제, 완충제및보존제를포함할수있다. [0580] [0581] [0582] [0583] [0584] [0585] [0586] [0587] [0588] [0589] [0590] [0591] 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은국소로투여되고, 다양한국소투여가능한조성물, 예컨대용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약용스틱, 밤, 크림또는연고로제제화될수있다. 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의투여량특정실시양태에서, 유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은용량당약 1mg 내지약 2g, 용량당약 1mg 내지약 1.5g, 용량당약 5mg 내지약 1500mg 또는용량당약 10mg 내지약 1500mg이다. 일부실시양태에서, 유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은하루당약 1mg 내지약 5g, 하루당약 5mg 내지약 2g, 하루당약 5mg 내지약 1.5g, 하루당약 10mg 내지약 1.5g, 또는하루당약 10mg 내지약 1g이다. 한실시양태에서, 유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은용량당약 5mg, 용량당약 10mg, 용량당약 15mg, 용량당약 20mg, 용량당약 25mg, 용량당약 50mg, 용량당약 100mg, 용량당약 150mg, 용량당약 200mg, 용량당약 250mg, 용량당약 300mg, 용량당약 350mg, 용량당약 400mg, 용량당약 450mg, 용량당약 500mg, 용량당약 550mg, 용량당약 600mg, 용량당약 650mg, 용량당약 700mg, 용량당약 750mg, 용량당약 800mg, 용량당약 850mg, 용량당약 900mg, 용량당약 1000mg 또는용량당약 1500mg이다. 일부실시양태에서, 경구제약용액은약 mg/ml 내지약 10mg/ml의화합물 2를포함한다. 일부실시양태에서, 경구제약용액은약 1mg/ml 내지약 10mg/ml의화합물 2를포함한다. 한측면에서, 즉시방출정제는약 5% w/w 내지약 50% w/w의화합물 1, 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을포함한다. 일부실시양태에서, 즉시방출정제는약 5% w/w 내지약 40% w/w, 또는약 5% w/w 내지약 30% w/w의화합물 1, 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을포함한다. 일부실시양태에서, 즉시방출정제는약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 33% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w의화합물 1, 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을포함한다. 한측면에서, 즉시방출캡슐은약 1.25% w/w 내지약 50% w/w의화합물 1, 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을포함한다. 일부실시양태에서, 즉시방출캡슐은화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 및캡슐쉘만을포함한다. 투여방법및치료요법한실시양태에서, 본원에기재된화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을포함하는제약조성물은예방적및 / 또는치유적치료를위해투여된다. 치료용도에서, 조성물은질환또는상태를앓는환자에질환또는상태의증상중하나이상을치유하거나또는적어도부분적으로저지하기에충분한양으로투여된다. 특정실시양태에서, 이러한용도에효과적인양은질환또는상태의중증도및경과, 선행요법, 환자의건강상태, 체중및약물에대한반응및 / 또는치료하는의사의판단에따라달라진다. 예방적용도에서, 본원에기재된화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을함유하는조성물은특정질환, 장애또는상태에걸리기쉽거나또는그의위험에있는환자에투여된다. 이러한양은 " 예방유효량또는용량 " 으로정의된다. 이러한용도에서, 정확한양은또한환자의건강상태, 체중등에따라달라진다. 환자에서사용될때, 이러한사용에효과적인양은질환, 장애또는상태의중증도및경과, 선행요법, 환자의건강상태및약물에대한반응, 및치료하는의사의판단에따라달라질것이다. 특정실시양태에서, 본원에기재된화합물, 조성물또는요법의투여는만성투여를포함한다. 특정실시양태에서, 만성투여는환자질환또는상태의증상을개선하거나달리제어하거나또는제한하기위한, 연장된기간동안의, 예를들어환자의일생에걸친투여를포함한다. 일부실시양태에서, 만성투여는매일투여를포함한다. 일부실시양태에서, 본원에기재된화합물, 조성물또는요법의투여는지속적으로주어진다. 대안적실시양태에서, 투여되는약물의용량은특정기간동안일시적으로감소되거나또는일시적으로중지된다 ( 즉, " 휴약기 "). 휴약기의길이는단지예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50 일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 및 365일을비롯하여 2일

57 내지 1 년까지다양하다. 휴약기동안의용량감소는단지예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100% 를비롯하여 10%-100% 이다. [0592] [0593] [0594] [0595] [0596] [0597] [0598] [0599] 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은이를필요로하는포유동물에게 1일 1회투여된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은이를필요로하는포유동물에게 1일 2회투여된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은이를필요로하는포유동물에게 1일 3회투여된다. 일부실시양태에서, 본원에기재된화합물, 조성물또는요법은하나이상의초회용량, 이어서하나이상의유지용량으로투여된다. 특정실시양태에서, 작용제 ( 들 ) 의초회용량은치료되는장애, 질환또는상태의증상이 ( 예를들어, 만족스러운수준으로 ) 감소될때까지투여된다. 감소되면, 원하는경우에또는필요한경우에본원에기재된화합물, 조성물또는요법의유지용량이투여된다. 일부실시양태에서, 유지용량은초회용량의투여에의해달성된감소를적어도부분적으로유지하기에충분한양으로본원에기재된작용제 ( 들 ) 를투여하는것을포함한다. 다양한실시양태에서, 초회용량과비교하여, 유지용량은방법에서투여된작용제또는하나이상의작용제들의투여량및 / 또는투여빈도의감소를포함한다. 그러나, 특정실시양태에서, 증상의임의의재발시에증가된빈도및 / 또는투여량으로의간헐적치료가필요할수있다. 특정실시양태에서, 초회또는유지양에상응하는주어진작용제의양은, 비제한적인예로서사용된구체적작용제 ( 들 ), 질환상태및그의중증도, 치료를필요로하는대상또는숙주의정체 ( 예를들어, 체중 ) 및 / 또는투여경로를비롯한인자에따라달라진다. 다양한실시양태에서, 바람직한용량은단일용량, 또는동시에 ( 또는짧은기간에걸쳐 ) 또는적절한간격으로, 예를들어하루에 2, 3, 4개또는그초과의하위-용량으로투여되는분할용량으로편리하게제공된다. 약동학및약역학분석한실시양태에서, 임의의표준약동학프로토콜은본원에기재된제제 ( 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을포함함 ) 의투여후에인간에서혈장농도프로파일을결정하는데사용된다. 예를들어, 무작위단일-용량교차연구는건강한성인인간대상체의군을이용하여수행된다. 대상체수는통계적분석에서편차의충분한제어를제공하기에충분하며, 전형적으로약 10명이상이지만, 특정목적의경우보다작은군이충분하다. 각각의대상체는화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의제제의단일용량을제0 시점에, 통상적으로밤새금식한후대략 8am에투여받는다. 대상체는금식을계속하고, 제제의투여후약 2시간동안직립자세로유지한다. 투여전 ( 예를들어, 15분 ) 및투여후수회간격으로각각의대상체로부터혈액샘플이수집된다. 특정경우에서, 처음 1시간내에여러샘플을수득하고, 이후에는덜빈번하게수득한다. 예시적으로, 혈액샘플은투여후 0 ( 투여전 ), 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 16시간에, 및투여후 24, 36, 48, 60 및 72시간에수집된다. 동일한대상체가제2 시험제제의연구에이용되는경우, 제2 제제의투여전에적어도 10일의기간이경과해야한다. 혈장은원심분리에의해혈액샘플로부터분리되고, 분리된혈장은예를들어문헌 [Ramu et al., Journal of Chromatography B, 751 (2001) 49-59]) 과같은허가된고성능액체크로마토그래피 / 탬덤중량분광측정법 (LC/APCI-MS/MS) 절차에의해화합물 1 에대해분석된다. 바람직한약동학적프로파일을제공하는임의의제제는본방법에따른투여에적합하다. 환자선택 LPA-매개질환또는상태의예방또는치료와관련된상기언급된임의의측면에서, LPA 수용체유전자 SNP에대해스크리닝함으로써환자를확인하는것을포함하는추가실시양태가제공된다. LPA 1 의프로모터영역에위 치한 SNP는 2개의독립적집단에서무릎골관절염과의유의한연관성을보여주었다 ( 문헌 [Mototani et al. Hum. Mol. Genetics, vol. 17, no 12, 2008]). 환자는관심조직에서의 LPA 수용체발현증가를기초로추가로선택될수있다. 예를들어, 만성림프구성백혈병 (CLL) 은 B-림프구아폽토시스에서의차단의결과로서발생하는말초혈액, 골수및림프성기관에서의 CD19+/CD5+ B -림프구의축적을특징으로한다. LPA는일부 CLL 세포를아폽토시스로부터보호할수있고, LPA에의해보호되는세포는높은수준의 LPA 1 mrna를갖는다. 일부실시양태에서, CLL 환자는 LPA1R의발현을기초로선택된다. LPA 수용체발현은노던블롯팅, 웨스턴블롯팅, 정량적 PCR (qpcr), 유동세포측정법, 자가방사법 ( 소분자방사성리간드또는 PET 리간드사용 ) 를비롯한 ( 이에제한되지는않음 ) 방법에의해결정된다. 일부실시양태에서, 환자는질량분광측정법에의해측정된혈청또는조직 LPA의농도를기초로선택된다. LPA 농도는난소암복수및일부유방암삼출액에서높다. 일부실시

58 양태에서, 환자는상기마커 (LPA 농도증가및 LPA 수용체발현증가 ) 의조합을기초로선택된다. [0600] [0601] [0602] [0603] [0604] [0605] [0606] [0607] [0608] [0609] [0610] 조합요법특정경우에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을또다른치료제와조합하여투여하는것이적절하다. 단지예로서, 본원의화합물중하나의투여시에환자에의해경험된부작용중하나가염증인경우, 항염증제를초기치료제와조합하여투여하는것이적절할수있다. 또는, 한실시양태에서, 본원에기재한화합물중하나의치료효과는보조제의투여에의해증진된다 ( 즉, 보조제그자체는최소의치료이익을가질수있으나또다른치료제와조합되면환자에대한전반적인치료이익이증진됨 ). 또는, 일부실시양태에서, 환자가경험하는이익은본원에기재한화합물중하나를역시치료이익을갖는또다른치료제 ( 이는치료요법도포함함 ) 와함께투여함으로써증가된다. 한구체적실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은제2 치료제와공-투여되며, 여기서화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 및제2 치료제는치료되는질환, 장애또는상태의다른측면을조절하여치료제단독의투여보다더큰총체적이익을제공한다. 임의의경우에, 치료할질환, 장애또는상태와는무관하게환자가경험하는전반적인이익은단순히 2종의치료제의상가적이익일수도있거나, 또는환자는상승작용적이익을경험할수있다. 특정실시양태에서, 본원에개시된화합물이하나이상의추가의작용제, 예컨대추가의치료상유효한약물, 아주반트등과조합되어투여되는경우에, 상이한치료유효투여량의본원에개시된화합물이제약조성물의제제화및 / 또는치료요법에서사용될것이다. 조합치료요법에사용하기위한약물및기타작용제의치료유효투여량은자체의활성에대해상기기재된것과유사한수단에의해결정될수있다. 또한, 본원에기재된예방 / 치료방법은메트로놈투여의이용을포함하는데, 즉독성부작용을최소화하기위해보다빈번한보다낮은용량을제공한다. 일부실시양태에서, 조합치료요법은화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의투여가본원에기재된제2 작용제로의치료전에, 그동안에또는그후에개시되고제2 작용제로의치료동안임의의시점까지또는제2 작용제로의치료의종료후까지계속되는치료요법을포함한다. 이는또한화합물 1, 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 및조합되어사용되는제2 작용제가동시에또는상이한시점에및 / 또는치료기간동안감소하거나증가하는간격으로투여되는치료를포함한다. 조합치료는또한환자의임상관리를보조하기위해다양한시점에서시작하고멈추는주기적치료를포함한다. 조합요법을위한조성물및방법이본원에제공된다. 한측면에따라, 본원에개시된제약조성물은 LPA-의존성또는 LPA-매개상태를치료하는데사용된다. 경감을추구하는상태 ( 들 ) 를치료, 예방또는개선하기위한투여요법이다양한요인에따라변형된다는것을이해한다. 이러한요인은대상체가앓는질환, 장애또는상태, 뿐만아니라연령, 체중, 성별, 식이, 및대상체의의학적상태를포함한다. 따라서, 일부경우에서, 실제로사용된투여요법은달라지고, 일부실시양태에서, 본원에기재된투여요법에서벗어난다. 본원에기재된조합요법의경우, 공-투여된화합물의투여량은사용된공동-약물의유형, 사용된구체적약물 ( 들 ), 치료될질환또는상태등에따라달라진다. 추가실시양태에서, 하나이상의다른치료제와공-투여하는경우, 본원에제공된화합물은하나이상의다른치료제와동시에또는순차적으로투여된다. 조합요법에서, 다중치료제 ( 본원에기재된화합물중하나인것 ) 는임의의순서로또는심지어동시에투여된다. 동시에투여되는경우, 다중치료제는, 단지예로서단일, 통합형태또는다중형태로 ( 예를들어, 단일환제또는 2개의분리된환제로서 ) 제공된다. 한실시양태에서, 치료제중하나가다중용량으로제공되고, 또다른실시양태에서, 2개 ( 존재하는경우그초과 ) 가다중용량으로제공된다. 비-동시투여의일부실시양태에서, 다중용량사이의시간은 0주초과에서 4주미만까지다양하다. 또한, 조합방법, 조성물및제제는단지 2종의작용제만의사용으로제한되지않고 ; 다중치료조합물의사용이또한계획된다. 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 및조합요법은질환또는상태의발생전에, 그동안또는그후에투여되고화합물을함유하는조성물을투여하는시점은다양하다. 따라서, 한실시양태에서, 본원에기재된화합물은예방적으로사용되고, 질환또는상태의발생을예방하기위해상태또는질환이발병하려는경향을갖는대상체에게지속적으로투여된다. 또다른실시양태에서, 화합물및조성물은증상의개시동안, 또는증상의발병후에가능한한신속히대상체에게투여된다. 구체적실시양태에서, 본원에기재

59 된화합물은질환또는상태의발병이검출되거나의심된후에실행가능할수있는한신속히, 질환의치료에필요한기간동안투여된다. 일부실시양태에서, 치료에요구되는기간은달라지고, 치료기간은각각의대상체의구체적필요에부합하게조정된다. 예를들어, 구체적실시양태에서, 본원에기재된화합물또는화합물을함유하는제제는적어도 2주, 약 1개월내지약 5년동안투여된다. [0611] [0612] [0613] [0614] [0615] 예로서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 LPA 합성또는신호전달경로내의동일한또는다른지점에서작용하는 LPA 합성의억제제또는 LPA 수용체길항제와조합한요법이 LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태를치료하기위해본원에포함된다. 본원에기재된또다른실시양태에서, LPA-의존성또는 LPA-매개상태또는질환, 예컨대암을비롯한증식성장애의치료방법은포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을, 단지예로서알렘투주맙, 삼산화비소, 아스파라기나제 (PEG화또는비-), 베바시주맙, 세툭시맙, 백금-기재화합물예컨대시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신 / 독소루비신 / 이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜투주맙, 메토트렉세이트, 파클리탁셀 (Paclitaxel), 탁솔, 테모졸로미드, 티오구아닌, 또는호르몬을포함하는약물의클래스 ( 항에스트로겐, 항안드로겐또는고나도트로핀방출호르몬유사체 ), 인터페론예컨대알파인터페론, 질소머스타드예컨대부술판또는멜팔란또는메클로레타민, 레티노이드예컨대트레티노인, 토포이소머라제억제제예컨대이리노테칸또는토포테칸, 티로신키나제억제제예컨대게피티닙또는이마티닙, 또는알로퓨리놀, 필그라스팀, 그라니세트론 / 온단세트론 / 팔로노세트론, 드로나비놀을포함하는요법에의해유도된징후또는증상의치료를위한작용제에서선택된하나이상의추가의작용제와조합하여투여하는것을포함한다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은하나이상의항암제와조합되어투여되거나제제화된다. 일부실시양태에서, 항암제중하나이상은아폽토시스촉진제이다. 항암제의예는다음 : 고시폴, 게나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신 (Chlorofusin), 모든트랜스-레티노산 (ATRA), 브리오스타틴, 종양괴사인자-관련아폽토시스-유도리간드 (TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든트랜스레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙, 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY , PKC412, 또는 PD184352, 탁솔 (Taxol) ( 파클리탁셀 ), 및탁솔 의유사체, 예컨대탁소테레 (Taxotere) 중임의의것을포함하나, 이에제한되지는않는다. 공통구조특징으로서염기성탁산골격을갖는화합물은또한안정화된미세관으로인한 G2-M 기에서의세포저지능력을갖는것으로나타났고, 본원에기재된화합물과조합되어암을치료하는데유용할수있다. 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 과의조합에사용하기위한항암제의추가의예는미토겐-활성화된단백질키나제신호전달의억제제, 예를들어, U0126, PD98059, PD184352, PD , ARRY , SB239063, SP600125, BAY , 워트만닌또는 LY294002; Syk 억제제 ; mtor 억제제 ; 및항체 ( 예를들어, 리툭산 ) 를포함한다. 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 과의조합에사용하기위한다른항암제는다음중하나이상을포함한다 : 아비라테론 ; 아바렐릭스 ; 아드리아마이신 ; 악티노마이신 ; 아시비신 ; 아클라루비신 ; 아코다졸히드로클로라이드 ; 아크로닌 ; 아도젤레신 ; 알데스류킨 ; 알렘투주맙 ; 알로퓨리놀 ; 알리트레티노인 ; 알트레타민 ; 암보마이신 ; 아메탄트론아세테이트 ; 아미노글루테티미드 ; 아미노레불린산 ; 아미포스틴 ; 암사크린 ; 아나스트로졸 ; 안트라마이신 ; 아프레피탄트 ; 삼산화비소 ; 아스파라기나제 ; 아스페를린 ; 아자시티딘 ; 아제테파 ; 아조토마이신 ; 바티마스타트 ; 벤다무스틴히드로클로라이드 ; 벤조데파 ; 베바시주맙 ; 벡사로텐 ; 비칼루타미드 ; 비산트렌히드로클로라이드 ; 비스나피드디메실레이트 ; 비젤레신 ; 블레오마이신 ; 블레오마이신술페이트 ; 보르테조밉 ; 브레퀴나르나트륨 ; 브로피리민 ; 부술판 ; 칵티노마이신 ; 칼루스테론 ; 카라세미드 ; 카르베티머 ; 카르보플라틴 ; 카르무스틴 ; 카루비신히드로클로라이드 ; 카르젤레신 ; 카페시타빈 ; 세데핀골 ; 세툭시맙 ; 클로람부실 ; 시롤레마이신 ; 시스플라틴 ; 클라드리빈 ; 클로파라빈 ; 크리스나톨메실레이트 ; 시클로포스파미드 ; 시타라빈 ; 다카르바진 ; 다사티닙 ; 다우노루비신히드로클로라이드 ; 닥티노마이신 ; 다르베포에틴알파 ; 데시타빈 ; 데가렐릭스 ; 데니류킨디프티톡스 ; 덱소르마플라틴 ; 덱스라족산히드로클로라이드 ; 데자구아닌 ; 데자구아닌메실레이트 ; 디아지쿠온 ; 도세탁셀 ; 독소루비신 ; 독소루비신히드로클로라이드 ; 드롤록시펜 ; 드롤록시펜시트레이트 ; 드로모스타놀론프로피오네이트 ; 두아조마이신 ; 에다트렉세이트 ; 에플로르니틴히드로클로라이드 ; 엘사미트루신 ; 엘트롬보파그올라민 ; 엔로플라틴 ; 엔프로메이트 ; 에피프로피딘 ; 에피루비신히드로클로라이드 ; 에포에틴알파 ; 에르불로졸 ; 에를로티닙히드로클로라이드 ; 에소루비신히드로클로라이드 ; 에스트라무스틴 ; 에스트라무스틴포스페이트나트륨 ; 에타니다졸 ; 에토포시드 ; 에토포시드포스페이트 ; 에토프린 ; 에베롤리무스 ; 엑세메스탄 ;

60 파드로졸히드로클로라이드 ; 파자라빈 ; 펜레티니드 ; 필그라스팀 ; 플록수리딘 ; 플루다라빈포스페이트 ; 플루오로우라실 ; 플루로시타빈 ; 포스퀴돈 ; 포스트리에신나트륨 ; 풀베스트란트 ; 게피티닙 ; 겜시타빈 ; 겜시타빈히드로클로라이드 ; 겜시타빈 -시스플라틴; 겜투주맙오조가미신 ; 고세렐린아세테이트 ; 히스트렐린아세테이트 ; 히드록시우레아 ; 이다루비신히드로클로라이드 ; 이포스파미드 ; 이모포신 ; 이브리투모맙티욱세탄 ; 이다루비신 ; 이포스파미드 ; 이마티닙메실레이트 ; 이미퀴모드 ; 인터류킨 Il ( 재조합인터류킨 II 또는 rll2 포함 ), 인터페론알파- 2a; 인터페론알파-2b; 인터페론알파-n1; 인터페론알파-n3; 인터페론베타-la; 인터페론감마-lb; 이프로플라틴 ; 이리노테칸히드로클로라이드 ; 익사베필론 ; 란레오티드아세테이트 ; 라파티닙 ; 레날리도미드 ; 레트로졸 ; 류프롤리드아세테이트 ; 류코보린칼슘 ; 류프롤리드아세테이트 ; 레바미솔 ; 리포솜시타라빈 ; 리아로졸히드로클로라이드 ; 로메트렉솔나트륨 ; 로무스틴 ; 로속산트론히드로클로라이드 ; 마소프로콜 ; 메이탄신 ; 메클로레타민히드로클로라이드 ; 메게스트롤아세테이트 ; 멜렌게스트롤아세테이트 ; 멜팔란 ; 메노가릴 ; 메르캅토퓨린 ; 메토트렉세이트 ; 메토트렉세이트나트륨 ; 메톡살렌 ; 메토프린 ; 메투레데파 ; 미틴도미드 ; 미토카르신 ; 미토크로민 ; 미토길린 ; 미토말신 ; 미토마이신 C; 미토스퍼 ; 미토탄 ; 미톡산트론히드로클로라이드 ; 미코페놀산 ; 난드롤론펜프로피오네이트 ; 넬라라빈 ; 닐로티닙 ; 노코다졸 ; 노페투모맙 ; 노갈라마이신 ; 오파투무맙 ; 오프렐베킨 ; 오르마플라틴 ; 옥살리플라틴 ; 옥시수란 ; 파클리탁셀 ; 팔리페르민 ; 팔로노세트론히드로클로라이드 ; 파미드로네이트 ; 페그필그라스팀 ; 페메트렉세드이나트륨 ; 펜토스타틴 ; 파니투무맙 ; 파조파닙히드로클로라이드 ; 페메트렉세드이나트륨 ; 플레릭사포르 ; 프랄라트렉세이트 ; 페가스파르가제 ; 펠리오마이신 ; 펜타무스틴 ; 페플로마이신술페이트 ; 페르포스파미드 ; 피포브로만 ; 피포술판 ; 피록산트론히드로클로라이드 ; 플리카마이신 ; 플로메스탄 ; 포르피머나트륨 ; 포르피로마이신 ; 프레드니무스틴 ; 프로카르바진히드로클로라이드 ; 퓨로마이신 ; 퓨로마이신히드로클로라이드 ; 피라조푸린 ; 퀴나크린 ; 랄록시펜히드로클로라이드 ; 라스부리카제 ; 재조합 HPV 2가백신 ; 재조합 HPV 4가백신 ; 리보프린 ; 로글레티미드 ; 리툭시맙 ; 로미뎁신 ; 로미프롤스팀 ; 사핀골 ; 사핀골히드로클로라이드 ; 사르그라모스팀 ; 세무스틴 ; 심트라젠 ; 시풀류셀-T; 소라페닙 ; 스파르포세이트나트륨 ; 스파르소마이신 ; 스피로게르마늄히드로클로라이드 ; 스피로무스틴 ; 스피로플라틴 ; 스트렙토니그린 ; 스트렙토조신 ; 술로페누르 ; 수니티닙말레이트 ; 탈리소마이신 ; 타목시펜시트레이트 ; 테코갈란나트륨 ; 테가푸르 ; 텔록산트론히드로클로라이드 ; 테모졸로미드 ; 테모포르핀 ; 템시롤리무스 ; 테니포시드 ; 테록시론 ; 테스토락톤 ; 탈리도미드 ; 티아미프린 ; 티오구아닌 ; 티오테파 ; 티아조푸린 ; 티라파자민 ; 토포테칸히드로클로라이드 ; 토레미펜 ; 토시투모맙 ; 토시투모맙및 I 131 아이오딘토시투모맙 ; 트라스투주맙 ; 트레스톨론아세테이트 ; 트레티노인 ; 트리시리빈포스페이트 ; 트리메트렉세이트 ; 트리메트렉세이트글루쿠로네이트 ; 트립토렐린 ; 투불로졸히드로클로라이드 ; 우라실머스타드 ; 우레데파 ; 발루비신 ; 바프레오티드 ; 베르테포르핀 ; 빈블라스틴 ; 빈블라스틴술페이트 ; 빈크리스틴술페이트 ; 빈데신 ; 빈데신술페이트 ; 비네피딘술페이트 ; 빈글리시네이트술페이트 ; 빈류로신술페이트 ; 비노렐빈타르트레이트 ; 빈로시딘술페이트 ; 빈졸리딘술페이트 ; 보리노스타트 ; 보로졸 ; 제니플라틴 ; 지노스타틴 ; 졸레드론산 ; 조루비신히드로클로라이드. [0616] [0617] [0618] [0619] 조합에사용하기위한다른항암제는알킬화제, 항대사물, 천연생성물또는호르몬, 예를들어질소머스타드 ( 예를들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실등 ), 알킬술포네이트 ( 예를들어, 부술판 ), 니트로소우레아 ( 예를들어, 카르무스틴, 로무스틴등 ) 또는트리아젠 ( 데카르바진등 ) 을포함한다. 항대사물의예는폴산유사체 ( 예를들어, 메토트렉세이트 ) 또는피리미딘유사체 ( 예를들어, 시타라빈 ), 퓨린유사체 ( 예를들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 ) 를포함하나, 이에제한되지는않는다. 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 과의조합에사용하기위한천연생성물의예는빈카알칼로이드 ( 예를들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴 ), 에피포도필로톡신 ( 예를들어, 에토포시드 ), 항생제 ( 예를들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신 ), 효소 ( 예를들어, L-아스파라기나제 ) 또는생물학적반응조절제 ( 예를들어, 인터페론알파 ) 를포함하나, 이에제한되지는않는다. 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 과의조합에사용하기위한알킬화제의예는질소머스타드 ( 예를들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란등 ), 에틸렌이민및메틸멜라민 ( 예를들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파 ), 알킬술포네이트 ( 예를들어, 부술판 ), 니트로소우레아 ( 예를들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신등 ) 또는트리아젠 ( 데카르바진등 ) 을포함하나, 이에제한되지는않는다. 항대사물의예는폴산유사체 ( 예를들어, 메토트렉세이트 ) 또는피리미딘유사체 ( 예를들어, 플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈 ), 퓨린유사체 ( 예를들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 ) 을포함하나, 이에제한되지는않는다. 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 과의조합에사용하기위한호르몬및길항제의예는아드레노코르티코스테로이드 ( 예를들어, 프레드니손 ), 프로게스틴 ( 예를들어, 히드록시프로게스테론카

61 프로에이트, 메게스트롤아세테이트, 메드록시프로게스트론아세테이트 ), 에스트로겐 ( 예를들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐에스트라디올 ), 항에스트로겐 ( 예를들어, 타목시펜 ), 안드로겐 ( 예를들어, 테스토스테론프로피오네이트, 플루옥시메스테론 ), 항안드로겐 ( 예를들어, 플루타미드 ), 고나도트로핀방출호르몬유사체 ( 예를들어, 류프롤리드 ) 를포함하나, 이에제한되지는않는다. 암의치료또는예방을위한본원에기재된방법및조성물에사용될수있는기타작용제는백금배위착물 ( 예를들어, 시스플라틴, 카르보플라틴 ), 안트라센디온 ( 예를들어, 미톡산트론 ), 치환된우레아 ( 예를들어, 히드록시우레아 ), 메틸히드라진유도체 ( 예를들어, 프로카르바진 ), 부신피질억제제 ( 예를들어, 미토탄, 아미노글루테티미드 ) 를포함한다. [0620] [0621] [0622] 안정화된미세관으로인한 G2-M 기에서의세포저지에의해작용하는항암제의예는비제한적으로하기시판약물및개발중의약물을포함한다 : 에르불로졸, 돌라스타틴 10, 미보불린이세티오네이트, 빈크리스틴, NSC , 디스코데르몰리드, ABT-751, 알토리르틴 ( 예컨대, 알토리르틴 A 및알토리르틴 C), 스폰지스타틴 ( 예컨대스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및스폰지스타틴 9), 세마도틴히드로클로라이드, 에포틸론 ( 예컨대에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥시드, 에포틸론 A N-옥시드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B, 21-히드록시에포틸론 D, 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE, 소블리도틴, 빈크리스틴술페이트, 크립토피신 52, 비티레부아미드, 튜부리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘, 온코시딘 A1 피지아놀리드 B, 라울리말리드, 나르코신, 나스카핀, 헤미아스텔린, 바나도센아세틸아세토네이트, 이다노신엘레우테로빈 ( 예컨대데스메틸엘레우테로빈, 데사에틸엘레우테로빈, 이소엘레우테로빈 A, 및 Z-엘레우테로빈카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, 디아존아미드 A, 타칼로놀리드 A, 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴, 미오세베린 B, 레스베라스타틴포스페이트나트륨. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은혈전용해제 ( 예를들어, 알테플라제아니스트레플라제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 또는조직플라스미노겐활성화제 ), 헤파린, 틴자파린, 와파린, 다비가트란 ( 예를들어, 다비가트란에텍실레이트 ), 인자 Xa 억제제 ( 예를들어, 폰다파리눅스, 드라파리눅스, 리바록사반, DX-9065a, 오타믹사반, LY517717, 또는 YM150), 티클로피딘, 클로피도그렐, CS-747 ( 프라수그렐, LY640315), 크시멜라가트란또는 BIBR 1048과공-투여된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은오심또는구토를치료하기위해항구토제와조합하여사용된다. 항구토제는다음을포함하나, 이에제한되지는않는다 : 뉴로키닌-1 수용체길항제, 5HT3 수용체길항제 ( 예컨대온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 팔로노세트론및자티세트론 ), GABA B 수용체효능제 ( 예컨대바클로펜 ), 코르티코스테로이드 ( 예컨대덱사메타손, 프레드니손, 프레드니 솔론등 ), 도파민길항제 ( 예컨대돔페리돈, 드로페리돌, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로메타진, 프로클로르페라진, 메토클로프라미드 ), 항히스타민제 (H1 히스타민수용체길항제, 예컨대 ( 이에제한되지는않음 ) 시클리진, 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 메클리진, 프로메타진, 히드록시진 ), 칸나비노이드 ( 예컨대 ( 이에제한되지는않음 ) 칸나비스, 마리놀, 드로나비놀 ), 및기타 ( 예컨대 ( 이에제한되지는않음 ) 트리메토벤즈아미드 ; 진저, 에메트롤, 프로포폴 ). [0623] [0624] [0625] [0626] 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은빈혈의치료에유용한작용제와조합하여사용된다. 이러한빈혈치료제는예를들어연속적적혈구생성수용체활성화제 ( 예컨대에포에틴-α) 이다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은호중구감소증의치료에유용한작용제와조합하여사용된다. 호중구감소증의치료에유용한작용제의예는호중구의생산및기능을조절하는조혈성장인자, 예컨대인간과립구콜로니자극인자 (G-CSF) 를포함하나, 이에제한되지는않는다. G-CSF의예는필그라스팀을포함한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은방사선요법 ( 또는방사선요법 ) 과조합하여사용된다. 방사선요법은이온화방사선을사용한암및다른질환의치료이다. 방사선요법은국소고형종양, 예컨대피부, 혀, 후두, 뇌, 유방, 전립선, 결장, 자궁및 / 또는자궁경부의암을치료하는데사용될수있다. 이는또한백혈병및림프종 ( 각각혈액-형성세포및림프계의암 ) 을치료하는데사용될수있다. 방사선을암세포로전달하기위한기술은방사성이식물을종양또는체강에직접적으로위치시키는것이다. 이는내부방사선요법으로칭해진다 ( 근접요법, 근접조사및강내조사가내부방사선요법의유형임 ). 내부방사선요법을이용하여, 방사선용량은작은영역에집중되고, 환자는수일동안병원에머무른다. 내부방사

62 선요법은빈번히혀, 자궁, 전립선, 결장및자궁경부의암에사용된다. [0627] [0628] [0629] [0630] 용어 " 방사선요법 " 또는 " 이온화방사선 " 은 α, β 및 γ 방사선및자외선을비롯한 ( 이에제한되지는않음 ) 모든형태의방사선을포함한다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서섬유증을치료또는감소시키는데사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은하나이상의면역억제제와조합되어투여된다. 면역억제요법은이식된기관및조직 ( 예를들어, 골수, 심장, 신장, 간 ) 의거부의치료또는예방 ; 자가면역질환또는필시자가면역기원의질환 ( 예를들어, 류마티스관절염, 중증근무력증, 전신홍반성루푸스, 크론병및궤양성결장염 ) 의치료 ; 및일부다른비-자가면역염증성질환의치료 ( 예를들어, 장기간알레르기성천식제어 ), 및섬유화상태의치료에임상적으로사용된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은코르티코스테로이드와함께투여된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은다음으로부터선택된치료제와함께투여된다 : 칼시뉴린억제제 ( 예컨대 ( 이에제한되지는않음 ) 시클로스포린, 타크롤리무스 ); mtor 억제제 ( 예컨대 ( 이에제한되지는않음 ) 시롤리무스, 에베롤리무스 ); 항증식제 ( 예컨대 ( 이에제한되지는않음 ) 아자티오프린, 미코페놀산 ); 코르티코스테로이드 ( 예컨대 ( 이에제한되지는않음 ) 프레드니손, 코르티손아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손아세테이트, 데옥시코르티코스테론아세테이트, 알도스테론, 히드로코르티손 ); 항체 ( 예컨대 ( 이에제한되지는않음 ) 모노클로날항-IL-2Rα 수용체항체 ( 바실릭시맙, 다클리주맙 ), 폴리클로날항-T-세포항체 ( 항흉선세포글로불린 (ATG), 항림프구글로불린 (ALG)), B-세포길항제, 리툭시맙, 나탈리주맙. 다른치료제는시클로포스파미드, 페니실라민, 시클로스포린, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 피리미딘유사체, 단백질합성억제제, 닥티노마이신, 안트라시클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미트라마이신, 아트감 (R), 티모글로불린 (Thymoglobuline), OKT3, 바실릭시맙, 다클리주맙, 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 인터페론 (IFN-β, IFN-γ), 오피오이드, TNF 결합단백질 ( 인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 골리무맙 ), 레플루노미드, 금티오글루코스, 금티오말레이트, 아우로핀, 술파살라진, 히드록시클로로퀴닌, 미노시클린, 라파마이신, 미코페놀산, 미코페놀레이트모페틸, FTY720, 뿐만아니라 US 7,060,697에수록된것들을포함하나, 이에제한되지는않는다. [0631] [0632] [0633] [0634] 한실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은시클로스포린 A (CsA) 또는타크롤리무스 (FK506) 와조합되어투여된다. 한실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은비-스테로이드성항염증약물 (NSAID) 및코르티코스테로이드 ( 글루코코르티코이드 ) 를비롯한 ( 이에제한되지는않음 ) 항염증제와조합되어포유동물에게투여된다. NSAID는아스피린, 살리실산, 겐티스산, 콜린마그네슘살리실레이트, 콜린살리실레이트, 콜린마그네슘살리실레이트, 콜린살리실레이트, 마그네슘살리실레이트, 나트륨살리실레이트, 디플루니살, 카프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜칼슘, 플루로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케토로락, 케토로락트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트나트륨, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, COX-2 특이적억제제 ( 예컨대 ( 이에제한되지는않음 ) 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, CS-502, JTE-522, L-745,337 및 NS398) 를포함하나, 이에제한되지는않는다. 코르티코스테로이드는베타메타손, 프레드니손, 알클로메타손, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데옥시코르티코스테론, 데소니드, 데스옥시메타손, 데스옥시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루드로코르티손, 플루드록시코르티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로메타손, 히드로코르티손 / 코르티솔, 히드로코르티손아세포네이트, 히드로코르티손부테프레이트, 히드로코르티손부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론아세포네이트, 모메타손푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니손 / 프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 및울로베타솔을포함하나, 이에제한되지는않는다. 한실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은류코트리엔수용체길항제

63 와조합되어투여된다. [0635] [0636] [0637] [0638] 본원에기재된또다른실시양태에서, LPA-의존성또는 LPA-매개상태또는질환, 예컨대아테롬성동맥경화증의치료방법은환자에게본원에기재된화합물, 제약조성물또는의약을, 단지예로서 HMG-CoA 리덕타제억제제 ( 예를들어, 로바스타틴 ; 심바스타틴 ; 디히드록시개방-산심바스타틴, 특히그의암모늄또는칼슘염 ; 프라바스타틴, 특히그의나트륨염 ; 플루바스타틴, 특히그의나트륨염 ; 아토르바스타틴, 특히그의칼슘염 ; NK- 104로도지칭되는니스바스타틴 ; 로수바스타틴을비롯한 ( 이에제한되지는않음 ), 락톤화또는디히드록시개방산형태및제약상허용되는염및에스테르인스타틴 ); 지질-변경효과및다른제약활성을둘다갖는작용제 ; HMG-CoA 신타제억제제 ; 콜레스테롤흡수억제제예컨대에제티미브 ; 콜레스테롤에스테르전달단백질 (CETP) 억제제, 예를들어 JTT-705 및 CP529, 414; 스쿠알렌에폭시다제억제제 ; 스쿠알렌신테타제억제제 ( 스쿠알렌신타제억제제로도공지됨 ); 아실-조효소 A: ACAT-1 또는 ACAT-2의선택적억제제뿐만아니라 ACAT-1 및 -2의이중억제제를비롯한콜레스테롤아실트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제 ; 마이크로솜트리글리세리드전달단백질 (MTP) 억제제 ; 프로부콜 ; 니아신 ; 담즙산격리제 ; LDL ( 저밀도지단백질 ) 수용체유도제 ; 혈소판응집억제제, 예를들어당단백질 IIb/IIIa 피브리노겐수용체길항제및아스피린 ; 인간퍼옥시솜증식자활성화수용체감마 (PPARγ) 효능제, 예를들어통상적으로글리타존으로지칭되는화합물, 예를들어트로글리타존, 피오글리타존및로시글리타존, 및예를들어티아졸리딘디온으로공지된구조적클래스내에포함된화합물뿐만아니라티아졸리딘디온구조적클래스이외의 PPARγ 효능제 ; PPARα 효능제예컨대클로피브레이트, 페노피브레이트예를들어마이크로화페노피브레이트, 및겜피브로질 ; PPAR 이중 α/γ 효능제예컨대 5-[(2,4-디옥소-5- 티아졸리디닐 ) 메틸 ]-2-메톡시-N-[[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-벤즈아미드 (KRP-297로공지됨 ); 비타민 B6 ( 피리독신으로도공지됨 ) 및그의제약상허용되는염예컨대 HCl 염 ; 비타민 B12 ( 시아노코발라민으로도공지됨 ); 폴산또는그의제약상허용되는염또는에스테르예컨대나트륨염및메틸글루카민염 ; 항산화제비타민예컨대비타민 C 및 E 및베타카로틴 ; 베타-차단제 ; 안지오텐신 II 길항제예컨대로사르탄 ; 안지오텐신전환효소억제제예컨대에날라프릴및캅토프릴 ; 칼슘채널차단제예컨대니페디핀및딜티아잠 ; 내피길항제 ; ABC1 유전자발현을증진시키는작용제 ; FXR 및 LXR 리간드 ( 억제제및효능제둘다포함 ); 비스포스포네이트화합물예컨대알렌드로네이트나트륨 ; 및시클로옥시게나제-2 억제제예컨대로페콕시브및셀레콕시브에서선택된하나이상의추가의작용제와조합하여투여하는것을포함한다. 본원에기재된또다른실시양태에서, LPA-의존성또는 LPA-매개상태또는질환의치료를위한방법, 예컨대졸중의요법은환자에게본원에기재된화합물, 제약조성물또는의약을, 단지예로서 COX-2 억제제 ; 산화질소신타제억제제, 예컨대 N-(3-( 아미노메틸 ) 벤질 ) 아세트아미딘 ; Rho 키나제억제제, 예컨대파수딜 ; 안지오텐신 II 유형-1 수용체길항제, 예를들어칸데사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 에프로사르탄, 텔미사르탄및발사르탄 ; 글리코겐신타제키나제 3 억제제 ; 나트륨또는칼슘채널차단제, 예를들어크로베네틴 ; p38 MAP 키나제억제제, 예를들어 SKB ; 트롬복산 AX-신테타제억제제, 예를들어이즈보그렐, 오자그렐, 리도그렐및다족시벤 ; 스타틴 (HMG CoA 리덕타제억제제 ), 예를들어로바스타틴, 심바스타틴, 디히드록시개방-산심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 니스바스타틴, 및로수바스타틴 ; 신경보호제, 예를들어자유라디칼스캐빈저, 칼슘채널차단제, 흥분성아미노산길항제, 성장인자, 항산화제, 예컨대에다라본, 비타민 C, 트롤록스 (TROLOX), 시티콜린및미노시클린, 및반응성성상세포억제제, 예컨대 (2R)-2-프로필옥탄산 ; 베타아드레날린성차단제, 예컨대프로프라놀롤, 나돌롤, 티몰롤, 핀돌롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 에스몰롤및아세부톨롤 ; NMDA 수용체길항제, 예를들어메만틴 ; NR2B 길항제, 예컨대트락소프로딜 ; 5- HTlA 효능제 ; 수용체혈소판피브리노겐수용체길항제, 예를들어티로피반및라미피반 ; 트롬빈억제제 ; 항혈전제, 예컨대아르가트로반 ; 항고혈압제, 예컨대에날라프릴 ; 혈관확장제, 예컨대시클란델레이트 ; 노시셉틴길항제 ; DPIV 길항제 ; GABA 5 역효능제 ; 및선택적안드로겐수용체조절제에서선택된하나이상의추가의작용제와조합하여투여하는것을포함한다. 본원에기재된또다른실시양태에서, LPA-의존성또는 LPA-매개상태또는질환의치료방법, 예컨대간질성방광염의요법은환자에게본원에기재된화합물, 제약조성물또는의약을단지예로서디메틸술폭시드, 오말리주맙및펜토산폴리술페이트로부터선택된하나이상의추가의작용제와조합하여투여하는것을포함한다. 본원에기재된또다른실시양태에서, LPA-의존성또는 LPA-매개상태또는질환의치료방법, 예컨대호흡기장애 ( 예를들어, 천식, COPD 및비염 ) 의요법은환자에게본원에기재된화합물, 제약조성물또는의약을호흡상태의치료에사용되는하나이상의작용제와조합하여투여하는것을포함한다. 호흡상태의치료에사용되는작용제는기관지확장제 ( 예를들어, 교감신경흥분제및크산틴유도체 ), 류코트리엔수용체길항제, 류코트리엔형성억제제, 류코트리엔조절제, 비강충혈제거제, 호흡효소, 폐계면활성제, 항히스타민제 ( 예를들

64 어, 메피라민 ( 피릴아민 ), 안타졸린, 디펜히드라민, 카르비녹사민, 독실아민, 클레마스틴, 디멘히드리네이트, 페니라민, 클로르페나민 ( 클로르페니라민 ), 덱스클로르페니라민, 브롬페니라민, 트리프롤리딘, 세티리진, 시클리진, 클로르시클리진, 히드록시진, 메클리진, 로라타딘, 데슬로라티딘, 프로메타진, 알리메마진 ( 트리메프라진 ), 시프로헵타딘, 아자타딘, 케토티펜, 아크리바스틴, 아스테미졸, 세티리진, 미졸라스틴, 테르페나딘, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 올로파타딘, 레보세티리진, 펙소페나딘 ), 점액용해제, 코르티코스테로이드, 항콜린제, 진해제, 진통제, 거담제, 알부테롤, 에페드린, 에피네프린, 포르모테롤, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 부데소니드, 시클레소니드, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루티카손프로피오네이트, 트리암시놀론아세토니드, 이프라트로퓸브로마이드, 슈도에페드린, 테오필린, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 암브리센탄, 보센탄, 엔라센탄, 시탁센탄, 테조센탄, 일로프로스트, 트레프로스티닐, 피르페니돈, 5-리폭시게나제-활성화단백질 (FLAP) 억제제, FLAP 조절제및 5-LO 억제제를포함하나, 이에제한되지는않는다. [0639] [0640] [0641] [0642] 본원에기재된구체적실시양태에서, LPA-의존성또는 LPA-매개상태또는질환의치료방법, 예컨대천식및 / 또는 COPD의요법은환자에게항염증제를투여하는것을포함한다. 특정실시양태에서, LPA-의존성또는 LPA- 매개상태또는질환의치료방법, 예컨대천식및 / 또는 COPD의요법은환자에게본원에기재된화합물, 제약조성물또는의약을에피네프린, 이소프로테레놀, 오르시프레날린, 기관지확장제, 글루코코르티코이드, 류코트리엔조절제, 비만-세포안정화제, 크산틴, 항콜린제, β-2 효능제, FLAP 억제제, FLAP 조절제또는 5-LO 억제제로부터선택된하나이상의추가의작용제와조합하여투여하는것을포함한다. β-2 효능제는단기-작용 β -2 효능제 ( 예를들어, 살부타몰 ( 알부테롤 ), 레발부테롤, 테르부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤및비톨테롤메실레이트 ) 및장기-작용 β-2 효능제 ( 예를들어, 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤및클렌부테롤 ) 를포함하나, 이에제한되지는않는다. FLAP 억제제및 / 또는 FLAP 조절제는 3-[3-tert-부틸술파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일 )-벤질]-5-( 피리딘-2-일메톡시 )-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, 3-[3- tert-부틸술파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘 -3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시 )-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸 -프로피온산, MK-886, MK-0591, BAY-x1005, 및 US 2007/ , US 2007/ , US 2007/ , US 2007/ 및 US 2007/ ( 이들각각은본원에참조로포함됨 ) 에서발견되는화합물을포함하나, 이에제한되지는않는다. 글루코코르티코이드는베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 플루티카손및모메타손을포함하나, 이에제한되지는않는다. 항콜린제는이프라트로퓸및티오트로퓸을포함하나, 이에제한되지는않는다. 비만세포안정화제는크로모글리케이트및네도크로밀을포함하나, 이에제한되지는않는다. 크산틴은아미노필린, 테오브로민및테오필린을포함하나, 이에제한되지는않는다. 류코트리엔길항제는몬테루카스트, 토메루카스트, 프란루카스트및자피르루카스트를포함하나, 이에제한되지는않는다. 5-LO 억제제는질류톤, VIA-2291 (ABT761), AZ-4407 및 ZD-2138, 및 US 2007/ , WO2007/016784에서발견되는화합물을포함하나, 이에제한되지는않는다. 본원에기재된또다른구체적실시양태에서, LPA-의존성또는 LPA-매개상태또는질환의치료방법, 예컨대알레르기성질환또는상태의요법은환자에게본원에기재된화합물, 제약조성물또는의약을, 단지예로서항히스타민제, 류코트리엔길항제, 코르티코스테로이드및충혈제거제로부터선택된하나이상의추가의작용제와조합하여투여하는것을포함한다. 류코트리엔길항제는몬테루카스트, 토메루카스트, 프란루카스트및자피르루카스트를포함하나, 이에제한되지는않는다. 한측면에서, 본원에기재된 LPA 수용체길항제는, 천식을치료하는데사용되는하나이상의작용제, 예를들어 ( 이에제한되지는않음 ): 조합흡입기 ( 플루티카손및살메테롤경구흡입 ( 예를들어, 애드베어 (Advair))); 흡입용베타-2 효능제 ( 알부테롤흡입기 ; 알부테롤네뷸라이저용액 ; 포르모테롤 ; 이소프로테레놀경구흡입 ; 레발부테롤 ; 메타프로테레놀흡입 ; 피르부테롤아세테이트경구흡입 ; 살메테롤에어로졸흡입 ; 살메테롤분말흡입 ; 테르부탈린흡입기 ); 흡입용코르티코스테로이드 ( 베클로메타손경구흡입 ; 부데소니드흡입용액 ; 부데소니드흡입기 ; 플루니솔리드경구흡입 ; 플루티카손흡입에어로졸 ; 경구흡입용플루티카손분말 ; 모메타손흡입분말 ; 트리암시놀론경구흡입 ); 류코트리엔조절제 ( 몬테루카스트 ; 자피르루카스트 ; 질류톤 ); 비만세포안정화제 ( 크로몰린흡입기 ; 네도크로밀경구흡입 ); 모노클로날항체 ( 오말리주맙 ); 경구베타-2 효능제 ( 알부테롤경구시럽 ; 알부테롤경구정제 ; 메타프로테레놀 ; 테르부탈린 ); 기관지확장제 ( 아미노필린 ; 옥스트리필린 ; 테오필린 ) 와조합되어투여된다. 한측면에서, 본원에기재된 LPA 수용체길항제는알레르기를치료하는데사용되는하나이상의작용제, 예를들어 ( 이에제한되지는않음 ): 항히스타민제및충혈제거제조합 ( 세티리진및슈도에페드린 ; 데스로라타딘및슈도에페드린 ER; 펙소페나딘및슈도에페드린 ; 로라타딘및슈도에페드린 ); 항히스타민제 ( 아젤라스틴비강스프레이 ; 브롬페니라민 ; 브롬페니라민경구현탁액 ; 카르비녹사민 ; 세티리진 ; 클로르페니라민 ; 클레마스틴 ; 데스

65 로라타딘 ; 덱스클로르페니라민 ER; 덱스클로르페니라민경구시럽 ; 디펜히드라민경구 ; 펙소페나딘 ; 로라타딘 ; 프로메타진 ); 충혈제거제 ( 슈도에페드린 ); 류코트리엔조절제 ( 몬테루카스트 ; 몬테루카스트과립 ); 비강항콜린제 ( 이프라트로퓸 ); 비강코르티코스테로이드 ( 베클로메타손비강흡입 ; 부데소니드비강흡입기 ; 플루니솔리드비강흡입 ; 플루티카손비강흡입 ; 모메타손비강스프레이 ; 트리암시놀론비강흡입 ; 트리암시놀론비강스프레이 ); 비강충혈제거제 ( 페닐에프린 ); 비강비만세포안정화제 ( 크로몰린비강스프레이 ) 와조합되어투여된다. [0643] [0644] [0645] [0646] [0647] [0648] [0649] [0650] [0651] [0652] 한측면에서, 본원에기재된 LPA 수용체길항제는만성폐쇄성폐질환 (COPD) 을치료하는데사용되는하나이상의작용제, 예를들어 ( 이에제한되지는않음 ): 항콜린제 - 이프라트로퓸브로마이드경구흡입 ; 조합흡입기 ( 알부테롤및이프라트로퓸 ( 예를들어, 콤비벤트 (Combivent), 듀오넵 (DuoNeb)); 플루티카손및살메테롤경구흡입 ( 예를들어, 애드베어 )); 코르티코스테로이드 ( 덱사메타손정제 ; 플루드로코르티손아세테이트 ; 히드로코르티손정제 ; 메틸프레드니솔론 ; 프레드니솔론액체 ; 프레드니손경구 ; 트리암시놀론경구 ); 흡입용베타-2 효능제 ( 알부테롤흡입기 ; 알부테롤네뷸라이저용액 ; 포르모테롤 ; 이소프로테레놀경구흡입 ; 레발부테롤 ; 메타프로테레놀흡입 ; 피르부테롤아세테이트경구흡입 ; 살메테롤에어로졸흡입 ; 살메테롤분말흡입 ; 테르부탈린흡입기 ); 흡입용코르티코스테로이드 ( 베클로메타손경구흡입 ; 부데소니드흡입용액 ; 부데소니드흡입기 ; 플루니솔리드경구흡입 ; 플루티카손흡입에어로졸 ; 경구흡입용플루티카손분말 ; 트리암시놀론경구흡입 ); 점액용해제 ( 구아이페네신 ); 경구베타-2 효능제 ( 알부테롤경구시럽 ; 알부테롤경구정제 ; 메타프로테레놀 ; 테르부탈린 ); 기관지확장제 ( 아미노필린 ; 옥스트리필린 ; 테오필린 ) 와조합되어투여된다. 한실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은흡입용코르티코스테로이드와조합되어환자에게투여된다. 한실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은베타2-아드레날린성수용체효능제와조합되어환자에게투여된다. 한실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은단기작용베타2-아드레날린성수용체효능제와조합되어환자에게투여된다. 한실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은장기-작용베타2-아드레날린성수용체효능제와조합되어환자에게투여된다. 한실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제 (UGT) 의억제제인하나이상의작용제와조합되거나또는조합되어투여된다. UGT 억제제는 U.S. 2003/ ; U.S. 2004/ 에기재된것들을포함한다. 일부실시양태에서, UGT 억제제의공-투여는투여될화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의보다낮은용량을가능하게한다. 상기조합물의개별화합물은별도로또는조합된제약제제로순차적으로또는동시에투여된다. 한실시양태에서, 개별화합물은조합된제약제제로동시에투여될것이다. 공지된치료제의적절한용량은당업자가인지하고있을것이다. 본원에언급된조합물은제약상허용되는희석제 ( 들 ) 또는담체 ( 들 ) 와함께제약조성물의형태로사용하기위해편리하게제공된다. 키트 / 제조품본원에기재된용도의치료방법에사용하기위해, 키트및제조품이또한본원에기재된다. 이러한키트는하나이상의용기예컨대바이알, 튜브등을수용하기위해구획화된운반체, 포장, 또는용기 ( 각각의용기 ( 들 ) 는본원에기재된방법에사용될개별성분중하나를포함함 ) 를포함한다. 적합한용기는예를들어병바이알, 시린지및시험튜브를포함한다. 한실시양태에서, 용기는다양한물질, 예컨대유리또는플라스틱으로부터형성된다. 본원에제공된제조품은포장재료를포함한다. 포장제약제품에사용하기위한포장재료는예를들어 U.S. 특허번호 5,323,907, 5,052,558 및 5,033,252를포함한다. 제약포장재료의예는블리스터팩, 병, 튜브, 백, 용기, 병, 및선택된제제및의도된투여및치료방식에적합한임의의포장재료를포함하나, 이에제한되지는않는다. 본원에제공된화합물및조성물의다수의제제는 LPA 수용체의길항작용이유익한임의의질환, 장애또는상태를위한다양한치료인것으로고려된다. 예를들어, 용기 ( 들 ) 는화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을, 임의로본원에개시된또다른작용제와의조성물또는조합물로포함한다. 이러한키트는임의로본원에기재된방법에서의그의

66 용도와관련된식별설명서또는표지또는지침서를포함한다. [0653] [0654] [0655] [0656] [0657] [0658] [0659] [0660] [0661] [0662] [0663] 키트는전형적으로내용물및 / 또는사용지침이수록된표지, 및사용지침서가있는포장삽입물을포함한다. 지침서의세트가또한전형적으로포함될것이다. 한실시양태에서, 표지는용기상에있거나, 또는그와함께있다. 한실시양태에서, 표지를형성하는문자, 숫자또는다른기호가용기자체에부착되거나, 몰딩되거나에칭될경우에표지는용기상에있고 ; 이것이또한용기를보유하는수용기또는운반체내에, 예를들어포장삽입물로서존재할경우에용기와함께있다. 한실시양태에서, 표지는내용물이특정치료용도를위해사용되어야함을을나타내는데사용된다. 표지는또한본원에기재된방법에서와같이내용물을사용하기위한지시를나타낸다. 특정실시양태에서, 제약조성물은본원에제공된화합물을함유하는하나이상의단위투여형태를함유하는팩또는분배기장치내에제공된다. 팩은, 예를들어금속또는플라스틱호일, 예컨대블리스터팩을포함한다. 한실시양태에서, 팩또는분배기장치는투여에대한지침서를동반한다. 한실시양태에서, 팩또는분배기는또한약제의제조, 사용또는판매를규제하는정부기관에의해규정된형태로용기와함께있는안내문을동반하며, 상기안내문은인간또는수의학적투여를위한약물의형태의상기기관에의한승인을반영한다. 이러한안내문은, 예를들어처방약물또는승인된생성물삽입물에대해미국식품의약품국에의해승인된표지이다. 한실시양태에서, 상용가능한제약담체중에제제화된본원에제공된화합물을함유하는조성물이또한제조되고, 적절한용기내에위치되고, 지시된상태의치료에대해표지된다. 본원에사용된바와같이, 본원에기재된제약상허용되는염을포함하는것으로기재된제약조성물, 예를들어액체용액이염의결합및 / 또는해리된형태를포함하는제약조성물을포함한다는것을이해해야한다. 따라서, 예를들어화합물 2의수용액을포함하는본원에기재된제약조성물은나트륨양이온의집단및 1-{4'- [3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실레이트음이온의집단을포함하는조성물을포함한다. 실시예본원에개시된방법을수행하기위한하기성분, 제제, 과정및절차는상기기재된것에상응한다. 하기절차는화합물 1 또는그의제약상허용되는염및 / 또는용매화물을포함하는제제, 및그의약동학적프로파일및약역학효과의특히예시적이고, 비제한적인실시양태를기재한다. 단지예로서, 화합물 1은미국특허출원 12,793,440에요약된바와같이, 또는본원에요약된바와같이임의로제조된다. 실시예 1: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의합성단계 1: 3-메틸아미노-부트-2-엔산메틸에스테르 : MeOH (30mL) 중메틸아세토아세테이트 (29.4g, 253mmol) 의용액에메틸아민 (EtOH 중 33 중량 %; 48mL, 385mmol) 을실온에서적가하였다. 반응물을 1 시간동안교반한다음, 농축시키고, 건조시켜표제화합물을백색결정질고체로서수득하였다. 단계 2: 2-(4-브로모-벤조일 )-3-옥소-부티르산메틸에스테르 : THF (70mL) 중 3-메틸아미노-부트-2-엔산메틸에스테르 (5.0g, 39.1mmol) 에피리딘 (3.7mL) 을첨가하였다. 혼합물을 0 로냉각시키고, THF (30mL) 중 4-브로모벤조일클로라이드 (8.55g, 39.1mmol) 를 2 분에걸쳐적가하였다. 반응물을 1 시간에걸쳐실온으로가온하고, 이어서실온에서밤새교반하였다. 수성후처리로표제화합물을수득하였다. 단계 3: 5-(4-브로모-페닐 )-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산메틸에스테르 : 2-(4-브로모-벤조일 )-3-옥소-부티르산메틸에스테르 (11g, 39mmol) 및히드록실아민히드로클로라이드 (2.66g, 39mmol) 를아세트산 (50mL) 중에서합하고, 반응물을 115 에서 1 시간동안교반하였다. 냉각시킨후, 수성후처리로표제화합물을수득하였다. 단계 4: 5-(4-브로모-페닐 )-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 : 수산화리튬 (2g, 47.7mmol) 을 MeOH (50mL) 및 H 2 O (10mL) 중 5-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 메틸 - 이속사졸 -4- 카르복실산메틸에스테르 (7g, 23.6mmol) 의용액에첨가하고, 반응물을 60 에서 1 시간동안교반하였다. 산성후처리로표제화합물을수득하였다. [0664] 단계 5: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸에스테르 : 5-(4-브로모-페닐 )-3- 메틸-이속사졸-4-카르복실산 (2.0g, 7.09mmol) 및트리에틸아민 (0.99mL, 7.09mmol) 을톨루엔 (50mL) 중에용해시켰다. 디페닐포스포릴아지드 (1.5mL, 7.09mmol) 를첨가하고, 이어서 (R)-(+)-1-페닐에틸알콜 (0.865g, 7.09mmol; 상업적으로입수가능하거나, 또는본원또는예를들어문헌 [E.J. Corey et al. J. Am. Chem

67 1987, 109, ] 에기재된절차를이용하여제조함 ) 을첨가하고, 반응물을 80 에서 4 시간동안교반하 였다. 혼합물을농축시키고, 잔류물을실리카겔크로마토그래피에의해정제하여표제화합물을수득하였다. [0665] 단계 6: 1-{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1- 페닐 - 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5- 일 ]- 비페닐 -4- 일 }- 시클로프로판카르복 실산 : [5-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 메틸 - 이속사졸 -4- 일 ]- 카르밤산 (R)-1- 페닐 - 에틸에스테르 (0.248g, 0.62mmol), 4- (1'- 카르복실 - 시클로프로필 ) 페닐보론산 (0.160g, 0.62mmol), 및탄산나트륨 (0.155g, 1.85mmol) 을 2:1 DME:H 2 O 중에서합하였다. 용액을 N 2 로 10 분동안퍼징한다음, 비스 ( 트리페닐포스핀 ) 팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.047g, 0.06mmol) 를첨가하였다. 반응물을 N 2 로추가로 10 분동안퍼징한다음, 밀봉된튜브중에서 80 에서 2 시간동안교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H 2 O 사이에분배하고, 수성층을 EtOAc로추출하였다. 합한유기층을 MgSO 4 상에서건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을실리카겔크로마토그래피에의해정제하여표제화합물을수득하였다. 질량스펙트럼데이터 (M+H) = 483. [0666] [0667] [0668] [0669] 실시예 2: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의대안적합성단계 1: 1-( 비페닐-4-일 ) 시클로프로판카르보니트릴 : 4-페닐-페닐아세토니트릴 (VWR 사이언티픽, 100 g, 518 mmol) 을실온에서물 (175 ml) 및톨루엔 (500 ml) 중 KOH (174 g, 3.1 mol) 의용액에첨가하였다. 테트라부틸암모늄브로마이드 (8.33g, 26 mmol) 에이어서 1,2 디브로모에탄 (116.3 g, 622 mmol) 을첨가하고, 용액을 60 로 4 시간동안가열하였다. 10 ml 디브로모에탄을첨가하고, 60 에서추가로 20 시간동안계속가열하였다. 반응이대략 50% 완료되었다. KOH (116 g, 622 mmol), 디브로모에탄 (20 ml) 및테트라부틸암모늄브로마이드 (8.33 g, 26 mmol) 를첨가하고, 추가로 24 시간동안 80 로가열하였다. TLC (20% EtOAc/hex) 에의해반응이완료되었다. 유기층을물 (500 ml) 로 1회, 묽은염산 (500 ml, ph ~3) 으로 1회추출하였다. 유기층을증발시켜생성물을수득하였다. 단계 2: 1-( 비페닐-4-일 ) 시클로프로판카르복실산 : 1-( 비페닐-4-일 ) 시클로프로판카르보니트릴 (112 g, 511 mmol), KOH (114 g, 2.04 mol) 및에틸렌글리콜 (400 ml) 을 3 시간동안 170 로가열하였다. 용액을실온으로냉각시키고, 물 (900 ml) 에붓고, 용액을 ~150 ml 진한 HCl ( 천천히 ) 을사용하여산성화시키자, 생성물이침전되었다. 생성물을여과하고, 500 ml 물로세척하였다. 고체를물 (800 ml) 중에재현탁시키고, ~ 15 분동안교반하고, 여과하였다. 생성된습윤고체를진공하에밤새 80 에서건조시켜생성물을수득하였다. 단계 3: 1-( 비페닐-4-일 ) 시클로프로판카르복실산에틸에스테르 : 1-( 비페닐-4-일 ) 시클로프로판카르복실산 (116 g, 487 mmol), 에탄올 (400 ml) 및황산 (50 ml) 을환류하에 16 시간동안가열하였다. 생성물을 CH 2 Cl 2 (500 ml) 로추출하고, 물 (800 ml) 을건조시키고, 여과하고, 증발시켜생성물을수득하였다. [0670] 단계 4: 1-(4'- 아세틸비페닐 -4- 일 ) 시클로프로판카르복실산에틸에스테르 : CH 2 Cl 2 (450 ml) 중 1-( 비페닐-4-일 ) 시클로프로판카르복실산에틸에스테르 (90 g, 376 mmol) 에아세틸클로라이드 (31.7 g, 406 mmol) 에이어서염화알루미늄 (94.5 g, 710 mmol) 을 ~ 30 분에걸쳐첨가하였다. 용액을실온에서 2 시간동안교반하였다. 반응물을 1 M HCl (500 ml) 에천천히붓고, 유기층을분리하였다. 유기층을물 (500 ml) 로 2회세척하고, 건조시키고 (MgSO 4 ), 여과하고, 증발시켜생성물을수득하였다. [0671] [0672] [0673] 단계 5: 4'-(1-( 에톡시카르보닐 ) 시클로프로필 ) 비페닐-4-카르복실산 : ~ 10 에서디옥산 (200 ml) 중 1-(4'-아세틸비페닐-4-일 ) 시클로프로판카르복실산에틸에스테르 (10.1 g, 33 mmol) 에물 (150 ml) 중브로민 (26.4 g, 165 mmol), 수산화나트륨 (22.4 g, 561 mmol) 의용액을첨가하였다. 용액을실온에서 30 분동안교반하고, 물 (500 ml) 에붓고, 묽은염산으로산성화시켰다. 메타중아황산나트륨을갈색브로민색상이사라질때까지첨가하였다. 생성물을여과하고, 40 에서진공하에밤새건조시켜 4'-(1-( 에톡시카르보닐 ) 시클로프로필 ) 비페닐- 4-카르복실산 10 g을수득하였다. 단계 6: 3-메틸아미노-부트-2-엔산벤질에스테르 : 에탄올 (30 ml) 중벤질아세토아세테이트 (29 g, 151 mmol) 에메틸아민 ( 에탄올중 33%, 7.02 g, 226 mmol) 을첨가하였다. 용액을실온에서 2 시간동안교반한다음, 증발시켜황색오일을수득하였다. 단계 7: 에틸 1-(4'-(2-( 벤질옥시카르보닐 )-3-( 메틸아미노 ) 부트-2-에노일 ) 비페닐-4-일 ) 시클로프로판카르복실레이트 : 4'-(1-( 에톡시카르보닐 ) 시클로프로필 ) 비페닐-4-카르복실산 (80 g, 258 mmol), 디클로로에탄 (400 ml), DMF (0.1 ml), 티오닐클로라이드 (2.3 ml, 32 mmol) 를 80 로 1.5 시간동안가열하였다. ( 소량의분취액

68 (100 μl ) 을아세토니트릴및중벤질아민의용액에첨가하고 LCMS에의해벤질아미드에대해분석하여산클로라이드형성을모니터링하였고 ; LCMS에의해출발물질이관찰되지않았다 ). 용액을회전증발기상에서암색오일로증발시키고, THF (400 ml) 중엔아민 (68.4 g, 335 mmol), 피리딘 (44.8 g, 568 mmol) 의용액을첨가하였다. 용액을 50 에서 2 시간동안교반한다음, 회전증발기를이용하여휘발성물질을증발시켜조생성물을암색반고체로서수득하였다. [0674] 단계 8: 벤질 5-(4'-(1-( 에톡시카르보닐 ) 시클로프로필 ) 비페닐-4-일 )-3-메틸이속사졸-4-카르복실레이트 : 이전반응으로부터의조물질에히드록실아민히드로클로라이드 (26.7 g, 387 mmol) 및아세트산 (400 ml) 을첨가하였다. 용액을 95 로 1 시간동안가열하고, 실온으로냉각시키고, CH 2 Cl 2 및물 (3회) 로추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2 로용리시키면서실리카 (SiO2 ~200 g) 의플러그를통해진행시켜 정제한다음, 에탄올중에서재결정화하여생성물을수득하였다. [0675] [0676] [0677] [0678] [0679] 단계 9: 5-(4'-(1-( 에톡시카르보닐 ) 시클로프로필 ) 비페닐-4-일 )-3-메틸이속사졸-4-카르복실산 : THF (300 ml) 중벤질에스테르 (54 g, 112 mmol) 를질소로 20 분동안탈기하였다. 활성탄상 10% 팔라듐 (1.2 g, 1.1 mmol) 을첨가하고, 용액을풍선을통해수소로폭기하였다. 수소의풍선을상부공간에유지하고, 용액을 20 시간동안교반하였다. 반응물을셀라이트를통해여과하고, 증발건조시켰다. 고체를 1/1 헥산 / 에틸아세테이트의용액 (~300 ml) 으로연화처리하고, 여과하여생성물을수득하였다. 모액을증발시키고, 이어서 1/1 헥산에틸아세테이트로고체를연화처리하여추가의생성물을수득하였다. 단계 10: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산에틸에스테르 : 톨루엔 (5 ml) 중단계 9로부터의산 (0.5 g, 1.28 mmol) 에 (R)-1-페닐에탄올 (0.16 g, 1.34 mmol), 트리에틸아민 (0.26 g, 2.56 mmol) 및디페닐포스포릴아지드 (0.39 g, 1.4 mmol) 를첨가하였다. 용액을 80 로 1 시간동안가열하고, 실온으로냉각시키고, 물로 3회추출하였다. 유기층을건조시키고, 증발시켜 0.61 g을수득하였다. 생성물을칼럼 0 40% EtOAc/hex에의해추가로정제하여생성물을수득하였다. 단계 11: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 : 메탄올 (300 ml) 중에틸에스테르 (22.7 g, 44 mmol) 에수산화리튬 (9.1 g, 222 mmol) 을첨가하였다. 용액을 65 로 2 시간동안가열하고, 메틸렌클로라이드로추출하고, 묽은염산으로세척하였다. 유기층을건조시키고, 증발시켜생성물을수득하였다. 실시예 3: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의대안적합성단계 1: 1-( 비페닐-4-일 ) 시클로프로판카르복실산이소프로필에스테르 : 1-( 비페닐-4-일 ) 시클로프로판카르복실산 (10 g, 42 mmol), 이소프로판올 (100 ml), 티오닐클로라이드 (6.8 ml, 92 mmol) 를 65 로 4 시간동안가열하였다. 황산 (20 ml) 을첨가하고, 65 에서밤새가열하였다. 생성물을 CH 2 Cl 2 로추출하고, 물 (2X) 을건조시 키고, 증발시켜생성물을수득하였다. [0680] 단계 2: 1-(4'- 아세틸비페닐 -4- 일 ) 시클로프로판카르복실산이소프로필에스테르 : CH 2 Cl 2 (100 ml) 중 1-( 비페 닐-4-일 ) 시클로프로판카르복실산이소프로필에스테르 (10.2 g, 36 mmol) 에염화알루미늄 (10.2 g, 76.5 mmo l) 에이어서아세틸클로라이드 (5.97 g, 76.5 mmol) 를첨가하였다. 용액을실온에서 1.5 시간동안교반한다음, 물에천천히부었다. 유기층을분리하고, 나트륨칼륨타르트레이트용액 (250 ml 물중 20 g) 을사용하여 1회추출하였다. 유기층을건조시키고, 증발시켜생성물을수득하였다. [0681] [0682] 단계 3: 4'-(1-( 이소프로폭시카르보닐 ) 시클로프로필 ) 비페닐-4-카르복실산 : ~ 10 에서디옥산 (200 ml) 중 1- (4'-아세틸비페닐-4-일) 시클로프로판카르복실산이소프로필에스테르 (11.6 g, 36 mmol) 에물 (150 ml) 중브로민 (28.8 g, 180 mmol), 수산화나트륨 (24.5 g, 612 mmol) 의용액을첨가하였다. 용액을실온에서 30 분동안교반하고, 물 (500 ml) 에붓고, 묽은염산으로산성화시켰다. 메타중아황산나트륨을갈색브로민색상이사라질때까지첨가하였다. 생성물을여과하고, 40 에서진공하에밤새건조시켜생성물을수득하였다. 단계 4: 이소프로필 1-(4'-(2-( 벤질옥시카르보닐 )-3-( 메틸아미노 ) 부트-2-에노일 ) 비페닐-4-일 ) 시클로프로판카르복실레이트 : 4'-(1-( 이소프로폭시카르보닐 ) 시클로프로필 ) 비페닐-4-카르복실산 (9.2 g, 28 mmol), 디클로로에탄 (50 ml), DMF (0.1 ml), 티오닐클로라이드 (5.5 ml, 62 mmol) 를 75 로 1.5 시간동안가열하였다. ( 소량의분취액 (100 μl ) 을아세토니트릴및중벤질아민의용액에첨가하고 LCMS에의해벤질아미드에대해분석하여

69 산클로라이드형성을모니터링하였고 ; LCMS에의해출발물질이관찰되지않았다 ). 용액을회전증발기상에서증발시키고, THF (10 ml) 를첨가하였다. THF 중산클로라이드의용액을시린지를통해 THF (50 ml) 중 3-메틸아미노-부트-2-엔산메틸에스테르 (4.0 g, 31.2 mmol) 및피리딘 (5.5 ml, 70 mmol) 의용액에첨가하였다. 용액을실온에서밤새교반하였다. 휘발성물질을회전증발기상에서증발시켜조생성물을수득하였다. [0683] 단계 5: 메틸 5-(4'-(1-( 이소프로폭시카르보닐 ) 시클로프로필 ) 비페닐 -4- 일 )-3- 메틸이속사졸 -4- 카르복실레이트 : 이전반응으로부터의조물질에히드록실아민히드로클로라이드 (2.9 g, 42 mmol) 및아세트산 (50 ml) 을첨가 하였다. 용액을 100 로 30 분동안가열하고, 실온으로냉각시키고, CH 2 Cl 2 및물 (4 회, 2 회및 3 회에중탄산 나트륨으로염기성으로만듦 ) 로추출하였다. 유기상을건조시키고, 증발시키고, 칼럼 (220 g 실리카 ; 0 20% EtOAc/ 헥산 ) 에의해정제하여생성물을수득하였다. [0684] [0685] [0686] [0687] [0688] 단계 6: 5-(4'-(1-( 프로폭시카르보닐 ) 시클로프로필 ) 비페닐-4-일 )-3-메틸이속사졸-4-카르복실산 : THF (100 ml) 및에탄올 (20 ml) 중단계 5로부터의메틸에스테르 (5.2 g, 12.4 mmol) 에물 (40mL) 중수산화나트륨 (1.5 g, 37.2 mmol) 의용액을첨가하였다. 용액을실온에서 3 시간교반하였다. ~ 50 ml 용매를증발시키고, 200 ml 물을첨가하였다. 묽은염산을사용하여 (ph 2로 ) 용액으로부터생성물을침전시켰다. 생성물을여과에의해단리하여생성물을수득하였다. 단계 7: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산이소프로필에스테르 : 톨루엔 (50 ml) 중단계 6으로부터의산 (4.0 g, 10 mmol) 에 R-1-페닐에탄올 (1.33 g, 11 mmol), 트리에틸아민 (2.02 g, 20 mmol) 및디페닐포스포릴아지드 (3.16 g, 11.5 mmol) 를첨가하였다. 용액을 80 로 1 시간동안가열하고, 실온으로냉각시키고, 물로 3회추출하였다. 유기층을건조시키고, 증발시켜생성물을수득하였다. 단계 8: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 : THF (30 ml), MeOH (10 ml) 중단계 7로부터의이소프로필에스테르 (5.2 g, 10 mmol) 에물 (10 ml) 중 NaOH (2 g, 50 mmol) 를첨가하였다. 용액을 65 로 5 시간동안가열하였다. 용액을실온으로냉각시키고, 메틸렌클로라이드및묽은염산으로추출하였다. 유기부를건조시키고, 증발시키고, 생성물을칼럼크로마토그래피 (0 60% EtOAc/ 헥산 ) 에의해정제하여생성물을수득하였다. 실시예 4: 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일 )-페닐]-시클로프로판카르복실산에틸에스테르의합성단계 1: 1-(4-브로모-페닐 )-시클로프로판카르보니트릴 : 수산화칼륨 (14.3g, 255mmol) 을 H 2 O (5mL) 및톨루엔 (40mL) 중에용해시켰다. 4-브로모페닐아세토니트릴 (5.0g, 25.5mmol) 및테트라부틸암모늄브로마이드 (0.41g, 1.3mmol) 를첨가하고, 이어서 1,2-디브로모에탄 (3.25mL, 38mmol) 을 10 분에걸쳐적가하였다. 반응물을실온에서 2 시간동안교반한다음, 후처리하여표제화합물을수득하였다. [0689] [0690] [0691] 단계 2: 1-(4-브로모-페닐 )-시클로프로판카르복실산 : 1-(4-브로모-페닐 )-시클로프로판카르보니트릴 (5g, 22.5mmol) 및수산화칼륨 (5g, 89.3mmol) 을에틸렌글리콜 (70mL) 중에서합하고, 반응물을 180 에서 4 시간동안교반하였다. 혼합물을 H 2 O에붓고, 산성화시키고, 여과하여표제화합물을수득하였다. 단계 3: 1-(4-브로모-페닐 )-시클로프로판카르복실산에틸에스테르 : EtOH (50mL) 중 1-(4-브로모-페닐 )-시클로프로판카르복실산 (5g, 20.7mmol) 을황산 (2mL) 으로처리하고, 반응물을 75 에서 1 시간동안교반하였다. 혼합물을후처리하여표제화합물을수득하였다. 단계 4: 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일 )-페닐]-시클로프로판카르복실산에틸에스테르 : 1-(4-브로모-페닐 )-시클로프로판카르복실산에틸에스테르 (3.6g, 13.4mmol), 비스 ( 피나콜레이토 ) 디보론 (3.37g, 16.1mmol), 및아세트산칼륨 (2.8g, 29mmol) 을 1,4-디옥산 (30mL) 중에서합하였다. 용액을 N 2 로 10 분동안퍼징한다음, (1,1'- 비스 ( 디페닐포스피노 ) 페로센 )- 디클로로팔라듐 (II) (0.50g, 0.65mmol) 을첨가하고, 반응물을 80 로 2 시간동안가열하였다. 수성후처리에이어서실리카겔크로마토그래피 ( 헥산중 0-30% EtOAc) 에의해표제화합물을수득하였다. [0692] [0693] 실시예 5: 1-{4'-[3- 메틸 -4-((S)-1- 페닐 - 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5- 일 ]- 비페닐 -4- 일 }- 시클로프로판카르 복실산의합성 단계 1: (S)-[5-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 메틸 - 이속사졸 -4- 일 ]- 카르밤산 1- 페닐 - 에틸에스테르 : 실시예 1, 단계 5 에

70 기재된절차에따라다음의출발물질 : 5-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 메틸 - 이속사졸 -4- 카르복실산및 (S)-(-)-1- 페닐에 탄올 ( 상업적으로입수가능하거나, 또는본원또는예를들어문헌 [E.J. Corey et al. J. Am. Chem. 1987, 109, ] 에기재된절차를이용하여제조함 ) 을사용하여제조하였다. [0694] [0695] 단계 2: 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산에틸에스테르 : 실시예 1, 단계 6에기재된절차에따라다음의출발물질 : (S)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일 ]-카르밤산 1-페닐-에틸에스테르및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일 )-페닐 ]-시클로프로판카르복실산에틸에스테르를사용하여제조하였다. 단계 3: 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 : 2:1 MeOH:H 2 O 중 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시 클로프로판카르복실산에틸에스테르 (1 당량 ) 에수산화리튬 (3-10 당량 ) 을첨가하고, 분석용 LCMS에의해출발물질이나타나지않을때까지반응물을실온에서교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl을사용하여산성화시키고, EtOAc로추출하였다. 합한유기층을건조시키고, 여과하고, 농축시켜표제화합물을수득하였다. 질량스펙트럼데이터 (M+H) = 483. [0696] [0697] [0698] [0699] [0700] 실시예 6: 라세미 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산의합성실시예 1에기재된절차와유사한방식으로 (R)-1-페닐-에탄올대신에 (R/S)-1-페닐-에탄올을사용하여제조하였다. 질량스펙트럼데이터 (M+H) = 483. 실시예 7: 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시-d9-카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산의합성단계 1: 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시-d9-카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산에틸에스테르 : 실시예 1, 단계 5에기재된절차에따라다음의출발물질 : 5-[4'-(1-에톡시카르보닐-시클로프로필 )-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4- 카르복실산및 1-페닐에탄올-d9 ( 카르보코어 (Carbocore) 로부터입수 ) 를사용하여제조하였다. 단계 2: 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시-d9-카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 : 2:1 MeOH:H 2 O 중 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시-d9-카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시 클로프로판카르복실산에틸에스테르 (1 당량 ) 에수산화리튬 (3-10 당량 ) 을첨가하고, 분석용 LCMS에의해출발물질이나타나지않을때까지반응물을실온에서교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl을사용하여산성화시키고, EtOAc로추출하였다. 합한유기층을건조시키고, 여과하고, 농축시켜표제화합물을수득하였다. 질량스펙트럼데이터 (M+H) = 492. [0701] [0702] [0703] [0704] [0705] 일부실시양태에서, 질량분광측정데이터 ( 질량스펙트럼데이터 ) 는시마즈 (Shimadzu) LCMS 2010A 상에서수득하였다. 실시예 8: 결정질 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의제조화합물 1 20 mg을 HPLC 바이알에칭량하였다. 에탄올 40 μl를첨가하고, 바이알을환류하에뜨거운공기총을이용하여가열하였다. 용액을주위온도로냉각시키고, 고체를여과하였다. XRPD에의해결정시, 결정질화합물 1 ( 패턴 1) 을수득하였다. 에탄올로부터기재된것과동일한방식으로, 다음의용매또한결정질화합물 1 ( 패턴 1) 을제공하였다 : 메탄올, 2-메톡시에탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 부틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아니솔, 톨루엔. 가열하에, 5 부피 ( 즉 100 μl ) 의다음의용매또한결정질화합물 1 ( 패턴 1) 을제공하였다 : 니트로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 쿠멘. 화합물 1을주위온도에서 2 부피 ( 즉, 40 μl ) 의하기용매중에용해시켰다 : 1-4-디옥산, 테트라히드로푸란. 바이알의마개를열고, 천천히증발되도록하였다. 이로써결정질화합물 1 ( 패턴 1) 을수득하였다. 또다른실시양태에서, 화합물 mg을 0.2 ml 아세토니트릴및 0.1 ml H 2 O 중에용해시켰다. 생성된용액 을커버하고 50 에서천천히증발시켰다. 5 일후에용액으로부터침상형결정을수득하였다. 이로써결정질 화합물 1 ( 패턴 1) 을수득하였다

71 [0706] 또다른실시양태에서, 화합물 mg 을 0.2 ml 이소프로필알콜및 0.1 ml H 2 O 중에용해시켰다. 생성된용 액을커버하고, 50 에서천천히증발시켰다. 3 일후에용액으로부터침상형결정을수득하였다. 이로써결 정질화합물 1 ( 패턴 1) 을수득하였다. [0707] 한실시양태에서, 화합물 mg 을 0.2 ml 메탄올및 0.05ml H 2 O 중에용해시켰다. 생성된용액을커버하고, 50 에서천천히증발시켰다. 3 일후에용액으로부터침상형결정을수득하였다. 이로써결정질화합물 1 ( 패턴 2) 을수득하였다. 또다른실시양태에서, 화합물 mg을메탄올 0.98 ml 및테트라히드로푸란 0.12 ml 중에용해시켰다. 용액을증발건조시키고, 이어서다음으로충전하였다 : a) 아세토니트릴 1 ml 및물 1 ml; 또는 b) 에탄올 0.5 ml, 프로필렌글리콜 0.5 ml 및헵탄 1 ml; 또는 c) 에틸아세테이트 1 ml 및헵탄 1 ml; 또는 d) 메틸이소부틸케톤 1 ml 및헵탄 1 ml. 이어서, 결정화를 72시간동안교반하였다. 이로써화합물 1 ( 패턴 2) 을수득하였다. [0708] 또다른실시양태에서, 화합물 2 305mg 을 10.0ml THF 중에용해시켰다. 이용액을고처리량결정화플레이트에 분주하고, 시험용매를첨가하였다. 1:2 THF 및 H 2 O 의용매혼합물로구성된웰로부터침상형결정을회수하였 다. 이로써결정질화합물 1 ( 패턴 3) 을수득하였다. [0709] 또다른실시양태에서, 화합물 mg 을 0.15ml 메탄올및 0.05ml H 2 O 중에용해시켰다. 생성된용액을커버 하고, 주위조건에서보관하였다. 2 일후에용액으로부터침상형결정을수득하였다. 이로써결정질화합물 1 ( 패턴 3) 을수득하였다. [0710] [0711] [0712] [0713] [0714] [0715] [0716] 화합물 1은단지물및고도로비-극성인용매 ( 예를들어, 시클로헥산, 헵탄 ) 를포함하여광범위한용매중에서우수한용해도를나타내었고, 부적합한것으로입증되었다. 실시예 9: 화합물 1로부터의화합물 2의제조화합물 1을 10 부피의에탄올중에현탁시키고, 1.0 당량 50 중량 % 수산화나트륨을첨가하였다. 이어서, 헵탄 (20 부피 ) 을 2-4시간의기간에걸쳐첨가하였다. 에탄올을진공하에제거하고, 용매를헵탄으로교환하였다. 고체를진공여과에의해질소하에수집하고, 생성물을진공오븐에서약 에서건조시켰다. 이절차로화합물 2를높은순도로수득하였다. 실시예 10: 결정질화합물 2의제조화합물 2의성숙화합물 2 100mg을 5개의바이알에칭량하였다. 각각의바이알에별개의용매를첨가하였다 : 니트로메탄 1000 μl ; 아세토니트릴 1000 μl ; 2-프로판올 500 μl ; 1-부탄올 500 μl ; 아니솔 1000 μl. 이어서, 바이알을 4 일동안주위온도및 50 사이에서순환시켰다 ( 각각의온도에서 4 시간주기 ). 상기시점에존재하는임의의고체를여과하고, XRPD에의해분석하였다. 이어서, 고체를 50 에서 2 일동안진공하에건조시키고, XRPD에의해재분석하였다. 무정형물질을니트로메탄으로부터수득하였다. 부분결정질물질을 2-프로판올, 1-부탄올및아니솔로부터수득하였다. 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 를아세토니트릴로부터단리하였다. 1 H NMR에의해 1-부탄올로부터수득한고체는 1-부탄올의당량의 2/3을함유하는것으로기록되었다. TGA 분석 을또한수행하였고, 1 H NMR 데이터의이용시, 160 까지질량손실이관찰되었으며, 이는나트륨염의 1- 부탄 올용매화물이수득되었음을나타낸다. TGA 의 12.43% 질량손실은샘플중에존재하는 1- 부탄올의 0.92 당량과 동등하다. [0717] [0718] [0719] [0720] 항-용매매개조건화합물 2 20mg을 HPLC 바이알에칭량하였다. 각각의바이알에용매 : 항-용매의 1:1 혼합물 100uL를첨가하였다. 이어서, 바이알을 12 일동안 30 에서교반하였다. 상기기간후에임의의고체를여과하고, XRPD에의해분석하였다. 1,4-디옥산 /tert-부틸메틸에테르및메틸에틸케톤 (MEK)/tert-부틸메틸에테르를사용한실험으로, 아세토니트릴성숙실험으로부터단리된것과동일한회절패턴을갖는결정질화합물 2 ( 패턴 1) 를수득하였다. 부분결정질물질을에틸아세테이트 /tert-부틸메틸에테르및아니솔 /tert-부틸메틸에테르로부터수득하였다. 수화된결정질화합물 2 ( 패턴 1) 의제조

72 [0721] [0722] [0723] [0724] [0725] [0726] [0727] [0728] [0729] 무정형화합물 g, 메틸에틸케톤 (MEK) 83ml (5vol) 및물 4.1ml (0.25vol) 를 60 에서 30분동안슬러리로만들었다. MEK 165ml (10vol) 를첨가하고, 슬러리에화합물 2 ( 패턴 1) 대략 15mg을시딩하였다. 슬러리를 6시간동안 50 로냉각시키고, 6시간에걸쳐 15 로추가로냉각시키고, 이어서추가로 10시간동안주위온도에서교반하였다. 여과하고, 21시간동안진공하에건조시켰다. 회수 = 15.7g (91%). 이절차로수화된결정질화합물 2 ( 패턴 1) 를어떠한유의한무정형함량없이수득하였다. 적어도 97% 순수. 대안적절차에서, 화합물 2 4.8mg을 0.2 ml 아세토니트릴및 0.2 ml 테트라히드로푸란중에용해시켰다. 생성된용액을 50 에서천천히증발시켰다. 3 일후에판형단결정을회수하였다. 결정질화합물 2 ( 패턴 2) 의제조화합물 1 1g을메틸에틸케톤 (MEK) (5mL, 5 vol) 에첨가하였다. 수산화나트륨 (83mg) 및물 (213mg, 0.21 vol) 을첨가하였다. 용액을 60 로가열하고, MEK (10 ml, 10 vol) 를 60 에서용액에천천히첨가하였다. 반응혼합물을수화물결정질화합물 2 10 mg으로시딩하고, 2시간동안 50 에서교반하였다. 이어서, 혼탁한용액을 2시간에걸쳐 20 로냉각시켰다. 고체를수집하고, 40 에서진공하에 24시간동안건조시켰다. 결정질화합물 2 ( 패턴 3) 의제조 50L 멀티-넥둥근바닥플라스크에 31 L 메탄올 (MeOH), 3.1 kg 화합물 1 및 50% 수산화나트륨 g을충전하고, 완전한용액이수득될때까지교반하였다. 약 45 의재킷온도를유지하면서 ~10 L까지반응기내용물을증류시켰다. 반응기에 25.0 kg 에탄올을충전하고, ~15 L가남을때까지증류시켰다. 반응기에 25.0 kg 에탄올을충전하고, ~15 L가남을때까지증류시켰다. 반응기에 12.1 kg 에탄올을충전하고, 적어도 20분동안 20 의재킷온도로교반하였다. 적어도 4 시간의기간에걸쳐반응기에 42.1 kg 헵탄을충전하였다. 반응기를 4 시간동안교반한후, 반응기에 ~45 L가남을때까지증류시켰다. 헵탄 32.0kg을충전하고, 두번 (2회) 증류시킨후, 32.1 kg 헵탄을충전하고, 반응기내용물을여과하였다. 필터케이크를 16.0 kg 헵탄으로세척하고, 케이크를취입건조시켰다. 필터케이크를약 65 의온도를유지하면서오븐에서건조시켰다. 건조화합물 2를 12.6 kg 메틸에틸케톤 (MEK), 45.9 kg 메틸 t-부틸에테르 (MTBE) 및 0.31 kg 물의미리제조한용액을함유하는반응기에충전하였다. 반응기를 45±5 에서 16 시간동안교반하였다. 반응기내용물을추가로 21.5시간동안교반하였다. 화합물 2 시드결정 60 g을 1552 g MTBE 중에서슬러리로만들었다. 반응기를 52.3시간동안교반하였다. 150 ml 물을첨가하였다. 반응기를 11 시간동안교반하였다. 결정화의시작으로부터결정화가완료된것으로여겨질때까지의총시간은 7 일이었다. 반응기를 20±5 에서 1 시간동안교반한후, 반응기내용물을여과하였다. 필터케이크는세척하지않았다. 필터케이크를약 65 의온도를유지하면서오븐에서건조시켰다. 화합물 2를 20 메쉬스크린을사용하여스크리닝하고, 오븐에다시넣어약 85 의온도에서건조되도록하였다. 화합물 2를오븐에서 4시간동안유지하였다. 실시예 11: 화합물 1의추가의염유리산 ( 화합물 1; 20mg) 을 HPLC 바이알에넣고, 아세토니트릴 (200μl), 에탄올 (200μl), 에틸아세테이트 (200μl) 또는톨루엔 (400μl) 으로처리하였다. 바이알의마개를막고, 가온하고, 완전한용해가달성될때까지진탕시켰다. 1 당량의염기를첨가하였다. 염기용액은 10M KOH ( 물 ); 5M L-아르기닌 ( 물 ); 10M L-리신 ( 물 ); 2M NH 4 OH (28% 수용액 ); 또는 1M N-Me-글루카민 ( 물 ) 을포함하였다. 바이알의마개를막고, 실온에서 6 일동 안정치시켰다. 형성된임의의고체를여과하였다. [0730] [0731] [0732] [0733] [0734] [0735] 이절차를이용하여, L-리신, 암모늄및 N-메틸-D-글루카민염을갖는화합물 1의염을단리하였다. 화합물 1의결정질 L-리신염을에탄올및에틸아세테이트에서수득하였다. 화합물 1의결정질암모늄염을톨루엔에서수득하였다. 화합물 1의결정질 N-메틸-D-글루카민염을아세토니트릴에서수득하였다. 실시예 12: X선특성화결정질형태를하기기재된시험방법중하나이상을이용하여분석하였다. X선측정에대한좌표및피크데이터에서의약간의변화가가능하며본개시내용의범주내에포함되는것으로간주된다는것을이해한다. 일부실시양태에서, XRPD에대해제공된 2-세타피크값은 ±0.1 2-세타내에있다

73 [0736] [0737] [0738] [0739] [0740] [0741] [0742] [0743] X선분말회절 (XRPD) X선분말회절패턴은브루커 (Bruker) AXS C2 GADDS 또는브루커 AXS D8 아반스 (Advance) 회절계상에서수집하였다. 브루커 AXS C2 GADDS X선분말회절패턴은, Cu Kα 방사선 (40 kv, 40 ma), 자동화 XYZ 스테이지, 자동샘플위치조정을위한레이저비디오현미경및하이스타 (HiStar) 2-차원영역검출기를사용하여브루커 AXS C2 GADDS 회절계상에서수집하였다. X선광학은 0.3 mm의핀홀시준기와연결된단일괴벨 (Goebel) 다층반사경으로이루어져있다. 빔발산, 즉샘플에대한 X선빔의유효크기는대략 4 mm였다. 샘플 - 검출기거리를 3.2 내지 29.7 의유효 2 θ 범위를제공하는 20 cm으로하여 θ-θ 연속스캔방식을이용하였다. 전형적으로, 샘플을 120초동안 X선빔에노출시켰다. 데이터수집에사용된소프트웨어는 WNT 용 GADDS였고, 데이터는디프락 (Diffrac) 플러스 EVA v 또는 v 를이용하여분석및제시되었다. 주위조건주위조건하에구동되는샘플은분말을분쇄없이입수한대로사용하여편평플레이트시편으로제조하였다. 대략 1-2 mg의샘플을유리슬라이드에가볍게눌러서편평한표면이되게하였다. 비-주위조건비-주위조건하에구동되는샘플을열-전도성화합물을갖는규소웨이퍼상에놓았다. 이어서, 샘플을대략 10 min -1 로적절한온도로가열하고, 후속으로약 2 분동안등온으로유지한후, 데이터수집을시작하였다. [0744] [0745] [0746] [0747] [0748] [0749] [0750] [0751] [0752] [0753] [0754] [0755] [0756] [0757] [0758] 브루커 AXS D8 아반스 Cu Kα 방사선 (40kV, 40mA), θ-2θ 고니오미터, V4의발산및수광슬릿, Ge 모노크로메이터및링스아이 (Lynxeye) 검출기를이용하여브루커 8D 회절계상에서 X선분말회절패턴을수집하였다. 이기기는공인된코런덤 (Corundum) 표준 (NIST 1976) 을이용하여성능검사된것이다. 데이터수집에사용된소프트웨어는디프락플러스 XRD 코맨더 (Commander) v2.5.0이었고, 데이터는디프락플러스 EVA v 또는 v 를이용하여분석및제시되었다. 샘플을분말을사용하는편평플레이트시편으로서주위조건하에구동하였다. 연마된, 제로-배경 (510) 실리콘웨이퍼내의절단된공간내로대략 5 mg의샘플을조심스럽게채워넣었다. 이샘플은분석동안자체면으로회전하였다. 데이터수집에대한세부사항은다음과같다. ㆍ각도범위 : 2 내지 42 2θ ㆍ단계크기 : θ ㆍ수집시간 : 0.5 s 단계 -1 패턴 1 유리산 ( 화합물 1) 에대한 XRPD 유리산 ( 화합물 1) 의패턴 1에대한 X선분말회절패턴을도 1에나타내었다. 특징적인피크는 세타, 세타, 세타및 세타를포함한다. GVS 분석또는 40 / 75% RH에서 1주동안보관후에 XRPD에의해어떠한형태변화도기록되지않았다. 수화된결정질화합물 2 ( 패턴 1) 에대한 XRPD 나트륨염 ( 화합물 2) 의패턴 1에대한 X선분말회절패턴을도 4에나타내었다. 특징적인피크는 세타, 세타, 세타, 세타, 세타및 세타를포함한다. 결정질화합물 2 ( 패턴 2) 에대한 XRPD 나트륨염 ( 화합물 2) 의패턴 2에대한 X선분말회절패턴을도 8에나타내었다. 결정질화합물 2 ( 패턴 3) 에대한 XRPD 나트륨염 ( 화합물 2) 의패턴 3에대한 X선분말회절패턴을도 9에나타내었다. 무정형화합물 2에대한 XRPD

74 [0759] [0760] [0761] 무정형나트륨염 ( 화합물 2) 에대한 X선분말회절패턴을도 10에나타내었다. 결정질화합물 1 ( 패턴 2) 에대한 XRPD X선분말회절 (XPRD) 데이터를브루커 C2 GADDS를이용하여얻었다. 방사선은 Cu Kα (40 KV, 40mA) 였다. 샘플-검출기거리는 15 cm였다. 분말샘플을직경 1mm 이하의밀봉된유리모세관에넣고, 데이터수집동안모세관을회전시켰다. 1000초이상의샘플노출시간으로 3 2θ 35 에대해데이터를수집하였다. 생성된 2-차원회절원호를적분하여, 3 내지 35도 2θ 범위에서 0.02도 2θ의스텝크기를갖는통상적인 1-차원 XPRD 패턴을생성하였다. [0762] [0763] 유리산 ( 화합물 1) 의패턴 2 에대한 X 선분말회절패턴을도 12 에나타내었다 세타, 세타, 세타, 세타, 세타를포함한다. 결정질화합물 1 ( 패턴 3) 에대한 XRPD 특징적인피크는 [0764] 분말회절데이터를 40kV 및 40mA의튜브로드에서작동하는단색화 CuKα 공급원이장착되어있는브루커 8D GADDS 회절계 ( 브루커-AXS, 독일카를스루에 ) 를통해수득하였다. 분말샘플을직경 0.5 mm 또는 0.6 mm의밀봉된유리모세관에넣고, 데이터수집동안모세관을회전시켰다. 샘플-검출기거리는 15 cm였다. 2000초이상의샘플노출시간으로 3 2θ 35 에대해데이터를수집하였다. 생성된 2-차원회절원호를적분하여, 3 내지 35도 2θ 범위에서 0.02도 2θ의스텝크기를갖는통상적인 1-차원 PXRD 패턴을생성하였다. [0765] [0766] 유리산 ( 화합물 1) 의패턴 3 에대한 X 선분말회절패턴을도 13 에나타내었다 세타, 세타, 세타, 세타를포함한다. 단결정데이터 특징적인피크는 [0767] [0768] [0769] 데이터를브루커 X8 APEX2 CCD 회절계 ( 브루커 AXS, 인크., 위스콘신주매디슨 ) 상에서수집하였다. 강도는 φ 및 ω 가변주사기술로일정한온도에서 Cu Kα 방사선 (λ = A ) 을이용하여측정하였고, 오직로렌츠 (Lorentz)-편광인자에대해서만보정하였다. 측정된강도데이터의색인및가공은 APEX2 소프트웨어패키지 / 프로그램세트를사용하여수행하였다. 대안적으로, 단결정데이터를브루커-노니우스 (Bruker-Nonius) 카파 CCD 2000 시스템상에서 Cu Kα 방사선 (λ = A ) 을사용하여수집하였다. 측정된강도데이터의색인및가공은수집프로그램세트 ( 문헌 [Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998]) 에서 HKL2000 소프트웨어패키지 ( 문헌 [Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) in Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp ]) 를사용하여수행하였다. 지시된경우, 데이터수집동안옥스포트크리오시스템 (Oxford cryosystem) ( 문헌 [Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier and A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105]) 의액체질소냉각스트림으로결정을냉각시켰다. 구조는직접적인방법으로해석하고, 약간의국소변경된 SDP (SDP, 구조결정패키지, 엔라프-노니우스 (Enraf- Nonius), 뉴욕주보헤미아 ) 소프트웨어패키지, 또는결정학패키지 MAXUS (maxus 해석및정밀화소프트웨어세트 : S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maxus: 회절데이터로부터의결정구조의해석및정밀화를위한컴퓨터프로그램 ) 또는 SHELXTL (SHELXTL: 브루커-AXS, 미국 위스콘신주매디슨이스트체릴파크웨이 5465) 를사용하여관찰된반사를바탕으로정밀화하였다. 유도된원자파라미터 ( 좌표및온도인자 ) 를풀매트릭스최소-자승을통해정밀화하였다. 정밀화에서최소화 된함수는 Σ w ( F o - F c ) 2 이다. R 은 Σ F o - F c /Σ F o 로서정의되고, 반면에 R w = [Σ w ( F o - F c ) 2 / Σ w F o 2 ] 1/2 ( 여기서, w 는관찰된강도에서의오차를바탕으로한적절한가중함수임 ) 이다. 모든단계의정밀 화에서차분맵을검사하였다. 수소를등방성온도인자를갖는이상적인위치에도입하였지만, 수소파라미터 는달라지지않았다. [0770] 화합물 1 ( 패턴 1) 에대한단결정 X선측정을표 1 및표 2에나타내었다. 화합물 1 ( 패턴 1) 에대해, 단결정이실온에서불안정한경우, X선회절실험은전형적으로결정을안정화하는것을돕고구조해석및정밀화에충분한회절데이터가얻어지도록저온에서수행한다. 저온데이터수집은또한신호 / 배경비를증가시키는이점을갖고, 따라서일반적으로회절강도및해상도를개선한다. 이경우에, 결정구조를먼저 203K에서수집된완전한데이터세트를이용하여소프트웨어프로그램 SHELXTL ( 브루커-AXS, 2008, 위스콘신주매디슨 ) 로해석하였다. 이어서, 20분의짧은데이터수집을실온에서수행하여소프트웨어 APEX 2 ( 브루커-AXS, 2010, 위스콘

75 신주매디슨 ) 를통해실온단위셀파라미터를결정하였다. 이어서, 소프트웨어 SHELXTL을이용하여실온에서수득한 LT 강도데이터및단위셀파라미터를사용하여원자좌표를정밀화함으로써실온에서의결정구조를생성하였다. 실온분말 X선패턴을소프트웨어라티스뷰 (LatticeView) 를이용하여온도-조정된원자좌표및단위셀파라미터로부터계산하였고, 모의패턴은실온에서수집한벌크 PXRD와일치하였다. 온도범위내에서상전이가없고이소-구조가순수한경우에이절차를적용할수있다. 표 1 [0771]

76 표 2 [0772]

77 [0773]

78 [0774] [0775] [0776] [0777] 화합물 1 ( 패턴 1) 에대한단결정데이터로부터수득된모의 XRPD 는실험적 XRPD 와일치하였다. 화합물 1 ( 패턴 2) 에대한단결정 X 선측정을표 3 및표 4 에나타내었다

79 표 3 [0778] 표 4 [0779]

80 [0780]

81 [0781]

82 [0782] [0783] [0784] 화합물 1 ( 패턴 2) 에대한단결정데이터로부터수득된모의 XRPD 를도 12 에나타내었다. 화합물 1 ( 패턴 3) 에대한단결정 X 선측정을표 5 및표 6 에나타내었다. 표 5 [0785] 표 6 [0786]

83 [0787]

84 [0788]

85 [0789] [0790] [0791] [0792] 화합물 1 ( 패턴 3) 에대한단결정데이터로부터수득된모의 XRPD 를도 13 에나타내었다. 화합물 2 ( 패턴 1) 에대한단결정 X 선측정을표 7 및표 8 에나타내었다

86 표 7 [0793] 표 8 [0794]

87 [0795]

88 [0796]

89 [0797] [0798] [0799] [0800] 화합물 2 ( 패턴 1) 에대한단결정데이터로부터수득된모의 XRPD는실험적 XRPD와일치하였다. 실시예 13: 시차주사열량측정법 (DSC) 및열중량분석 (TGA) DSC 데이터를 50 위치오토-샘플러가장착된 TA 인스트루먼츠 (TA Instruments) Q2000 상에서수집하였다. 열용량에대한보정은사파이어를이용하여수행하였고, 에너지및온도에대한보정은공인된인듐을이용하여 수행하였다. 핀-홀알루미늄팬에서전형적으로각샘플 mg을 25 에서 250 까지 10 min -1 로가열하였다. 50 ml min -1 의건조질소퍼징을샘플에걸쳐지속하였다. 기기제어소프트웨어는 Q 시리즈 v 에대한어드밴티지 (Advantage) 및써말어드밴티지 (Thermal Advantage) v4.8.3이었고, 데이터를유니버셜어낼러시스 (Universal Analysis) v4.3a를이용하여분석하였다. [0801] TGA 데이터를 16 위치오토 - 샘플러가장착된 TA 인스트루먼츠 Q500 TGA 상에서수집하였다. 기기를공인된알 루멜을사용하여온도보정하였다. 전형적으로각샘플 5-30 mg 을미리 - 무게를재둔백금도가니및알루미늄 DSC 팬상에로딩하고, 주위온도에서 350 까지 10 min -1 로가열하였다. 60 ml min -1 의질소퍼징을샘플 에걸쳐지속하였다. 기기제어소프트웨어는 Q 시리즈 v 에대한어드밴티지및써말어드밴티지 v4.8.3 이었다. [0802] [0803] [0804] [0805] 패턴 1 유리산 ( 화합물 1) 유리산 ( 화합물 1) 의샘플을 TGA 및 DSC에의해분석하고, 온도기록도를도 2 및도 3에나타내었다. 어떠한질량손실도 TGA에서 150 이하에서기록되지않았고, DSC에서용융에기인한급격한흡열이대략개시 에서관찰되었다. 무정형화합물 2 무정형나트륨염산 ( 화합물 2) 의샘플을 TGA 및 DSC에의해분석하였다. TGA에서 2.79% 질량손실이 150 이하에서관찰되었고, 이는에탄올및물의손실에서기인할수있다. DSC 온도기록도를도 11에나타내었다

90 [0806] [0807] [0808] [0809] [0810] [0811] [0812] 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 수화된결정질나트륨염 ( 화합물 2) 의샘플을 TGA 및 DSC에의해분석하였고, 온도기록도를도 5 및도 6에나타내었다. 실시예 14: 칼피셔적정 (KF) 에의한물결정각샘플의물함량을히드라날코울로마트 (Hydranal Coulomat) AG 시약및아르곤퍼징을이용하여메틀러톨레도 (Mettler Toledo) DL39 전량계에서측정하였다. 칭량한고체샘플을물이들어가는것을막기위한수바실 (subaseal) 에연결된백금 TGA 팬위의용기에도입하였다. 적정시에는대략 10 mg씩의샘플을사용하고, 2벌로결정하였다. 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 의물함량은칼피셔적정에의해 4.1% m/m으로결정되었고, 이는 TGA에서관찰된질량손실과관련되며, API의 mol 당물 1.2 mol로계산된다. 모든데이터는수화된결정질형태인결정질화합물 2 ( 패턴 1) 와일치하였다. 실시예 15: 중량증기흡착 (GVS) 일부실시양태에서, SMS 분석세트소프트웨어에의해제어되는 SMS DVS 고유수분흡착분석기를이용하여흡착등온선을수득하였다. 샘플온도는기기제어에의해 25 로유지되었다. 습도는건조및습윤질소의스 트림을총유량 200 ml min -1 로혼합하여제어하였다. 상대습도는샘플가까이에위치시킨보정된로트로닉 (Rotronic) 프로브 ( 작동범위 : % RH) 에의해측정하였다. %RH의함수로서의샘플중량변화 ( 질량경감 ) 를미량천칭 ( 정확도 : ±0.005 mg) 에의해지속적으로모니터링하였다. 전형적으로 5-20 mg의샘플을주위조건하에무게를재둔메쉬스테인레스스틸바스켓에넣었다. 샘플을 40 %RH 및 25 ( 전형적인실내조건 ) 에서넣고꺼내었다. 수분흡착등온선의작성은하기요약한바와같이하여수행하였다 (1개의완전주기를제공하는 2개스캔 ). 표준등온선의작성은 25 에서 10 %RH의간격으로 %RH 범위에걸쳐수행하였다. 표 9 [0813] [0814] [0815] [0816] [0817] [0818] [0819] [0820] [0821] [0822] [0823] 등온선작성의완료후에샘플을회수하여 XRPD로재분석하였다. 결정질화합물 1 ( 패턴 1) 유리산 ( 화합물 1) 은 0% 내지 90% 상대습도사이에서단지 0.45% 질량증가를가져나트륨염보다덜흡습성이다. 결정질유리산의 XRPD는 40 / 75% RH에서 1주동안보관후에실질적으로동일하였다. 무정형화합물 2 무정형화합물 2는상대습도가 0% 에서 90% 까지상승됨에따라 20% 초과만큼질량이증가하여흡습성을나타내었다. 이과정동안형태변화는관찰되지않았다. 물질은 40 / 75% RH에서 1주동안보관후에사실상대부분무정형으로남아있었다. 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 는그의무정형대응부보다더낮은흡습성을나타내었고, 40 /75% RH 또는 25 /95% RH에서 1주보관후에결정화도의어떠한손실도보이지않는다. 실시예 16: 열역학수용해도충분한화합물을물중에현탁시켜유리형태의모화합물의최대최종농도가 10 mg ml-1이되도록하여수

91 용해도를결정하였다. 상기현탁액을 25 에서 24시간동안평형화시킨후에 ph를측정하였다. 달리언급되지않는한, 이어서현탁액을 96 웰플레이트내로유리섬유 C 필터를통해여과하였다. 이어서, 여과액을 101배희석하였다. DMSO 중대략 0.25 mg ml-1의표준용액을참조하여 HPLC로정량화하였다. 여러가지부피의표준물, 희석한샘플용액및희석하지않은샘플용액을주입하였다. 표준주입물의주요피크와동일한체류시간에서발견되는피크를통합하여결정된피크면적을사용하여용해도를계산하였다. [0824] 다양한 ph 수준에서의용해도평가를위해, 10 mg ml -1 의 API의최대농도를생산하기에충분한물질을 0.15M NaCl 용액으로처리하고, 이어서 HCl 또는 NaOH 용액으로 ph를조정하여목적 ph 수준을달성하였다. 현탁액을 2시간동안평형화되도록하고, 필요한경우 ph를측정하고조정하였다. 이어서, 현탁액을여과하고, 용해된 API의양을 HPLC에의해표준참조용액에대해정량화하였다. 표 10 [0825] [0826] [0827] 분석은다이오드어레이검출기가장착되고켐스테이션 (ChemStation) 소프트웨어 vb sr1 을이용하는애질 런트 (Agilent) HP1100 시리즈시스템상에서수행하였다. 유리산 ( 화합물 1) 및나트륨염 ( 화합물 2) 둘모두의열역학수용해도를결정하였다. 표 11 [0828] [0829] 유리산및무정형나트륨염둘모두의용해도를다양한 ph 값에서결정하였다. 결과를표 14 및 15 에나타내 었다

92 표 12 [0830] 표 13 [0831] [0832] [0833] 실시예 17. 화학적순도결정 순도분석은다이오드어레이검출기가장착되고켐스테이션소프트웨어 vb sr1 을이용하는애질런트 HP1100 시리즈시스템상에서 HPLC 에의해수행하였다. 표 14 [0834] [0835] 화합물 1 및화합물 2 의샘플은 90% 초과로순수한것으로밝혀졌다. 일부실시양태에서, 화합물 1 의샘플은 95% 초과로순수, 96% 초과로순수, 97% 초과로순수, 98% 초과로순수, 99% 초과로순수한것으로밝혀졌다. 일부실시양태에서, 화합물 2 의샘플은 94% 초과로순수, 95% 초과로순수, 96% 초과로순수, 97% 초과로순수,

93 98% 초과로순수, 99% 초과로순수한것으로밝혀졌다. [0836] 일부실시양태에서, 화합물 1 또는화합물 2 의샘플은검출가능한양의하기구조중하나를갖는화합물또는 그의조합을포함한다 : [0837] [0838]

94 [0839] [0840] 실시예 18. 키랄순도 키랄순도분석은다이오드어레이검출기가장착되고켐스테이션소프트웨어 vb sr1 을이용하는애질런 트 HP1100 시리즈시스템상에서 HPLC 에의해수행하였다. 표 15 [0841] [0842] [0843] [0844] [0845] [0846] [0847] [0848] 키랄순도 (% 거울상이성질체과잉률 ; % e.e.) 를결정하였다. 일부실시양태에서, 화합물 1 및화합물 2의샘플은 98% 초과의키랄순도를갖는것으로밝혀졌다. 일부실시양태에서, 화합물 1의샘플은 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 99% 초과의키랄순도를갖는것으로밝혀졌다. 일부실시양태에서, 화합물 2의샘플은 94% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 99% 초과의키랄순도를갖는것으로밝혀졌다. 실시예 19: ICP-AES에의한중금속 (Pd) 합성에서촉매량의 Pd의사용으로부터생성된미량의팔라듐 (Pd) 을유도결합플라즈마원자방출분광측정법 (ICP-AES) 에의해분석하였다. ICP-AES에의한 Pd 함량은약 20ppm 미만인검출가능한양의팔라듐이다. ICP- AES에의한 Pd 함량은약 20ppm 미만이다. ICP-AES에의한 Pd 함량은 20ppm 미만, 15ppm 미만, 10ppm 미만, 또는 5ppm 미만인검출가능한양의팔라듐이다. ICP-AES에의한 Pd 함량은 20 ppm 미만, 15ppm 미만, 10ppm 미만, 또는 5ppm 미만이다. 일부실시양태에서, 샘플또는제약조성물은검출가능한양의팔라듐을포함하지않는다. 실시예 20: 중금속 ( 납으로서 ) 이시험을 USP<231> 방법 II에따라수행하였다. 실시예 21: 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 의 IR 분광분석법결정질화합물 2 ( 패턴 1; 수화물 ) 의샘플을적외선분광분석법에의해분석하였다. 보편적인감쇠전반사 (ATR) 샘플링액세서리가장착된퍼킨-엘머스펙트럼원 (Perkin-Elmer Spectrum One) 기기상에서데이터를수집하였다. 스캔범위 = 4000cm-1 내지 600cm-1 (64스캔) 및 4cm -1 해상도. 데이터를스펙트럼 v5.0.1 소프트웨어를이용하여분석하였다

95 [0849] [0850] [0851] [0852] [0853] [0854] [0855] [0856] [0857] [0858] [0859] [0860] [0861] [0862] [0863] [0864] [0865] 제약조성물제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 및 / 또는제약상허용되는용매화물을비롯한화합물 1을포함하는제약조성물은다양한형태를포함한다. 한측면에서, 제약조성물은경구투여형태의형태로존재한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은다음과같이제제화된다 : 경구용액, 경구현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 연고, 크림또는겔. 실시예 22: 경구용액한측면에서, 경구용액형태의경구제약조성물은하기요약된바와같이제조된다. 경구용액은 50 mg/ml의화합물 1 또는화합물 2로제조된다. 경구용액 A: 한실시양태에서, 경구제약조성물은하기성분으로제조된다 : - 50 mg/ml의화합물 1 또는화합물 2-0.5% 메토셀 - 0.5% 체리향미제 - 0.5% 수크랄로스 - 물, 총량이되도록충분량상기기재된화합물 1 또는화합물 2의경구용액에대한제조방법은다음과같다 : 필요한양의메토셀을칭량하고용기로옮긴다. 0.5% 용액을만들기위해필요한양의물을첨가하고, 용해될때까지혼합하였다. 필요한양의체리향미제및수크랄로스를칭량하고, 이를용액에첨가하고, 균질해질때까지혼합하였다. 필요한양의화합물 1 또는화합물 2를칭량하고, 상기용액에천천히첨가하였다. 모든화합물 1 또는화합물 2가용해될때까지혼합하였다 ( 필요한경우초음파처리하거나, 가온하거나, 교반함 ). 실시예 23: 캡슐제제즉시방출캡슐한실시양태에서, 인간에게투여하기위한화합물 1 또는화합물 2의캡슐제제는하기성분으로제조된다 : [0866]

96 [0867] [0868] [0869] 캡슐중화합물 1 또는화합물 2를제조하는방법은다음과같다 : 필요한양의화합물 1 또는화합물 2를칭량하고, 적절한사이즈캡슐로첨가하고, 캡슐을닫는다. 예를들어, 화합물 1 또는화합물 mg을사이즈 4 캡슐에넣는다. 한실시양태에서, 화합물 1 또는화합물 mg을사이즈 1 캡슐에넣는다. 실시예 24: 즉시방출정제화합물 2를포함하는즉시방출정제의비제한적예를하기제시하였다. 표 16 [0870] [0871] [0872] [0873] [0874] [0875] [0876] 즉시방출정제의제조를위한비제한적인예를하기기재하였다. 다른투여량이고려된다. 일부경우에서, 정제는박막으로코팅된다 ( 예를들어, 오파드라이코팅 ). 정제의제조에전형적으로이용되는제조 / 분석용장비는다음을포함한다 : 제제화 ( 미국표준시험용체 ; V-쉘블렌더 ; ERWEKA TBH300 MD 경도시험기 ; 반데르캄프 (Vanderkamp) 취쇄성시험기 ; 마네스티 (Manesty) 베타프레스, 16 스테이션 ); 분석용 ( 가변파장검출기가구비된애질런트 1100 시리즈 HPLC; 반켈 (VanKel) 모델 VK7000 용해장치 ; 반켈모델 VK8000 용해오토샘플러 ). 적절한크기의혼합용기에다음을첨가하였다 : 규화미세결정질셀룰로스 HD90 1/2, 무수이염기성인산칼슘 1/2, 화합물 2, 나트륨라우릴술페이트, 나트륨전분글리콜레이트 ( 과립내부분 ), 무수이염기성인산칼슘나머지 1/2, 규화미세결정질셀룰로스 HD90 나머지 1/2. 성분을블렌드딩하였다. 블렌드를체스크린을통해통과시키고, 혼합용기로다시옮겼다. 성분을블렌딩하였다. 체스크린을통해스테아르산마그네슘 1/2 ( 과립내양 ) 을예비-스크리닝하였다. 분말블렌드를첨가하고성분을블렌딩하였다. 롤러압축기및적절한파라미터를이용하여블렌드의롤러압축을수행하여적합한기계적특성을갖는리본을생성하였다. 롤러압축기를통해측관 ( 즉, 분말및느슨하게-압축된분말 ) 을재순환시켜추가의고밀화를달성하였다. 밀을통해리본을통과시켜정제화에적합한입자크기분포의과립화를달성하였다. 적합한혼합용기로과립화물을옮겼다. 과립화물을블렌딩하였다. 체스크린을통해스테아르산마그네슘 1/2 ( 과립외양 ) 을예비-스크리닝하였다. 과립화물에첨가하고, 성분을블렌딩하였다. 최종과립화물을정제프레스및컴프레스로옮겨정제로만들었다. 용해연구일부실시양태에서, 모든정제는하기파라미터를사용하여용해에대해시험하였다 : [0877] [0878] [0879] [0880] [0881] 즉시방출정제는 45분내에화합물 1 또는화합물 2의 75% 이상 (NLT) 의방출을보여주었다. 일부실시양태에서, 정제는임의로 CRC 마개및열유도밀봉을갖는 HDPE 병에포장된다. 실시예 25: 장용코팅정제일부실시양태에서, 장용코팅정제는표 17에수록된성분으로제조된다