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복희 마
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1 운동과학, 2014년, 제23권제4호 Exercise Science, 2014, Vol. 23, No. 4 원문 8 주간의사다리등반운동이젊은쥐와중년쥐의골격근내 PGC-1α 발현과미토콘드리아생합성에미치는영향 정수련 안나영 김상현 김기진 계명대학교 Abstract Jung, Su-Ryun, Ahn, Na-Young, Kim, Sang-Hyun, Kim, Ki-Jin. The Effects of Latter Climbing Exercise Training on PGC-1α Expression and Mitochondrial Biogenesis of Skeletal Muscle in Young and Middle-Aged Rats. Exercise science, 23(4): , The purpose of this study was to investigate effects of ladder climbing exercise training on PGC-1α expression and mitochondrial biogenesis of skeletal muscle in young and middle-aged rats. 50 weeks and 10 weeks of male Wistar rats were randomly assigned for exercise and sedentary groups after one week of adaptation period. The ladder climbing exercise training was carried out using ladder climbing with weight attached to the tail (3 days/week, 8 weeks). Ladder climbing exercise training for 8 weeks significantly increased AMPK activity and PGC-1α protein, mitochondrial enzyme activity in plantaris muscle. However mitochondrial biogenesis levels were significantly decreased in 50 weeks old rats without the change of PGC-1 level and AMPK activity. Therefore ladder climbing exercise training was effective tool to increase mitochondrial biogenesis in skeletal muscle, but training responses were found in the middle-aged rats. Key words:aging, ladder climbing, mitochondria biogenesis, PGC-1α, AMPK 초록정수련, 안나영, 김상현, 김기진. 8주간의사다리등반운동이젊은쥐와중년쥐의골격근내 PGC-1α 발현과미토콘드리아생합성에미치는영향. 운동과학, 제23권제4호, , 본연구의목적은젊은쥐와중년쥐를대상으로사다리등반운동이골격근내 PGC-1α의발현과미토콘드리아생합성에미치는영향을규명하는것이다. 50주령과 10주령의수컷 Wistar 흰쥐 40마리를대상으로 1주간의환경적응기간을거친후좌업집단과운동집단으로무선배정하였다. 사다리등반운동은주당 3회총 8주간처치하였다. 연구결과 8주간의사다리등반운동은골격근내 AMPK를활성화시켜 PGC-1α의발현을증가시킴으로써미토콘드리아생합성을증가시킨것으로나타났다. 그러나노화에따라미토콘드리아생합성의정도는유의하게감소하였으며, 이는 AMPK의활성도와 PGC-1α의발현정도의변화없이나타났다. 이상의결과에서사다리등반운동은젊은쥐와중년쥐모두의골격근내미토콘드리아생합성의증가시키는것으로나타났으나, 동일한운동을실시하여도운동효과는연령의증가에따라서감소하는것으로나타났다. 주요어 : 노화, 사다리등반운동, 미토콘드리아생합성, PGC-1α, AMPK

2 340 8 주간의사다리등반운동이젊은쥐와중년쥐의골격근내 PGC-1α 발현과미토콘드리아생합성에미치는영향 Ⅰ. 서론 인간은노화함에따라심혈관계기능과순환계손상에따른산소이용능력의감소, 신경계의형태와넓이, 흥분전도률의감소와같은신경계의손상, 그리고근세포의직경감소와양적질적감소를특징으로하는근량의감소등이나타난다 (Buonocore et al., 2012). 노화에따른근소실의발생원인은여전히명확하게제시되지않고있으나대표적으로미토콘드리아결핍과단백질합성의변이, 복원위성세포의능력상실등이제시되고있다 (Fulle et al., 2005). 따라서골격근의미토콘드리아기능을유지또는향상시키는것은노화에따른운동능력감소를예방하는가장기본적인방법중하나로간주될수있다. 지구성운동은가장경제적이고, 효율적이며, 강력한미토콘드리아생합성자극인자중의하나이다. 1967년 Dr. Holloszy가야생동물의근육내미토콘드리아수준이유의하게높음을관찰하고원인을규명하기위해서쥐를대상으로장시간트레드밀달리기를적용한결과쥐의골격근내미토콘드리아산화력이유의하게증가하였음을보고한이후 (Holloszy, 1967), 수많은연구를통해지구성운동은미토콘드리아의전자전달사슬과구연산회로, 지방산산화와관련된효소를증가시키고, 이는미토콘드리아단백질의분해보다는합성을증가시킴으로서결과적으로골격근내미토콘드리아의크기와수를증가시키게됨이밝혀졌다 (Short et al. 2003, Chow et al. 2007). 최근들어이러한현상의발생원인을규명하고자세포와분자수준에서다양한연구들이진행된결과유전체에코딩된미토콘드리아단백질의전사작용이증가하여 peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α(PGC-1α) 의발현을증가시켰기때문인것으로간주되고있다. PGC-1α는전사보조활성인자로운동수행시 Ca 2+ -regulated CAMKIV-calcineurin/NFAT와 MEF2 axis, adrenergic/cholinergic signaling, AMP-activated protein kinase(ampk) 와같은상위신호전달기전에의해활성화되어에너지대사와미토콘드리아생합성에중심적인역할을하는것으로보고되고있다 (Akimoto et al., 2005; Wu et al., 2002). 그러나 PGC-1α를활성화시키는상위신호와 PGC-1α가실제로운동유발적응현상을유도하는과정에서어떠한역할을담당하는지에대해서는여전히명확하게밝혀지지않고있다. 또한노화에따른운동유발적응현상의변화양상과연령에따른운동자극시 변화의정도에대한연구는미흡한실정이다. 또한선행연구의대부분은지구성운동을사용함으로운동유형에대한연구는부족한실정이다. 선행연구에의하면 PGC-1α 단백질발현을증가시켜골격근내미토콘드리아생합성증가를유도하기위해서는젖산역치수준이상의고강도이거나 (Lemmer et al., 2000; Terada et al., 2005) 장시간의운동자극이필요한것으로보고되었다 (Terada & Tabata, 2004). 정수련등 (2014) 은비만노화쥐를대상으로 8주간사다리등반운동을실시한결과골격근내전자전달계단백질이유의하게증가한것으로나타났다. 따라서본연구는젊은쥐와중년쥐를대상으로사다리등반운동을실시하여골격근내 PGC-1α의발현과미토콘드리아생합에미치는영향을규명하고자한다. Ⅱ. 연구방법 1. 연구대상 50주령과 10주령의수컷 Wistar 흰쥐 40마리를구입하여 1주간의환경적응기간을거친후좌업집단과운동집단으로무선배정하였다. 사육기간동안모든흰쥐는케이지에개별사육하고, 1일명암의광주기및암주기는 12시간으로하였다. 사육실환경온도는 24±1, 상대습도는 60% 내외로유지하였다. 본연구는계명대학교의과대학의동물실험윤리위원회의승인을얻었다. 10주령좌업집단 : Young Sedentary group(ys, n=10) 10주령운동집단 : Young Exercise group(ye, n=10) 50주령좌업집단 : Old Sedentary group(os, n=10) 50주령운동집단 : Old Exercise group(oe, n=10) 2. 실험설계및절차총처치 8주간모든집단의식이는총열량에대해 carbohydrate 64.5%, fat 11.8%, protein 23.5% 가되도록하여 vitamins(22 g/kg, Teklad vitamins mix no ), minerals(51 g/kg, Teklad mineral mix no ), methionine(5 g/kg, Teklad Premier no ), choline chloride(1.3 g/kg) 을혼합하여사용하였고 (Hancock et al., 2008), 식수는자유롭게섭

3 정수련 안나영 김상현 김기진 341 취할수있도록하였다. 실험기간동안체중은 2일마다전자저울 (Mettler PJ6, German) 을이용하여측정하였다. 3. 사다리등반운동프로토콜 Kraemer et al.(2013) 이제시한사다리등반운동프로그램을수정하여실시하였다. 먼저흰쥐들은 1주간의사육실적응후 1주간사다리등반운동에적응하기위하여 2일간은꼬리에무게를달지않고연습하며, 하루쉬고 2일간사다리등반적응훈련을하였다. 운동그룹들은 1 m 길이의사다리를이용해운동을실시하였다. 사다리의경사도는 75 이며, 꼬리에무게를달고등반운동을실시하였다. 사다리등반운동은 2분간격으로 8회반복하였다. 운동초기체중의 40-50% 무게를꼬리에달고실시하였고, 점증적으로무게를증가하며트레이닝후반부에는체중의 % 를더하여사다리등반운동을실시하였다. 운동빈도는주당 3회로하였다. 4. 조직적출 8주간의처치후마지막운동효과를제거하기위해 48 시간휴식을취한다음 12 시간금식을실시하고 ketamine(80 mg/kg of body mass) 과 xylazine(12 mg/kg of body mass) 으로마취하여장딴지빗근을적출한후 clamp frozen하여분석전까지 80 에서보관하였다. Cruz Bio, sc-25792), β-actin(cell signaling, #4970). 각각의 2차항체사용후 ECL을이용해시각화하고 densitometry (sigma-plot 8.0 system) 로정량하였다. 6. 자료처리방법각측정항목에대한결과는평균과표준오차 (Mean±SE) 로산출하였으며, 통계적분석은 SPSS 10.0 통계프로그램을이용하였다. 시간에따른집단간체중의변화를분석하기위해 two-way ANOVA 를실시하였고, 골격근내생화학적인자의변화는 one-way ANOVA를실시하였다. 사후검정은 Tukey 법을이용하였고, 통계적유의수준은 α=.05로하였다. Ⅲ. 연구결과 1. 체중의변화 10주령과 50주령의쥐는실험초기 ~400 g의체중차이가났으나 8주간의처치동안 50주령의쥐는체중의유의한변화가없었던것에비해 10주령의젊은쥐는체중이점진적으로증가하여실험말기에는 50주령의쥐와 ~200 g 정도체중의차이가나타났다. 그러나사다리등반운동집단과좌업집단간의유의한체중차이는나타나지않았다 (Fig. 1). 5. Western Blotting 장딴지빗근은 ice-cold buffer[250 mm sucrose, 10 mm HEPES/1 mm EDTA(pH 7.4), 1 mm Pefabloc(Roche), 1 mm EDTA, 1 mm NaF, 1 g/ml aprotinin, 1 g/ml leupeptin, 1 g/ml pepstatin, 0.1 mm bpv(phen), 2 mg/ml glycerophosphate 함유 ] 로균질화하였다. 균질화된시료는동결 / 해동과정을 3회반복하고원심분리한다음 (700 g, 10분 ), Lowry et al.(1951) 의방법으로단백질을정량하였다. 시료는 Laemmli buffer로용해시켜 SDS-polyacryl amide gel에분주한다음전기영동을실시하였다. Immunoblotting 시사용된항체는다음과같다 : citrate synthase(santa Cruz Bio, sc ), core2, succinate dehydrogenase(invitrogen, #458099), PGC-1α(abcam, ab106814), phospho-ampkα1/2(santa Cruz Bio, sc-33524), AMPKα1/2(Santa Fig. 1. Changes of body weight. 2. PGC-1α단백질의변화트레이닝전 OS집단의장딴지빗근내 PGC-1α 수준은 YS 집단의약 80% 수준으로유의한차이는없었다. 이후 8주간

342 8 주간의사다리등반운동이젊은쥐와중년쥐의골격근내 PGC-1α 발현과미토콘드리아생합성에미치는영향 의사다리운동후 YE 집단은약 180%, OE 집단은약 150% PGC-1α 단백질수준이증가하였다. 그러나 10주령과 50주령쥐의장딴지빗근내 PGC-1α 단백질수준의증가폭은유의한차이가나타나지않았다 (Fig.

2. Changes of PGC-1α protein contents. * significantly different from YS, OS (p<.05) 3. p-ampk/ampk ratio Fig. 4a. Changes of citrate synthase protein contents.

05) 트레이닝전 OS집단의장딴지빗근내 p-ampk/ampk ratio 는 YS집단과유의한차이가없었고, 8주간의사다리운동후 YE와 OE 집단의 p-ampk/ampk ratio가유의하게증가하였다.

05); + significantly different from OS (p<.05); # significantly different from YS (p<.05) Fig. 3. The ratio of p-ampk/ampk protein contents.

4 342 8 주간의사다리등반운동이젊은쥐와중년쥐의골격근내 PGC-1α 발현과미토콘드리아생합성에미치는영향 의사다리운동후 YE 집단은약 180%, OE 집단은약 150% PGC-1α 단백질수준이증가하였다. 그러나 10주령과 50주령쥐의장딴지빗근내 PGC-1α 단백질수준의증가폭은유의한차이가나타나지않았다 (Fig. 2). 운동은 core2, succinate dehydrogenase, citrate synthase 수준을유의하게증가시켰다. 그러나미토콘드리아세포질내발현단백질인 citrate synthase를제외한미토콘드리아전자전달계사슬단백질의발현은 YE에비해 OE의수준이유의하게낮게나타났다 (Fig. 4a-4c). Fig. 2. Changes of PGC-1α protein contents. * significantly different from YS, OS (p<.05) 3. p-ampk/ampk ratio Fig. 4a. Changes of citrate synthase protein contents. * significantly different from YS, OS (p<.05); # significantly different from YS (p<.05) 트레이닝전 OS집단의장딴지빗근내 p-ampk/ampk ratio 는 YS집단과유의한차이가없었고, 8주간의사다리운동후 YE와 OE 집단의 p-ampk/ampk ratio가유의하게증가하였다. 그러나 YE와 OE집단의 p-ampk/ampk ratio의증가폭이각각 ~60%, ~50% 로유의한차이가나지않았다 (Fig. 3). Fig. 4b. Changes of core2 protein contents. * significantly different from YS, OS, OE (p<.05); + significantly different from OS (p<.05); # significantly different from YS (p<.05) Fig. 3. The ratio of p-ampk/ampk protein contents. * significantly different from YS, OS (p<.05) 4. 미토콘드리아내단백질의변화 트레이닝전 OS집단의장딴지빗근내 core2, succinate dehydrogenase, citrate synthase 수준은 YS 집단의 ~50% 수준으로통계적으로유의하게낮았다. 이후 8주간의사다리등반 Fig. 4c. Changes of succinate dehydrogenase protein contents. * significantly different from YS, OS, OE (p<.05); + significantly different from OS (p<.05); # significantly different from YS (p<.05)

5 정수련 안나영 김상현 김기진 343 Ⅳ. 논의 Amara et al.(2007) 은 60세이상의노령자는젊은연령층에비해미토콘드리아의양적감소와함께효소활성도의감소에따른산화력감소와 ATP 생산력감소로인해미토콘드리아의기능이저하되고이는운동능력의감소로이어지는것으로보고하였다 (Hütter et al., 2007; Lanza et al., 2008). 이들의결과와유사하게본연구에서도 10주령쥐에비해 50주령쥐의골격근내미토콘드리아단백질수준이유의하게낮게나타났다. 그러나 8주간의사다리등반운동은두집단모두에서미토콘드리아단백질수준을유의하게증가시켰으며, 이러한현상은 PGC-1α 발현과 AMPK 활성화의증가와함께나타났다. AMPK는전신의에너지균형을조절하는센서의역할을하는데 (Kahn et al., 2005), 근수축시세포내 AMP 수준이증가하면 AMPK가활성화되고이는 acetyl-coa carboxylase(acc) 의인산화를통한지방산산화와 succinate dehydrogenase와 citrate synthase와같은미토콘드리아기능을담당하는단백질의발현을증가시킴으로써미토콘드리아생합성을증가시키는역할을한다 (Merrill et al., 1997; Winder et al., 1997). 또한 AMPK는 PGC-1α의발현을증가시킴으로미토콘드리아생합성을촉진한다 (Bergeron et al., 2001; Zong et al., 2002; Reznick et al., 2007; Jornayvaz & Shulman, 2010) 본연구에서는사다리를이용한등반운동을실시하였는데, Little et al.(2011) 은건강한성인남성을대상으로 30초간 4회최대운동강도로자전거타기를실시한후근생검을실시한결과하지근육내 PGC-1α 수준이유의하게증가하여미토콘드리아생합성을자극한것으로보고하였다. 또한 Balakrishnan et al.(2010) 은 12주간의저항성운동이만성신부전증환자들의대퇴근육내 mtdna copy number를유의하게증가시킨것으로보고하였으며, Chow et al.(2007) 은고령자를대상으로 8주간, 80% V O 2max 의운동강도로주 5일지구성운동을실시한결과미토콘드리아기능향상과함께최대산소섭취량이증가한것으로보고하였다. 이외에도다수의선행연구를통해 PGC-1α 단백질발현을증가시켜골격근내미토콘드리아생합성증가를유도하기위해서는젖산역치수준이상의고강도의운동자극이필요한것으로보고되었다 (Lemmer et al., 2000; Terada et al., 2005). 따라서본연구에사용된사다리등반운동은골격근내 AMPK 활성화를통한 PGC-1α의발현증가유도를통해골격근내미토콘드리아생합성을증가시킴으로써미토콘드리아생합성을 자극하기에충분한운동방법으로생각된다. 본연구에서흥미로운결과는 10주령과 50주령쥐의골격근내 PGC-1α 발현과 AMPK 활성화정도가유의한차이가없었음에도불구하고연령에따른골격근내미토콘드리아단백질의발현정도는유의한차이가나타났다는것이다. 이는선행연구의결과들과상반된것으로 Oliveira et al.(2014) 에의하면 3개월의젊은쥐와 18개월의중년쥐를대상으로저강도와고강도의지구성운동을 8주간실시한결과대퇴사두근내 PGC-1α 수준과 AMPK 활성이유의하게증가함으로써미토콘드리아생합성증가와함께지구성운동능력이증가한것으로보고하였다. 이때반응의정도는쥐의주령과는무관하고운동강도에비례하여증가한것으로보고하였다. 또한 Broskey et al.(2014) 은장기간의지구성운동이노인들의골격근내미토콘드리아양과기능에미치는영향을분석한결과운동에의한골격근내미토콘드리아양과기능의향상은연령에따른차이가나타나지않았으며, 미토콘드리아기능의향상은전적으로양적증가에의한다고보고하였다. 이와같이선행연구의결과와상반된결과가도출된것에는운동의유형과지속시간, 실시빈도등의차이와같은연구방법의차이또는연령증가에따른염증반응의증가 (Tobina et al., 2011; Oliveira et al., 2014) 또는활성산소의증가 (Chabi et al., 2008) 와같은근세포내외의다양한원인에의한것으로생각될수있으나본연구의결과만으로명확한결론을내리기에는어려움이있기때문에추후연구가필요하다고생각된다. Ⅴ. 결론 본연구의목적은젊은쥐와중년쥐를대상으로사다리등반운동을실시하여골격근내 PGC-1α의발현과미토콘드리아생합성에미치는영향을규명하는것이다. 연구결과 8주간의사다리등반운동은골격근내 AMPK를활성화시켜 PGC-1α의발현을증가시킴으로써미토콘드리아생합성을증가시킨것으로나타났다. 그러나노화에따라운동에의한미토콘드리아생합성의정도는유의하게감소하였으며, 이는 AMPK의활성도와 PGC-1α의발현정도의차이없이나타났다. 이는연령에증가에따른염증반응의증가또는활성산소의증가와같은근세포내외의다양한원인에의한것으로생각된다.

6 344 8 주간의사다리등반운동이젊은쥐와중년쥐의골격근내 PGC-1α 발현과미토콘드리아생합성에미치는영향 참고문헌 정수련, 안나영, 김기진 (2014). 저항성운동과고단백식이가 sarcopenic obese rat의인슐린저항성및미토콘드리아생합성에미치는영향. 한국체육학회지, 53(2): Akimoto, T., Pohnert, S. C., Li, P., Zhang, M., Gumbs, C. et al. (2005). Exercise stimulates Pgc-1alpha transcription in skeletal muscle through activation of the p38 MAPK pathway. J. Biol. Chem., 280(20): Amara, C. E., Shankland, E. G., Jubrias, S. A., Marcinek, D. J., Kushmerick, M. J. et al. (2007). Mild mitochondrial uncoupling impacts cellular aging in human muscles in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 104(3): Balakrishnan, V. S., Rao, M., Menon, V., Gordon, P. L., Pilichowska, M. et al. (2010). Resistance training increases muscle mitochondrial biogenesis in patients with chronic kidney disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 5(6): Bergeron, R., Ren, J. M., Cadman, K. S., Moore, I. K., Perret, P. et al. (2001). Chronic activation of AMP kinase results in NRF-1 activation and mitochondrial biogenesis. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 281(6): E1340-E1346. Broskey, N. T., Greggio, C., Boss, A., Boutant, M., Dwyer, A. et al. (2014). Skeletal muscle mitochondria in the elderly: effects of physical fitness and exercise training. J. Clin. Endocrinol. Metab., 99(5): Buonocore, D., Rucci, S., Vandoni, M., Negro, M., & Marzatico, F. (2012). Oxidative system in aged skeletal muscle. Muscles Ligaments Tendons J., 1(3): Chabi, B., Ljubicic, V., Menzies, K. J., Huang, J. H., Saleem, A. et al. (2008). Mitochondrial function and apoptotic susceptibility in aging skeletal muscle. Aging Cell, 7(1): Chow, L. S., Greenlund, L. J., Asmann, Y. W., Short, K. R., McCrady, S. K. et al. (2007). Impact of endurance training on murine spontaneous activity, muscle mitochondrial DNA abundance, gene transcripts, and function. J. Appl. Physiol., 102(3): Fulle, S., Di Donna, S., Puglielli, C., Pietrangelo, T., Beccafico, S. et al. (2005). Age-dependent imbalance of the antioxidative system in human satellite cells. Exp. Gerontol., 40(3): Hancock, C. R., Han, D-H., & Chen, M. (2008). High fat diets cause insulin resistance despite an increase in muscle mitochondria. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 105(22): Holloszy, J. O. (1967). Biochemical adaptations in muscle. Effects of exercise on mitochondrial oxygen uptake and respiratory enzyme activity in skeletal muscle. J. Biol. Chem., 242(9): Hütter, E., Skovbro, M., Lener, B., Prats, C., Rabøl, R. et al. (2007). Oxidative stress and mitochondrial impairment can be separated from lipofuscin accumulation in aged human skeletal muscle. Aging Cell, 6(2): Jornayvaz, F. R., & Shulman, G. I. (2010). Regulation of mitochondrial biogenesis. Essays Biochem., 47: Kahn, B. B., Alquier, T., Carling, D., & Hardie, D. G. (2005). AMP-activated protein kinase: ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolism. Cell Metab., 1(1): Kraemer, W. J., Flanagan, S. D., Volek, J. S., Nindl, B. C., Vingren, J. L. et al. (2013). Resistance exercise induces region-specific adaptations in anterior pituitary gland structure and function in rats. J. Appl. Physiol., 115(11): Lanza, I. R., Short, D. K., Short, K. R., Raghavakaimal, S., Basu, R. et al. (2008). Endurance exercise as a countermeasure for aging. Diabetes, 57(11): Lemmer, J. T., Hurlbut, D. E., Martel, G. F., Tracy, B. L., Ivey, F. M. et al. (2000). Age and gender responses to strength training and detraining. Med. Sci. Sports Exerc., 32(8): Little, J. P., Safdar, A., Bishop, D., Tarnopolsky, M. A., & Gibala, M. J. (2011). An acute bout of high-intensity interval training increases the nuclear abundance of PGC-1α and activates mitochondrial biogenesis in human skeletal muscle. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 300(6): R Lowry, O. H., Rosenbrough, N. J., Farr, A. L., & Randall, R.

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<BFEEB5BFB0FAC7D B1C72032C8A35FC0CEBCE2BABB2E687770> 운동과학, 2014 년, 제 23 권제 2 호 Exercise Science, 2014, Vol.23, No.2 등열량중쇄지방식이와유산소성운동이노화쥐의골격근내미토콘드리아생합성과지구성운동능력에미치는영향 정수련 김기진 계명대학교 Abstract Jung, Su-Ryun, Kim, Ki-Jin. The Effect of Isocaloric Medium-Chain