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락만 기
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염변경제제의개발전략 - 포타스틴오디정사례 한미약품 우종수 한미약품개량신약개발현황 허가년도

광학안정성개선 2005 슬리머캡슐비만 Sibutramine Hemihydrate ew Salt

ER 정피도글정심바스트 CR 정 해열진통혈액순환고지혈증 Dexibuprofen Clopidogrel

복용편의성개선안정성개선복용편의성개선 / 부작용개선 2008 뉴바스트정 아모디핀에스정 고지혈증 고혈압

ew Salt 이성체 안정성개선 안정성개선 2009 아모잘탄정고혈압 Amlodipine

1 염변경제제의개발전략 - 포타스틴오디정사례 한미약품 우종수 한미약품개량신약개발현황 허가년도 제품명적응증주성분종류특징 2004 아모디핀정고혈압 Amlodipin Camsylate ew Salt 광학안정성개선 2005 슬리머캡슐비만 Sibutramine Hemihydrate ew Salt 용해도개선 2006 맥시부펜시럽해열진통 Dexibuprofen 시럽제제신규시럽제형 2007 맥시부펜 ER 정피도글정심바스트 CR 정 해열진통혈액순환고지혈증 Dexibuprofen Clopidogrel apadisilate Simvastatin 서방제제 ew Salt 서방제제 복용편의성개선안정성개선복용편의성개선 / 부작용개선 2008 뉴바스트정 아모디핀에스정 고지혈증 고혈압 Atorvastatin Ca anhydrous S-Amlodipine camsylate ew Salt ew Salt 이성체 안정성개선 안정성개선 2009 아모잘탄정고혈압 Amlodipine camsylate + Losartan K ew Salt ew Comb. 신규복합제 2010 포타스틴오디정알러지 Bepotastine Ca ew Salt/OD 정안정성개선 / 복용편의성개선

2 항히스타틴제의분류 Sedative Antihistamines onsedative Antihistamines 치료효과 부작용 알레르기성비염, 피부질환, 결막염등 BBB 통과율높음 중추진정작용 ( 졸음, 집중력저하 ) BBB 통과율낮음 진정부작용적음 항콜린작용 ( 동공확대, 배뇨곤란, 구갈 ) 항콜린작용낮음 구갈등부작용적음 주성분 Diphenhydramine Chlorpheniramine Triprolidine Bepotastine Levocetirizine Cetirizine Fexofenadine Olopatadine 전체항히스타민제시장 전체항히스타민제시장 : 857 억원 Olopatadine: 70 억 기타 : 239 억 Bepotastine: 165 억 ( 동아타리온단독 ) 이성체특허 : 2017 년 Besylate salt Fexofenadine: 102 억 Cetirizine: 125 억 신규염개량신약포타스틴 OD 정 : 보험약가절감 Levocetirizine: 156억 금액단위 : 억 / IMS, 의원매출제외, Q ~ 2009 년 3Q PMS 는만료되었으나, 이성체특허 (2017 년만료 ) 에의해항히스타민제처방의약품시장의약 20% 를타리온이독차지함

3 Bepotastine 세계시장 Tanabe Senju 생산판권양도 ( 아시아지역제외 ) Senju ISTA 북미지역생산판권양도 Tanabe & ISTA 비강용제공동개발 ISTA 북미지역권리획득 US FDA DA filing US FDA Approval Oral use Ophthalmic use Country USA 0 0 약 19억원 24 억원 (ISTA 예상치 ) Japan * 약 1200억원 약 1300억원 0 0 Korea * 약 211억원 약 247억원 0 0 Market Survey in Korea (Talion tab.) Therapy Area Originator Country Status Drug Product Date Japan Launched Oct-00 Tanabe Talion Tab ov-03 Allergic rhinitis (UBE S. Korea Launched Jul-04 industries) Japan Launched Talion OD Jul-07 US Phase 2 (nasal) Jul-10 Allergic conjunctivitis Hanmi Pharm. Allergic rhinitis (bepotastine Ca dihydrate) ISTA/Tanabe US Launched Bepreve TM (ophthalmic) Sep-09 S. Korea Launched Potastin OD Apr-10 원, IMS( 병원, 약국, 의원 ) Thomson-Pharma, Pharmaprojects, IMS (Aug. 2010) Patent Status 타리온제품 Patents o. Patent Company Expiry date Priority data KR Patent US / EP/ WO 특허상세설명 JP A JP B4 JP JP B2 JP B2 JP B2 JP A2 JP ( 우선일 ) JP A2 JP B2 JP A2 JP B2 Ube Ube/ Tanabe 연장 Tanabe 미출원 KR ( 만료 ) KR A ( 최근까지거절 ) ( ) Ube Ube/ Tanabe JP B2 Senzu KR A 심사청구 US ( ) EP ( ) US US ( ) EP ( ) WO EP WO WO 최초물질특허 (Product 포함 ) (S)Isomer Salt, process. Besylate, Benzoate salt. 및합성중간체 (Product 포함 ) ODT formulation - 일반적구강붕해정특허 ( 당류및감미제포함 ) 중간체 (piperidine) 의 racemization 경구용제제 ( 라세미방지 ) 광안정수성액제 ( 점안제 ) ( 수용성금속염화물, acl, KCl, CaCl2 를첨가 )

4 개발전략 베포타스틴칼슘구강붕해정발매가능 PMS 만료 베실산염특허만료 KR (S) 이성체의베실산염의물질특허 (S) 이성체의베실산염및벤조산염으로한정. 기타염에대한청구항이없어신규염개발시특허회피가가능 자사제품 Patents : Ca 염 - KR ( 등록 ) - WO ( 공개 ) - EP ( 공개 ) Salt screening Salt fomation Chiral Synthesis Process * (chiral) Cl O CO 2H Salt with Acid (Tanabe) Salt with alkali Metal (Hanmi) Hanmi Salt Study Alkali Metal Salt Screening - a, K, Mg, Zn salt : 결정 ( 부분결정 ), 흡습성 - Arginine, Lysine salt : 결정 ( 부분결정 ), 흡습성 Calcium, Strontium salt :: 결정,, 비흡습,, 안정 Tosylate, apsylate salt :: 결정,, 비흡습,, 안정 Crystallinity Besylate Anhydrate Calcium Dihydrate I (cps) 특허회피전략 1 비흡습성의안정한결정성염기염개발 (Ca) theta

5 (S)Bepotastine Ca vs Besy. Bepotastine Ca ( 신규염 ) Bepotastine Besylate ( 기존염 ) Structure O O O - Ca 2+ 2H 2O O O OH SO 3H Cl /(C 21 H 24 Cl 2 O 3 ) 2 Ca 2H 2 O C 21 H 25 Cl 2 O 3 C 6 H 6 O 3 S 2 Cl MW/Formula (Anhydrous) bepotastine Ca 7.79mg bepotastine besylate 10mg = bepotastine base 7.11mg = bepotastine base 7.11mg Water(%) (K/F) 4.3 ( 이론치 2H 2 O = 4.23%) 0.1 (Anhydrous) MP ( ) 120 (Dehydration) 220~230 (Decomposed) 161~163 Water Solubility (mg/ml) ph ph * Calcium 염의특징 1 수용해도가 besylate 보다낮아구강내쓴맛이덜해 OD 정개발에유리함. ph1.2, 6.8 에서는유사한용해도를나타내어생체흡수율의차이는없음. (S)Bepotastine Ca vs Besy. Improved Hygroscopic property Dynamic Vapour Sorption (DVS) DVS diagram of Ca DVS diagram of Besylate Δ = 1.0% Δ = 1.7% * Calcium 염의특징 2 흡습성이작아원료 handling 에유리하며, 수분안정성이우수함

6 Pre-clinical [Bioavailability] BA in Rats(n=10) /DS BA in Dogs(n=12) /DP Calcium Besylate T/R ratio Calcium Besylate T/R ratio AUC (ng hr/ml) ± ± AUC (ng hr/ml) ± ± Cmax (ng/ml) ± ± Cmax (ng/ml) ± ± Tmax (hr) 0.8 ± ± Tmax (hr) 0.67 ± ± * BA in Rats/Dogs 등등한 BA(Bioavailability) 를나타냄 Pre-clinical [Bioavailability] BA proportionality in Rats Rats, po Dose AUC (ng hr/ml) BA (%) 2.5 (iv) ± (po) ± ± (po) ± ± (po) ± ± 6.1 Dose to exposure proportionality O ral bioavailability of bepotastine Exposure (AUC, ng.hr/ml) bepotastine besylate b ep otastin e calciu m Bioavailability (%) bepotastine besylate bepotastine calcium Dose (mg/kg) Dose (mg/kg) * BA proportionality in Rats 경구투여량과비교적유의성있는 BA 를나타낸다.

7 Pre-clinical [Efficacy] Equivalent Inhibition against Histamine Induced Shock in Guinea Pig % of survival Bepotastine calcium Bepotastine besilate Bepotastine calcium Bepotastine besilate Drug Bepotastine calcium Bepotastine besylate Mortality Inhibition ( IC 50 mg/kg) Dose (mg/kg) * Inhibition of histamine induced shock Ca, Besylate 는유사한 inhibition 효과를나타낸다. OD 정의이점 OD 정. 이란? Oral Disintegrating 정. 구강붕해정 약을삼키기힘든환자 ( 노인, 소아 ) 의복약순응도증가 예 ) 소아용량 : 1 일 2 회 1 회 5mg 일반정 소아 : 1 회 ½ 정가루조제 조제 / 복용이번거로움 OD 정 소아 : 1 회 ½ 정 조제 / 복용이간편함

포타스틴 OD 정 < 허가처방 > 상펀치 하펀치 Materials 기준 mg/t 붕해촉진 베포타스틴칼슘이수화물 ( 별규 ) 7.79 mg D-만니톨 ( 약전 ) 148.21 mg 칼슘실리케이트 (.F.) 20.00 mg 크로스포비돈 (.F.) 10.00 mg 기준질량 : 200.00 mg 평균질량 : 200.

00 mg 포타스틴 OD 정 구강내붕해시험법 Test 1 Test 2 Test 3 일반패들법사용 Beaker + 마그네틱바 + 싱커용출기 + 싱커 싱커 500 ml, 37, 75 rpm 900 ml, 25/50rpm 1000mL, 150 rpm 900 ml, 100rpm 900 ml, 25 rpm *Ref.

8 포타스틴 OD 정 < 허가처방 > 상펀치 하펀치 Materials 기준 mg/t 붕해촉진 베포타스틴칼슘이수화물 ( 별규 ) 7.79 mg D-만니톨 ( 약전 ) mg 칼슘실리케이트 (.F.) mg 크로스포비돈 (.F.) mg 기준질량 : mg 평균질량 : mg 복용시, 빠른붕해를위해붕해촉진부형제의이상적을비율을찾아내었다. 소디움스테아릴푸마레이트 (.F.) 4.00 mg 감미제 수크랄로오스 (.F.) 4.00 mg 박하향분말 ( 별규 ) 6.00 mg 복용시, 맛을좋게하기위하여감미제를추가하였다. Total mg 포타스틴 OD 정 구강내붕해시험법 Test 1 Test 2 Test 3 일반패들법사용 Beaker + 마그네틱바 + 싱커용출기 + 싱커 싱커 500 ml, 37, 75 rpm 900 ml, 25/50rpm 1000mL, 150 rpm 900 ml, 100rpm 900 ml, 25 rpm *Ref.: Taste Masking of Ondansetron Hydrochloride by Polymer Carrier System and Formulation of Rapid- Disintegrating Tablets, AAPS PharmSciTech (2007) *Ref.: Preparation, evaluation and optimization of rapidly disintegrating tablets, Powder Technology(2002) * OD 정붕해시험 구강내붕해시간과가장유사한 Test 3 으로붕해시험측정 구강내에서 1 분이내붕해되는 5~12kp 의경도로제품제조

9 임상 1 상시험결과 대조약 vs 시험약 ( 물 ) vs 시험약 ( 물 X) Mean ± S.D. AUC (ng hr/ml) Cmax (ng/ml) Tmax (hr) 대조약 ± ± ± 0.33 시험약 ( 물과함께 ) ± ± ± 0.24 시험약 ( 물없이 ) ± ± ± 0.43 포타스틴오디정용량용법 임상 1 상시험결과

10 포타스틴오디정의우수성 1 광학안정성이우수하며, 수분안정성이우수한 Bepotastine Calcium 염을사용함. 2 이성체특허를회피하여타사제네릭제품보다 7 년빠르게제품을출시하여저렴한약가로우수한제품을환자들에게제공할수있음 3 물의사용여부와상관없이복용가능한 OD 제형으로소아및노인들에대한복용편의성을증대시킬뿐만아니라일반처방의약품으로도사용가능함 포타스틴오디정 vs 대조제제 포타스틴 OD 정 대조제제 제형구강붕해정일반정 주성분 처방활용 보험약가 Bepotastine Calcium 7.79mg * 물없이도복용가능 < 가루조제필요無 > * 일반조제용으로사용가능 < 물과함께복용 > 221원 < 저렴한보험약가 > Bepotastine Besylate 10mg 물과함께복용 < 소아-가루조제 > 277원

11 포타스틴오디정의개발의의 기술적측면 한미약품의독자적개발기술로대조사의원료특허를회피하며, 대조사의원료보다안정성이우수하고, 용해도조절하여구강붕해정에유리한신규염원료를개발하고, 구강붕해정을개발하여환자들의복용편의성을증대시킴 경제적측면 원료에서완제품까지자체기술에의한완전국산화고부가가치제품으로, 국내독점오리지날제품보다우수한제품을저렴한가격으로국내공급가능 ( 특허회피개량신약으로타사제네릭제품에비해약 7 년빠르게공급 ) 국내개발기술제품의해외진출할경우외화창출가능 국민보건, 사회적측면 저렴한가격을통해환자의료비를크게절감하고, 약물선택권을확장한제품 오리지날제품이외에경쟁력있는양질의의약품을제공하여국민의보건향상에기여할수있는제품

008-ÀÌµ¿Ã¶¿Ü1ÀÎöKš

008-ÀÌµ¿Ã¶¿Ü1ÀÎöKš 500 * 1. 1963 1989 600 500 21 4 20 11 11 3 50 500 20 30 2001 500 500 6 223 2. 1963 40 1 7 1 15 25 vs vs OB 2 3. 1 IMF 1999 1 4. 2000 C C 2 IMF C 224 C C C 225 15 2000 1 1970 4 18 234 799 400 11 07 17 92