Case Report Ewha Med J 2016;39(2): pissn eissn Oseltamivir 유발급성출혈성대장염 1 예 김현수, 김민

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보라 저
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1 Case Report Ewha Med J 2016;39(2): pissn eissn Oseltamivir 유발급성출혈성대장염 1 예 김현수, 김민욱, 김시호, 김근, 이정현 홍익병원내과 cute Hemorrhagic Colitis Induced by Oral dministration of Oseltamivir Hyun Soo Kim, Min Wook Kim, Si Ho Kim, Geun Kim, Jung Hyun Lee Department of Internal Medicine, Hongik Hospital, Seoul, Korea Oseltamivir has been used as a worldwide preparation for treatment of influenza and including H1N1. Gastrointestinal discomforts as like nausea, vomiting are commonly reported but acute hemorrhagic colitis is a very rare adverse effect. We report a case of a 17-year-old male who showed abdominal pain, diarrhea and hematochezia after the second administration of oseltamivir. Computed tomography revealed continuous, circumferential and edematous wall thickening involving ascending to descending colon with pericolic infiltration. Colonoscopic examination revealed diffuse mucosal edema, congestion and friability, suggesting hemorrhagic colitis. Histopathological examination showed ischemia and focal loss of the crypts. It also showed hyalinization and minimal inflammatory cell infiltration in the lamina propria, consistent with acute to subacute ischemic colitis. This report is the first case of oseltamivir-related ischemic colitis proved by both endoscopic examination and pathologic findings in the patient who had no risk factor of ischemic colitis in Korea. (Ewha Med J 2016;39(2):56-60) Received December 7, 2015 ccepted pril 11, 2016 Corresponding author Jung-Hyun Lee Department of Internal Medicine, Hongik Hospital, 250 Gukhoe-daero, Yangcheon-gu, Seoul 07937, Korea Tel: , Fax: drprin@naver.com Key Words Oseltamivir; Hemorrhagic colitis; Influenza 서론 증례 인플루엔자는해마다반복되며유사이래가장많은사망자를만들어낸대표적인호흡기바이러스질환이다. 건강한사람에서독감정도로그치나노약자나만성질환자에서는폐렴등의합병증을유발하여입원치료또는사망에이르게할수있는질환이므로치료에주의를기울일필요가있다. 지난 20 세기동안 1918 년 (형/H1N1), 1957 년 (/H2N2), 1968 년 (/H3N2), 1977 년 (/H1N1) 에걸친대유행으로다수의사망자가발생하였고, 최근에는 년에걸쳐인플루엔자 /H1N pdm 에의한대유행이있었다 [1]. 저자들은국내에서인플루엔자, 에대한치료및예방으로권고되는 oseltamivir (Tamiflu; Roche, asel, Switzerland) 를복용한환자에서발생한출혈성장염증례를경험하였기에문헌고찰과함께이를보고하는바이다. 17 세남자환자로내원 2일전갑자기발생한열, 오한증상이지속되어개인의원에서인플루엔자 확진후 oseltamivir 75 mg, 1일 2회투약을시작하였다. 총 2회복용후다음날오후 5 시경부터복통을동반한수차례의설사, 혈변이발생하여본원응급실로내원하였다. 환자는특별한과거력, 가족력은없었고약물복용력이없는건강한고등학교 2학년남학생이었다. 입원당시혈압은 120/80 mmhg, 맥박은 60 회 / 분, 호흡수 18 회 / 분, 체온 36.5 o C로급성병색은아니었고장음은약간항진되어있었으며복부에전반적으로압통이있었다. 기타사지및신경학적검사에서는특이소견은없었다. 말초혈액검사에서백혈구 16,000/mm 3, 혈색소 15.9 g/dl, 혈 56 THE EWH MEDICL JOURNL

Oseltamivir Induced Hemorrhagic Colitis 소판 156,000/mm3였으며 백혈구 감별 계산에서 호중구 80.6%, 림프구 14.5%, 호산구 0.7% 소견을 보였다. 일반 화학검사에 서 혈액요소질소 10.7 mg/dl, 크레아티닌 0.8 mg/dl, 총단백 질 6.7 g/dl, 알부민 4.2 g/dl, 총빌리루빈 0.

대변검사에서는 잠혈 양성(>1,000 ng/ml)이었으며 대 변도말검사에서 다수의 백혈구가 관찰되는 소견을 보였으나 대 변 배양 검사에서 장내 감염을 시사하는 Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Campylobacter 를 포함한 병원균과 기타 바이러스 는 확인되지 않았다. 심전도는 정상 동방결절 리듬이었다.

이후 시행한 대장 내시경 검사에서 상행결장 원위부에서 하행결 장에 걸쳐 전반적인 점막부종(edema), 울혈(congestion), 점막의 취약성(friability) 등 CT 촬영 과 일치하는 소견을 관찰할 수 있 었다(Fig. 2).

임상적으로 출혈성 대장염의 양상으로 발현하여 입원 후 시행 한 복부 CT 및 대장 내시경 검사에서 허혈성 대장염에 적합한 소 견을 보이고 있었고, 이러한 소견에 준하여 대증치료 및 금식을 시 행하면서 광범위 항생제(IV ceftriaxone 2 g/day)를 투여하였다. 그리고 주기적인 방사선촬영, 혈액검사를 시행하면서 임상 경과를 지켜보았다.

2 Oseltamivir Induced Hemorrhagic Colitis 소판 156,000/mm3였으며 백혈구 감별 계산에서 호중구 80.6%, 림프구 14.5%, 호산구 0.7% 소견을 보였다. 일반 화학검사에 서 혈액요소질소 10.7 mg/dl, 크레아티닌 0.8 mg/dl, 총단백 질 6.7 g/dl, 알부민 4.2 g/dl, 총빌리루빈 0.8 mg/dl, alkaline phosphatase 59 U/L, aspartate aminotransferase 21 U/L, alanine transaminase 24 U/L이었으며 C-reactive protein 1.65 mg/ dl였다. 대변검사에서는 잠혈 양성(>1,000 ng/ml)이었으며 대 변도말검사에서 다수의 백혈구가 관찰되는 소견을 보였으나 대 변 배양 검사에서 장내 감염을 시사하는 Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Campylobacter 를 포함한 병원균과 기타 바이러스 는 확인되지 않았다. 심전도는 정상 동방결절 리듬이었다. 입원 당일 시행한 단순 흉부, 복부 방사선검사에서 특별한 소 견은 보이지 않았으며 입원 다음 날 시행한 복부 전산화단층촬영 (computed tomography, CT)에서 상행결장 원위부부터 하행결장 까지 이어지는 장벽비대 소견과 소량의 복강 내 복수 소견을 보였 다(Fig. 1). 이후 시행한 대장 내시경 검사에서 상행결장 원위부에서 하행결 장에 걸쳐 전반적인 점막부종(edema), 울혈(congestion), 점막의 취약성(friability) 등 CT 촬영 과 일치하는 소견을 관찰할 수 있 었다(Fig. 2). 조직검사에서는 허혈성 대장염에서 흔히 볼 수 있는 음와의 부분적 소실(focal loss of crypts), 유리질화(hyalinization) 및 점막 고유층에 침윤된 염증세포(minimal inflammatory cell infiltration in the lamina propria)를 관찰할 수 있었다(Fig. 3). 임상적으로 출혈성 대장염의 양상으로 발현하여 입원 후 시행 한 복부 CT 및 대장 내시경 검사에서 허혈성 대장염에 적합한 소 견을 보이고 있었고, 이러한 소견에 준하여 대증치료 및 금식을 시 행하면서 광범위 항생제(IV ceftriaxone 2 g/day)를 투여하였다. 그리고 주기적인 방사선촬영, 혈액검사를 시행하면서 임상 경과를 지켜보았다. 환자는 입원 후 발열, 오한은 지속되지 않았고, oseltamivir 외에는 항생제나 nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSID)와 같은 출혈성 대장염을 유발하는 약제를 복용한 기록 이 없었으며 문헌 고찰을 통해 아주 드물게 oseltamivir가 출혈성 대장염을 유발한 사례가 있음을 확인하였기에 이 약의 복용을 중 지시켰다. 입원 이후 혈변은 점점 줄어드는 양상을 보였고 혈변과 함께 설 사와 복통도 호전 양상을 보였다. 유동식 섭취 후에도 정상적인 Fig. 1. bdominal computed tomography. () In axial view, it shows circumferential and edematous wall thickening involving ascending to descending colon (arrows). () In coronal view, it shows continuous transverse wall thickening and pericolic infiltration (arrow). Fig. 2. Colonoscopic findings at transverse colon. It shows that () diffuse mucosal edema, congestion and friability and () dramatically healed state in 5 days later follow-up. THE EWH MEDICL JOURNL 57

inflammatory cells in the lamina propria (H&E, 200). 변의 형태를 보였으며 복통은 거의 느끼지 못할 정도였다. 환자는 보존적 치료 후 증상 호전되어 1주일 후 퇴원하였다.

3 Kim HS, et al Fig. 3. Microscopic findings. Histologic findings show () relatively preserved cryptal architecture with diffuse ischemia and surface epithelial loss (H&E, 40) and () ischemic change and minimal to mild infiltration of the inflammatory cells in the lamina propria (H&E, 200). 변의 형태를 보였으며 복통은 거의 느끼지 못할 정도였다. 환자는 보존적 치료 후 증상 호전되어 1주일 후 퇴원하였다. 고 찰 인플루엔자 바이러스는 Orthomyxovirus과에 속하는 RN 바이 러스로 핵산의 구성에 따라,, C형으로 분류되는데 사람에서 는 형과 형 바이러스만이 문제를 일으킨다. 대부분의 항바이러스제가 발병 초기에 투여할 때 효과가 우수 하였기 때문에 일단 인플루엔자 발병이 의심되면 발병 48시간 이 내에 투여하는 것이 가장 효과적이다. 또한 증상 발생 후 48시간 이상 경과하였더라도 입원치료가 필요하거나 중증도 이상의 증상 이 지속되는 경우 역시 항바이러스제 투여를 권장한다. Oseltamivir의 가장 흔한 부작용으로는 구역(11%), 구토(9%) 를 동반한 상부 위장관의 불편감이 보고되고 있으며 이외에도 두 통(2%), 불면(1%), 현기증(1%), 소화불량(1%), 어지러움(2%), 피로(1%)와 같은 이상반응도 보고되었다[1]. 출혈성 대장염은 경련성 복통과 혈성 설사를 동반하며 영상의 학적 검사나 대장 내시경검사 결과 점막의 부종, 미란, 출혈을 동 반하는 증후군으로 흔한 원인균으로 enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC)에 의한 경우와 드물게 항생제, 항암제 등의 약제에 의한 경우가 보고되고 있다[2]. 약제의 의해 발생하는 출혈성 대장염은 위장관에 발생하는 미 란 또는 궤양에 의해 유발되는 염증성 변화에 의해 설사와 혈변을 야기하게 된다. Klebsiella oxytosa 가 흔히 배양되어 약제에 의한 출혈성 대장염에서 한때 주요한 병인으로 고려되기도 하였으나, 58 THE EWH MEDICL JOURNL 현재는 약제에 의해 장내 정상 세균총에 변화가 있더라도 급성 출 혈성 대장염의 주요 원인은 아닌 것으로 생각되고 있으며 혈관 연 축(vasospasm) 같은 허혈성 변화가 병인에 기여할 것으로 생각되 나 정확한 기전은 명확히 밝혀진 바가 없다[3]. 현재까지 저자들이 확인한 바로는 전 세계적으로 oseltamivir 유발 출혈성 대장염(oseltamivir induced acute hemorrhagic colitis, OHC)은 5례가 보고되었다. 허혈성 대장염은 대장의 혈류 감소로 인하여 조직의 염증과 괴 사가 일어나는 질환이며, 노인에서 호발하지만, 모든 연령에서 발 생할 수 있고 다양한 질병들과 연관되어 나타난다. 혈압저하, 동맥 경화, 혈관염, 미소 혈관의 경련과 같은 혈관 인자와 변비나 관장 등에 의한 장관 내압 항진 및 장 연동 등의 장관 인자가 장관 벽의 혈류 저하를 일으켜 허혈 상태를 만드는 것이라 정의된다. 허혈성 대장염의 증상으로는 본 증례와 같은 복통, 설사, 장운동 기능의 변화 및 혈변 등이다. 현재까지 허혈성 대장염의 진단에 특이적인 검사 방법이 없어서, 임상에서 허혈성 대장염의 정확한 진단이 늦 어지는 경향이 있다[4]. 대부분의 환자가 경하게 일과성으로 앓다 가 호전되므로 병원을 방문하지 않는 환자가 많을 것으로 추측되 어 허혈성 대장염의 실제 유병률은 보고되는 것보다 훨씬 많을 것 으로 생각하고 있다[5]. Saegesser 등[6]의 연구에서 하행결장과 S상 결장이 많이 침범되었는데, 상장간막 동맥과 하장간막 동맥 이 만나는 곳(Griffiths point)과 하장간막 동맥과 하복부 대동맥 이 만나는 곳(Sudeck s point)이 허혈성 손상을 받기 쉬운 곳이라 고 하였다. 허혈성 대장염의 특징적인 병리조직학적 소견은 점막 의 응고성 괴사와 출혈, 중성구 침윤 및 육아조직 형성 등이지만 대부분의 경우는 비특이적이다. 병리조직학적 소견이 진단을 내리

4 Oseltamivir Induced Hemorrhagic Colitis 는데특이적이지는않지만, 내시경소견, 임상경과와부합하여허혈성장염으로진단하는데도움을줄수있다 [5]. 이번증례에서는출혈성대장염과허혈성대장염의감별이중요할것으로생각한다. 출혈성대장염은주로발열, 심한복통, 후중감과점액성혈변등이대표적이고 CT 촬영에서는주로상행결장을침범하는장벽의비후를나타내며, 조직소견으로는허혈성병변, 부종, 점막하출혈, 섬유소삼출등이대표적인병변이다 [7]. 이에비해허혈성대장염의임상증상은경미한급성경련성복통과압통이발생한후 24 시간이내에선홍색또는적갈색의혈변을보는경우가많으며, 수혈이필요할만큼의출혈은일으키지않는경우가대부분이다. CT 촬영에서는분절성의장벽비후를보이는경우가많고, 조직소견은비특이적이며부종, 음와 (crypt) 의왜곡, 점막및점막하층의출혈, 염증성침윤, 육아조직, 혈관내혈소판혈전과괴사소견을보일수있다 [8]. 또한대장내시경에서일반적인출혈성대장염은전대장에걸쳐출혈성병소가관찰되나, 허혈성대장염의경우허혈에취약한비장만곡부나하행결장원위부와 S상결장이호발부위인점에서차이가있다 [7,9]. 출혈성대장염과허혈성대장염의임상증상이차이가있다고는하나명확한감별이되지않는것은사실이다. 이번증례의경우출혈성대장염과허혈성대장염을명확히구별하기는어려우나복부 CT 촬영과대장내시경검사에서명확한경계가있는병변의양상을보였으며, 병리학적으로허혈성대장염에서흔히볼수있는음와의부분적소실, 유리질화및점막고유층에침윤된염증세포를보인것으로보아허혈성대장염을시사한다고생각할수있겠다 [10] 년 oseltamivir 와관련한출혈성대장염에대하여처음으로 Yoneda 등 [11] 이보고한증례에서는과거력이없는 28 세여성이 oseltamivir 복용 2일째혈변, 복통을호소하여내원하였고복용중단후대증치료를통하여호전되었다. 이어서 2007 년 Matsushita 등 [3] 이, 2011 년에는 Nakagawa 등 [12] 의저자들이보고하였으며 2013 년에는 Chen 과 Lai [13] 가 oseltamivir 투여후혈변등의증상을주소로내원한환자들에서대장내시경과조직검사를통하여허혈성대장염을확인한증례를보고한바있다. 위에제시한 4가지증례에서이들환자모두에서허혈성대장염의위험인자인고혈압, 죽상동맥경화성심질환, 과응고병증, 당뇨, 변비등과같은허혈성장염의위험인자는없었으며 oseltamivir 복용중지후즉시복통, 혈변등의증상은소실되었다 [3,11-13]. 이중 Yoneda 등 [11], Nakagawa 등 [12], Chen 과 Lai [13] 가보고한증례에서는 oseltamivir 에대한림프구변형시험양성소견을보였는데이는약물유발알러지반응임을시사한다. 그러나세계적으로도매우드문사례이기때문에상세한발생기전은밝혀지지않았으며또한현재까지약물유발허혈성장염을예측할수있는어떠한실험실적검사도없다 [13]. 추후 OHC 증례가더쌓이면서 추가적인연구가이루어진다면기전이밝혀질것으로생각된다. Oseltamivir 와관련된출혈성대장염은국내에서는현재까지 2011 년 Chung 등 [14] 이보고한한개의증례가있다. 환자는모야모야병으로인한뇌수술력이있으며허혈성대장염의위험인자중하나인항고혈압제를복용중인 15 세남자환자였다. 이환자는항고혈압제를복용한과거력으로미루어보아혈관연축같은허혈성변화를배제하기는어려우나조직검사에서만성장염의소견을보여허혈성변화를시사하는부분은보이지않았다. 따라서본증례는 oseltamivir 2회복용후이전보고와비슷한임상양상을보이며출혈성대장염으로발현했다. 그러나대장내시경과, 복부 CT 촬영에서허혈성대장염에특징적인소견을보였고특히병리조직학적검사에서허혈성장염에서흔히보이는음와의부분적소실, 유리질화및점막고유층에침윤된염증세포를보이는것으로보아 oseltamivir 유발급성출혈성대장염의주된원인으로허혈성변화가작용한것으로보인다. 이에저자들은 oseltamivir 를복용한기저질환이없는젊고건강한환자에서병리조직학적으로허혈성대장염의원인가능성을제시한증례를경험하였기에문헌고찰과함께이를보고하는바이다. References 1. Jeong HJ. Influenza. In: The Korean Society of Infectious Diseases, editor. Infectious diseases. 2nd ed. Seoul: Koonja; p Riley LW. The epidemiologic, clinical, and microbiologic features of hemorrhagic colitis. nnu Rev Microbiol 1987;41: Matsushita M, Nishihara H, Nishiyama R, Kobayashi Y. cute hemorrhagic colitis associated with oral administration of oseltamivir for the treatment of influenza. J Infect Chemother 2007;13: Ryu KH, Shim KN, Jung S, Kim SE, Oh HJ, Song HJ, et al. Clinical features of ischemic colitis: a comparision with colonoscopic findings. Korean J Gastrointest Endosc 2006;33: Lim YJ, Son HJ, Kang TW, Kim GC, Lee MS, Lee JH, et al. Clinical patterns and prognostic factors of ischemic colitis. Korean J Gastrointest Endosc 2001;22: Saegesser F, Loosli H, Robinson JW, Roenspies U. Ischemic diseases of the large intestine. Int Surg 1981;66: Ina K, Kusugami K, Ohta M. acterial hemorrhagic enterocolitis. J Gastroenterol 2003;38: Green T, Tendler D. Ischemic colitis: a clinical review. South Med J 2005;98: Shim HJ, Cho SH, Lee JK, hn JS, Yang DH, Kim YK, et al. case of extensive hemorrhagic colitis after docetaxel-based combination chemotherapy. Korean J Med 2006;70: Khor TS, Fujita H, Nagata K, Shimizu M, Lauwers GY. iopsy interpretation of colonic biopsies when inflammatory bowel THE EWH MEDICL JOURNL 59

5 Kim HS, et al disease is excluded. J Gastroenterol 2012;47: Yoneda S, Kobayashi Y, Nunoi T, Takeda K, Matsumori, ndoh M, et al. cute hemorrhagic colitis induced by the neuraminidase inhibitor oseltamivir. Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi 2006;103: Nakagawa Y, Nagai T, Okawara H, Nakashima H, Hisamatsu, Shuto M, et al. cute hemorrhagic colitis induced by the oral administration of oseltamivir used for influenza treatment. Endoscopy 2011;43 Suppl 2 UCTN:E Chen YH, Lai HJ. cute hemorrhagic colitis after oral administration of oseltamivir for influenza. Gastrointest Endosc 2013;77: Chung DW, Son HS, Park JH, Jung MK, Jeon SW, Cho CM, et al. cute hemorrhagic colitis associated with the use of oseltamivir. Korean J Med 2011;80(Suppl 2):S87-S THE EWH MEDICL JOURNL

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Jksvs019(8-15).hwp Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The