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윤화 명
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1 종 설 online ML Comm 대한간질학회지 2008;12(Supplement 1):3-8 Topiramate: 약리학, 약동력학및작용기전 이지연 1 은소희 2 김성구 3 김선준 4 차병호 5 김동욱 6 서은숙 7 문한구 8 정희정 9 은백린 2 광명성애병원소아청소년과, 1 고려대학교의과대학소아과학교실, 2 한림대학교의과대학소아과학교실, 3 전북대학교의과대학소아과학교실, 4 연세대학교원주의과대학소아과학교실, 5 인제대학교의과대학소아과학교실, 6 순천향대학교의과대학소아과학교실, 7 영남대학교의과대학소아과학교실, 8 국민건강보험공단일산병원소아청소년과 9 Topiramate: Pharmacology, Pharmacokinetics, and Mechanisms of Action Jee Yeon Lee, M.D. 1, So-Hee Eun, M.D. 2, Sung Koo Kim, M.D. 3, Sunjun Kim, M.D. 4, Byung Ho Cha, M.D. 5, Dong Wook Kim, M.D. 6, Eun Sook Suh, M.D. 7, Han-Ku Moon, M.D. 8, Hee Jung Chung, M.D. 9 and Baik-Lin Eun, M.D. 2 Department of Pediatrics, 1 Sungae Hospital, Gwangmyung, Department of Pediatrics, 2 College of Medicine, Korea University, Seoul, Department of Pediatrics, 3 College of Medicine, Hallym University, Chuncheon, Department of Pediatrics, 4 College of Medicine, Chonbuk National University, Jeonbuk, Department of Pediatrics, 5 College of Medicine, Yonsei Wonju University, Wonju, Department of Pediatrics, 6 College of Medicine, Inje University, Gimhae, Department of Pediatrics, 7 College of Medicine, Soonchunhyang University, Asan, Department of Pediatrics, 8 College of Medicine, Youngnam University, Daegu, Department of Pediatrics, 9 National Health Insurance Corporation, Ilsan Hospital, Goyang, Korea Topiramate [2, 3: 4, 5-bis--(1-methylethylidene) β-d-fructopyranose sulfamate; TPM] is widely used as an antiepileptic drug. It is a chemically novel antiepileptic drug that has a broad spectrum of antiepileptic activities in both experimental and clinical studies. Its anticonvulsant activity is probably due to suppressing excitatory tone and/or enhancing inhibitory currents. The results of electrophysiological and biochemical studies using cultured neurons indicate that TPM has several mechanisms of action that may contribute to its anticonvulsant activity. These include 1) blockade of voltage-dependent Na + channels, 2) enhancement of GABA-evoked Cl - currents, 3) inhibition of kainate-evoked currents, 4) effects on voltage- activated Ca2 + channels, 5) inhibition of carbonic anhydrase isozymes. Unifying hypothesis for the modulatory effects of TPM on these protein complexes is that TPM binds to membrane ion channel proteins at phosphorylation sites and thereby allosterically modulates channel conductance and secondarily inhibits protein phosphorylation. In this overview, we discuss the discovery and development of TPM as an anticonvulsant, including notable aspects of its chemical, biologic, and pharmacokinetic properties. (J Korean Epilep Soc 2008; 12(Supplement 1):3-8) KEY WRDS: Topiramate Pharmacology Pharmacokinetics. 서론 Topiramate (TPM) 는 fructose 1,6-bisphosphatase 를억제하는방법으로포도당신합성 (gluconeogenesis) 을차단하기위해 fructose-1,6-diphosphate의구조적유사체 (structural analogue) 를개발하는과정에서중간대사물로우연히발견되었다. TPM는혈당강하작용은 없으나 -sulfamate moiety 가 acetazolamide 의 sulfonamide moiety 와구조적으로유사하여항간질작용을가질가능성에대한연구가시작되었다. 이후 TPM가흰쥐및생쥐의 maximal electroshock seizure (MES) 모델에서효과가있음이입증되면서본격적으로항간질약제로개발되기시작하였다. 1-3 본론 Received 16 September 2008 Accepted 25 ctober 2008 Corresponding author: Baik-Lin Eun, M.D., Department of Pediatrics, College of Medicine, Korea University, 80 Guro-dong, Guro-gu, Seoul , Korea bleun@chollian.net, bleun@korea.ac.kr 화학구조 TPM는 D-enantiomer of frucose로부터유도된 highly oxygenated sulfamate-substituted monosaccharide 이며, 비슷한효과를가진다른항간질약제와는구조적으로 대한간질학회지 2008;12(Supplement 1):3-8 3

2 Pharmacology 매우다르다. 산소원자 (oxygen atom) 가총질량의 40% 를차지할정도로풍부하며이는수소결합 (hydrogen-bond) 에서양성자공여자 (proton donor) 의역할을한다. pka 수치는약산성인 sulfamate 기때문에 8.7 이며, 물에대한용해도는 9.8 mg/ml 로높은편이다. 비교적낮은 logp 수치 (<0.5, 혈뇌장벽을통과하기위해서는 2.0 정도가요구됨 ) 에도불구하고세포막을잘통과한다. 화학적구조는 Figure 1과같다. 2-5 성상 TPM 는백색투명의분말로, 약제는 25-, 50-, 100-, 그리고 200 mg 정제와 15-, 25 mg 스프링클캡슐이있으며, 캡슐은어린이나정제를삼키기어려운환자에게음식에뿌려서먹일수있다. 약동력학 TPM는위장관을통해빠르게흡수되어경구투약시 1~4 시간안에최고혈장농도에도달한다. 그리고선형동력학 (linear kinetics) 을보이기때문에용량에비례하여혈장농도가상승하며개인차가적다. 6,7 11명의간질환자를대상으로 TPM를 200 mg으로하루 2회투여하였을때최대및평균혈중농도는각각 25 μm 및 18 μm 이었다. 8 혈중농도와항간질효과는일관적인비례양상을보이지는않는다. 생체이용효율은 81~95% 정도이며, 음식과함께복용하면흡수가늦어지게되나전체적흡수량은동일하여식사와상관없이복용할수있다. 체내분포면적은 0.6~0.8 L/kg으로이는총체액량에해당된다. 9 TPM는주로신장으로배설되며 50~80% 가대사되지않은상태로배설된다. 성인에서반감기는효소유도가없는경우 20~30시간이며효소유도가있는경우 12~15시간이고청소율은 18 ml/min 이다. 소아에서는성인보다청소율이 50% 높아반감기가짧아진다. 소아에서반감기는효소유도가없는경우 15시간이며, 효소유도가있는 S2NH2 Figure 1. Structure of topiramate. 경우는 7.5 시간이다. 신부전 ( 크레아티닌청소율 <30 ml/ min/1.73 m 2 ) 환자에서는반감기가두배가량으로증가하기때문에보통용량의절반만투여한다. 6,10 TPM는혈장단백결합이 13~17% 로낮으며, 대부분은신장으로배설되고, 간에서대사되는경우에도간성효소를유도하지않기때문에약물상호작용이매우적다. 그러나간성효소를유도하는약물인 carbamazepine (CBZ) 이나 phenytoin (PHT) 등과함께투여할경우에는 TPM의대사율이증가하여혈중농도가감소하게되며이들약물을중단하면혈중농도가증가할수있으므로주의해야한다. 반대로간성효소를억제하는 valproate (VPA) 와함께투여하면 TPM의최대혈중농도가 17% 정도증가하는것으로알려져있다. TPM은 CBZ, VPA, phenobarbital, primidone 및 lamotrigine (LTG) 의혈중농도에는영향을주지않으며, 일부환자에서 PTH 의농도를증가시킨다. Felbamate, gabapentin 및 tiagabine 의혈중농도에미치는영향은확실하지않다. 11,12 경구피임약에대한 TPM 의영향은 progestine 성분에는없고, TPM 200 mg/ 일이하의용량에서 estrogen 농도에의미있는영향은없다. Digoxin 과병용투여시 digoxin 의혈중농도를 16% 정도감소시키는것으로보고되었다. 13 작용기전대부분의항간질약제는전압-의존성나트륨또는칼슘통로를차단하거나, GABA A 수용체에서 GABA 의작용을증강시키는기전을가지므로, TPM의작용기전에대한연구는이들을중심으로이루어져왔다. 14,15 전압 -의존성나트륨통로 (Voltage-dependent Na + channel) 의차단전압-의존성나트륨통로는정상상태에서는빠른활동전위 (fast action potential) 및역치하탈분극 (subthreshold depolarization) 을일으키며발작시에는 sustained repetitive firing (SRF) 에기여한다. PTH, CBZ, VPA 및 LTG과같은약제가단일신경세포 (isolated neuron) 에서 SRF 을억제하는것으로알려져있으며, TPM는임상적으로이들약제와유사한항간질효과를보이므로작용기전을공유할것으로추정하여 SRF 의억제와관련한여러연구가이루어졌다. 14,15 배양된흰쥐해마신경세포를이용한 DeLorenzo 등 16 의연구에의하면 TPM 를 10~100 μm 의농도로노출시킨상태에서탈분극전류 (depolarizing current) 를가했 4 대한간질학회지 2008;12(Supplement 1):3-8

3 이지연 은소희 김성구등 을때대조군에비해탈분극-유발성 SRF 동안발생하는활동전위의빈도가유의하게감소되었다. 또한신경세포를마그네슘이결핍된용액에노출시켜 spontaneous recurrent seizure (SRS) 를유발했을때 TPM 를투여한신경세포는대조군에비해간질파의빈도와기간이유의하게감소하였다. 이러한결과는 PTH을투여하였을때의반응과유사하나몇가지차이점이있다. TPM 에대해서는모든신경세포가일관된반응을보이지않고반응하지않는신경세포가존재하였으며, 작용의시작과약효세척 (washout) 후작용의소실이보다느리고부분적이라는점이다. Zona 등 17 의연구에의하면흰쥐소뇌과립세포 (rat cerebellar granule cells) 에서 whole-cell current-clamp recording 으로측정한 tetrodotoxin-sensitive, voltagegated Na + currents 는 TPM에의해감소되었다. 이러한작용에서의억제농도의중앙값 (median inhibitory concentration, IC 50 ) 은 48.9 μm 이었으며, 이는간질환자에게 TPM 를투여할때의치료농도범위에속하는농도이다. TPM는나트륨통로활성화의전압역치나 time constant of the decay of the inward currents를변화시키지는않았으며, 비활성화전압의존성 (voltage dependency of steady-state inactivation) 을보다 negative value로이동시켰다. TPM 의억제작용은보다더저분극유지전위 (depolarized holding potential) 에서증강되며, 이러한특성은 TPM가정상상태에서의신경세포의단발성 (single) 활동전위에는영향을주지않으면서전압-의존성방식 (manner) 으로 SRF 를억제할수있게한다. McLean 등 18 은배양된생쥐척수및신피질세포 (cultured mouse spinal cord and neocortical cell) SRF을유발시킨후 TPM가 SRF에미치는영향을연구하였다. TPM 은 3 μm 이상의농도에서전압-의존성, 시간-의존성으로 SRF 을억제하였다. SRF 의억제는활동전위의상승기에발생하는빠른내향성전류를감소시킴으로써나타났다. 특이한점은고농도의 TPM (30~600 μm) 존재하에서 1/3의신경세포에서만 SRF 이완전히억제되었고 30% 에서는간헐적이고불규칙한억제만이루어졌으며, 10% 에서는수초가지난후에억제되는지연성반응을보였고, 나머지신경세포에서는 SRF 이억제되지않은점이다. 이러한현상은 PTH 이나 LTG 등의전압-의존성나트륨통로를억제하는다른항간질약제가빠르고완전하게 SRF 을억제하는것과는대조적이다. 또한 TPM는신경세포를약제에노출시키는시간과신경세포의활성정도에다른약제보다더많은영향을받는다. Taverna 등 19 은흰쥐신피질절편 (neocortical slices) 및분리된신경세포 (dissociated neuron) 에서 wholecell patch-clamp recordings 을이용하여 Na + current 에미치는 TPM 의영향을연구하였다. TPM 는 25 μm 의농도에서 persistent fraction of Na + current를억제하였으며, Ca 2+ 및 K + current 를차단한상태에서 Na + -dependent long lasting action potential shoulders 를감소시켰다. Wu 등 20 은흰쥐해마절편 (rat hippocampal slices) 을이용하여 TPM가 field excitatory postsynaptic potentials (fepsp) 과 population spikes (PS) 를억제하는것을관찰하였으며이러한작용은신경세포에가해지는전자극의빈도 (frequency of neuronal stimulation) 에영향을받았다. 즉전자극을 0.05 Hz로주었을때는 TPM를투여한군과대조군에서 fepsp 및 PS의진폭에차이가없었으나빈도를 0.2 Hz로하였을때는 TPM 투여군에서진폭이유의하게감소하였다. 또한이러한작용은 TPM 에치료농도범위 (1, 10, 100 μm) 로 10분이상노출되었을때에만나타나 use-dependent pattern 을보여주었다. GABA- 매개성염소이온흐름 (enhancement of GABA -evoked Cl - currents) 배양된생쥐소뇌과립세포 (mouse cerebellar granule cell) 에서 GABA 를단독으로투여한경우보다 TPM (10~100 μm) 를함께투여한경우 GABA- 매개성염소이온흐름이증가되었다. TPM는이온통로의개방빈도를증가시킴으로써이러한효과를나타냈으며이온통로의개방시간에는영향을주지않았다. 이러한효과는 diazepam (DZP) 에서관찰된것과유사하였으나 TPM의작용은 flumazenil 에의해길항되지않아, TPM는 GABA A 수용체의 benzodiapines (BZD) site 에결합하지않고새로운 nonbenzodiazepine modulatory site 에작용하는것으로생각된다 동물간질모델에서 TPM는 PTZ-induced seizure보다는 MES seizure 에훨씬강력한효과가있어발작의역치를증가시키기보다는발작의전파를차단하는것이주된기전으로생각된다. 3 그러나결신발작동물모델에서 TPM는 GABA A 수용체의활성을증강시키거나 T-type 전압-의존성칼슘통로의활성을차단하는약제에서관찰되는극서파복합의억제작용을보였다. 24 일반적으로 GABA- 매개성억제기전을가지는항간질약제는발작의역치를높이는것으로알려져있어 TPM도발작의역치 대한간질학회지 2008;12(Supplement 1):3-8 5

4 Pharmacology 를증가시키는효과를가질것으로추정할수있으며, White 등 5 의최근연구에의하면적정용량범위에서 TPM가 clonazepam (CZP) 보다는덜하지만발작의역치를높이는것으로확인되었다. GABA 를함께투여하지않으면이온흐름에영향이없는것으로미루어직접적으로 GABA 수용체에작용하는것이아니라 modulatory effect 를갖는것으로생각된다. Gordey 등 25 은다양한아형으로재조합한 GABA A 수용체에서 GABA A -evoked Cl - current 의정도가차이가있는지를 Xenopus oocytes 에서 two-electrode voltageclamp technique 을이용하여연구하였다. TPM (1, 10, or 100 μm) 는 α 1 β 2 γ 2 S 및 α 2 β 2 γ 2 S 아형으로구성된수용체에서는농도-의존적으로 GABA- 매개성염소이온흐름을억제하였다. 반면에 α 6 β 2 γ 2 S-수용체아형의경우 TPM 에의해 GABA- 매개성염소이온흐름이증강되었으며 α 4 β 2 γ 2 S 아형에는영향을주지않았다. TPM 의작용은최대반응 (peak response) 보다는 fading rate에현저한영향을주었으며, 이는 TPM가이차전령체계 (secnd-messenger system) 를통한 GABA A 수용체의탈감작 (desensitization) 에작용함을시사한다. Glutamate 수용체중 kainate 수용체활성억제 Gibbs 등 26 은흰쥐해마신경세포배양에서 kainate 및 NMDA 에의해유발된세포막전류 (membrane currents) 에 TPM가미치는영향을연구하였다. TPM 는 kainateevoked current 에는억제작용을나타냈으며, 100 μm 이하의농도에서 NMDA-evoked current에는영향을주지않았다. Kainate-evoked current 에대한 TPM의작용은이상성 (biphasic) 으로나타났는데, Phase I은 2~ 4분이내에시작되고 TPM 를 bathing fluid 에서제거하면즉각적으로작용이소실되었으며, 포화농도에근접하는 100 μm 에서 kainate-evoked current 는 20~40% 정도만감소되었다. TPM에 10분이상지속적으로노출시키면보다강한길항작용 (Phase II) 이나타나며, 이는 2~4 시간의약효세척기간동안에도지속되었다. 이러한지연반응은세포내에서수용체-이온통로복합체의상태를조절하는다른기전이있음을시사하며단백질인산화과정이그기전으로생각된다. 이에대한증거로 TPM를약효세척하는동안에 cyclic adenosine monophosphate (camp) 를투여하면 kainate-evoked current가가속화된다. 또한 TPM를투여하기전에 nonspecific protein phosphatase inhibitor인 okadaic acid 를투여하면 phase II 차단이일어나지않는반면에 phase I 차단은영향을 받지않는다. Skradski 등 27 은배양된소뇌과립세포에서 TPM가 kainate-evoked cobalt (Co 2+ ) 흐름을감소시키는것을관찰하였다. 이러한억제반응이최대로나타나기까지는 TPM 에노출된후최소 30분이상이걸렸다. 또한 TPM 는 9일간배양한소뇌과립세포에서는효과가있었으나 13일또는 14일간배양한세포에서는효과가없었다. L-type 전압-의존성칼슘통로의활성감소 Carlen 등 28 은 whole-cell patch clamp procedure 을이용하여 TPM가 high voltage-activated Ca 2+ channel (HVACCs) 에미치는영향을연구하였다. 18~30일된흰쥐의뇌절편을이용하여 dendate granule cells에서의 Ca 2+ -activated currents 를측정하였다. 전압과시간을다르게하여전기자극을가함으로써 L-type과 non- L-type HVACCs 을구분하는것이가능하였다. TPM 는 10 μm 의농도에서 L-type HVACCs 를억제하였으며 1 μm 의농도에서는영향을주지않았다. 50 μm 의농도로노출시키면 L-type HVACCs 의억제효과가감소했으며 non-l-type HVACCs에는일시적인항진효과를나타내었다. TPM의 L-type HVACCs 에대한억제작용은약제를투여한후 10분이상경과해야뚜렷하게나타났으며약효세척시간이 5분이상경과해야소실되었다. Carbonic anhydrase (CA) isoenzymes 억제 TPM의 sulfamate moiety 는 acetazolamide (AZM) 와비슷한분자구조를가진다. 그러나 CA 의억제가 TPM 의주된항간질기전은아닌것으로생각된다. AZM의항간질효과가 CA의 upregulation 때문에내성을획득한다는사실은이미잘알려져있는데, 생쥐 MES 발작모델에서항간질효과에대한 cross-tolerance study 를시행한결과 TPM 는 AZM 에비해내성이생기는정도가덜했다. 3,29 그러나일부연구 에의하면 CA의억제가 TPM의항간질기전에기여한다는증거가발견되었으며, 이들연구에서 high-frequency receptor activation 동안 GABA A 수용체를통한이온의전류에 HC 3- 가영향을주었다. 대사활성화로인해세포내 HC 3- 농도가증가하면, HC 3- conductance가증가하며 HC 3- equilibrium potential 이 less negative value 방향으로이동한다. 이는 HC 3- 의세포외로의유출을증가시키고염소이온의흐름을감소시켜총전류흐름을탈분극을초래하는방향이되게한다. 또한마그네슘 -의존성 NMDA 수용체의억제가감소되어신경흥분성이증가된다. 이상과같은 HC 3- 의작 6 대한간질학회지 2008;12(Supplement 1):3-8

5 이지연 은소희 김성구등 용은특히일부간질에서발작의기시부로알려진해마에서관찰되며, CA 억제제를사용하면차단된다. 지금까지의연구결과를종합하면 TPM는전압 -의존성나트륨통로, HVACCs, GABA A 수용체, AMPA/kainate 수용체와같은단백복합체에작용하여효과를나타낸다. 이러한작용은몇가지특징을갖는데, 즉시반응과지연반응이있다는점, 간혹전혀효과를나타내지않는경우가있다는점, TPM를제거해도작용이곧바로소실되지않는다는점등이다. 이러한현상때문에이들단백복합체에공통적으로관여하는기전이있을것으로가정할수있으며단백질인산화가그기전으로생각되고있다. Protein kinase A (PKA) 에의해인산화되는부위의펩티드서열은상동성 (homology) 을갖는데 AMPA/kainate 수용체의 GluR6 subunit는 RRQS, GABA A 수용체의 β subunit는 RRAS, 나트륨및칼슘통로의일부 subunit 는각각 RRNS 및 RRPT 를포함한다 (R: Arginine, Q: Glutamine, S: Serine, A: Alanine, N: Asparagine, P: Proline, T: Threonine). 이들 tetrapetide 서열은양성자공여기 (groups) 를포함하고있으며이는 TPM 의양성자수용산소원자와수소결합을형성한다. TPM 는이러한결합으로인산화를억제함으로써항진또는억제작용을나타내는것으로생각된다. TPM 가인산화된상태에서는결합하지않고비인산화된부위에만결합할수있다고가정하면 TPM의활성도는인산화정도에반비례할것이다. 위와같은가설은다음과같은몇가지사실을확인하는연구를통해입증될수있을것이다. 첫째, TPM에의해이온통로의인산화정도가감소되는것, 둘째, 이온통로의인산화정도와 TPM의이온통로에미치는영향이반비례하는것, 셋째, PKA 억제제를사용함으로써 TPM 의효과가증가되는것, 넷째, 탈인산가수분해효소 (phosphatase) 를사용함으로써 TPM의효과가감소되는것이다 결론 TPM 는혈당강하제를개발하는과정에서우연히발견되었으며실험동물의간질모델에서항간질효과가입증된이후임상적적용에대한꾸준한연구가이루어져현재많은나라에서처방되고있다. TPM 의주된작용기전은나트륨통로와 GABA A 수용체, AMPA/kinate 수용체의인산화정도를조절함으로써이온의흐름에영향을주는것으로생각된다. TPM 는광범위한항간질효과를갖는약물로위장관을 통해빠르게흡수되며대부분신장으로배설되고단백결합이적으며반감기가길어약물의사용이용이한항간질약물이다. REFERENCES 1. Gardocki JF, Labinsky LS, Brown GL, Maryanoff BE. Anticonvulsant activity of McN-4853 (M)(2, 3: 4, 5-bis--[1-methylethylidene]-β-D-fructopyranose sulfamate in mice and rats. Epilepsia 1986;27: Maryanoff BE, Nortey S, Gardocki JF, Shank RP, Dodgson SP. Anticonvulsant -alkyl sulfamates: 2, 3: 4, 5-bis--(1-methylethylidene)-β-D-fructopyranose sulfamate and related compounds. J Med Chem 1987;30: Shank RP, Gardocki JF, Vaught JL, et al. Topiramate: preclinical evaluation of a structurally novel anticonvulsant. Epilepsia 1994; 35: Reife R. Topiramate: a novel antiepileptic agent. In: Shorvon S, Dreifuss F, Fish D, Thomas D, editors. Treatment of epilepsy. xford: Blackwell Science, 1996; Dodgson SJ, Shank RP, Maryanoff BE. Topiramate as an inhibitor of carbonic anhydrase isozymes. Epilepsia 2000;41(suppl)1:S Doose DR, Walker SA, Gisclon LG, Nayak RK. Single dose pharmacokinetics and effect of food on the bioavailability of topiramate, a novel antiepileptic drug. J Clin Pharmacol 1996;36: Garnett WR. Clinical pharmacology of topiramate: a review. Epilepsia 2000;41 (suppl 1):S Sachdeo RC, Sachdeo SK, Walker SA, Kramer LD, Nayak RK, Doose DR. Steady-state pharmacokinetics of topiramate and carbamazepine in patients with epilepsy during monotherapy and concomitant therapy. Epilepsia 1996;37: Easterling DE, Zakszewski T, Moyer MD, et al. Plasma pharma-cokinetics of topiramate, a new anticonvulsant, in humans. Epilepsia 1988;29: Johannessen SI. Pharmacokinetics and interaction profile of topiramate: review and comparison with other newer antiepileptic drugs. Epilepsia 1997;38(suppl 1):S Gisclon LG, Curtin CR, Kramer LD. The steady-state pharmacokinetics of phenytoin (Dilantin ) and topiramate (Topamax TM ) in epileptic patients on monotherapy, and during combination therapy. Epilepsia 1994;35(suppl 8):S Rosenfeld WE, Liao S, Kramer LD, et al. Comparison of the steadystate pharmacokinetics of topiramate and valproate in patients with epilepsy during monotherapy and concomitant therapy. Epilepsia 1997;38: Rosenfeld WE, Doose DR, Walker SA, Nayak RK. Effect of topiramate on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing norethindrone and ethinyl estradiol in patients with epilepsy. Epilepsia 1997;38: Rogawski MA, Porter RJ. Antiepileptic drugs: pharmacological mechanisms and clinical efficacy with consideration of promising developmental stage compounds. Pharmacol Rev 1990;42: Macdonald RL, McLean MJ. Anticonvulsant drugs: mechanisms of action. In: Delgado-Escueta AV, Ward AA, Woodbury DM, Porter RJ, editors. Advances in Neurology. Vol IV. New York: Raven Press. 1986: DeLorenzo RJ, Sombati S, Coulter DA. Effects of topiramate on sustained repetitive firing and spontaneous recurrent seizure discharges in cultured hippocampal neurons. Epilepsia 2000;41 suppl 1:S Zona C, Ciotti MT, Avoli M. Topiramate attenuates voltage-gated sodium currents in rat cerebellar granule cells in culture. Neurosci Lett 1997;231: 대한간질학회지 2008;12(Supplement 1):3-8 7

6 Pharmacology 18. McLean MJ, Bukhari AA, Wamil AW. Effects of topiramate on sodium-dependent action potential firing by mouse spinal cord neurons in cell culture. Epilepsia 2000;41 suppl 1:S Taverna S, Sancini G, Mantegazza M, Franceschetti S, Avanzini G. Inhibition of transient and persistent Na + current fractions by the new anticonvulsant topiramate. J Pharmacol Exp Ther 1999;288: Wu SP, Tsai JJ, Gean PW. Frequency-dependent inhibition of neuronal firing by topiramate in hippocampal slices. Br J Pharmacol 1999;125: Brown SD, Wolf HH, Swinyard EA, Twyman RE, White HS. The novel anticonvulsant topiramate enhances GABA-mediated chloride flux. Epilepsia 1993;34 suppl 2: White HS, Brown SD, Woodhead JH, Skeen GA, Wolf HH. Topiramate enhances GABA-mediated chloride flux and GABA-evoked currents in mouse brain neurons and increases seizure threshold. Epilepsy Res 1997;28: White HS, Brown SD, Woodhead JH, Skeen GA, Wolf HH. Topiramate modulates GABA-evoked currents in murine cortical neurons by a nonbenzodiazepine mechanism. Epilepsia 2000;41 suppl 1:S Nakamura J, Tamura S, Kanda T, et al. Inhibition by topiramate of seizures in spontaneously epileptic rats and DBA/2 mice. Eur J Pharmacol 1994;254: Gordey M, DeLorey TM, lsen RW. Differential sensitivity of recombinant GABA A receptors expressed in Xenopus oocytes to modulation by topiramate. Epilepsia 2000;41 suppl 1:S Gibbs JW, Sombati S, DeLorenzo RJ, Coulter DA. Cellular actions of topiramate: blockade of kainate-evoked inward currents in cultured hippocampal neurons. Epilepsia 2000;41 suppl 1:S Skradski S, White HS. Topiramate blocks kainate-evoked cobalt influx into cultured neurons. Epilepsia 2000;41 suppl 1:S Zhang XL, Velumian A, Jones T, Carlen PL. Modulation of high voltage-activated calcium channels in dentate granule cells by topiramate. Epilepsia 2000;41 suppl 1:S Anderson RE, Chiu P, Woodbury DM. Mechanisms of tolerance to the anticonvulsant effects of acetazolamide in mice: relation to the activity and amount of carbonic anhydrase in brain. Epilepsia 1989; 30: Lee J, Taira T, Pihlaja P, Ransom BR, Kaila K. Effects of C2 on excitatory transmission apparently caused by changes in intracellular ph in the rat hippocampal slice. Brain Res 1996;706: Taira T, Lamsa K, Kaila K. Posttetanic excitation mediated by GABA (A) receptors in rat CA1 pyramidal neurons. J Neurophysiol 1997; 77: Staley KJ, Soldo BL, Proctor WR. Ionic mechanisms of neuronal excitation by inhibitory GABAA receptors. Science 1995;269: Shank RP, Gardocki JF, Streeter AJ, Maryanoff BE. An verview of the Preclinical Aspects of Topiramate: Pharmacology, Pharmacokinetics, and Mechanism of Action. Epilepsia 2000;41 Suppl 1: Krebs EG. The growth of research on protein phosphorylation. Trends Biochem Sci 1994;19: Roche KW, Brien RJ, Mammen AL, Bernhardt J, Huganir RL. Characterization of multiple phosphorylation sites on the AMPA receptor GluR1 subunit. Neuron 1996;16: Wang JH, Kelly PT. Postsynaptic injection of Ca2+/CaM induces synaptic potentiation requiring CaMKII and PKC activity. Neuron 1995;15: Sigel E. Functional modulation of ligand-gated GABA A and NMDA receptor channels by phosphorylation. J Recept Signal Transduct Res 1995;15: 대한간질학회지 2008;12(Supplement 1):3-8

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract