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현중 홍
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1 pissn eissn Brain & NeuroRehabilitation Vol. 8, No. 1, March, Review Article 치매의약물치료 서울대학교의과대학분당서울대학교병원재활의학교실한수정ㆍ백남종 Pharmacological Treatment of Dementia Soo-Jung Hahn, M.D. and Nam-Jong Paik, M.D., Ph.D. Department of Rehabilitation Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine Pharmacological interventions are critical in dementia treatment to prevent disease progression. In this review, we aim to summarize and discuss about the current developments and recommendations in the pharmacological treatment of dementia. Cholinesterase inhibitors have demonstrated efficacy for Alzheimer s disease, mixed pathology with vascular dementia and Parkinson s disease dementia. The comparison study revealed no difference between each cholinesterase inhibitors. A high incidence of side effects of cholinesterase inhibitors could lower compliance. In this case, changing to the other drug or trying a transdermal type could be the solution. Memantine, a N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, has proven to improve function at moderate to severe dementia and for dementia with Lewy body. But there are still insufficient evidences for the combination of a cholinesterase inhibitors and memantine. Discontinuing medicine in moderate to severe dementia may lead to worsening of cognitive function. For this reason, improving patients compliance is important and for drug selection we should consider the type of dementia, severity of cognitive impairment and side effects of each medicine. Noncognitive symptoms, behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD) are common and can dominate disease presentation. For depression, selective serotonin reuptake inhibitors could be effective. Atypical antipsychotics could be used for other neuropsychological symptoms such as agitation, aggression, delusions and hallucinations. (Brain & NeuroRehabilitation 2015; 8: 19-23) Key Words: alzheimer disease, cholinesterase inhibitors, dementia, vascular dementia 서론 재활의학과적인측면에서치매에대한접근으로다학제적인지재활이필수적이지만, 치매의진행속도를늦추기위한다양한약물치료의병행이중요하다는것에는이견이없을것이다. 치매의약물치료는경증의치매를가능한오래유지하고, 일상생활에서보호자의지속적인도움이필요한말기치매의시기를늦출수있다는점에서중요하다. 이는질병의완치가아닌, 질병경과의조절 (disease modifying) 을목표로한다는점, 약물치료로증상의호전을기대하기보다는기능의감소를늦춰준다는사실을반 Correspondence to: Nam-Jong Paik, Department of Rehabilitation Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine, Gumi-ro, Bundang-gu, Seongnam , Korea Tel: , Fax: njpaik@snu.ac.kr 드시환자와보호자들에게인식시키는것이장기간의치매치료에있어순응도를높이는데필수적이다. 본글에서는, 현재까지개발된치매약물에대한소개와최근까지입증된효과를정리하여일반적으로권고되는약물치료에대해알아보고자한다. 본론 현재 FDA에의해승인된치매약물은 4종류로, 크게두가지기전으로작용한다. Cholinestarase inhibitor 는알츠하이머치매에서감소되는신경전달물질 Achtylcholine의분해를억제한다. NMDA (N-methyl-D-aspartate) 수용체길항제는신경내흥분독성을일으키고, 뇌가소성을저해하는 glutamate의전달체계를억제함으로써치매의경과를늦추는효과를가진다. 19

2 Brain & NeuroRehabilitation 2015; 8: ) Cholinestarase inhibitor (Donepezil, Rivastigmine, Galantamine) 알츠하이머치매에서아세틸콜린의활성도는감소되어있다고알려져있다. 이는콜린성신경연접의수가줄어들어아세틸콜린합성이감소되며, 콜린성신경세포의감소로생기는현상이다. 또한기전은알려져있지는않지만아밀로이드반 (Amyloid plaque) 의형성과아세틸콜린의감소가연관되어있다는보고가있다. Cholinesterase inhibitor 는아세틸콜린의분해를억제함으로써신경연접내의아세틸콜린농도를증가시킬수있고, 이것이인지기능의향상을유도하게된다. 1996년 FDA에서승인된 Donepezil (Aricept R ) 은 70시간의긴반감기를가지고있어 1일 1회용법이가능하며, 혈관성치매에서도사용이허가되었다는점이장점이다. 하루 5 mg으로시작하여최고 23 mg까지복용할수있다. 기존 5 mg, 10 mg 제재는경증-중등도치매에사용이되었으며최근개발된 23 mg제재에대한연구가활발히이루어지고있다. Cumming 등 1 에따르면, 1467명의중등도- 중증치매환자 (MMSE 0 20) 를대상으로 10 mg에서 23 mg으로 donepezil 용량을증가시킨것은인지저하에대해효과가있다고보고되었다. 이러한용량-효과관계를기반으로저용량은경증-중증의치매에, 23 mg 고용량은심한치매 (MMSE 0 16) 환자에사용될수있겠다. 그러나고용량의약제에서부작용이높게보고되므로이에대한충분한경험과지식에기반한처방이이루어져야한다. Rivastigmine (Exelon R ) 은 acetylcholinesterase 과 butyrylcholinesterase을동시에억제한다. 하루 3 mg (1.5 mg 1일 2회 ) 로시작하여최대총 12 mg (6 mg 1일 2회 ) 까지증량가능하며, 특히파킨슨병치매에서의효과가가장잘입증되어있는약제이다. 또한 achtylcholinesterase에의해바로대사되어다른약물과의상호작용이적다는장점이있다. Galantamine (Reminyl R ) 은 acetylcholinesterase 을억제하는작용이외에도, 심한치매에서소실되는 nicotinic receptor와도유사한구조를가지고있어이에따른잠재적이득이있을것이라고생각되는약물이다. 8 mg (4 mg 1일 2회 ) 로시작하여최대총 24 mg까지투여가능하며, 서방형제재가있어하루한번투여가가능하다. 다른약제에비해순응도가낮다고하나집중력개선에좀더효과적이라는보고가있다. 이러한 Cholinesterase inhibitor 의흔한부작용으로는오심, 구토, 식욕감퇴, 복통등의소화기계통의부작용이일반적이며, 심장미주신경작용을증가시켜서맥 (bradycardia) 이있는환자에서는주의가필요하다. 경구제재로 는 donepezil의부작용이적다고알려져있으며, 최근에개발된 rivastigmine 경피제재 (Exelon R patch) 는대사속도가느리며체내약물농도의변화가적어경구제재와비슷한효과를보이며소화기계부작용이 1/3가량적다는장점이있다. 2 경피제재는몸의상부 ( 상박, 등, 흉부 ) 에부착하는경우체내약물농도가더높다고알려져있으며피부발적, 가려움증등의부작용이생길수있어 2주이내에같은부위에부착하는것은피해야한다. 최근까지제시된가이드라인으로는, cholinesterase inhibitor는알츠하이며치매에가장권고되는약제이다. 또한혈관성치매와동반된알츠하이머치매와파킨슨병치매에도사용이가능하다. 3 현재까지혈관성치매환자에게 cholinesterase inhibitor를사용한대규모연구결과인지및전반적인기능에미치는효과는아직논란의여지는있으나비교적긍정적이라고생각된다. 4-6 특히 rivastigmine 에대한혈관성치매의연구에서나이에대한인지기능의효과를비교하였을때, 노인에서의효과가크다고보고되어알츠하이머치매가혈관성치매와동반될것이라고생각되는경우사용이권고된다. 7 반면젊은혈관성치매환자의경우아직 cholinesterase inhibitor의효과에대해서는논란의여지가있다는점을염두에두어야한다. 8 최근중요성이부각되는최소인지장애 (mild cognitive impairment) 를대상으로한약물치료의연구는아직그결과의일관성이없는상태이다. 치매전단계로서의중요성을고려할때인지치료가필요하며약물사용에는신중함이필요하다. 각약제간의비교를한여러연구가있었으나, 현재까지시행된여러 head-to-head 연구에서인지능력과기능적효과, 부작용의측면에서 cholinesterase inhibitor간의유의한차이는없다고알려져있다. 9 따라서 cholinesterase inhibitor 의선택에는각제재의특성, 부작용, 환자의순응도, 처방의사의친밀도를고려하여처방하는것이필요하다. 약물치료는임상적효과가더이상나타나지않을때까지가능한오래지속해야함이중요하다. 약복용의중단은 risk-benefit에대해환자가충분히인지함에도복용을원치않을때, 심각한부작용을보이거나약복용이오히려기능을저하시킬때, 동반된의학적상태의정도가심하여지속적인치매치료가임상적인의의가적다고판단될때고려될수있다. 그러나약물치료의중단이후에도꾸준한경과관찰이필요하며, 뚜렷한치매의진행으로기능의감소가관찰될경우재복용여부를환자와의논해야한다. 2) NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor inhibitor (Memantine) 정상적인기억회로에서 NMDA는 tau-fyn 단백결합에 20

3 한수정ㆍ백남종 : 치매의약물치료 관련하여기억의형성에관여한다. 알츠하이머치매에서 NMDA 수용체는 glutamate에의해활성화되어흥분성독성 (excitotoxicity) 와신경퇴행을유발한다. 또한비정상적인과활성은 β-아밀로이드와 tau단백의생성증가와관련이된다. Memantine (Ebixa R ) 은비경쟁적 NMDA 수용체길항제로서이러한 glutamate의과활성을억제하는기전으로알츠하이머치매의치료제로 2003년 FDA에승인되었다. 초기투여하루 5 mg으로시작하여 20 mg까지의증량이권장된다. 부작용은 cholinesterase inhibitor에비해드물지만두통, 기면, 피로, 불안초조등의증상이보고된다. 경증과중등도치매를나누어분석한연구에서, 경증치매 (MMSE 20 23점 ) 에서의 memantine 의효과는위약군과차이가없는것으로밝혀졌다. 경증치매에서의이러한결과는여러단일연구와 3개연구를메타분석한결과에서일정하게나타난다. 10 그에반해 memantine 은중등도및중증알츠하이머치매의인지기능증상, 정신행동증상에효과가있다고알려져있다. 일례로기존에알츠하이머치매치료를 6개월이상받고있는중증 (MMSE 5 14점 ) 알츠하이머치매환자 404명에게 memantine 20 mg을 24 주간추가복용한연구에서 memantine 실험군이위약군에비해인지기능의향상에더큰효과를보였다. 또한일상생활동작평가에서도위약군에비해기능의감퇴정도가적게관찰되었다. 이러한효과는실험종료 24주후까지유의하게나타나는것으로보고되었다. 11 이러한연구들이중증치매에대한 memantine 처방의근거가되었다. Memantine 은 cholinesterase inhibitor과의병용사용이가능하지만, 이것이단일제재의사용보다효과적인지는아직논란의여지가있다. 일부연구에서는병용요법에긍정적인결과가있었지만 2012년에발표된대규모연구에서중등도이상의치매를가진 295명의환자를대상으로 10 mg donepezil과 20 mg memantine 의단일요법과병용요법을비교하였다. 임상시험결과, 병용요법을시행한실험군에서도 MMSE 와일상생활동작에서단일요법투약군과의유의한통계적인차이가없었다. 12 또한이연구는중등도환자에서의약물요법의중단이미치는부정적영향을증명하였다. 연구종료시점에서 donepezil 단일투약군과위약군의 MMSE 차이가 1.9점, memantine에서는 1.6점의유의한차이를보여지속된치매치료가환자에게중요함을역설하였다. 따라서현재까지의약물요법에대한가이드라인을살펴보면 cholinesterase inhibitor 과 memenatine 의병용요법에대해서는아직치료의증거가불충분하다고정리하고있다. 3 3) 치매와관련된행동심리증상 (Behavioral and Psychological symptoms of Dementia, BPSD) 의치료약60 98% 의치매환자에서불안, 초조, 공격성, 우울, 망상, 환각등을동반한행동심리증상이동반된다고알려져있다. 이러한동반증상의조절을임상적으로간과하는경우가많으나통계적으로 BPSD는재원기간을증가시키며, 간병의어려움을증가시켜요양시설로의전원율을유의하게높이므로이의조절이치매의치료에중요하다. 이러한증상의치료로항정신병약물, 항불안제, 항우울제, cholinesterase inhibitor, memantine등에대해여러시도가있어왔으나아직은정립된치료방법은없는실정이다. 우울증과같은기분장애의치료에는선택적세로토닌재흡수차단제 (selective serotonin reuptake inhibitors; SSRI) 가비교적효과적이라고알려져있다. Sertraline의효과를 131명에게 12주간비교한연구와 218명을대상으로 mirtazapine 과 sertraline 의효과를 39주간비교한연구에서모든실험군과위약군에서통계적으로유의한우울증의호전을보였으며항우울제복용군에서부작용의빈도가높게나타났다. 13,14 두연구에서알수있듯, SSRI 의사용은효과가있으나그부작용을고려해야하므로우선적으로비약물적인지지치료가우선시되어야하며그치료에효과가적다고판단될때 SSRI 의사용을고려해볼수있겠다. 기분장애를제외한신경정신증상 ( 환각, 망상, 공격, 흥분 ) 에대한전형적항정신병약물의사용에대해서는그효과가증명되지않았다. 최근의 Cochrane review에서치매와관련된공격적행동에 haloperidol의효과가있다 ( mg/ 일 ) 고보고되었으나, 졸음또는추체외로증상등의부작용이유의하게높았기때문에 risk-benefit이있다고는판단하기어렵다고정리하였다. 15 최근연구에따라신경정신증상의조절에는 Risperidone, Olanzapine, Aripiprazole 같은비전형적항정신병약물이사용이권고된다. Olanzapine에대한연구에서, 5 mg 10 mg의용량에서 NPI score 의향상을보였으며오히려고용량투여시부작용의확률이유의하게높아지는것으로보고되었다. 16 Risperidone 역시 2 mg가 1 mg투여에비해더효과적이지않았고, 17 다른용량-효과연구에서도 0.95 mg투여군에서가장효과적이라고한다. 그러므로이러한비전형적항정신병약물처방시에는, 각약에대한부작용을고려해야하며, 기대효과가없는경우에는용량을올리기보다는다른종류로대체하는것이바람직하겠다. 3 Valproate, haloperidol은오히려인지증상의악화, 뇌조직의위축, 사망률을높일수있으니사용하지않도록한다. 18,19 21

4 Brain & NeuroRehabilitation 2015; 8: BPSD에대한 cholinesterase inhibitor 과 memantine 의효과에대해서는여러연구가있지만신경정신증상의호전은없는것으로알려져있다. 따라서인지능력이나기능개선이아닌 BPSD의조절을목표로이약물들을처방하는것은지양해야한다. 4) 파킨슨병, 루이소체, 전두측두엽치매의치료파킨슨병치매 (Parkionson s disease dementia) 와루이소체치매 (Dementia with Lewy body) 는알츠하이머와혈관성치매와는구분되는임상양상을보인다. 최근의 Cochrane review는파킨슨병치매에서 cholinesterase inhibitor의사용은전반적인평가, 인지능력, 일상생활동작에긍정적인효과를보였다고정리하였다. 20 일상생활기능과행동학적평가에서의효과는각개연구에서는결과가다르게나오는경향이있지만메타분석결과로는비교적긍정적인효과를보인다고밝혔다. 루이소체치매에서 cholinesterase inhibitor의기능적, 행동학적측면에서유의한효과는통계적으로밝혀지지않았다. 그러나파킨슨병치매와유사한병태생리를고려하였을때처방을고려해볼수있다고언급하고있다. 195명의경증-중등도인지장애를동반한파킨슨병치매와루이소체치매환자를대상으로한연구에서, memantine의 24주간투약은루이소체치매환자에서전반적인인지평가와신경정신증상에서치료효과를보였다. 21 따라서파킨슨병치매에는 cholinesterase inhibitor, 루이소체치매에는 memantine 의처방이더권고되는상황이다. 다만루이소체치매는타유형보다항정신성약물에민감하여신경이완제악성증후군 (neuroleptic malignant syndrome) 의발생빈도가유의하게높다고보고되어, 신경정신증상의치료시유념해야한다. 22 전두측두엽치매는임상양상과병태생리가여타다른치매유형과는다르다고알려져있다. 타유형의치매와는다르게뇌내 acetylcholine은정상치를보인다고알려져있어, cholinesterase inhibitors의효과는적을것으로생각된다. Serotonergic, dopaminergic, noradrenergic, glutamatergic 신경전달체계가복합적으로관련된것으로밝혀져있어이와관련된 SSRI, MAO inhibitors, methylphenidate 에대한연구가있었으나현재까지유의한효과는없었으며, memantine 에대한연구에서도유의한수준의부작용만이보고되었다. 23 따라서전두측두엽치매에서는동반된신경정신증상의조절을목표로해야하며, 비전형적항정신병약물들이도움이될수있겠다. 결론 치매의약물치료는질병의경과를완화시켜독립적인일상생활을오래유지하는것에의의가있다. 따라서가능한오랜시간약물의복용을유지하는것이중요하며, 약의선택은환자개인의순응도와부작용, 치매의종류, 처방하는의사의친밀도와여러의학적상황을고려하여야한다. Cholinesterase inhibitor는알츠하이머치매와혈관성치매에서효과적이며, 파킨슨병치매에서도사용이추천된다. 약제간의유의한치료효과의차이는없으므로약물의선택은부작용을고려하도록한다. NMDA 수용체길항제인 memantine 은중등도이상의치매와, 루이소체치매에서의효과가입증되어있으며, 비교적부작용이적은것이장점이다. 치매의조절에는동반된행동심리증상의조절이필요하다. 행동심리증상은환경요인, 정서적지지, 비약물적치료요법이우선적으로필요하며, 이차적으로약물치료를시행해야한다. 우울기분에대해서는 SSRI 가, 신경정신증상에는비전형적항정신병약물이효과적이라고알려져있다. References 1) Cummings JL, Geldmacher D, Farlow M, Sabbagh M, Christensen D, Betz P. High-dose donepezil (23 mg/day) for the treatment of moderate and severe alzheimer's disease: Drug profile and clinical guidelines. CNS Neurosci Ther. 2013;19: ) Lefevre G, Sedek G, Jhee SS, Leibowitz MT, Huang HL, Enz A, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel daily rivastigmine transdermal patch compared with twice-daily capsules in alzheimer's disease patients. Clin Pharmacol Ther. 2008;83: ) Herrmann N, Lanctot KL, Hogan DB. Pharmacological recommendations for the symptomatic treatment of dementia: The canadian consensus conference on the diagnosis and treatment of dementia Alzheimers Res Ther. 2013;5:S5 4) Auchus AP, Brashear HR, Salloway S, Korczyn AD, De Deyn PP, Gassmann-Mayer C. Galantamine treatment of vascular dementia: A randomized trial. Neurology. 2007;69: ) Wilkinson D, Doody R, Helme R, Taubman K, Mintzer J, Kertesz A, et al. Donepezil in vascular dementia: A randomized, placebo-controlled study. Neurology. 2003;61: ) Black S, Roman GC, Geldmacher DS, Salloway S, Hecker J, Burns 22

5 한수정ㆍ백남종 : 치매의약물치료 A, et al. Efficacy and tolerability of donepezil in vascular dementia: Positive results of a 24-week, multicenter, international, randomized, placebo-controlled clinical trial. Stroke. 2003;34: ) Ballard C, Sauter M, Scheltens P, He Y, Barkhof F, van Straaten EC, et al. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: The vantage study. Curr Med Res Opin. 2008;24: ) Dhillon S. Rivastigmine transdermal patch: A review of its use in the management of dementia of the alzheimer's type. Drugs. 2011;71: ) Hogan DB, Goldlist B, Naglie G, Patterson C. Comparison studies of cholinesterase inhibitors for alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2004;3: ) Schneider LS, Dagerman KS, Higgins JP, McShane R. Lack of evidence for the efficacy of memantine in mild alzheimer disease. Arch Neurol. 2011;68: ) Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, Graham SM, McDonald S, Gergel I. Memantine treatment in patients with moderate to severe alzheimer disease already receiving donepezil: A randomized controlled trial. JAMA. 2004;291: ) Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, et al. Donepezil and memantine for moderate-to-severe alzheimer's disease. N Engl J Med. 2012;366: ) Rosenberg PB, Drye LT, Martin BK, Frangakis C, Mintzer JE, Weintraub D, et al. Sertraline for the treatment of depression in alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2010;18: ) Banerjee S, Hellier J, Dewey M, Romeo R, Ballard C, Baldwin R, et al. Sertraline or mirtazapine for depression in dementia (hta-sadd): A randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2011;378: ) Lonergan E, Luxenberg J, Colford J. Haloperidol for agitation in dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2002:CD ) Street JS, Clark WS, Gannon KS, Cummings JL, Bymaster FP, Tamura RN, et al. Olanzapine treatment of psychotic and behavioral symptoms in patients with alzheimer disease in nursing care facilities: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. The hgeu study group. Arch Gen Psychiatry. 2000;57: ) Katz IR, Jeste DV, Mintzer JE, Clyde C, Napolitano J, Brecher M. Comparison of risperidone and placebo for psychosis and behavioral disturbances associated with dementia: A randomized, double-blind trial. Risperidone study group. J Clin Psychiatry. 1999;60: ) Kales HC, Kim HM, Zivin K, Valenstein M, Seyfried LS, Chiang C, et al. Risk of mortality among individual antipsychotics in patients with dementia. Am J Psychiatry. 2012;169: ) Ballard C, Hanney ML, Theodoulou M, Douglas S, McShane R, Kossakowski K, et al. The dementia antipsychotic withdrawal trial (dart-ad): Long-term follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2009;8: ) Rolinski M, Fox C, Maidment I, McShane R. Cholinesterase inhibitors for dementia with lewy bodies, parkinson's disease dementia and cognitive impairment in parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012;3:CD ) Emre M, Tsolaki M, Bonuccelli U, Destee A, Tolosa E, Kutzelnigg A, et al. Memantine for patients with parkinson's disease dementia or dementia with lewy bodies: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2010;9: ) Sink KM, Holden KF, Yaffe K. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: A review of the evidence. JAMA. 2005;293: ) Boxer AL, Knopman DS, Kaufer DI, Grossman M, Onyike C, Graf-Radford N, et al. Memantine in patients with frontotemporal lobar degeneration: A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2013;12:

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