Clinical Hepatology Update: HCC Emerging therapy for hepatocellular carcinoma: Immunotherapy 간세포암종의부상하는치료법 : 면역치료 이준혁 성균관대학교의과대학삼성서울병원내과 Abstract Sinc

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유미 장
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1 Clinical Hepatology Update: HCC Emerging therapy for hepatocellular carcinoma: Immunotherapy 간세포암종의부상하는치료법 : 면역치료 이준혁 성균관대학교의과대학삼성서울병원내과 Abstract Since hepatocelluar carcinoma (HCC) is typically an inflammation-associated cancer, immunotherapy may be an attractive new treatment option. Intricate immunosuppressive mechanisms become activated in the HCC microenvironment and meaningful antitumor immune response is usually interfered. Immunotherapy is directed to overcome such immunosuppressive mechanisms. Immune checkpoint blockade recently emerged as a new therapeutic approach. Results of early phase clinical trials of tremelimumab (anti-ctla-4) and nivolumab (anti-pd-1) are promising and late phase clinical trials will be started soon. Dendritic cell vaccines pulsed by tumor associated antigens have shown some efficacy to prevent recurrence after surgical resection and a phase 3 clinical trial will be initiated. Adoptive immunotherapy using cytokine-induced killer cells prolonged recurrence-free survival and overall survival after curative treatment of HCC in a phase 3 trial. Keywords: Hepatocellular carcinoma, Immunotherapy 서론 최근흑색종에서면역체크포인트억제제의효과가입증되면서다른암종에서도면역세포치료에대한기대감이높아지고있다. 특히, 간세포암종은두가지이유에서면역치료제에반응에반응할가능성이높은암종일것으로기대되고있다. 첫째, 간세포암종은바이러스간염, 알코올간염, 및비알코올지방간염과같은염증과연관된암종이기때문이다. 둘째, 간세포암종은전신적인염증과동반하여자연소실이있는것으로알려져있는데면역기능의변화와연관되었을가능성이많다. 간은문맥을통하여장으로부터흡수된다양한항원들이거쳐가는대표적인면역기관이다. 간에는흡수된수많은항원들에의한과도한면역반응이일어나는것을방지하기위해면역관용기전이잘발달되어있다. 더욱이간세포암종이발생하는환경에서는이러한면역관용기전이더욱활성화되어정상적인항종양면역반응을방해하게되는것으로알려져있다. 면역관용기전으로는첫째, 간내에서항원의제공 (antigen presentation) 에결함이발생하고, 둘째, 조절 T 세포 (regulatory T cells, Treg) 및골수유래억제세포 98 대한간학회

2 이준혁 Emerging therapy for hepatocellular carcinoma: Immunotherapy Table 1. Classification of immunotherapy for hepatocellular carcinoma Immnomodulators Interferons (IFN-α, IFN-β, IFN-γ) Interleukins (IL-2) Immune checkpoint blockade Anti-CTLA-4: Tremelimumab Anti-PD-1: Nivolumab Anti-PD-L1 Tumor vaccines Peptide-based vaccine Alpha-fetoprotein (AFP), Glypican-3 (GPC 3) DNA-based vaccine AFP and GPC3 DNA vaccines Tumor vaccines using antigen-presenting cells Dendritic cell vaccines Adoptive immunotherapy Lymphokine-activated killer (LAK) cells Cytokine-induced killer (CIK) cells NK cells NK T cells Chimeric antigen receptor T-cells (CAR T-cells) (myeloid-derived suppressor cells, MDSC) 와같은면역억제세포들이증가하며, 셋째, CD4+ 및 CD8+ T 세포의기능이저하되고, 넷째, 자연살상세포 (natural killer cell, NK cell) 가억제되는데이러한모든면역억제의기저에는 programmed death ligand 1 (PD-L1) 나 T lymphocyte associated antigen 4 (CTLA-4) 와같은면역체크포인트경로 (immune checkpoint pathway) 의과도한표현이원인으로거론되고있다. 1,2 간세포암종의면역요법은그작용기전에따라분류될수있겠으나 (Table 1) 본문에서는최근간세포암종에서활발하게연구가진행되고있는면역체크포인트차단제 (immune checkpoint blockade), 수지상세포종양백신 (dendritic cell tumor vaccine), 및시토카인유도살상세포 (cytokine-induced killer cell) 등을이용한입양면역치료 (adoptive immunotherapy) 을중심으로기술하고자한다. 면역체크포인트차단제 정상적인세포에는 CD8+ T세포가반응하지않지만종양세포의경우종양특이항원이 MHC class I 단백질과결합하여종양세포막에노출되면종양특이 CD8+ T 세포가활성화되어종양세포를제거한다. 그러나면역체크포인트경로가활성화되면 CD8+ T 세포가비활성화되어항종양면역반응이약화되거나소실된다. 대표적인면역체크포인트경로로는 T세포표면에있는활성화된 PD-1 단백질과종양세포나항 99

3 제 21 차대한간학회추계학술대회 원제공세포 (antigen presenting cells) 에있는 PD-L1 단백질이결합하거나 T 세포표면에있는 CTLA-4 와종양세포표면의수용체인 CD80이나 CD86이결합하여다양한세포내경로를통해 T 세포의비활성화가일어나게되는것이다. 3 간세포암종의체크포인트억제제로가장먼저결과가발표된것은항-CTLA-4 단클론항체 (anti-ctla-4 monoclonal antibody) 인 tremelimumab이다. Tremelimumab의 1상임상연구에서 21명의경피소작술 (percutaneous ablation) 이나경관동맥화학색전술 (transcatheter arterial chemoembolization) 이가능하지않은진행된환자들에게투여시 17.6% 의환자에서부분반응 (partial response) 이달성되었고 45% 의환자에서안정질환 (stable disease) 이 6개월이상유지되었다고보고하였다. 3 현재 tremelimumab과고주파열치료 (radiofrequency ablation) 나경관동맥화학색전술을병합하는또다른 1상임상연구가진행중이다. 최근주목을받고있는간세포암종의체크포인트차단제는항-PD-1 단클론항체인 nivolumab 이다. 금년미국임상암학회 (American Society of Clinical Oncology) 에 1/2상임상시험결과가발표되었는데 41명의 BCLC C병기간세포암종환자들 (73% 는간외전이나문맥침범동반 ) 에게 nivolumab 을투여했을때 2명 (5.1%) 의완전반응 (complete response, CR), 7명 (17.9%) 의부분반응, 18명 (46.1%) 의안정질환및 12명 (30.7%) 의진행성질환 (progressive disease) 이관찰되었음이보고되었다. 4 초기임상시험결과이지만매우고무적인결과로서앞으로진행될예정인 3상임상시험결과가주목된다. 종양백신 과거로부터종양백신을통한숙주의면역반응을유발하여종양을제거하려는수많은시도가있었지만간세포암종에서는강력한종양특이항원 (tumor specific antigen) 이나종양연관항원 (tumor associated antigen, TAA) 이없다는것이제약으로지적되고왔다. 가장먼저이용된것이펩티드를이용한백신이다. 알파태아단백 (alpha-fetoprotein, AFP) 이나 glypican-3 (GPC3) 이흔히이용되는 TAA인데 AFP는간세포암종환자의 60-80%, GPC3 는 80% 에서발현되는것으로알려져있다. 최근에는 AFP나 GPC-3 DNA를이용한백신이일부환자에시도되기도하였으나활발한연구가진행되고있지는않다. 최근종양백신으로가장각광을받고있는것은항원제시세포 (antigen presenting cell, APC) 를이용한방법이며 APC 중가장강력한것이수지상세포 (dendritic cell) 이다. 간세포암종환자들의말초혈액과림프절에수지상세포의수가감소되어있는것이보고되었으며 6,7 절제한간세포암종결절에수지상세포의침윤이많으면예후가좋다는것이알려져있다. 8 수지상세포는종양항원에의해활성화되면휴지상태의항종양 T세포를활성화시켜활발히증식하게하며이렇게활성화된 T세포에들이종양세포를살상하게되는것이다. 환자의말초혈액단핵구 (peripheral blood mononuclear cell, PBMC) 로부터미성숙수지상세포를분리하고종양특이항원과함께배양하여감 100 대한간학회

4 이준혁 Emerging therapy for hepatocellular carcinoma: Immunotherapy 작된수지상세포를만들어환자에게주사하게된다. 수지상세포를감작시키는물질로는 AFP나 GPC3와같은펩티드, 종양세포의 RNA, 종양유전자플라스미드, Hep-G2 세포용해물 (lysate) 등이이용되고있다. CreaVax-HCC 는최근우리나라에서연구되고있는간세포암종수지상세포백신이다. 수지상세포를감작시키는물질로는 AFP, GPC3, 및 MAGE1 등의 TAA가사용되며 1상임상시험에서그안전성이입증된바있다. 9 최근다기관무작위대조 2상임상시험이종료되었고그성적이분석되었다 ( 미발표자료 ). 156명의근치적치료 ( 수술, RFA 및 PEIT) 를시행한환자들을 1:1로무작위배정하여치료군에는 CreaVax-HCC 를주사하고대조군과재발없는생존 (recurrence free survival, RFS) 을비교하였다. 2년 RFS는시험군에서 50%, 대조군에서 47% 로양군간의차이가없었으나 (p=0.66) 간절제술을시행한환자들중프로토콜위반환자들을제외한환자들을대상으로한소그룹분석에서시험군에서 70%, 대조군에서 45% 로양군간의의미있는차이가관찰되었고 (p=0.03) 이를근거로간절제술을시행한환자들만을대상으로한 3상임상시험이진행되고있다. 입양면역치료 간세포암종환자는면역작동세포 (immune effector cell) 의수와기능이저하되어있는데외부에서이를보충해주는것이입양면역치료이다. 1980년대에시도된림포카인활성세포 (lymphokine activated cell, LAK cell) 이그시초이다. 현재활발이연구되고있는것은시토카인유도살상세포이며자연살상세포 (natural killer cell) 와자연살상 T 세포 (natural killer T cell) 등을이용한시도도진행되고있다. 가장최근에개발된것이키메라항원수용체 T 세포 (chimeric antigen receptor T cell, CAR T-cells) 인데유전공학적으로종양항원수용체를 T세포에이식시킨것으로혈액종양에많이시도되고있으나간세포암종에서의데이터는아직없다. 입양면역치료는초기의동물실험에서미소전이 (micrometatasis) 를제거하는데효과가있고큰부하의종양에는효과가적은것으로알려져있어서 10 대다수의임상시험은근치적치료를시행한후남을수있는미소잔존종양을제거하여재발을방지하는데초점을두고있다. 가장활발히연구되고있는것이시토카인유도살상세포인데환자의 PBMC를실험실에서IFN-γ, IL-2, 및 anti-cd3 등으로배양하여만든다. 장점은실험실에서배양시증식이활발하여빠른시간내에많은양을제조할수있으며, 강한세포용해능력이있고, 광범위한스펙트럼의종양에반응하고, 독성이거의없으며이식편대숙주반응이없다는것이다. 11 최근국내에서임상시험이진행되어결과가발표된것이입양면역세포치료제가 Immunecell-LC 이다. Immunecell-LC 는환자의 PBMC 를채취하여 IL-2와 anti-cd3 와함께실험실에서 2-3주배양하여제조한다. 배양의결과로세포수가 0.5~ 개에서 ~ 개로약 1,000배증폭되고, MHC class I 단백질에제한을받지않는시토카인유도살상세포와 MHC class I 단백질에제한을받는세포독성 T 림프구 101

5 제 21 차대한간학회추계학술대회 (cytotoxic T lymphocyte) 의비율이대폭증가하게되며환자에게주입시이두가지세포에의해미소잔존암세포가제거된다. 최근 Immunecell-LC 의 3상다기관공개무작위대조임상시험결과가발표되었다. 12 AJCC 병기 I, II의간세포암종으로근치적치료 ( 간절제술, 고주파열치료, 또는경피적에타놀주입술 ) 를받고종양의완전제거가확인된 230명의환자들을 1:1로무작위배정하여치료군에는 Immunecell-LC 를 60주에걸쳐서 16회주사하였다. 1차종점 (primary endpoint) 은 RFS이었다. RFS의중앙값은치료군이 44.0개월, 대조군이 30.0개월이었다 ( 위험비 0.63; 95% CI , p=0.01). 전체생존 (overall survival) 도치료군에서우월하였다 ( 위험비 0.21; 95% CI , p=0.008). 치료군에서대조군에비해많은부작용이관찰되었지만 (62% 대 41%; p=0.02) 심각한부작용의비율은양군간에차이가없었다 (7.8% 대 3.5%; p=0.15). 이임상시험에서 Immunecell-LC 가근치적치료를한간세포암종환자의재발을줄이고생존율을증가시키는최초의보조요법임이증명되었다. 참고문헌 1. Hato T, Goyal L, Greten TF, Duda DG, Zhu AX. Immune checkpoint blockade in hepatocellular carcinoma: current progress and future directions. Hepatology 2014;60: Hong YP, Li ZD, Prasoon P, Zhang Q. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma: from basic research to clinical use. World J Hepatol 2015;8: Drew M. Pardoll.. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer 2012;12: Sangro B, Gomez-Martin C, de la Mata M, Inarraiaegui M, Garada E, Barrera P, et al. A clinical trial of CTLA-4 blockade with tremelimumab in patients with hepatocellular carcinoma and chronic hepatitis C. J Hepatol 2013;59: El-Khoueiry AB, Melero I, Crocenzi TS, Welling TH, Yau TC, Yeo W, et al. Phase I/II safety and antitumor activity of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CA J Clin Oncol 2015; 33(suppl):abstr LBA Ninomiya T, Akbar SM, Masumoto T, Horike N, Onji M. Dendritic cells with immature phontype and defective function in peripheral blood form patients with hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1999;31: Tang TJ, Vukosavjevic D, Janssen HL, Binda RS, Mancham S, Tilanus, HW, et al. An aberrant composition of the dendritic cell population in hepatic lymph nodes of patients with hepatocellular carcinoma. Hum Pathol 2006;37: Cai XY, Gao Q, Qiu SJ, Ye SL, Wu ZQ, Fan J, et al. Dendritic cell infiltration and prognosis of human hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2006;37: 유수종, 이정훈, 황상연, 김준석, 조은주, 곽민선, 등. 자가유래수지상세포를이용한간세포암면역치료제 (CreaVax-HCC) 임상 1/2a 상연구. 대한간학회지 2010;16(3s): Laifreniere R, Rosenberg SA. Successful immunotherapy of murine experimental hepatic metastases with lymphokineactivated killer cells and recombinant interleukin 2. Cancer Res 1985;45: Nishimura R, Baker J, Bailhack A, Zeiser R, Olson JA, Sega EI, et al. In vivo trafficking and survival of cytokine-induced killer cells resulting in minimal GVHD with retention of antitumor activity. Blood 2008;112: Lee JH, Lee JH, Lim YS, Yeon JE, Song TJ, Yu SJ, et al. Adjuvant Immunotherapy with autologous cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2015;148: 대한간학회

김범수

김범수 Analysis of Outcomes after Resection of Sarcomatous Hepatocellular Carcinoma Purpose: Sarcomatous hepatocellular carcinoma (HCC) is rare. Therefore, the clinicopathologic characteristics and prognosis