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1 ISSN 한국정맥경장영양학회지제 5 권제 3 호 2013 J Korean Soc Parenter Enter Nutr Vol. 5, No. 3, 2013 종설 성인정맥영양중의미량원소보충에대한실질적측면고찰 분당서울대학교병원약제부 최수안 Practical Considerations in Trace Element Supplementation via Adult Parenteral Nutrition Sooan Choi Department of Pharmacy, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, Korea Received October 7, 2013 Revised November 1, 2013 Accepted November 15, 2013 Correspondence to Sooan Choi Department of Pharmacy, Seoul National University Bundang Hospital, 82, Gumiro 173beongil, Bundanggu, Seongnam , Korea Tel: , Fax: , taijino2@hanmail.net Copyright c The Korean Society for Parenteral and Enteral Nutrition. All Rights Reserved. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution NonCommercial License ( bync/3.0) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Parenteral nutrition (PN) became an established hospital pharmacy in the 1960s. Some of the early patients on longterm PN developed micronutrient deficiency syndromes, emphasizing the importance of a complete nutritional formula. Trace elements currently considered essential for humans are the metals, copper, chromium, iron, manganese, molybdenum, zinc, and the metalloid selenium. Supplementation of PN regimens with trace elements is now mandatory. Interactions between micronutrients and macronutrients can affect their availability and the correct chemical balance must be attained for achievement of maximum stability, metabolic function, and clinical efficacy. A complex relation exists among individual trace elements, where symptoms of toxicity of one element can often be attributed to the resulting deficiency of another, due to enhanced excretion of that metal. Routine measurement of most trace elements is not essential in shortterm PN. However, careful observation and monitoring of trace element levels is important in patients with renal or hepatic dysfunction, those on longterm PN, or when pharmacologic doses over the normal nutritional recommendations are given. Continual monitoring and reassessment of clinical symptoms is important to determination of any additional micronutrient requirements. Contamination of PN products with significant amounts of trace elements and absorption to container surfaces can significantly affect actual dosage, with clinical repercussions over time. Therefore, in 2009, American Society for Parenteral and Enteral Nutrition concluded that changes were needed in the recommendations for the daily requirements for these micronutrients in PN. In this review, I provide recent guidelines for the use of trace elements in nutrition therapy. This should be helpful to nutritional professionals in understanding the important role as a critical component, without negative outcome due to inadequate supplementation. (J Korean Soc Parenter Enter Nutr 2013;5(3):102109) Key Words: Trace elements, Parenteral nutrition, Contamination, Chromium, Manganese, Selenium 중심단어 : 미량원소, 정맥영양오염, 크롬, 망간, 셀레늄 서 영양지원에관한많은연구나발표들은여전히탄수화물, 단백질, 지방같은거대영양원을강조하고있으나비타민과미량원소같은미소영양원역시영양치료에있어매우중요한구성요소이다. 지난 20년간임상영양 (clinical nutrition) 은환자의필요량을보충하는영양지원에서환자의질환상태에따라적극적으로요구량을달리하는영양치료의개념으로진화해왔다. 이제면역영양 (immunonutrition) 의영역은각단일성분의생리적효과뿐만아니라적절한투여 ( 용량, 투여경로, 투여시기및기간 ) 로특정환자군에서효과를최적화하기위한약물영양 (pharmaconutrition) 접근으로그경향을바꾸며실질적적용을꾀하고자하고있다. 1 미량원소는체내정상적대사기능을위해필수적으로효소나보조인자의주요한구성성분이므로개별성분치료 (component therapy) 로서의그역할이중요하다하겠다. 이는영양치료중에도부적절한공급이나요구량증가, 체내소실증가로결핍이일어날수있으며주요기관의기능부전, 상처치유지연, 면역상태변화등다양한체내생화학적과정과효소기능에악영향을미치게된다. 2 따라서미량원소에대해서도끊임없이적절한요구량에대한논 론 102

2 최수안 : 정맥영양중의미량원소 103 의가진행되고새로운지침들이나오고있다. 권장허용량 (recommended dietary allowance) 3 은미국농업부산하식품영양국 (U.S. Food and Nutrition) 에서 50년전에발표한이래로경구로섭취하는영양원들의요구량에대한지침으로여겨왔으나 10년전의학협회에서식이섭취기준 (dietary reference intake) 으로알려진새로운요구량을제시하면서이제예상평균섭취량 (estimated adequate intake), 적정섭취량 (adequate intake), 허용상한섭취량 (tolerable upper limit) 으로세분화된개념으로구분하여적용하고있다. 이는안정된환자에서의경구섭취량에만해당하는것으로여전히중증의환자들에서는요구량에대한정확한지침들이없으며혈중농도의저하는급성의결핍보다재분포를반영하는경우가많으므로이에대한해석에도주의가필요하다. 4 미소영양원중비타민은 1984년부터미국식품의약국 (U.S Food and Drug Administration) 에의해인체의기본방어기전등을유지하기위한기본요구량을비경구영양을통해반드시투여할것을법으로권고하였고 2000년에는비타민 B 1, B 6, C, folic acid의용량증가와 K의추가를발표하였으나 5 미량원소에대한비경구추천량은전무한상태이다. 과거와달리복합미량원소제형들이개발되고정맥영양을통한보충이일반화되면서결핍은거의보고되지않으나장기간정맥영양을받은환자에서구리, 망간, 크롬의혈중농도상승및과량에대한연구들이발표되면서이전에발표되었던미국의학협회영양자문단 (National Advisory Group of American Medical Association) 의추천량이조금씩변화하고있는실정이다. 6 또한, 정맥영양제품들의오염에의한다양한중금속, 미량원소의공급에여전히우려가있으며셀레늄등은용량에따라약물학적접근을꾀하는연구들이활발히진행되고있다. 7 이에본종설에서는최근까지알려진미량원소의비경구를통한권장량에대한변화를이해하고실질적이고임상적측면에서적절한투여에대해고찰해보고자하였다. 본론 1. 아연 (zinc) 1) 기능과체내동태아연은모든미량원소중가장광범위한기능을가지고있는것으로알려져있으며이는크게촉매적, 구조적, 조절적기능으로분류할수있다. 6개의효소계, 약 200개이상의효소에대한촉매제로중요한역할을하며다양한금속효소들 (metalloenzymes) 과단백질 ( 예, zincfinger proteins) 의구조적기능을담당하고유전자발현에조절기능을수행 한다. 8 이외에도지질과산화, 자동세포사멸 (apoptosis), 세포의증식과분화, 면역기능등인체의여러생리학적과정들에필수적인요소이다. 이처럼대부분의기능들이단백합성과연관이있어체내아연결핍시성장지연, 세포면역저하, 불임, 성기능장애, 상처치유지연, 탈모, 피부질환, 식욕저하, 설사, 미각변화등다양하고비특이적인증상과징후를동반한다. 9 아연의부족은고령, 알코올중독, 수술, 화상, 장절제환자들에서보고되고, 상처배액이나위장관소실의경우에도아연의감소에큰영향을미칠수있다. 이외에도아연이부족하면근육의수행능력이저하되어호흡근의기능이악화될수있으며간기능을악화시키거나포도당내성을초래할수도있다. 아연은흡수되기전에위산과소장의효소들에의해분해되고아연의흡수는체내아연상태에유의한영향을미쳐항상성이유지되도록한다. 8 이는포화과정을따르므로흡수의효율은많은양의아연섭취시감소하게된다. 혈중아연농도는음식물의섭취, 단식, 급성감염과같은자극에반응하여달라진다. 단식시에는혈중아연농도는증가하나감염은아연을재분포시켜저아연혈증을초래한다. 특히, 손상을입은수시간이내에혈중아연농도는 10% 까지감소하고설사나누공등은금식인환자에서비정상적인소실의한경로가된다. 또한, 과이화상태의환자나아미노산의주입은소변을통한아연소실을증가시킨다. 10 2) 요구량과측정한마디로아연의체내상태를측정할만한정확한방법은없다. 혈중아연농도는 mcg/l 내에서조절되고, 수주이상섭취하지않은경우에도유지되므로실질적으로과부족상태를반영한다고보기어렵다. 그럼에도불구하고, 혈중과 24시간뇨중아연값은표본수집의장점으로가장많이사용되는지표들이다. 현재아연의상태를평가하는가장좋은방법은혈중농도뿐아니라임상적징후, 아연보충이필요한질환요인들을함께고려하는다각적임상자료를통해서판단하는것이다. 2 흡수되는분율과내인성소실은섭취량의증가에따라감소하므로흡수와소실이동일한지점에서음식물로섭취할아연의요구량을측정한다면성인에서 8 11 mg/d 정도이고임신이나수유로인한 mg/d까지증가된다. 정맥영양을받는경우에는섭취와대변, 소변, 배액등을통한소실과의대사적균형을고려하였을때설사없이약 2.5 mg/d가요구되며이화상태는 mg/d를추가적으로보충하고위장관소실을고려하였을때소장으로는 12 mg/l, 대변으로는 17 mg/l를보충하는것이요구된다. 11 화상을입은환자에서는 1일 36 mg을주입하여피부중의아연농

3 104 한국정맥경장영양학회지제 5 권제 3 호 2013 도를증가시키고감염의합병증이감소하였다는연구가있다. 이처럼소실을보충하기위한경우뿐아니라, 유아는성장을위해서도아연이필요하다. 신생아는체내아연의 2/3 를임신마지막 10 12주동안산모로부터받게되므로미숙아는특히, 요구량이증가되어 mcg/kg/d에달하고, 3개월이후에는 100 mcg/kg/d 정도로감소하게된다. 3) 고려할사항아연은국내외에출시되어있는미량원소복합제제로서대체적으로정맥영양중의요구량을충족하며혼합안정성이보장된 sulfate, chloride, gluconate처럼다양한염제제의단독성분제품도있어필요시추가적인혼합도가능하다. 2 다만, 복합제제의경우크롬이나망간등다른성분의용량으로투여할수있는아연의용량은제한될수있으며국내에서시판되는단독주사제는비급여로급여가능한총정맥영양의전체가격보다미량원소단독제제의가격이더큰비중을차지할수있어비용효율적인측면을고려해야한다. 또한, 정확한체내상태에대한평가방법이부재한상태에서이화요인이증가되어있는환자의요구량을예상하기어려우며장기간투여에대한이익과손해에대한결정등아직연구되거나확정되어야할것들이많으므로추가적투여를결정하는일이간단한것은아니다. 2. 구리 (copper) 1) 기능과체내동태구리는몇몇금속효소의구성요소로산화환원반응과전자전달반응을담당한다. 또한, metallothionein에대한유전자발현의조절에관여하며 ceruloplasmin의보조인자로철 (iron) 이용률의유지, transferrin 형성, 적혈구에서헤모글로빈생성에밀접한관련이있다. 10 이외콜레스테롤및포도당대사, melatonin과같은색소형성에필수적이다. 구리 는체내동태학적인측면에서아연과유사한점이많은미량원소로대부분소장에서흡수되며포화성의능동수송과비포화성의수동확산을통해이루어진다. 구리의항상성기전은아연과달리일차적으로흡수보다는배설과정에의해유지된다. 11 많이섭취할수록흡수능은낮아지며흡수의효율은체내구리상태를조절하는배설능에따라달라진다. 즉, 체내구리저장량이증가함에따라담즙을통한구리의배설은증가하게된다. 구리의결핍은임상적으로사람에서드물게나타나며장기간심한흡수부전, 미숙아, 구리보충없이정맥영양을받은경우에보고되었다. 임상적양상은저색소성소구성빈혈, 백혈구감소증, 범혈구감소증, 골다공증을포함하는뼈이상, 상처치유지연등이있다. 구리의독성역시드물게나타나는데, 이는앞에서언급하였듯이담즙배설을통해체내구리저장량을조절하기때문이다. 12 따라서담즙울체같은담즙배설의장애는간세포나조직에구리의축적을가져와독성이나타날수있다. 2) 요구량과측정 1979년에미국의사협회에서최초로정맥영양중의구리보충을체계적으로제안하였으며이는경구섭취, 위장관흡수, 일반적인생리적고려사항들을바탕으로결정한것이다 mg/d의넓은허용범위는이후세부연구를통해 1981년 Shike는위장관소실능이정상인환자에서구리의요구량은 0.3 mg/d가적절한것으로제안하였다 (Table 1). 간질환이있는경우에는평균 0.15 mg/d 정도의반용량을추천하며설사처럼소실이증가된다면체내균형을유지하기위해요구량의상위기준에해당하는 mg/d가필요하다. 10 정맥영양으로과량의구리보충은간에축적되어조직손상을가져올수있으므로주의해야한다. 최근가정용정맥영양을평균 14년간받았던 8명의환자들의부 Table 1. Historical changes in recommendations for parenteral trace elements for adults Guideline Zinc (mg) a Copper (mg) b Chromium (mcg) c Manganese (mcg) b Selenium (mcg) c NAGAMA, 1979 AMA; NY Ac Med, 1984 Mod Nurt HD 9th ed, 1994 ASPEN, 1998/ d e a Increase with abnormal intestinal loss. b Decrease or omit with increasing cholestasis. c Decrease of omit with increasing renal dysfunction, d Recommended the decrement as 55 mcg/day at ASPEN position paper e Recommended the increment as mcg/day at ASPEN position paper. NAGAMA = Nutrition Advisory Group of the American Medical Association; AMA = American Medical Association; NY Ac Med = New York Academy of Medicine; Mod Nurt HD = Modern Nutrition in Health & Disease; ASPEN = American Society for Parenteral and Enteral Nutrition.

4 최수안 : 정맥영양중의미량원소 105 검을통한연구에서약 1.4 mg/d의구리를투여하였고간이나신장조직의구리함량이건강한성인에비해매우높게측정되었다. 13,14 이는 1979년의추천량을투여하였던예로이후감량된추천량이더욱적절함을보여준다할수있겠다. 그후 American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN) 등의추천량도변하지않고유지되고있으며정맥영양조성중에오염으로혼입되는구리의양은미미하나 0.1 mg/d 정도로예상되므로간기능부전이있거나심한담즙울체의경우에대폭감량하거나생략하는것이좋겠다. 이외에심한화상환자에서요구량이증가한다는연구가있으나명확한투여지침은확립되지않았으며미숙아를포함하는신생아는체중에기초한 20 mcg/kg/d 추천량이오랜기간변치않고유지되고있다. 구리의체내평가는혈중구리나 ceruloplasmin 농도를측정하여결정한다. 물론, 혈중농도가간의구리저장상태를반영하는것은아니나심각한간질환을동반하거나장기간정맥영양중인환자의경우에는추천할만한모니터링방법이다. 3) 고려할사항현재아연과마찬가지로복합미량원소제품이있어정맥영양중인환자에서기본적으로제공되므로결핍이문제되는경우는매우드물며단독성분의개별제품이시판되지않아추가적보충이필요하거나개별적요구량을만족하지못하는단점이있다. 또한, 그양이미미한것으로알려져있으나정맥영양조성중의오염에의한구리의혼입에대해여전히자료가부족하고다른영양원들과의상호작용이나생체이용률도영향을줄수있다. 이에체내구리양을측정할수있는정확한지표가확립되어야하고간질환과구리요구량과의관계가정립되어정맥영양중의오염을고려한적절한구리양을결정할수있어야하겠다. 3. 크롬 (chromium) 1) 기능과체내동태크롬은탄수화물과지질대사에필수적인미량원소로특히, 인슐린의작용을조절하는기능을한다. 자연에존재하는매우흔한원소이나 2 6가의다양한산화상태로존재하고이중 3가크롬만이생물학적으로공급되는형태이다. 8 음식물중의크롬은소장에서빠르게흡수되나 % 정도로흡수율이매우나쁘며나머지는대부분그대로배설된다. 실제 3가크롬의흡수기전은거의알려져있지않으며, 혈중에서 transferrin에경쟁적으로결합하여이동하므로혈색소침착증과같은과도한체내철상태는크롬의이러한결합을방해하여혈당의상승을초래하기도 한다. 이는크롬이인슐린의활성을증가시키는역할에기인하는것으로인슐린이상대적으로부족하더라도적절한크롬농도가유지된다면혈당의유지가가능하다. 크롬의결핍에대한증거는미약한편이나인간에서크롬의결핍으로인한말초신경병증, 체중감소와고혈당의예들이보고되었으며크롬의보충으로이러한이상은모두교정되었다. 14 크롬의독성은특별히보고된바가없으나 1992년에소아에서연구된바에의하면 9년이상장기간정맥영양을투여받은환아에서혈중크롬농도와사구체여과율이서로반비례하였으며크롬의공급을중단함에도사구체여과율은회복되지않았다. 15 이연구는장기간과도한정맥영양은신장에손상을줄수도있음을제안하고있으나크롬의농도자체가연령에비례하여감소하며신장기능에대한영향이명확히밝혀지지않아이에대해서는논란의여지가있다. 2) 요구량과측정 ASPEN과 European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) 에서발표한지침들은모두정맥영양중의크롬성인권장량을 mcg/d로제안하나감염, 외상, 수술같은급성의스트레스상태에서뇨중소실증가가관찰되므로 20 mcg까지추천하기도한다. 10 최근에식품영양국 (Food and Nutrition Board) 은음식물로섭취할크롬의적정량을발표하였으며성인남녀에서각각 35 mcg/d와 25 mcg/d로크롬의경구흡수율 (0.4% 2.5%) 을고려할때약 mcg/d, mcg/d이므로이양은위에서언급한정맥권장량을기준으로본다면 배정도의차이를보인다고할수있다. 14 또한, PluhatorMurton의연구에따르면 2 L의정맥영양조성중에오염으로혼입되는양이약 15 mcg/d이고 16 계획한투여량은 11 mcg/d로이로총공급되는크롬양역시위를기준으로한다면약 30 60배에해당한다. 따라서일부에서는정맥영양중의오염혼입양만으로도 1일권장량을충분히초과하므로크롬의추가보충은필요하지않다는주장도있다. 체내크롬상태를평가할만한정확한방법은없으며실제평가와모니터링이어렵다. 혈중크롬농도는조직의농도를반영하지않으며결핍보다는급성의질환기에감소가더욱뚜렷하다. 14 3가의크롬은적혈구막을투과할수없으므로적혈구중의농도도 6가의크롬만을나타낸다. 크롬의뇨중배설은음식물로섭취한크롬양이많은경우비례적으로증가하므로뇨중농도가높다면크롬의조직농도를표시하는것이아니라과다한섭취를나타내는좋은지표가된다. 이처럼현재는크롬의결핍을진단하는데있어인슐린내성이나비정상적혈당상승이크롬보충후에개

5 106 한국정맥경장영양학회지제 5 권제 3 호 2013 선되는것으로입증하는것이가장적절한상태이다. 10 3) 고려할사항크롬은위에서언급하였듯이최근섭취량에대한연구와정맥영양중에오염으로혼입된양등을고려하여정맥영양으로공급할필요가없다는의견이대두되고있다. 그러나아직성인에서장기간정맥영양을공급함에도독성이보고된바가없으며 14 이는고농도에노출시에도독성이발현되지않을수있다는것으로받아들여진다. 또한, 많은임상의사들이경험적으로크롬의결핍은당조절에문제를야기할수있음을이야기하고최근의정제된정맥영양제품들에대한오염연구는진행되지않은것등을고려시현재로서는복합미량원소제품으로권장량을공급하는것이적절하겠다. 안전한투여를고려한다면장기간투여시성인에서는혈중크롬농도와당화혈색소를소아에서는신장기능을정기적으로모니터링하는것이필요하겠다. 다만, 향후크롬결핍에대한좀더실질적인진단법, 크롬의대사와특정환자군 ( 임신, 수유, 고령등 ) 에대한요구량, 크롬의흡수를고려한요구량변화를정맥영양에고려하는것이적절한지에대해많은연구가이루어져야할것이다. 4. 망간 (manganese) 1) 기능과체내동태망간은다양한금속효소의구성성분으로항산화작용및에너지대사에주요한역할을한다. 흡수에관한기전은명확히밝혀지지않았으나철의기전과유사한것으로보여진다. 음식물로섭취한망간은흡수율이 5% 를넘지못하며다른미량원소들처럼포화기전이관여하여섭취량과흡수율은반비례한다. 이는망간의독성을예방할수있는일종의보호기전으로작용하나 90% 이상이담즙으로배설되므로간기능이저하되거나신생아에서는망간이조직에축적되어독성이나타날수있다. 17 망간의결핍은사람에서거의보고되지않으며장기간정맥영양을받은경우에도사례들이없었다. 2) 요구량과측정 Table 1에서보듯이망간의성인권장량에관한과거의지침들은꽤고용량으로장기간투여하기에독성의가능성이매우높을것으로보인다. 이후 ASPEN과 ESPEN의지침들은 mcg/d로대폭추천량을감량하였으나 Takagi 등 18 의연구에서 55 mcg/d를초과하지않을것을제안하며 2012년발표한 ASPEN position paper는이용량을준수할것을권고하고있다. 2001년에 Dickerson 19 는 17개보고, 389 명의결과에서과망간혈증을발견하였고 2008년에 Hardy 등 20 은이후 11개연구를추가분석하여 229명의환자에서과망간혈증을보고하였다. 20 장기간가정용정맥영양을받거나, 담즙배설이저하된소아에서그위험성이높았으며이는망간이축적되어나타나는것으로보인다. 다른미량원소에비해독성이치명적으로중추신경계에영향을미쳐과민장애, 폭력적행동, 환각, 운동실조, 파킨슨같은운동장애등의신경독성을보이고가역적으로회복되기까지 6 9개월이상걸린다. 정맥영양과관련된담즙정체나폐쇄성황달은망간의배설기전에손상을가져오고흡수로조절되는항상성기전도적용되지않아정맥영양자체가망간의축적에큰위험인자로여겨진다. 또한, 적절치못한용량뿐만아니라정맥영양조성과투여기구들에의한오염으로혼입된망간역시고려되어야한다. 여러연구들에서계획된망간양을제외하고 mcg/l의다양한망간오염양이보고되었으며이는추천된양을투여하더라도실제훨씬높은용량에노출됨을알수있다. 독성의위험성으로장기간투여중인환자에서정기적인모니터링이추천되나체내망간상태를결정할만한적절한생화학지표가없으며혈장이나혈청분석은좋은자료가되지못한다. 망간의 60 80% 는적혈구내에존재하므로적혈구나전혈중의망간농도를보는것이가장정확하고재현성이높은것으로받아들여진다. 뇌중에침착된망간은자기공명영상 (magnetic resonance imaging) 을통해발견할수있으며전혈중의망간농도와자기공명영상의신호강도는연관성을보인다. 따라서장기간가정용정맥영양을투여중인환자에서망간축적의가능성이있다면전혈농도와자기공명영상을함께확인하는것이추천된다. 3) 고려할사항현재망간은복합미량원소제품으로만투여가가능하며실제정맥영양중인환자에서이제품의용량을제한하게되는대표적인성분이된다. 사람에서결핍은보고된예가없으며축적되었을때치명적인신경독성을보이고정맥투여중여러경로로오염되어혼입되는양만으로도이미추천량을초과하므로더이상복합미량원소성분으로일정한보충이필요하지않다는의견이현재많이대두되고있다. 다만, 현실적으로이런제형이없으며망간의투여를제한하기위해복합제제를생략한다면다른필수미량원소의결핍이예상되고비급여의단독성분으로별도투여해야하는여러문제들이있어위에서언급한위험성을기준으로투여를제한할필요가있는환자군을결정하는것이바람직하겠다.

6 최수안 : 정맥영양중의미량원소 107 Table 2. Daily recommended requirement of trace elements Trace element Oral a Parenteral b Infants c Children c Zinc Copper Chromium Manganese Selenium 11 mg (M); 8 mg (F); 11 mg (preg); 12 mg (lact) 900 mcg 1,000 mcg (preg); 1,300 mcg (lact) Age years: 35 mcg (M); 25 mcg (F) Age >51 years: 30 mcg (M); 20 mcg (F); 30 mcg (preg); 45 mcg (lact) (AI) 2.3 mg (M); 1.8 mg (F); 2.0 mg (preg); 2.6 mg (lact) (AI) 55 mcg; 60 mcg (preg); 70 mcg (lact) mg mg mcg 20 mcg mg mcg Premature: mcg/kg/d Infants <3 mo: 250 mcg/kg/d Infants >3 mo: 50 mcg/kg/d (max 5,000 mcg/d) 20 mcg/kg/d (no max stated) 0.2 mcg/kg/d (max 5 mcg/d) d 1 mcg/kg/d (max 50 mcg/d) Premature; 2 3 mcg/kg/d Infant; 1 3 mcg/kg/d (no max stated) 50 mcg/kg/d (max 5,000 mcg/d) 20 mcg/kg/d (max 500 mcg/d) 0.2 mcg/kg/d (max 5 mcg/d) d 1 mcg/kg/d (max 50 mcg/d) 1 3 mcg/kg/d (max 100 mcg/d) a Enteral recommendations are the recommended dietary allowance unless one is not established, in which case the AI is listed and so noted in the table. b Fluoride ( mg), iodine ( mcg), iron ( mg), molybdenum (10 25 mcg), cobalt ( mcg) are routinely added to parenteral nutrition (PN) products in Europe. c Daily parenteral recommendations. d Chromium contaminates in PN products satisfies requirements; therefore, additional supplementation is unnecessary. M = male; F = female; preg = pregnancy; lact = lactation; AI = adequate intake; max = maximum. 5. 셀레늄 (selenium) 1) 기능과체내동태셀레늄은체내 glutathione, iodine, thyroid 대사에기능을갖는다. 대표적으로산화환원반응에작용하여산화적스트레스에방어기전을가지며이는면역계, 뇌기능, 갑상선, 노화방지, 심장질환과심근병증에관련된다. 10 Selenoproteins이라불리며대부분의셀레늄은 cysteine이나 methionine과결합된유도체형태로동식물로부터섭취할수있다. 약 50% 100% 정도의흡수가예상되나실제장내다양한요인에영향을받을것으로보이며, 흡수된후에는 selenoprotein P라불리는단백에결합하여이동한다. 셀레늄의체내항상성은배설에의해유지되어과도한양을섭취한다면신장으로배설이증가하게된다. 셀레늄의결핍은토양에특이적으로부족한중국의 Keshan 지역에서최초로발견되어 Keshan병이라불렸으며, 이후장기간정맥영양을투여하며보충하지않았던환자들에서도사례들이보고되면서가역적심근병증, 골격근병증, 거대성빈혈, 손 / 발톱이상과같은증상을보였다. 7 이는셀레늄보충시가역적으로회복되며혈중농도가낮더라도일부의환자에서만증상이발현되어다른요인이나스트레스가영향을미칠것으로보고있다. 이외에도셀레늄이갖는대사적역할로인해암, 심장질환, 인지기능저 하, 생식기질환같은만성질환에서도결핍과의관계를밝히기위한많은연구들이진행되고있다. 2) 요구량과측정최초의 Keshan병과관련한연구에서최소한의경구섭취유지량으로 20 mcg/d가필요하다고보았고이후뉴질랜드와중국에서수행된연구를통해 mcg/d, 52 mcg/d가적절함을제안하였다. 또한, Table 2에서보듯이비경구추천량도 mcg/d로되어있으나 2012년발표된 ASPEN position paper에따르면이는너무적은양으로 mcg/d로증량하는것이적절하다고발표하였다. 이는장기간가정용정맥영양을투여받는환자에서 mcg/d로공급시결핍을예방할수있었으며상처나누공을통해소실이가능한수술후환자에서도최소한동일량이상으로공급하는것이적절하다고제안한연구들을기초로제안되었다. 중증질환과관련해서는화상환자에서정맥영양으로최대 400 mcg/d까지 2 3주간안전하게투여하였다는연구가있다. 7 또한, 아직논란의여지가있음에도중증, 패혈증, 화상과같이산화적스트레스가증가된질환에서요구량이매우높음을보여주는최근의다른연구들도기전과기대효과에서는차이가있으나셀레늄용량에대한다양한주장들을뒷받침하고있다. 21 셀레늄은 selenosis 혹은 Se toxicosis라불리는과량섭취

7 108 한국정맥경장영양학회지제 5 권제 3 호 2013 에대한독성증상으로알려져미량원소중에서는독성이큰것으로생각된다. 이는오심, 구토, 손발톱소실, 치아부패, 피부병, 과민증, 말초신경병증등을특성으로하나토양에셀레늄이고농도인지역에서장기간노출시관찰되었고정맥영양이나중질환에서단기간고용량투여했을때는아직보고된바가없다. 다만, 75% 이상이신장으로배설되므로신부전시에는주의해야할것으로생각된다. 셀레늄은미량원소중체내상태에대한평가가가장유효한성분으로혈장농도측정은가장널리사용되는평가법이다. 7 또한, 혈중의 selenoprotein 양을반영하고혈장 glutathione peroxidase와높은상관관계를보인다. 다만, 최근섭취량의영향이크므로지난 3 4개월간의상태를보기위해서는전혈이나적혈구중의 glutathione peroxidase를측정하는것이좋으나단기간정맥영양환자에서현재의셀레늄상태를나타내는최적인지표로신부전이나장기간정맥영양을투여받는환자에서혈중농도의정기적인모니터링을추천하고있다. 3) 고려할사항셀레늄은모든정맥영양에반드시추가되어야한다고강력히추천되고있는미량원소이다. 20년이상국내에서는복합제제로투여가능한제품이없었으며 2010년시판된제품은비급여에벤질알코올을함유하고있어사용이제한적이다 (Table 3). 또한무기, 유기형태의성분으로이용가능한단독제품이있으나 selenite 성분의무기제제는용액의산도 (ph) 와아스코르빈산, 구리와의반응에의해안정성이저하되므로정맥영양에직접혼합하는것에많은제약이있다. 이는최근연구가활발히진행되고있는전신염증반응증후군 (systemic inflammatory response syndrome), 패혈증등을동반한중증의중환자에서단기간고용량 (800 1,000 mcg/d) 으로연구되었던제형으로, 2,000 mcg 정도의 초회대량주입으로체내 nuclear factorkappa B를저해함으로써염증전구물질들의조절에관여하는약리적효과를갖는다. 10 즉, 셀레늄은생리적농도에서미량원소로서항산화기능을가지나고농도에서산화촉진제 (prooxidant) 로작용하는약물치료학적효과를보이므로정맥영양중에보충시용량과안정성, 투여목적등에대한확인이필요하겠다. 결론비타민이나미량원소같은미소영양원은영양치료적측면에서반드시포함되어야하는구성요소이다. 위에서살펴보았듯개별미량원소의역할은거대영양원뿐만아니라인체내다양한대사과정에필수적이다. 대부분용량의존적으로흡수를통한항상성기전을유지하므로경구로섭취시과량에대한우려가거의없으나정맥영양의경우이러한보호기전이적용되지않으며동반된질환의영향에대한요구량산정이어렵고명확한측정지표가없어최근망간등독성이우려되는미량원소의일상적보충에대한의문이제기되고있다. 22 이에 2012년 ASPEN에서발표한 position paper는시판되는정맥용복합미량원소제제의조성이다음과같이변경되어야한다고권고하고있다. 구리 : mg/d로감량 망간 : 55 mcg/d로감량 크롬 : 복합제형에서삭제 셀레늄 : 모든복합제형에포함시키고 mcg/d로증량과거와달리정맥영양으로미량원소의일상적인보충은결핍이아닌독성에대한우려와연구를촉진시켰고실제조제및투여과정중에혼입되는미량원소의양이현재고려되지않고있으므로권장량이작고오염의가능성이높은망간, 크롬등의성분은주의가필요하다. 다만, 오염 Table 3. Commercial multitrace element products in Korea Zinc (mg) Copper (mg) Chromium (mcg) Manganese (mg) Selenium (mcg) Note Multitrace elements product (supplemental dosage/ml) Furtman, Mineall, 5 a 1 a 10 a 0.5 a Within insurance coverage Trayman, Tracemin Out of insurance coverage Mutiblue Containing benzyl alcohol Single trace element products (supplemental dosage/ml) Zincure b Selecure b Selenase c Out of insurance coverage a Zinc (1 2.5 mg), copper ( mg), chromium (2 5 mcg), manganese ( mg) as daily supplement ( ml). b Parenteral nutrition product. c Selenium supplement product.

8 최수안 : 정맥영양중의미량원소 109 에대한우려는최근사용되는시판제품들을대상으로연구된바가없고, 조제및정제기술, 투여제품들의질적향상을위해서는해당연구가수반되어야할것으로생각된다. 정맥영양은최적의치료를위한수단으로지속적으로발전하고있으며질소균형, 저열량영양 (hypocaloric feeding), 글루타민 (glutamine), 리보핵산 (ribonucleic acid, RNA), 오메가3 지방산 (omega3 fatty acids) 에대한연구들에서최근항산화제에대한관심이급증하고있다. 셀레늄은이런측면에서정맥영양중의역할이강조되고있으며반드시처음부터투여하도록권고하고있으나국내에서는적절한제형과급여문제, 투여및배합안정성등의문제로거의공급을못하고있는실정이다. 현재국내에서시판되는복합미량원소제형은급여품목에서선택시셀레늄의보충을할수없으며무엇보다망간의양이과거추천량의범위를유지하고있어최근의지침인 55 mcg/d에기준한다면약 5배정도가과량투여되고있다. 또한, 미량원소개별성분투여를위한제형및셀레늄포함복합미량원소는비급여품목으로임상에서적용하기에비용효과적인문제가있다. 이에미량원소전반에대한투여지침과권장량, 임상적으로투여가능한복합제형및질환이나대사적변화에맞추어개별조절할수있도록단독미량원소제품이필요할것으로생각된다. REFERENCES 1. Dupertuis YM, Meguid MM, Pichard C. Advancing from immunonutrition to a pharmaconutrition: a gigantic challenge. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2009;12(4): Sriram K, Lonchyna VA. Micronutrient supplementation in adult nutrition therapy: practical considerations. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2009;33(5): AMA Department of Foods and Nutrition. Guidelines for essential trace element preparations for parenteral use. A statement by an expert panel. JAMA 1979;241(19): Elia M. Changing concepts of nutrient requirements in disease: implications for artificial nutritional support. Lancet 1995;345(8960): Food and Drug Administration. Parenteral multivitamin products; drugs for human use; drug efficacy study implementation; amendment. Federal Register 2000;65(77): ASPEN Board of Directors and the Clinical Guidelines Task Force. Guidelines for the use of parenteral and enteral nutrition in adult and pediatric patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2002;26(1 Suppl):1SA138SA. 7. Shenkin A. Selenium in intravenous nutrition. Gastroenterology 2009;137(5 Suppl):S Clark SF. Vitamins and minerals. In: Gottschlich MM ed. The ASPEN nutrition support core curriculum. Silver Sliver Spring, MD:American Society for Parenteral and Enteral Nutrition; 2007: King JC. Zinc. In: Shils, ME, Shike M, Ross AC, Caballero B, Cousins RJ eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 10th ed. Philadelphia, PA:Lippincott Williams & Wilkins; 2006: Hardy G, Menendez AM, Manzanares W. Trace element supplementation in parenteral nutrition: pharmacy, posology, and monitoring guidance. Nutrition 2009;25(1112): Jeejeebhoy K. Zinc: an essential trace element for parenteral nutrition. Gastroenterology 2009;137(5 Suppl):S Shike M. Copper in parenteral nutrition. Gastroenterology 2009;137(5 Suppl):S Vanek VW, Borum P, Buchman A, Fessler TA, Howard L, Jeejeebhoy K, et al; Novel Nutrient Task Force, Parenteral MultiVitamin and Multi Trace Element Working Group; American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S. P.E.N.) Board of Directors. A.S.P.E.N. position paper: recommendations for changes in commercially available parenteral multivitamin and multitrace element products. Nutr Clin Pract 2012;27(4): Moukarzel A. Chromium in parenteral nutrition: too little or too much? Gastroenterology 2009;137(5 Suppl):S Moukarzel AA, Song MK, Buchman AL, Vargas J, Guss W, McDiarmid S, et al. Excessive chromium intake in children receiving total parenteral nutrition. Lancet 1992;339(8790): PluhatorMurton MM, Fedorak RN, Audette RJ, Marriage BJ, Yatscoff RW, Gramlich LM. Trace element contamination of total parenteral nutrition. 1. Contribution of component solutions. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1999;23(4): Hardy G. Manganese in parenteral nutrition: who, when, and why should we supplement? Gastroenterology 2009;137(5 Suppl):S Takagi Y, Okada A, Sando K, Wasa M, Yoshida H, Hirabuki N. Evaluation of indexes of in vivo manganese status and the optimal intravenous dose for adult patients undergoing home parenteral nutrition. Am J Clin Nutr 2002;75(1): Dickerson RN. Manganese intoxication and parenteral nutrition. Nutrition 2001;17(78): Hardy IJ, Gillanders L, Hardy G. Is manganese an essential supplement for parenteral nutrition? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008;11(3): Angstwurm MW, Engelmann L, Zimmermann T, Lehmann C, Spes CH, Abel P, et al. Selenium in Intensive Care (SIC): results of a prospective randomized, placebocontrolled, multiplecenter study in patients with severe systemic inflammatory response syndrome, sepsis, and septic shock. Crit Care Med 2007;35(1): Buchman AL, Howard LJ, Guenter P, Nishikawa RA, Compher CW, Tappenden KA. Micronutrients in parenteral nutrition: too little or too much? The past, present, and recommendations for the future. Gastroenterology 2009;137(5 Suppl):S16.

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untitled SMN SURGICAL METABOLISM AND NUTRITION Vol. 6, No. 1, June, 2015 ISSN 2233-5765 REVIEW ARTICLE 성인에서정맥영양요법을시행하는환자에서미량원소공급의임상적인고려사항 박준범 충남대학교의학전문대학원충남대학교병원외과학교실 Trace-Element: Clinical Consideration in Patients