J Korean Med Assoc 2013 November; 56(11): pissn: eissn: P

Size: px

Start display at page:

Download "J Korean Med Assoc 2013 November; 56(11): pissn: eissn: P"

영학 경
5 years ago
Views:

1 pissn: eissn: Pharmacotherapeutics 진해거담제 손장원 * 한양대학교의과대학내과학교실 Antitussive and mucoactive drugs Jang Won Sohn, MD* Division of Pulmonary Medicine, Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea *Corresponding author: Jang Won Sohn, jwsohn@hanyang.ac.kr Received August 18, 2013 Accepted September 2, 2013 Cough is the most frequent complaint from medical patients even though coughing is a protective reflex. The principle of relief from a cough is treatment of its underlying disease. However, when the treatment of the cause of coughing is not effective, cough suppression therapy just to relieve the symptom may be attempted. Antitussives and mucoactive drugs are used for this purpose. Unfortunately, the currently available agents are not consistently effective and frequently have intolerable side effects. Therefore, understanding the side effects and mechanism of action of these agents is definitely needed. This review provides a summary of the currently available antitussives and mucoactives. Keywords: Antitussive agents; Expectorants; Mucoactives; Cough; Sputum 서 론 기침은갑작스럽고폭발적인호기운동으로, 기도내의이물질이나과도하게생성된분비물을제거하는작용을한다. 기침은호흡기를방어하는정상적인방어기전으로폐실질및기도에비정상적인상황이생기면즉시반응하므로호흡기의병적상태를알려주는역할도하여일명 폐의경비견 으로불린다. 기침은환자들이호소하는증상중가장흔한것이며, 감염성질환을가진경우에감염원전파의주요원인이된다. 따라서기침의원인을정확히판단하여치료하는것이가장좋으나, 근본적인치료가어려운경우 ( 폐암말기환자등 ) 혹은원인이뚜렷하지않은경우에는불편감을줄여주기위한기침억제치료가필요하다 [1]. 객담은호흡기도에서정상적으로분비되는점액성물질로, 기도상피를보 호하고외부흡인물질을제거하는방어기전 (muco-ciliary clearance) 의중요한요소이다. 객담은보통의식하지못하지만지속적으로생산되어후두를통과하여위장관으로삼키면서처리된다 [2]. 객담의생산증가, 점도의변화혹은객담처리능력이저하되는상황에서는객담이기도내에저류되어기침, 호흡곤란등증상을유발한다. 기침과객담으로인한불편감은매우흔한증상으로과거부터많은약제가사용되어왔다. 의사가처방하는약제이외에도시중에서쉽게구할수있는종합감기약, 기관지약 ( 불분명한개념 ) 에는많은기침억제 ( 진해 ) 제와객담에작용하는약 ( 거담제, 점액용해제 ) 가다수포함되어있다. 이러한특정질병치료제가아닌증상을줄여주는약제들은기존의표준치료와비교하여우월한효과가있거나, 표준치료와같이사용할때부가적인효과가있거나, 기존의치료에비해부작용이적거나하는이 c Korean Medical Association This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 대한의사협회지 1025

2 Sohn J W Table 1. The specific underlying causes treatments for cough Causes Asthma/cough-variant asthma Eosinophilic bronchitis Upper airway cough syndrome Gastroesophageal reflux Chronic bronchitis/copd Bronchiectasis 점이있어야한다. 그러나많은처방에도불구하고현재사용되는진해거담제는만족할만한효과가입증된경우는매우드물다. 본논문에서는흔히처방되는진해거담제의작용기전과부작용및주의사항을소개하여적절한사용에도움을주고자하였다. 진해제 Specific treatments Bronchodilator and inhaled steroids Inhaled steroids/leukotrien antagonists Nasal steroids and antihistamines Proton pump inhibitors/h2 antagonists Stop smoking/copd treatments COPD, chronic obstructive pulmonary disease. Postural drainage/infection control 1. 기침의생리기침반사 (cough reflex) 는하부기도뿐만아니라몸의여러곳 ( 코, 부비동, 인두, 귀, 흉막, 위, 식도, 심외막, 횡격막 ) 에존재하는기침수용체가자극을받으면삼차신경 (trigeminal nerve), 설인두신경 (trigeminal nerve), 미주신경 (vagus nerve) 를통해연수 (medulla) 에있는기침중추로자극이전달되며, 반사작용으로횡격막신경, 미주신경, 척추운동신경을통해기관지평활근과호흡근육이급격히수축되면서일어난다. 따라서진해제 (antitussive) 는중추신경의기침중추를억제하거나말초조직의기침수용제의작용을방해하는약제들이다 [3]. 2. 기침의원인질환치료기침은지속기간에따라급성 (3주이내 ), 아급성 (3-8주), 만성 (8주이상 ) 으로분류하는데, 각기간에따른원인이잘알려져있어치료를결정하는데도움이되기때문이다. 원인 Table 2. Antitussives with mechanisms of action Central acting Peripheral acting Antitussives with other indications Opioids Codeine Central Levodropropizine Amitriptyline Baclofen Morphine Theobromine Non-opioids Dextromethorphan first-generation antihistamine 질환의치료가단순한진해제사용보다기침을경감시키는데훨씬효과적이므로, 특히만성기침은원인질환감별이중요하다 [1]. 각질환에대한치료는 Table 1에정리하였으며, 진해제의작용기전에따른분류는 Table 2에정리하였다. 3. 중추작용진해제기침중추에작용하는약제는마약성 (codeine, hydrocodone, morphine) 진해제와비마약성 (dextromethorphan, 1세대항히스타민제 ) 진해제로구분한다. Codeine 으로대표되는마약성진해제는비특이적기침치료의대표적약제로알려져있고실제로상당한효과가있다. 그러나위약과비교한대조군연구에서 codeine의효과는일정하지않아특정용량에서효과를예측할수없었다. 또한마약성분으로인한부작용 ( 졸음, 위장관장애, 변비, 약물의존 ) 이있다. 2006년에만성폐쇄성폐질환환자를대상으로 codeine 60 mg의기침억제효과를분석한대조군연구가있었다. 이연구에서 codeine은위약과비교할때기침의빈도, 환자가느끼는기침의정도, 자극에대한기침의감수성이차이를보이지않아효과가없다고결론을내렸다 [4]. 그러나 codeine 60 mg은 opioid 수용체에작용하지않는저용량이라는의견과환자개개인의약물분해능력에따른혈중농도의차이가크다는의견이제기되었다 [5]. 마약성진해제의효과를보인다른연구도있었는데, 경구용 morphine 서방정 (5 mg) 을만성난치성기침환자에게투여하면기침의정도와기침으로인한삶의질에좋은효과를보인다고한다 [6]. 따라서마약성진해제는환자개개인에필요한투여량이다를수있으며, 고용량투여에의한부작용증가 1026 진해거담제

3 Antitussive and mucoactive drugs 약물요법 를항상주의해야한다. 비마약성진해제인 dextromethorphane은여러감기약에포함되어광범위하게사용되지만진해효과는일정하지않다 [7]. 상기도감염환자를대상으로한기침억제효과는연구자마다달라서효과가없다는연구결과와기침의횟수가줄었다는보고가있으나잘설계된대규모의임상연구는거의없다. 2001년에발표된 meta-분석에서는 30 mg의 dextromethorphane이기침의횟수를줄인다고발표하였다 [8]. 1세대항히스타민이기침에효과가있다는연구결과가알려져있다. 급성상기도감염환자에서 dexbrompheniramine의효과와, 만성기관지염에서 diphenhydramine의효과가보고되었다 [9,10]. 항히스타민제의후비루감소효과도기침을줄이는데일부영향을줄수있을수있으나주된진해작용은 blood-brain barrier를통과하여중추신경에서작용한항콜린효과때문으로추정된다. 항콜린부작용이적은새로운항히스타민제들은진해작용이확실하지않다 [11]. 1세대항히스타민제의부작용은항콜린효과에의한졸음, 입마름, 배뇨장애등이며전립선비대가흔한고령의환자에게는투여를제한해야한다. Benproperin이나 Ziperol도중추작용진해제로사용되는데이들약제는사람을대상으로한대조군연구가없고여러부작용 (benproperine은어지러움, 복통, 식용부진, 졸림 /ziperol은환각작용 ) 이알려져있어사용에주의해야한다 [12]. 4. 말초작용진해제 Benzonatate는경구마취제로 procaine과화학적으로유사하다. 폐 stretch 수용체를억제하여진해작용을나타내는것으로추정하고있다. 효과를입증하는임상연구는최근에는거의없으나말기암환자의기침억제에효과가있다는단편적보고가있다 [13]. 과량투여로소아사망의보고가여러건있어주의해야한다. 미국과멕시코에서사용이가능하다. 국내에서많이사용되는말초작용 (peripheral acting) 진해제는 levodropropizine이다. 작용기전은호흡기도의감각신경-펩타이드레벨을조절하여진해작용을나타낸다. 기관지염에의한기침에서위약보도효과가우수하였고, 마른기침환자에서는 dextromethorphane과비슷한효과를 보였으며, 폐암과관련된기침에서 codeine과비슷한기침억제작용을보였다 [14,15]. 중추신경계 ( 어지러움, 두통 ) 와위장관계 ( 오심, 구토, 설사 ) 부작용이있으며, 영유아, 만성신부전, 의식장애환자는투여하면안된다. 코코아에서발견된 methylxanthine 유도체인 theobromine은 capsaicin 에의한기침유발시험에서기침억제효과를보였다 [16]. Theobromine 역시임상적효과를입증하는추가연구가필요하다. 5. 기타약제 Amitriptyline은삼환계항우울제로신경장애와관련된기침에서효과가있음이보고되었다. 바이러스감염후발생한미주신경장애로인한기침에서매우뛰어난진해효과가있다고하며, 감각신경장애로인한기침환자에서도주관적인기침증상의호전이있었다 [17]. GABA 수용체항진제인 baclofen은척수손상에의한근육통완화를목적으로투여되는데기침억제효과가보고되었다 [18]. 만성폐쇄성질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 환자의기관지확장제로사용되는흡입항콜린제인 tiotropium도기관지확장효과와별개로기침억제효과가있다. 상기도감염환자를대상으로한위약-대조군연구에서 capsaicin 자극에의한기침을줄였다고한다. Tiotropium 의급성기침에대한효과는추가적인연구가필요하다. 거담제 1. 객담의생리 기도분비물은기도의점막하점액선및 goblet 세포에서생성되는점액성 glycoprotein과수분 (95%) 으로구성되며점액-섬모 escalator 작용으로인두쪽으로운반되어처리된다. 기관지점액은기관지표면을덮어습도를유지하고외부자극으로부터보호하며병원균이기도점막에부착하는것을막고여러독성물질을희석시키는보호작용을한다. 하루에분비되는객담의양은연구자에따라매우차이가크며, 비강을포함한전체호흡기도에서분비되는양이하루에 1 L 이상이라는보고도있으나정상적인객담처리 대한의사협회지 1027

4 Sohn J W Table 3. Expectorants and mucolytics with their potential mechanisms Mucoactive agents Expectorants Hypertonic saline Guaifenesin Mucolytics N-acetylcysteine Erdosteine DNase Other drugs Bronchodilator Anticholinergics Steroids/macrolides Mechnism of action Hydration/increase secretion Decrease mucus viscosity/ increase secretion Break disulphide bonds/antioxidant Decrease mucus viscosity/ antioxidant Break inflammatory cell DNA Increase muco-ciliary clearance Decrease secretion Reduce inflammation 능력이내의분비양은객담저류증상을일으키지않으므로중요하지않다. 비정상적인객담생성의증가, 배출능력의저하또는점도의증가로객담이기도내에서저류될경우에불편한증상이초래된다. 기관지천식, 기관지확장증, 만성폐쇄성폐질환같은만성기도질환에서객담저류의호소가많으며, 기도감염에의한염증이있을경우점액분비세포의 hypertrophy에의한생산증가, 상피섬모의기능저하및각종세포의부산물 (DNA, 섬유성 actin, 죽은세포조각등 ) 이점도를증가시켜기도내객담저류를악화시킨다. 이러한증상을완화시키는약제를거담제 (mucoactive agent) 로통칭하지만점액의점도를줄여주는점액용해제 (mucolytics), 배출을자극하는객담배출제 (expectorant) 로나눌수있다. 그러나대부분의약제는두가지작용이모두있고효과도강하지않다 [19]. 거담제와점액용해제의종류와작용기전은 Table 3에정리하였다. 2. 객담배출제, 거담제말초기도에있는객담을중심기도로이동시켜기침으로제거하게하는약제를말하며점액분비를도리어늘려서기침을유발시키는작용을하는약제가포함된다. 고장성생리식염수분무흡입 (hypertonic saline aerosol) 은삼투압작용에의한객담의수분함량을늘리고섬모운동증가를촉 진해객담제거에도움이되리라생각된다. Cystic fibrosis 환자에게장기간의고장성생리식염수흡입분무치료를하면폐기능개선에도움이되지만다른질환에서는효과가없고, cystic fibrosis 환자에서도 DNase 치료에비해효과가적었다 [20]. 그러나이방법은진단목적의객담생성을유발시키는데는확실히효과적이다. 탈수는점액점성을증가시켜객담배출을어렵게하므로적절한수분공급이도움이되지만정상상태이상의과도한수분공급은전혀추가적인효과가없다. 요오드제제 (iodide-containing drugs) 는과거부터객담배출제로사용되어왔으나요오드자체의독성으로사용이제한되고있다. Guaifenesin은거담제의대표적인약제로각종감기약에포함되어사용되고있다. 객담의양을늘리고점도를감소시켜객담배출을용이하게하는작용을한다. 일부연구에서효과가있다고발표했으나, 실제효과는크지않다. 부작용이적고가격이저렴하여계속사용되고있다 [21]. 3. 점액용해제 N-acetylcysteine (NAC) 은점액의이황화물결합 (disulfide bond) 과 glycoprotein oligomer를분해하여점액의점도를떨어뜨린다. 증류수혹은생리식염수로희석하여 10% 용액을 1회 10 ml 정도분무흡입한다. 그러나용액자체의자극으로기관지수축이일어날수있어급성천식환자에게는사용하지않는다. 경구용 NAC (600 mg) 은흡입스테로이드를사용하지않거나안정상태의 COPD 환자에서임상적효과가있다고한다 [22,23]. 그러나 NAC는항산화효과도가지고있어기도염증을완화시키므로일부의 COPD 환자에서나타나는효과가점액용해에의한것인지는확실하지않다. Carbocysteine, bromhexine은객담의 sulfhydril기를분해하여점액용해제로사용된다. 그러나경구투여시에객담으로의투과가많지않아효과는미약하며위장장애의부작용이있다. Erdosteine은 cysteine 제제와비슷한점액용해및항산화효과를가진다 [24]. 다른점액용해제에비해위장장애가적고 COPD에서효과를입증한연구가발표되었으며소아하기도감염환자에서 amoxicilline과같이투여하면 amoxicilline의조직내농도를높 1028 진해거담제

5 Antitussive and mucoactive drugs 약물요법 인다고보고되었다 [25]. 그러나동일한효과를볼수있는표준치료에비하면비용면에서이점이없다. DNase (dornase alfa) 는만성적인염증으로인한백혈구에서유리된 DNA를분해하여객담의점도를낮추는흡입분무치료제로 cystic fibrosis 환자에서만효과가증명되어있다. 4. 기타점액작용제객담점액생성을조절하거나섬모기능을증가시키는약제를모두포함하며객담조절자체의목적보다타른치료목적으로사용되며부가적인객담조절효과를보이는약제이다. 항콜린제인 ipratropium과 tiotropium 흡입치료는기관지확장효과이외에객담생성을줄여주며 [26], 베타2-항진제역시기도확장효과와더불어기도점막부종을감소시키소점액-섬모작용을증가시킨다 [27]. 스테로이드는기도점막의염증을억제하고점액의분비를감소시며, 마크로라이드항생제는항생제자체효과뿐아니라기도점막의염증반응완화작용에의해객담생성을줄이는것으로생각된다 [28]. 결 론 기침은원인질환및기침발생요인을정확히파악하여근본적원인질환치료를하는것이가장좋다. 그러나기침의불편감을줄여주기위한기침억제치료가필요한경우가있으며, 각약제의작용기전을잘이해하여부작용에대비하여야한다. 객담을줄이고배출을도와주는치료는여러약제가사용되고있으나효과는미약하고정확히입증된경우도드물다. 따라서임상적적응증에해당되는경우, 짧은기간동안표준치료의보조치료로사용하는것이좋다. 핵심용어 : 진해제 ; 거담제 ; 점액용해제 ; 기침 ; 객담 REFERENCES 1. Pratter MR. Overview of common causes of chronic cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006;129(1 Suppl):59S-62S. 2. Wanner A, Salathe M, O Riordan TG. Mucociliary clearance in the airways. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(6 Pt 1): Bolser DC. Cough suppressant and pharmacologic protussive therapy: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006;129(1 Suppl):238S-249S. 4. Smith J, Owen E, Earis J, Woodcock A. Effect of codeine on objective measurement of cough in chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol 2006;117: Kathiramalainathan K, Kaplan HL, Romach MK, Busto UE, Li NY, Sawe J, Tyndale RF, Sellers EM. Inhibition of cytochrome P450 2D6 modifies codeine abuse liability. J Clin Psychopharmacol 2000;20: Morice AH, Menon MS, Mulrennan SA, Everett CF, Wright C, Jackson J, Thompson R. Opiate therapy in chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 2007;175: Dicpinigaitis PV. Currently available antitussives. Pulm Pharmacol Ther 2009;22: Pavesi L, Subburaj S, Porter-Shaw K. Application and validation of a computerized cough acquisition system for objective monitoring of acute cough: a meta-analysis. Chest 2001;120: Curley FJ, Irwin RS, Pratter MR, Stivers DH, Doern GV, Vernaglia PA, Larkin AB, Baker SP. Cough and the common cold. Am Rev Respir Dis 1988;138: Lilienfield LS, Rose JC, Princiotto JV. Antitussive activity of diphenhydramine in chronic cough. Clin Pharmacol Ther 1976; 19: Bolser DC. Older-generation antihistamines and cough due to upper airway cough syndrome (UACS): efficacy and mechanism. Lung 2008;186 Suppl 1:S74-S Chung HS, Choi HK, Kim EM, Park MJ, Chung KH, Yoo YC. Demographic characteristics of zipeprol-associated deaths in Korea. Arch Pharm Res 1998;21: Doona M, Walsh D. Benzonatate for opioid-resistant cough in advanced cancer. Palliat Med 1998;12: Catena E, Daffonchio L. Efficacy and tolerability of levodropropizine in adult patients with non-productive cough. Comparison with dextromethorphan. Pulm Pharmacol Ther 1997;10: Luporini G, Barni S, Marchi E, Daffonchio L. Efficacy and safety of levodropropizine and dihydrocodeine on nonproductive cough in primary and metastatic lung cancer. Eur Respir J 1998;12: Usmani OS, Belvisi MG, Patel HJ, Crispino N, Birrell MA, Korbonits M, Korbonits D, Barnes PJ. Theobromine inhibits sensory nerve activation and cough. FASEB J 2005;19: Bastian RW, Vaidya AM, Delsupehe KG. Sensory neuropathic cough: a common and treatable cause of chronic cough. Otolaryngol Head Neck Surg 2006;135: Dicpinigaitis PV, Grimm DR, Lesser M. Baclofen-induced cough suppression in cervical spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil 2000;81: 대한의사협회지 1029

6 Sohn J W 19. Balsamo R, Lanata L, Egan CG. Mucoactive drugs. Eur Respir Rev 2010;19: Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Harbour C, Moriarty CP, Marks GB, Belousova EG, Xuan W, Bye PT; National Hypertonic Saline in Cystic Fibrosis (NHSCF) Study Group. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 2006;354: Sisson JH, Yonkers AJ, Waldman RH. Effects of guaifenesin on nasal mucociliary clearance and ciliary beat frequency in healthy volunteers. Chest 1995;107: Decramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, Troosters T, van Herwaarden C, Pellegrino R, van Schayck CP, Olivieri D, Del Donno M, De Backer W, Lankhorst I, Ardia A. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;365: Stav D, Raz M. Effect of N-acetylcysteine on air trapping in COPD: a randomized placebo-controlled study. Chest 2009; 136: Moretti M, Marchioni CF. An overview of erdosteine antioxidant activity in experimental research. Pharmacol Res 2007; 55: Moretti M, Bottrighi P, Dallari R, Da Porto R, Dolcetti A, Grandi P, Garuti G, Guffanti E, Roversi P, De Gugliemo M, Potena A; EQUALIFE Study Group. The effect of long-term treatment with erdosteine on chronic obstructive pulmonary disease: the EQUALIFE Study. Drugs Exp Clin Res 2004;30: Arai N, Kondo M, Izumo T, Tamaoki J, Nagai A. Inhibition of neutrophil elastase-induced goblet cell metaplasia by tiotropium in mice. Eur Respir J 2010;35: Sears MR. Safety of long-acting beta-agonists: are new data really required? Chest 2009;136: Gotfried MH. Macrolides for the treatment of chronic sinusitis, asthma, and COPD. Chest 2004;125(2 Suppl):52S-60S. Peer Reviewers Commentary 본논문은많은호흡기환자가호소하는증상인기침, 객담의치료에흔히사용되는진해거담제의효과, 부작용및작용기전에대해이해가쉽도록상세히기술하였다. 대증요법으로자주처방되는진해거담제는종류와작용기전그리고부작용등에대해잘이해하지못하면, 환자에게부적절한약제를처방하거나불필요한약제를중복처방하는등의결과가초래되어환자치료나원인질환진단이어려워질수있다. 환자의질환상태와기침의원인에따라적절한시기에적절한약이투여될수있도록진해거담제의종류와현재까지진행된연구에서밝혀진각약제의작용기전과부작용, 임상적효과등이잘정리되어있어임상의사들이진해거담제를적절하게처방하는데에많은도움이될것으로생각된다. [ 정리 : 편집위원회 ] 1030 진해거담제

<303420C6AFC1FD20B1E8BBF3C8C62E687770>

<303420C6AFC1FD20B1E8BBF3C8C62E687770> 대한내과학회지 : 제 78 권제 6 호 2010 특집 (Special Review) - 만성기침의진단과치료 진해거담제사용의실제 을지대학교을지병원내과 김상훈 Antitussives, mucolytic agents and expectorants in clinical practice Sang-Hoon Kim, M.D. Department of Internal Medicine,