농식품중 화학적 위해요소 위험도 평가 결과에 따른 바이오마커 개발 대상 물질 최종 선정

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희경 당
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1 A-2-Outline 암피실린 축 수산물중에잔류가능한 β-lactam 계항생제 1. 물질의특성 물질명암피실린 (Ampicillin) 물질분류베타락탐계항생제 (β-lactam Antibiotics) 용도그람양성및그람음성균에의한소, 돼지, 닭등의폐렴, 기관 지염, 세균성설사증, 유방염등의예방및치료 방어의유결절증에의한집단폐사에사용 관련축수산식품소, 돼지, 닭, 방어등 분자식 C 16 H 19 N 3 O 4 S 3 분자량 CAS Number (Ampicillin trihydrate); log Kow - 2. 위해성 흡수 / 분포 / 대사 / 배출 (Ampicillin anhydrate) 위의산성조건에서상대적으로안정하여경구투여후흡수 가잘됨 ( 위장관내음식물저류시흡수가저해될수있음 ) 신장, 간, 소장순으로분포 성인에게 250~500 mg 투여시약 20% 대사되며, 12 시간 이내에전체용량의 7% 가대사체형태로소변으로배출됨 5R,6R- 페니실로산 (penicilloic acid), 5S,6R- 페니실로산 (penicilloic acid), 피페라진 -2,5- 디온 (piperazine-2,5- dione) 으로대사됨 가축에서혈중반감기 2 시간이내이며투여후 2~5 일째에는 가식부위에서검출되지않음 신장의사구체및세뇨관을통해소변으로배출 성인혈중반감기 1~2 시간, 신부전환자의경우 20 시간 독성 급성경구독성수치 (LD 50 ) - 10 g/kg bw( 랫드 ); 15.2 g/kg bw( 마우스 ) 복강내투여시독성수치 (LD 50 ) - 3,300 mg/kg bw( 생후 1 일랫드 ) 4,500 mg/kg bw( 생후 83 일랫드 )

2 발암성 - IARC group 3( 비발암물질, Not classifiable as to its carcinogenicity to human) - 사람의경우폐암및피부암, 림프세포증식성질환, 카포시육종 (kaposi's sarcoma) 등이보고되어있으나개연성부족 - 수컷랫드의경우단핵세포백혈병, 부신수질의크롬친화세포종발병률증가가보고되었으나재현성부족 - 암컷마우스의경우양성폐종양발병가능성이보고되었으나유의할만한수준아님 - 결론적으로비발암물질로평가됨 유전독성 - E. coli를이용한돌연변이시험에서만양성이나타나나재현성이부족함 - 결론적으로유전독성음성물질로평가됨 생식독성 - 생식능력 ( 한배차산지수 ) TD Lo : 9,100 mg/kg bw( 마우스 ) - 모계 ( 난소관, 나팔관 ) TD Lo : 171 g/kg bw( 랫드 ) - 부계 ( 고환, 정관, 부고환 ) TD Lo : 342 g/kg bw( 랫드 ) 기형유발성 - 태자독성 TD Lo : 1500 mg/kg bw( 랫드 ) - 근골격에이상 : TD Lo 2800 mg/kg bw( 랫드 ) 전신독성 - 신장독성 : 간질성신염과결정뇨발생 - 피부독성 : 알레르기반응 ( 피부발진, 두드러기, 반점, 구진형 ) - 소화기계독성 : 상복부불쾌감, 설사, 위막성결장염, 구토 인체장내정상세균총변화유발 독성기준치 NOAEL : 0.10 μg/ml ( 아목시실린, 인체장내정상세균총영향에근거 ) 인체안전기준치 0.7 μg/kg bw/day(adi) 3. 분석법 검사대상물질암피실린 분석법액체크로마토그래피 / 자외부흡광검출기 4. 노출량 국내오염현황 2008년시중유통중인생닭에서분리한대장균가운데 82~87% 가테트라사이클린또는암피실린에내성을보임 ( ) 경기도중랑천과신천에서식하는담수어중대장균이검출된 67마리를대상으로항생제내성률을검사한결과, 암피실린에대한내성률은 41.8% 를보임 ( )

3 외국오염현황 - 5. 위해도평가 오염량위해도 축 수산물에서암피실린검출시 ADI 0.7 μg/kg bw/day 와 비교하여인체위해도를평가함 6. 관리기준 한국육류, 어류, 갑각류 : 0.05; 우유 : 0.004; 알 : 0.01 CODEX - EU ( 모든페니실린계물질에적용 ) 모든식품생산종 ; 0.05; 우유 : 캐나다 소와돼지의식용부위및우유 : 0.01 외국 미국 소와돼지의식용부위및우유 : 0.01 일본 양근육, 지방, 신장, 기타육상동물 ( 양, 돼지제외 ) 식용내 장, 닭간 : 0.03 양간, 식용내장, 기타육상동물 ( 양, 돼지제외 ) 근육, 간, 신장 : 0.04 돼지근육, 지방, 간 : 0.06; 돼지신장, 꿀 : 돼지식용내장, 달걀 : 0.01 어류및수산물 : 0.05~0.06 기타육상동물 ( 양, 돼지제외 ) 지방, 기타가금류 ( 닭제외 ) : 닭근육, 지방, 신장, 식용내장 : 저감화방안 생산단계 사용설명서의용법및용량을숙지하여사용 가공 / 유통단계 암피실린검사실시 소비단계 유기축산물및무항생제축산물의친환경농산물인증마크가있는제품고려 8. 위해사고이력 및대처 수입축산물오염 특이사항없음 9. 기타사항

4 A-2-Full Profile 암피실린 축 수산물중에잔류가능한 β-lactam 계항생제 1. 개요암피실린 (Ampicillin) 은벤질페니실린과유사한작용기전을가지는항균제로그람양성균과그람음성균에모두작용하는광범위항생제이다. 암피실린은 6-아미노페니실란산과 D-(-)-α-페닐글리신의아실화 (acylation) 반응에의한미생물학적혹은화학적합성에의해생성된다. 암피실린은축산농가에서는송아지, 돼지, 개, 고양이, 닭등에감수성이있는그람양성및그람음성 균에의한각종질병의예방및치료와어류인방어의유결절증에의한집단폐사에사용되고있다. 암피실린은사람에서합병증이없는급성요로감염증 (E.Coli) 과 Enterococcus faecalis(e. faecalis) 감 염증치료에사용할수있으나만성세균뇨와기저신질환이있는환자의치료는재발및재감염의위 험성이높다. 최근내성균주의증가로암피실린은더이상소아수막염이나살모넬라또는시겔라장 염, 임질균에 1 차항생제로는사용되지않지만, 가격이싸고독성면에서안전하기때문에감수성검 사에서이들균에대한감수성이확인되면암피실린을사용할수있다. 암피실린은세포질막내페니실린결합단백질과결합하여박테리아의세포벽에서펩티도글리칸합성 을위한최종펩티드전이단계를저해하여세포벽형성을방해한다. 결국, 자가용해소 (autolysin), 뮤 레인하이드로라제 (murein hydrolase) 와같은자가용해효소의기작에의해살균작용이나타난다. 휴약기간을준수하지않고출하및도축하여시중에유통되었을경우, 항생제가잔류된식품을국민이 섭취시식품안전성에문제가야기될수도있으므로주의해야한다. 2. 물질의특성 물질명 : 암피실린 (Ampicillin) CAS No.: (Ampicillin trihydrate); (Ampicillin anhydrate) 분자식 : C 16 H 19 N 3 O 4 S 3 ( 분자량 : ) 물리적성상 : 흰색결정형분말 녹는점 : 208 용해도 : 1 g은물 90 ml, 메탄올 20 ml, 에탄올 250 ml에녹음에테르, 에틸아세테이트, 벤젠, 클로로포름에는안녹음

5 3. 생체내흡수 / 분포 / 대사 / 배설암피실린은위의산성조건에서상대적으로안정하여경구투여후흡수가잘되지만, 암피실린투여전음식물섭취로인해흡수가저해될수있다. 무수및삼수화물암피실린은경구투여후위에서불완전하게흡수된다. 500 mg 경구투여후혈중최고농도는 1~2시간후에 2~6 mg/l이다. 암피실린나트륨염 500 mg을근육주사시, 혈중최고농도는 1시간후에 7~14 mg/l이다. 암피실린은신장, 간, 소장의순서로분포하며, 혈관-뇌장벽 (BBB) 은통과하기어렵지만태반으로는통과가가능하다. 암피실린은뇌와척수액을제외한모든신체조직과체액에쉽게분포할수있으며, 단백질과결합력이약하기때문에태아조직과양수에서높은농도로나타난다. 암피실린에대한태아와산모의초기혈청농도비율은 0.3~0.9로높게나타났다. 인간에게 500 mg을경구투여후, 혈청에서의반감기는 0.92 시간이다. 성인에게암피실린 250~500 mg 투여시, 약 20% 를대사시키며, 12시간이내에전체용량의 7% 가대사체의형태로소변으로배설된다. 암피실린은경구투여후 5R,6R-페니실로산 (penicilloic acid), 5S,6R- 페니실로산 (penicilloic acid), 그리고피페라진 -2,5- 디온 (piperazine-2,5-dione) 으로대사된 다. 암피실린은신장의사구체및세뇨관을통해소변으로배설된다. 혈중반감기는보통 1~2 시간이며노 인에게서는더길어지고, 신부전환자의경우반감기가 20 시간으로길어졌다. 가축에서암피실린의혈중반감기는 2 시간이내이며투여후 2~5 일째에가식부위에서검출되지않는 다. 4. 독성 암피실린은 IARC group 3(Cancer in human inadequate, caner in experimental animal limited) 으로 설정되어있으며, 사람에서폐암및피부암과관련이있는것으로알려져있고, 림프세포증식성질환, 카포시육종 (kaposi's sarcoma) 가나타났다는보고가있다. 동물에게경구투여시수컷랫드에서단핵 세포백혈병과부신수질의크롬친화세포종의발병률이증가하였다. 암컷마우스에서양성폐종양의 발병률도증가하였다. 그러나이들결과의변이가크고대조군과의뚜렷한차이가인정되지않으므로비발암물질로평가되었다. 유전독성시험결과 in vitro에서사람림파구의염색체이상빈도를증가시켰지만사람섬유아세포에서는증가시키지않았다. CHO세포에서염색체이상, 마우스림프종세포에서의돌연변이, 사람림파구나 CHO세포에서의자매염색분체교환은유발되지않았다. 살모넬라균주를이용한변이원성시험에서도음성으로나타났다. 일부 E. coli를이용한돌연변이시험에서는양성으로보고되었으나재현성이나타나지않았다. 결론적으로유전독성이없는것으로평가되었다. 신경독성으로중증근무력증이악화될수있으며, 여성에게 10 mg/kg bw을투여했을때, 두드러기, 알레르기성비염, 혈청병과같은알레르기반응을포함하는면역반응이일어났다. 임신후 4~13일된암컷랫드에 2500 mg/kg bw을경구투여시, 배자및태자에영향을미쳤다. 마우스경구투여시생식독성으로생식능력 ( 한배차산지수 ) 에영향을미쳤고독성수치 (TD Lo ) 는 9100 mg/kg bw이었다. 모계 ( 랫드의경우 ) 에경구투여시난소관, 나팔관에영향을미쳤으며독성수치 (TD Lo ) 는 171 g/kg bw이었다. 부계에경구투여시 ( 랫드의경우 ) 고환, 정관, 부고환에영향을미쳤고독성수치 (TD Lo ) 는

6 342 g/kg bw이었다. 랫드에경구투여시태자에서독성이관찰되었으며독성수치 (TD Lo ) 는 1500 mg/kg bw이었고, 근골격에이상에대한독성수치 (TD Lo ) 는 2800 mg/kg bw이었다. 암피실린은간질성신염과결정뇨를발생시키고, 만성으로노출시아나필락시스반응, 혈관부종등이발생할수있다. 민감한사람들은알레르기반응을보일수있고, 가장흔한알레르기반응은피부발진으로두드러기나반점, 구진형발진이나타날수있다. 반복하여섭취하면상복부불쾌감, 경증에서중증설사, 구내염, 설통같은증상과위막성결장염이드물게나타날수있고, 국소부종, 심한쇠약, 어지럼증, 구토, 심한천식을동반한기관지수축, 흉통, 중증고혈압등아나필락시스를유발하고사망까지초래할수있다. 페니실린계약물에의해사람에서알러지반응이유도되려면최소한 6μg/kg bw/day에의노출이요구된다. 유사계열물질인벤질페니실린은사람에서의알러지반응유발성을근거로하여 ADI를 30 μg/person/day, 즉 0.5 μg/kg bw/day로설정하였다. 암피실린과가장유사한동일계열물질인아목시실린은인체장내정상세균총에의한영향을근거로 NOAEL은 0.10 μg/ml로평가되었고, ADI는 0.7 μg/kg bw/day로설정되어있다. 암피실린의경우에도인체장내정상세균총에변화를유발함이보고되었다. 암피실린은 정확하게 NOAEL 과 ADI 를설정하기는어렵지만유사계열물질인아목시실린의평가결과를참고하여 ADI 는 0.7 μg/kg bw/day 가타당할것이다. 5. 독성기준치및인체안전기준 독성시험의결과로암피실린의 NOAEL 설정이어렵다. 다만유사계열물질인아목시실린의평가결과를고려하면 ADI는 0.7 μg/kg bw/day가합당하다. 6. 분석법 수산물에서의정량방법은칼럼전유도체화법을이용한것으로검체중의암피실린을물로추출하여 삼염화초산으로불순물을침전시키고에테르로추출한다음유도체화하여액체크로마토그래피 / 자외부 흡광검출기로측정한다. 축산물에서의첫번째정량방법은검체를메탄올로균질화하여원심분리한후추출액을감압건고하고인산완충용액에용해시킨후에테르로정제하고액체크로마토그래피 / 자외부흡광검출기로분석한다. 두번째방법은검체 5g을물과함께균질화하여황산과텅스텐산나트륨 (sodium tungstate) 으로단백질을침전시킨후상층액을취하여 tc18 카트리지를이용해페니실린을용출하고유도체화시약을이용해머캅티드수은 (mercuric mercaptide) 으로유도체화하여액체크로마토그래피 / 자외부흡광검출기로측정한다. 7. 오염현황및위해사고발생례국내에서 2008년축산물과수산물, 가공식품 206건에서세균을분리해항생제별내성을분석한결과닭고기항생제내성률이최대 87% 인것으로확인되었다. 시중유통중인생닭에서분리한대장균가운데 82~87% 가동물용의약품테트라사이클린또는암피실린에내성을보였다. 돼지고기는테트라사이클린, 암피실린, 스트렙토마이신항생제에내성을가진대장균비율이 60~80% 정도이었다. 암피실

7 린내성대장균비율은 2006년 57.0% 에서 58.5% 로증가했다. 2007년붕어와잉어, 피라미, 메기등경기북부지역의주요하천인중랑천과신천에서식하는담수어중대장균이검출된 67마리를대상으로항생제내성률을검사한결과, 담수어의항생제내성률은테트라사이클린 49.3%, 암피실린 41.8%, 티카실린 32.8%, 세파로틴 28.4%, 날리딕스산 22.4% 를보였다. 8. 위해도평가 축 수산물에암피실린검출시 ADI 0.7 μg/kg bw/day 와비교하여인체위해도를평가한다. 9. 각국의관리현황 한국 (mg/kg) 육류, 어류, 갑각류 : 0.05; 우유 : 0.004; 알 : 0.01 CODEX (mg/kg) - 외국 (mg/kg) EU ( 모든페니실린계물질에적용 ) 모든식품생산종 : 0.05; 우유 : 캐나다 소와돼지의식용부위및우유 : 0.01 미국 소와돼지의식용부위및우유 : 0.01 일본 양근육, 지방, 신장, 기타육상동물 ( 양, 돼지제외 ) 식용내장, 닭간 : 0.03 양간, 식용내장, 기타육상동물 ( 양, 돼지제외 ) 근육, 간, 신장 : 0.04 돼지근육, 지방, 간 : 0.06; 돼지신장, 꿀 : 돼지식용내장, 달걀 : 0.01; 어류및수산물 : 0.05~0.06 기타육상동물 ( 양, 돼지제외 ) 지방, 기타가금류 ( 닭제외 ) : 닭근육, 지방, 신장, 식용내장 : 저감화방안가축에게암피실린의남용을막기위해사용설명서의용법및용량을숙지하여사용한다. 가공및유통단계에서암피실린축 수산물중검사를실시한다. 축 수산물의항생제잔류가염려된다면유기축산물및무항생제축산물의친환경농산물인증마크가있는제품을고려한다.

8 11. 참고문헌 식품공전 (2011) 식품등의기준및규격, 고시제 호, 식품의약품안전청 Chow. A. W. et al.(1985) Pharmacokinetics and safety of antimicrobial agents during pregnancy. Rev Infect Dis. 7(3): Contact Dermatitis.(1982) Environmental and Occupational Dermatitis. 8,278 Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal. (1982) Chemical Pharmaceutical Journal. 16(10): 11 Lui, C. H. et al. (1986) T'al-wan Yao Hsueh Tsa Chih 38(4): Mosby's Drug Consult Mutation Research : 97, 1, 1982 OHS MSDS, Elsevier M01 Bulletin of Experimental Biology and Medicine(1981). Health Canada.(2010) Administrative maximum residue lmits(amrls) and maximum residue limits(mrls) set by canada. IARC(1990) Monographys on the evaluation of carcinogenic risks to humans volume 50 FDA 21 CFR (2005) Food and drugs, Extra label Drug Use In Animals Hughes G. S.(1983) Ampicillin and Hamatologic Effects. N. Engle J Med, 308; 901

농식품중 화학적 위해요소 위험도 평가 결과에 따른 바이오마커 개발 대상 물질 최종 선정

농식품중 화학적 위해요소 위험도 평가 결과에 따른 바이오마커 개발 대상 물질 최종 선정 F-1-Outline 플로르페니콜 축산물중에잔류가능한페니콜계항생제 1. 물질의특성 물질명플로르페니콜 (Florfenicol) 물질분류페니콜계항생제 (Penicols antibiotics) 용도그람양성및음성세균에대한광범위한항생제로이용되고있으며, 호흡기, 소화기관련질병치료제로사용 관련축수산식품소, 돼지, 닭, 어류 분자식 C 12 H 14 Cl 2 FNO 4 S