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1 의료기기 GMP 적용가이드라인 MDQMT-AG 의료기기멸균밸리데이션가이드라인 (Guidelines for Sterilization Validation of Medical devices) 의료기기본부의료기기품질팀

2 Ⅰ. 총론 감염관리는의료기기의제조에서시작된다. 의료기기의사용환경및환자가기대하는멸균품질을이해할때적절한수준의멸균프로세스가결정될수있다. 멸균프로세스를빠르고, 효과적이고그리고저비용으로수행하기위해서는무엇보다바이오버든 ( 생균수 ) 을낮추어야한다. 또한, 제품특성에맞는멸균및포장방법을선택해야하고그리고보증할수있는멸균수락방법을수립하여야한다. 본문서들은국내에서가장널리사용되는산화에칠렌, 감마및증기멸균을위한규격및지침서들이다. 멸균공정은 KGMP의정의하에서하나의특수공정이다. 즉, 멸균후뒤이은검사나시험에서멸균을완전히확인할수없기때문에특수하게관리되어야한다. 이와같은특수한관리는벨리데이션 ( 검증 ) 에서시작된다. 제품에있는생균수가많을수록멸균공정이더욱복잡해지며, 특히발열성과유관한제품일경우생균및생균수의관리가더욱중요해진다. 공정벨리데이션은 IQ( 설치적격성검증 ), OQ( 운용적격성검증 ), 그리고 PQ( 성과적격성검증 ) 로구분하며세척 ( 적용시 ), 청정실, 포장및멸균공정이벨리데이션 ( 검증 ) 범주에포함된다. 멸균방법을결정할때, 고찰사항들중의하나가제품의양립성이다. 예를들어, 감마멸균은쉽고빠르지만테프론재질에맞지않다. E-Beam( 전자빔 ) 멸균은배터리나전자부품을가진제품에해롭다. 산화에칠렌은잔류물이걱정되고, 스팀멸균은그사용에제한을받는다. 이러한이유로제조자들은지속적으로새로운방법을꿈꾼다. 재질에더하여, 의료기기의디자인형태가산화에칠렌멸균절차에영향을주기도한다. 그런데, 감마멸균은디자인형상에영향을받지않는다. 산화에칠렌멸균에서, 멸균공정을매우신속하게완료할수있는파라메트릭릴리스를거론하지않을수없다. 전통적인산화에칠렌멸균후, 멸균 (sterility) 시험이실시되는데, 이는제품과함께멸균된 BI( 인디케이터 ) 의절멸을확인하는것이다. 이시험은대개이틀에서일주일이소요된다. 이기간은각국가혹은지역의규정에따라다르다. 파라메트릭릴리스는주요멸균변수들의측정에의존하기때문에그와같은멸균 (sterility) 시험을필요로하지않는다. 멸균공정동안챔버에서얻은측정치들이규정된요구사항을만족시킨다면, 제품들은더이상의검사나시험없이곧바로출하될수있다. 파라메트릭릴리스에서는전통적인멸균공정들에서요구되지않는세단계를필요로한다. 산화에칠렌개스의농도, 상대습도, 및제품의온도를직접측정하는것이다. BI( 인디케이터 ) 릴리스방식에서는간접적인방법으로계산하는것이일반적인데,

3 이와같이핵심변수를직접적으로측정함으로서멸균의신뢰성을높일수있다. 그런데, 파라메트릭릴리스는단순히멸균 (sterility) 시험에의존하는방법들에비해보다엄격한벨리데이션 ( 검증 ) 을요구한다. 바이오버든의엄격한관리는물론최신기술이접목된그리고국제기준에맞는멸균설비를사용하여야한다. 어려움이수반되지만그결과는예상보다크다. 첫째, BI( 인디케이터 ) 를사용할필요가없다. 둘째, 생산성이높아짐은물론출하가신속히이루어진다. 전통적인산화에칠렌멸균의경우 BI 시험을위해일주일동안기다려야하고, 감마멸균의경우에도사흘이상소요되는데비해파라메트릭릴리스방식은단하루에출하가가능하다. 물론, 조기출하가이로울경우에채택할수있으며이경우, 프리컨디션닝과에어래이션둘다를챔버에서수행할경우멸균프로세스타임을드라마틱하게줄일수있다. 어떤멸균법도강점과약점을가진다. BI( 인디케이터 ) 릴리스방법도시간단축을위한연구가활발히진행되고있다. BI시험이이틀혹은그안에종료될수있다면파라메트릭릴리스방식에견주어손색이없을것이다. 이와같이가장흔하게사용되는에칠렌옥사이드 (EO) 멸균방식도제조자에따라멸균공정의주기나보증수준의신뢰성이크게다를수있다. 공정주기및비용그리고고객의요구사항을고려하여멸균방법을선택해야한다. 또한, 지속적으로발전되는멸균방법에주목하여야한다. 멸균의실패는감염과직결된다. 뒤이은검사나시험으로멸균을완전히확인할수없을지라도생산된모든제품이완전히멸균되었으며감염으로부터자유롭다고선언할수있어야한다. 여기에기술된멸균공정의벨리데이션 ( 검증 ) 방법및그지침들이효율적으로사용될수있기를기대한다.

4 의료기기 - EO 멸균밸리데이션및일상관리 (ISO 11135) (Medical devices - Validation and routine control of ethylene oxide sterilization ) 소개 멸균제품 이란생명력있는미생물이없는제품이다. 의료기기에대한유럽표준은, 멸균제품을공급할필요가있을때, 모든원천에의한의료기기의우발적인미생물오염은가능한모든방법에의해서최소화되어야함을요구한다. 그렇더라도, 의료기기에대한품질체계조건을준수한표준제조조건하에서생산된제품들은멸균전에, 비록적은숫자라할지라도미생물을가질수도있다. 멸균처리의목적은미생물오염균을비활성화하는것과이로인해비멸균품목을멸균품목으로변형시키는것이다. 의료기기를멸균시키기위해사용되는물리적그리고 / 또는화학적용제에의한미생물의순수배양의비활성화는종종지수관계에근접한다 : 불가피하게, 사용한처리 ( 멸균 ) 의범위에관계없이미생물이생존할정형적인가능성이있음을의미한다. 주어진처리에대해서, 이러한생존가능성은미생물의수와형태에의해서그리고처리 ( 멸균 ) 동안미생물이존속하는환경에의해서결정된다. 멸균처리된아이템들중어떤개수의균을가진임의의어떤아이템의무균 (sterility) 은보증될수없으며, 처리 ( 멸균 ) 된아이템들의균수의무균 (sterility) 은그균수 (population) 에서비멸균아이템이존재할가능성으로정의된다. 이가능성에의해취한수치는다른곳에명시된다 (EN 556참조 ). 그러나이규격에규정된원칙들은언급된가능성과무관하게적용된다. 의료기기의디자인 / 개발, 제조, 설치및서비스에대한품질시스템요구사항들은 ISO 13485에나타나있다. 만약뒤이은검사와시험으로그결과가완전히확인될수없을경우그공정은, 스페셜프로세스 ( 특수공정 ) 으로정의된다. 제품의검사와시험으로프로세스효력이확인될수없기때문에멸균 (sterilization) 은특수공정의한예이다. 이와같은이유로, 멸균공정은사용전에밸리데이션돼야만하고, 일상적으로모니터링 ( 감시 ) 되어야하고그리고장비가유지되어야한다. 올바로밸리데이션되고그리고세밀히관리된멸균공정의조사 ( 照射 ) 가제품의무균 (sterile) 과의도된사용에적합함을신뢰성있게보증할유일한요소가아님을알아야한다. 또한, 수입원자재들그리고 / 또는부품들의미생물학적상태 ( 바이오버든 ), 그들의뒤이은보관을포함한여러요인들그리고제품이제조, 조립및포장되는환경관리에주의를기울여야한다

5 이규격의목적은의료기기를멸균하는사람들이수행하는 E.O( 산화에틸렌 ) 멸균공정및절차들의밸리데이션및일상관리를표준화하는것이다. 멸균절차들의밸리데이션은멸균장비가적절한스팩 ( 사양 ) 에적합함을전제로한다. 이규격은 E.O가스에의한멸균의밸리데이션및일상적인감시를위한요구사항을포함한다. 이규격의사용에관한지침은부록 B에있다. 노트 : 요구사항들은적합여부가관찰되어진다는점에서이표준의의무부분이된다. 첨부 B에주어진지침은의무적이지않으며심사원들을위한체크- 리스트로제공되지않는다

6 1. 범위 1.1 이표준은산화에틸렌을사용한의료기기멸균의개발, 밸리데이션, 프로세스관리및감시를위한요구사항을규정한다. 1.2 이표준은제조의모든단계를관리하기위한품질보증체계를기술하지는않는다. 노트 : 멸균공정을포함해서제조의모든단계를관리하는품질체계에대한규격에주의를기울여야한다. 제조동안의완전한품질체계를갖는것은이표준의요구사항이아니나, 그러한체계의특정요소들이요구되어지고이들이본문의적절한위치에서규범적으로참조된다. 1.3 이표준은운용자의안전을다루지않는다. ( 노트를참조하시오 ). 노트 : 산화에틸렌은독성, 가연성이고폭발성이다. 산화에틸렌을다루는데대한그리고사용되는공장에대한안전요건을규정하는국가규정에주의를기울여야한다. 1.4 이표준은의료기기내에있는잔류하는산화에틸렌의수준을다루지않는다. 노트 : 의료기기내에존재하는산화에틸렌잔류량의수준을명시하는국가표준에주의를기울여야한다. 2. 참고규격 이표준은날짜가적혀있거나혹은적혀있지않은참조로, 다른간행물의조항을합동한다. 이참고들은본문의적절한장소에서인용되며그간행물은이후에목록된다. 날짜가적힌참조물의경우, 차후의수정이나또는개정은, 수정이나개정에의해그것에합동될경우에만이표준에적용한다. 날짜가적히지않은참조문에대해서는그간행물의최신판이적용된다. EN 556 1) 의료기기의멸균- 'STERILE' 로라벨링한의료기기에대한요구사항들 EN ) 멸균기를시험하기위한생물학적시스템들 파트2: 산화에틸렌멸균기에사용할시스템들 - 3 -

7 EN ) 의료기기의멸균- 제품에있는미생물의개체수의개산파트 1: 요구사항들 ISO 13485:2003 의료기기 - 인허가목적의의료기기품질경영시스템 3. 정의 이표준의목적을위해서, 다음의정의가적용된다. 3.1 통기 (aeration) : 멸균공정의일부로서에틸렌옥사이드그리고 / 또는그반응물이미리정한수준까지의료기기로부터없어지는과정. 노트 : 이것은멸균기내에서그리고 / 또는별도의챔버나방에서수행될수있다. 3.2 바이오버든 ( 생균수 ) : 제품그리고 / 또는포장 ( 패키지 ) 의생명력있는미생물개체수 3.3 BI( 생물학적지시자 ) : 1 차포장내에저장된접종된캐리어 3.4 챔버 : 제품을채우는멸균기의밀폐된에어리어 3.5 커미셔닝 : 장비가그사양에맞게제공되었고그리고설치되었으며운용지침에따라가동되었을때미리정해진한계내에서작동한다는증거를얻고문서화하는것 3.6 컨디셔닝 : 멸균제를투입하기전에, 멸균로드 ( 적재물 ) 전체에미리정해진온도와상대습도를이르게하기위한멸균사이클내의제품처리. 노트 : 멸균주기의이부분은기압이나진공상태에서행해질수도있다 ( 프리컨디셔닝참조 ) 3.7 주기완료 (cycle completion) : 멸균로드 ( 적재 ) 가챔버에서제거될준비가된멸균주기의완료후시간 3.8 D-값 ( 십진감소치 ) : 명시된노출조건하에서테스트유기체의 90% 를확실하게 비활성화시키는데필요한시간 ( 분으로 표시 ) 또는방사 ( 이라디에이션 ) 도스 ( 킬로그래이로표시 ). 3.9 노출시간 (exposed time) : 멸균챔버가명시된온도, 멸균제농도, 압력, 습도에서유지되는시간 - 4 -

8 3.10 플러싱 (flushing) : 다음중하나에의해멸균로드 ( 적재 ) 와챔버로부터남은멸균제가제거되는절차 a) 챔버에여과된공기혹은비활성가스를채우고빼기를여러번반복한다. 혹은 b) 로드 ( 적재 ) 와챔버를통한여과된공기나활성이없는가스의계속된통과 3.11 접종된캐리어 : 한정된숫자의명시된미생물이집어넣어진보조물 3.12 의료기기 : ISO 참조 3.13 파라메트릭릴리스 : 샘플테스팅혹은 BI( 바이오-인디케이터 ) 결과를기초하기보다는물리적프로세스 ( 공정 ) 데이터에기초한제품의 무균 선언 3.14 퍼포먼스퀄리피케이션 ( 성과적격성확인 ) : 장비가커미셔닝한대로프로세스 ( 공정 ) 스팩에따라운용될때합격품을생산할것이라는증거를얻고문서화하는것 3.15 프리컨디셔닝 : 멸균주기이전에, 멸균로드 ( 적재 ) 전체에미리정한온도와상대습도에이르기위한제품의처리 ( 컨디셔닝참조 ) 프리컨디셔닝에어리어 : 프리컨디셔닝이일어나는챔버나방 3.17 시험용디바이스 (PCD_Process Challenge Device): 멸균될상품에서멸균제 ( 들 ) 에최악의 ( 멸균하기에가장힘들 ) 조건을모의한대상 노트 1 : 이기구는멸균제가도달하기가장어려운장소에 BI가배열되도록구성되어진다. 이시험용디바이스의디자인은멸균되어질상품종류와멸균절차에따라다르다. BI( 바이오-인디케이터 ) 는 PCD의기능을간섭해서는안된다. 노트 2 : 어떤시험용디바이스 (PCD) 에서는접종된매개체가 BI의장소에서사용될수있다 제품적합성 / 양립성 : 제품에해로운영향을미치지않고의도된결과를얻는멸균사이클의능력 3.19 참조적재 (reference load) : 멸균될제품들의가장어려운조합을나타내기위해만든로드 ( 적재 ) - 5 -

9 3.20 입증된확립된밸리데이션을확인하기위한문서화된절차 3.21 방 (room) : 한번에멸균기보다더많은제품을수용할수있는밀폐된지역 3.22 멸균제투입단계 (sterilant injection stage): 멸균제를처음으로챔버에투입하기시작해서세트오퍼래이팅압력이도달되는때면언제나 ( 투입이 ) 끝나는단계 ( 스테이지 ) 3.23 멸균제투입시간 : 멸균제투입단계의기간 3.24 멸균제제거시간 : 멸균주기의한부분으로서, 여기서는기체산화에틸렌을챔버와멸균로드 ( 적재 ) 로부터제거하지만반드시개별제품들로부터제거되지는않는다 ( 또한통기를참조하시오 ) 멸균 (sterile) : 살아있는미생물이없는의료기기의상태 (EN 556 을참조하시오 ) 멸균주기 (cycle): 멸균을목적으로멸균기에서행해지는자동연속작동단계들. 노트 : 산화에틸렌멸균에서, 밀봉된챔버내처리는컨디셔닝 ( 만약사용되어진다면 ), 산화에틸렌노출, 산화에틸렌의제거및플러싱 ( 만약사용되어진다면 ) 으로구성된다 멸균로드 ( 적재 ) : 멸균챔버에서동시에멸균되어지거나멸균된상품들 (goods) 노트 : 멸균로드 ( 적재 ) 는한개이상의제조배치혹은로트를포함할수도있다 사용가능한멸균기챔버크기 : 고정형혹은이동형파트들 ( 적재유닛, 빨레트등 ) 에 제한되지않고, 그결과로서멸균로드 ( 적재 ) 를수용하는멸균기챔버내부의공간 노트 : 이것은대체로높이, 넓이와깊이로표현되어진다 밸리데이션 : 어떤공정이미리정한스팩에시종일관하게적합할것임을보이기위해요구된데이터를얻고, 기록하고그리고해석하기위한문서화된절차

10 노트 : 산화에틸렌멸균에있어서, 밸리데이션은커미셔닝과퍼포먼스퀄리피케이션 ( 성과적격성입증 ) 으로구성된총체적인프로그램으로간주된다. 4. 총론 (General) 멸균될의료기기는그들의바이오버든 ( 생균수 ) 이일관성있게낮다는것을보장하는조건하에서제조되어야한다 (EN 556을참조하시오 ). ISO 13485를준수하는품질시스템을채택하는것은이요구사항을만족한다. 이표준에의해서요구되어진문서화된절차 (procedures) 와지침 (instructions) 은효과적으로실행되어져야한다. 문서와기록은지정인에의해검토되고승인되어야한다. 4.1 직원장비의유지, E.O 멸균의밸리데이션및일상관리그리고제품의릴리스 ( 무균선언 ) 를위한책임은 ISO 13485의관련조항들에서규정하는바와같이유자격자에게주어져야한다. 4.2 공정 ( 프로세스 ) 개발및제품적합성 새로운혹은변화된제품, 포장, 적재패턴과멸균공정의소개에앞서, 밸리데이션될프로세스가정의되고문서화돼야한다. 이전에밸리데이션된제품, 포장혹은적재패턴과유사함을나타낸다는것은이요구사항을만족하는것으로간주되어질것이다. 어떠한유사함의증거도문서화되어야한다 제품과포장은공기의제거와증기및산화에틸렌의유입이가능하게디자인되어야한다. 멸균이가장어려운제품내의위치는식별되어야한다 명시된멸균공정이제품과그포장의완전한기능에어떠한영향도미치지않는다는것이증명되어야한다 만약재멸균이허용되어지면, 그처리의영향도평가되어져야한다. 4.3 프로세스 ( 공정 ) 프로세스는프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝, 멸균, 및통기를포함해야한다

11 4.3.1 프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝 ( 사전조정그리고 / 또는조정 ) 프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝처리들은적재 ( 로드 ) 내의명시된온도와상대습도를얻기위해명시된시간동안관리된조건하에서수행돼야한다. 프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝동안습도는프리컨디셔닝에어리어와멸균기로각각스팀을공급함으로써생성돼야한다 멸균주기 멸균주기는다음을포함한다 : - 공기제거 (air removal) - 컨디셔닝 ( 조정 )( 사용되어진다면 )(conditioning)(if used) - 멸균제투입 (sterilant injection) - 노출시간동안명시된조건의유지 (maintenance of specified conditions for the exposed time) - 멸균제제거 (sterilant removal) - 플러싱 ( 사용되어진다면 )(flushing)(if used) - 대기압식공기주입 (air admission to atmospheric pressure) 통기제품은정해진기간동안통기를위해서명시된조건아래에서유지되어야한다.( 5.3.4를참조하시오 ) 노트 : 통기는멸균기나분리된챔버나방내에서행해질수있다. 4.4 장비 컨디셔닝에어리어, 멸균기및통기 ( 에어래이션 ) 에어리어를포함해서 E.O 멸균에사용되는장비의스팩 ( 사양 ) 은문서화돼야한다 사용전과사용중에멸균제의저장을위해서사용되어지는조건들은그품질과성분이스팩 ( 사양 ) 내에있음을보증해야한다. 4.5 교정 (calibration) 멸균공정의밸리데이션일상관리를위해사용된모든제어, 지시및기록계기들 - 8 -

12 (instruments) 의교정을위한효과적인시스템이수립되고, 문서화되고그리고유지돼야한다. 4.6 정비 ( 유지 )(maintenance) 예방정비가문서화된절차에따라서계획되고수행되어야한다. 각각의계획된보수업무와행해질빈도는명시되고문서화되어야한다 장비 (4.4.1 참조 ) 는모든보수업무가만족스럽게완료되고기록되어질때까지는의료기기를처리하기위해사용되어서는안된다 정비기록들은보존되어져야한다 정비계획 (scheme), 정비절차와정비기록들은정기적으로지정된사람에의해서검토되어져야한다.(4.1을참조하시오 ). 5. 밸리데이션 5.1 총론 밸리데이션을위한절차들이문서화되고각밸리데이션에대한기록들은보존되어야한다. 5.2 커미셔닝커미셔닝은프리컨디셔닝 ( 사용되었다면 ), 멸균및통기장비에대한설비스팩이만족됨을증명한다. 커미셔닝은멸균공정을통제하고, 지시하고, 기록하기위한모든계기의교정으로시작한다. 5.3 퍼포먼스퀄리피케이션 ( 성과적격성증명 ) - 피지컬 ( 물리적 ) 물리적성과적격성증명은이전에확인된제품, 포장, 로드 ( 적재 ) 패턴조합과유사하다는것이증명되지않는한, 새롭거나혹은수정된제품, 포장, 설비나공정- 파라미터들이소개되는대로행해져야한다. 이유사함의증명은문서화되어야한다

13 5.3.2 물리적성과적격성증명에사용된제품은멸균을위해서일상적으로행해지는것과동일한방법으로포장되어야한다 ( 만일사용된다면 ) 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 으로부터의로드 ( 적재 ) 의제거와멸균주기의개시사이의최대경과시간이설정되고문서화되어야한다 물리적성과적격성증명은다음을나타내야한다 : a) 정해진프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 시간의마지막에, 멸균로드 ( 적재 ) 의모든파트들이프리컨디셔닝스팩에문서화된온도와습도내에있어야한다는것 b) 습도와증기투여에따른압력의증가간의상관관계 c) 멸균기챔버로멸균제를투입시, 멸균로드 ( 적재 ) 의모든부분들이멸균공정스팩에문서화된온도와습도범위내에있어야한다는것 d) 멸균공정스팩에문서화된물리적조건들이멸균로드 ( 적재 ) 를전체에도달되어지고전노출시간동안유지되어진다는것. e) 기체멸균제가멸균기챔버에투입되어진다는것. f) 멸균로드 ( 적재 ) 의모든부분에서의명시된통기온도의도달 잔류하는산화에틸렌의수준과문서화된절차에따른통기후의반응물은통기후의수준이명시된제한량보다낮다는것을증명하도록정해져야한다. 5.4 성과적격성증명 - 미생물학적 미생물학적성과적격성증명은만약이전에확인된제품, 포장, 로드 ( 적재 ) 패턴조합과유사하다는것이증명되지않으면, 새롭거나혹은수정된제품, 포장, 설비나프로세스파라미터가소개되는대로행해져야한다. 이유사함의증명은문서화되어야한다 미생물학적성과적격성증명은제품의멸균을위한처리의적절성을산화에틸렌멸균을위한지표의비활성에의해서증명해야하고, EN 866-2를준수해야한다. 이들지표들은명시된멸균주기의적용에있어서, 멸균을위해명시된조건이만족되어지도록정기적으로사용되어지는것보다치명성을덜옮기도록선택된멸균주기조건들아래에서전체멸균로드 ( 적재 ) 중대표적인위치에배치되어져야한다

14 5.4.3 미생물학적성과적격성증명에사용된제품은멸균을위해서정기적으로제공되어질때의것과동일한방법으로포장되어져야한다 제품의모의실험을위해고안된시험용디바이스가산화에틸렌멸균을위한지표와공동으로정기적인감시를위해사용되어지는것이라면, 그시험용디바이스의적합성은미생물학적성능증명의부분으로서증명되어져야한다 산화에틸렌멸균에대한지표는사전조정이전에멸균로드 ( 적재 ) 내에위치되어져야하고, 만약사용되어진다면, 멸균주기동안에위치를유지해야한다 제품의바이오버든 ( 생균수 ) 은 EN 에서명시된대로설정되어져야한다. 5.5 밸리데이션의인증 ( 서티피캐이션 ) 밸리데이션보고서는문서화되어야한다. 이보고서는보고서를준비하고, 검토하고승인하도록지정된사람들에의해서서명되어야한다. 이확인보고서는보존해야한다 이확인보고서는산화에틸렌멸균공정을위한문서화된스팩을담고있거나참조를해야한다. 이스팩은다음에대한값이나허용오차뿐만아니라로드 ( 적재 ) 환경의세부사항을포함해야한다. a) 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ), 만약사용되어진다면 (4.3.1 참조 ) - 시간, 온도, 습도 - 프리컨디셔닝에들어가도록허용된제품의최소온도 - 프리컨디셔닝에어리어내의적재패턴및제품의분리 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도 - 프리컨디셔닝으로부터로드 ( 적재 ) 의제거와멸균사이클개시사이의최대경과시간 b) 컨디셔닝 ( 조정 ), 만약사용되어진다면 (4.3.1 참조 ) - 만약사용되어진다면, 성취하기위해취해지는최초진공수준과시간 - 진공하에서의유지시간 - 시간, 온도, 압력및습도 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도

15 c) 멸균 - 멸균제주입압력증가, 멸균제주입시간및최종압력 - 적어도다음중하나를사용한압력에서의증가와는독립적으로결정되는산화에틸렌농도 : ⅰ) 사용되어진멸균제의무게 ⅱ) 사용되어진멸균제의용량 ⅲ) 챔버환경의직접분석. - 챔버온도 - 노출시간 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도. d) 통기 (aeration) - 시간과온도 - ( 어느것이든 ) 챔버나방내의압력변화 (4.3.3참조) - 공기나다른기체의변화율 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도. 5.6 리밸리데이션 5.61 밸리데이션과뒤이은리밸리데이션데이터는정해진간격으로재검토되어져야하고리밸리데이션이요구되어져야하는지여부가결정되고문서화되어야한다. 밸리데이션및리밸리데이션데이터의재검토에대한절차들이문서화되어야하고리밸리데이션의기록은보존되어져야한다 리밸리데이션보고서는문서화되어야한다. 이보고서는오리지널밸리데이션보고서를재검토하고승인했던동일한부서 / 조직에의해지정된사람들이서명해야한다. 6. 공정관리및감시 6.1 멸균공정스팩이지켜졌음을증명하기위해서각멸균로드 ( 적재 ) 에대한데이터가기록되고보존되어야한다. 이들데이터는적어도다음을포함해야한다.: - 명시된조건들을맞추기에가장어려운위치에서모니터링하고기록한프리컨디셔닝에어리어내의온도와습도 ( 만일프로컨디셔닝이사용된다면 )

16 - 각멸균로드 ( 적재 ) 의, 프리컨디셔닝개시시간및프리컨디셔닝에서로드 ( 적재 ) 를제거한시간 ( 만일프리컨디셔닝이사용된다면 ) - 각멸균로드 ( 적재 ) 의, 멸균사이클의개시시간 - 챔버내의대표적인위치에서측정한멸균주기동안의챔버내온도및압력 - 기체멸균제가멸균기챔버에주입되었다증거 - 사용된산화에틸렌의양이나챔버내산화에틸렌농도의측정 - 노출시간 - 통기동안 ( 만일사용된다면 ) 시간, 온도, 압력변화 ( 어떤것이든 ) 그리고 / 또는공기공급오퍼레이션 - 산화에틸렌멸균을위한시험인디케이터들의결과 (6.3 참조 ) 6.2 모든기록들은보존해야한다. 6.3 멸균공정을감시하기위해서사용되는대멸균용인디케이터들, 리커버리미디어 ( 회수배지 ) 와컬쳐 ( 배양 ) 조건들은 EN 866-2를준수해야한다. 6.4 명시된간격으로바이오버든 ( 생균수 ) 은 EN 에서명시된대로개산되어야한다. 7. 멸균으로부터제품릴리스 ( 무균선언 ) 7.1 제품의전통적인릴리스 특정한멸균로드 ( 적재 ) 를위해사용된멸균공정을확인된것으로나타내기위한기준이문서화돼야한다. 그기준은다음을포함한다 : a) 멸균주기를위해서명시된물리적파라미터들과의적합 b) E.O 멸균에프로세스된어떤인디케이터로부터도인큐베이션 ( 배양 ) 후테스트올거니즘 ( 미생물 ) 의성장없음 아래의경우어느것이든, 부적합한것으로서간주되어지고다루어져야한다. a) 물리적주기변수가문서화된허용오차밖에있다 : 혹은 b) E.O 멸균을위해프로세스된인디케이터들의어떤배양이시험유기체 ( 미생물 ) 의성장을보인다 (6.3 참조 )

17 7.2 파라메트릭 ( 매개변수 ) 릴리스 노트 : 이하부조항의내용은만약파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 가멸균공정에서일상적으로사용되어진다면이표준의절 4에서 7.1 까지의조건을보충하거나수정한다 성과적격성증명 - 미생물학적 총론 다음의요구사항이이표준의 5.4 에서명시된것들에더하여주어진다. 미생물학적적격성증명은방법 A( 참조 ) 나방법 B( 참조 ) 에의한주기의치명성을결정함으로해서수행된다. 만일완전한피지컬퍼포먼스퀄리피케이션을함으로서, 동일한공장에서동일한프로세스파라미터들을내는다른멸균챔버들이이멸균공정에사용되어진다면, 이멸균챔버들은다음중하나로퀄리피케이션 ( 적격성증명 ) 되어야한다 : a) 원래의멸균기챔버와같은방법으로, 혹은 b) 요구되는수준의생물학적치명상의도달을증명하는축소된미생물학적퍼포먼스퀄리피케이션을이용해서 방법 A. 생존자곡선구성 (survivor curve construction) 멸균주기의치명성은생존자의직접계산을통한생존자곡선의구성에의해서결정되어져야한다. 적어도 5개의지점에서, 시간을제외한모든다른프로세스파라미터를상수로두고, 산화에틸렌에분류된노출시간들을채택하는것이생존자곡선에포함되어야한다. 최초의카운트 ( 예, 생존자곡선에서시간제로 ) 가멸균제주입이전에모든단계의멸균주기에노출되어진산화에틸렌멸균에대한지표에대하여설정되어져야한다. 실험유기체의생존의명시된가능성에도달하기위해요구되어지는노출시간이계산되어져야한다

18 방법 B. 프랙션 - 네거티브 ( 음분수 ) 방법 (fraction-negative method) 산화에틸렌멸균에대한지표들은시간을제외한모든프로세스파라미터를상수로두고산화에틸렌에대한분류된노출량에노출되어져야한다. 노출이후, 산화에틸렌멸균에대한지표들은적절한배지 (culture media) 에직접담근후에실험되어져야한다. 인큐베이션후어떠한성장도보이지않음을보이면서, 산화에틸렌멸균에대한지표들은그비율로서계산되어져야한다. 다음과같이최소한 7 노출시간이사용되어져야한다 : a) 적어도하나의노출시간후에, 모든실험은성장을나타낸다. b) 적어도 4 노출시간들후에이실험들의부분들이성장을나타낸다 (quantal 지역 ). 그리고 c) 적어도 2 노출시간후에는어떠한성장도관찰되지않는다. D-벨류 ( 값 ) 가이표준의첨부 A에서명시된방법을사용하여얻어진결과로부터계산되어져야한다. 실험유기체의생존의명시된가능성에도달하기위해요구되어지는노출시간이이 D-벨류 ( 값 ) 로부터계산되어져야한다 밸리데이션의써티피캐이션 이표준의 5.2.2에서명시된조건은다음과교체된다. 밸리데이션보고서는산화에틸렌멸균공정을위한문서화된스팩을담고있거나참조해야한다. 이스팩은다음에대한값이나허용오차뿐아니라로드 ( 적재 ) 환경의세부사항을포함해야한다. a) 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ), 만약사용되어진다면 (4.3.1 참조 ) - 시간, 온도, 습도 - 사전조정에들어갈수있도록하는제품의최소온도 - 사전조정지역내에서의적재패턴및제품의분리 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도 - 사전조정으로부터의로드 ( 적재 ) 의제거와멸균주기의개시사이의최대경과시간 b) 컨디셔닝 ( 조정 ), 만약사용되어진다면 (4.3.1 참조 ) - 만약사용되어진다면, 성취하기위해취해지는최초진공수준과시간

19 - 진공하의유지시간 - 시간, 온도, 압력및습도 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도 c) 멸균 - 멸균제주입압력증가, 멸균제주입시간및최종압력 - 적어도다음중하나를사용한압력에서의증가와는독립적으로결정되는산화에틸렌농도 : - 챔버온도 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도. - 노출시간 d) 통기 - 시간과온도 - ( 어느것이든 ) 챔버그리고 / 또는방내에서의압력변화 (4.3.3참조) - 공기나다른기체의변화율 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도 리밸리데이션 다음요구사항은이표준의 5.6 에서제시된것에더해지는것이다. 멸균공정의리밸리데이션은미생물학적리퀄리피케이션을포함해야한다 일상관리와감시 이표준의 6.1 에서명시된조건들은다음으로교체되어진다. 멸균처리스팩이지켜졌다는것을증명하도록각멸균로드 ( 적재 ) 에대한데이터가기록되어지고보존되어져야한다. 이들데이터는적어도다음을포함한다 : - 명시된조건에도달하기에가장어려운위치로부터감시되고기록되어진프리컨디셔닝지역내에서의온도와습도 ( 만일사용된다면 ) - 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 동안의멸균로드 ( 적재 ) 내의온도 ( 만일사용된다면 ) - 각멸균로드 ( 적재 ) 의프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 에서멸균로드 ( 적재 ) 의개시와제거시간 ( 만일사용된다면 )

20 - 각멸균로드의멸균사이클개시시간 - 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 으로부터의멸균로드 ( 적재 ) 의제거와멸균주기의개시사이의경과시간 ( 만일사용된다면 ) - 멸균주기동안의멸균로드 ( 적재 ) 내의온도 - 직접측정에의한컨디셔닝 ( 조정 ) 동안의습도 ( 만일사용된다면 ) - 멸균주기동안의챔버내에서의압력 - 최소 2 지점으로부터의챔버내에서의온도 - 기체로된멸균제가멸균기챔버에주입되었다는것의증거 - 직접분석에의해결정된챔버내에서의산화에틸렌의농도 - 노출시간 - 시간, 온도, 압력변경들및통기동안의공기공급의운용 ( 만일사용된다면 ) - 멸균주기동안순환 (circulation) 시스템이작동되었다는표시 (indication)( 만일사용된다면 ) 이표준의 6.3에서명시된조건은파라메트릭릴리스가사용되어질때는적용되지않는다. 6.2 와 6.4 에서명시된조건들이적용된다 제품릴리스 이표준의 7.1에서명시된조건들은만약파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 가사용되어질때는적용되지않는다. 만약멸균사이클변수가가문서화된오차한계외에있다면, 제품은부적합한것으로서간주되어지고다루어져야한다 :

21 부록 A ( 규범 ) 미생물학적성과적격성증명방법 B 를사용한 D-( 값 ) 계산방법 노트 1: 이부록에주어진미생물학적성과적격성증명방법 B를사용한 D-값계산의세부내용은 Pflug, I J 와 Holcomb, R G 1) 에의해서기술된방법에기초한다. 이표준의 을준수하는방법 B 의이행은다음과같은데이터를생성할것이다. 멸균제에의노출시간 노출된실험샘플의수 성장을보이지않은실험샘플의수 t1 n1 0 t2 n2 r2 t3 n3 r3 t4 n4 r4 t5 n5 r5 t6 n6 n6 t7 n7 n7 노트 2 : t1은멸균제에대한최소노출시간이고모든실험샘플은성장을보여준다. t2에서 t5까지의노출제의노출의시간들은 quantal( 퀀탈 ) 지역에서노출시간을증가시키고있다. 노출시간 t6과 t7은모든실험샘플이성장을보이지않는 2개의노출시간이다. t1 에서 t6 의멸균제에의노출시간에대해서, x 와 y 요소들은다음과같이계산된다. xi = ti + ti yi = ri + 1 ni ri ni 노트 3 : t1 에서, 모든실험샘플들은선장을보였고그래서 yi= ri+1/ni+1 이다. 위의 xi와 yi의계산된수초로부터, 수치 ui가다음과같이각각의노출시간에대해서계산될수있다 : ui= xi yi 1) Pflug, I. J. 와 Holcomb, R. G., 멸균, 멸균, 저장상에서의미생물의열파괴의원칙들, 3 판 (1983) ed S S Block, -- Lee 와 -- Febiger, Philadelphia

22 한실험샘플로부터의무-성장에도달하기위한평균시간인 u가 t1에서 t6까지의각각의노출시간에대한 ui의합으로써계산되어질수있다 : i=6 u = ui i=1 평균 D- 값은다음의방정식으로부터계산될수있다 : D = u log 10 N 0 식에서 No= 실험샘플당유기체의최초접종물. 이방법을사용하여멸균기간을계산하기위한목적으로, D에대한 95% 신뢰도인 Dcalc가사용되어져야한다. 이것은다음방정식으로부터계산될수있다 : Dcalc= D + 2 V 식에서 V는다음과같이얻어질수있다. i=6 a = 0.25 (t i+1 - t i-1) 2 i=2 ri(ni - ri) { ni } 2 (ni - 1) 그리고, V = a { lnn 0 }

23 부록 B ( 규범 ) EN 550 의응용에관한지침 B.1 소개 노트 : 이안내는 EN 550 의준수를평가하기위한점검표로서의도된것은아니다. 이안내는명시된조건을준수하기에적절한것으로써받아들여지는방법뿐만아니라설명을제공한다. 이안내는 EN 550의일관된이해와실행을얻는데도움을준다. 이안내에서제시된것이아닌다른방법들도사용될수있다. 그러나이러한방법들은 EN 550의요구사항에대한적합을성취하는데있어효과적인것으로증명될필요가있다. 이첨부에서제공된지침은이표준에있는요구사항의실행을도울뿐아니라, 550의더나은이해의제공을목적으로한다. 주어진지침은속속들이규명해내는것으로의도된것이아니라, 주의가기울여져야하는중요한요소들을강조하기위해제공된다. 이것은어떻게조건을만족시키는지의예시를제공하고, 같은목적을달성하는다른방법들이동시에받아들여질수있음을인식한다. 이것은또한어떻게조건을만족시키는지에대한일반적인충고를제공하고, 의료기기의멸균에익숙하지않은사람들에게는확실하지않을수도있는조건들에대한관심을끌어낸다. 이부록에서구체적으로적용되는지침에대한이표준에서의절들은꺽쇠괄호안에있는관련절의수에의해서표시되어진다. B.2 총론 [4] 노트 : 의료기기의제조에있어서완전한품질시스템을가지는것이 EN 550의조건이아니라고해도, 어떤요소들은요구되어지고그리고어떤것들은 EN 550의적절한곳에인용된다. 제조자들은제조과정의미생물의통제가최종제품멸균 (sterility) 보증의중요한부분이라는것을인식해야하고완전품질시스템의실행을고려하도록권고받는다. B.2.1 직원 [4.1]

24 다양한수준으로직원들에게요구되는자격, 훈련, 경험의수준은행해지는활동에달려있을것이다. 다음과같은책임을가지고있는직원은특별한자격과훈련을필요할수있다 : - 미생물학적실험 - 설비의설치 - 설비관리 - 물리적성과의적격성확인 (physical performance qualification) - 일상멸균기운용 - 검교정 - 공정디자인 - 장비스팩 ( 사양 ) B.2.2 프로세스개발과제품적합성 [4.2] 특정의료기기에대한멸균프로세스의개발은그의료기기에효과적이고호환성이있는프로세스를설정할필요가있다. 따라서멸균프로세스를확인하고최적화하는실험을포함하여제품적합성에대한최초의조사가제품이디자인단계에있을동안에시행될수있다. 노트 1 : 의료기기의설계를포함하는품질시스템의조건들은 KGMP에명시되어있다. 비활성의료기기와활성의료기기에대한품질시스템의응용에대한안내는 EN 724와 EN 61272에제시되어있다 ( 첨부 C 참조 ). 산화에틸렌멸균프로세스동안에, 제품들은진공이나압력변화, 높은온도와습도변화와같은환경적인압력에놓이게될수있다. 제품은또한산화에틸렌과희석가스에반응할수도있다. 제품설계는기능과안전성이예기된수준의멸균조건에노출됨으로해서손상받지않는다는것을보장해야한다. 게다가, 높은습기량과압력변화는결과로서일어나는완전성의손실로포장봉합력에영향을미칠수도있다. 의료기기를위해사용되는멸균공정의선택은그공정의효능에영향을미치는모든요소를고려해야한다. 다음과같은것들이고려되어질수있다 : - 멸균설비의가용성 - 가능한멸균설비내에서얻어질수있는조건의범위

25 - 다른제품에이미사용되고있는멸균공정 - 잔류산화에틸렌및그반응물의수준에대한조건들 - 공정 ( 프로세스 ) 개발실험의결과. 처리개발실험은많은요소로구성될수있다 : - 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 동안온도와습도의명시된조건에도달하기위해서요구되어지는시간의결정 ( 만약사전조정이사용되어진다면 ) - 멸균공정의변수에대한한계 (limits) 의결정 (4.3과 B.2.3 참조 ) - 제품에대한바이오버든 ( 생균수 ) 의평가, 이평가에서바이오버든 ( 생균수 ) 에의해멸균주기에나타난문제들이정해져야하고, 성과의적격성과일상감시 ( 모니터링 ) 를위해사용되어질 BI의적합성도확인되어야한다 ( 노트참조 ). - 산화에틸렌과반응에따른부산물이 EN 에서설정된수준이하가되도록하기위해서충분히기체를빼도록하는명시된조건에서의최소통기시간의확정 노트 2 : 바이오버든 ( 생균수 ) 평가에대한안내나조건들은 EN 에제시되어있다. 공정개발활동의결과로서멸균공정이정의될수있다. 이멸균공정의적절성은성과적격성연구 ( 퍼포먼스퀄리피케이션스터디 ) 에서증명되어진다 ( 5.3과 B.3.3 과 B.3.4 참조 ) B.2.3 프로세스 [4.3] B 프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝 ( 사전조정그리고 / 또는조정 ) [4.3.1] E.O를사용한비활성에대한미생물의저항은수분함유량에의해서영향을받는다. 이러한이유로, 미생물이갖는수분함량과주변의조건들을같게하기위해제품이노출되는대기의습도를통제하고감시하는것을기본으로한다. 멸균주기를시작하기에앞서, 규정지어진온도와습도에서제품을사전조정 ( 프리컨디셔닝 ) 하는것은일반적이다. 그러한사전조정은멸균주기의시간을줄일수있다. 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 지역은조립과포장지역과는분리되어져야한다. 프리컨디셔닝은멸균챔버에서멸균주기이전에수행될수있으나, 멸균주기의일부가아니며, 이러한목적을위해별도의프리컨디셔닝에어리어를사용하는것이

26 가장일반적이다. 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 지역은쉽게청소할수있어야내구성이있어야한다. 프리컨디셔닝에어리어의디자인과구성은다른멸균로드 ( 적재 ) 의분리와식별을위한설비와제품과직원의입구와출구통제를위한설비를제공해야한다. 이에어리어는제품의빠른이동을쉽게하도록하기위해서멸균기에근접해야한다. 프리컨디셔닝에어리어의온도와습도는멸균기에들어가는멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도가너무낮아서액화나부적당하게긴가열시간을야기시키거나너무높아서멸균주기의온도통제가손상을입을정도가되어서는안되도록해야한다. 프리컨디셔닝에어리어는멸균로드 ( 적재 ) 주위에서그리고그지역을통한공기순환을보조하는것이권고된다. 진입문이개방되어지는시간의길이는제한되어져야한다. 만약분리된문들이직원의접근을위해서제공되어진다면, 그들은자동폐쇄식이어야한다. 문들이개방되어질때는조작자에게경고하는방법이제공되어져야한다. 미지조절된지연시간후에활동하는청각과시각경보가제공되어질수있다. 증기주입에의한가습이 EN 550에의해서요구되어진다. 왜냐하면, 예를들어디스크가습기와분무기를돌리면서, 분무기로서가열되지않은물의분무에의해서작동하는분무기는세균에의한오염의유력한원천이될수있기때문이다. EN 1422에서명시된정도의습도 만약폐쇄된챔버내의습도가압력증가와의상관관계에의해통제된다면, 이상관관계는결정되어져야한다. 30% 이상의챔버습도는그로드 ( 적재 ) 를축이기위해서일반적으로사용되어진다. 습도의선택은멸균되어질제품에기인하고신중한고려가필요하다. 과도한습도가제품과포장에야기할수있는잠재적인효과에대한고려되어야한다. 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 의마지막단계에서, 멸균로드 ( 적재 ) 내의측정된온도와습도범위는 ± 5 온도와 ±15% 습도를초과해서는안된다. 실질적인온도와습도범위는

27 물리적인성과의적격성검증동안에결정되어져야한다 (5.3 과 B.3.3 참조 ). B 멸균주기 [4.3.2] 고려되어져야할멸균처리내의물리적성능요소는다음을포함한다 : a) 깊이와진공달성률 b) 챔버누출률 [ 인쇄불량으로읽을수없는부분 ] c) 조정단계동안에, 압력은습도의주입을증가시킨다 d) 압력증가와멸균제의투입에따른명시된압력달성률, 산회에틸렌농도를감시하기위해고안된요소들의상관관계 e) 멸균제를제거하기위해사용되어진진공의달성률과깊이 f) 압력증가와공기의투입에따른압력의달성률 ( 혹은멸균주기의이단계동안에사용된다른기체 ) g) 마지막두단계가반복되는수와계속되는반복에서의변화량. 멸균기챔버와멸균로드 ( 적재 ) 를통해서재생할수있는산화에틸렌분산을달성하기위해서는, 산화에틸렌과공기가정적인상황에서는잘섞이지않기때문에멸균제주입이있기전에잔류하는챔버공기함유량을통제할필요가있다. 딥-이베큐에이션을사용한공기제거는순수산화에틸렌이나가연성가스혼합물이사용될때는일반적이다. 비가연성산화에틸렌- 희석용기체혼합물은깊은진공공기제거에저항할수없는제품에있어서일반적이다. 이베큐에이션에의한공기제거가관례지만기체제거에의한공기제거가, 특별한안전예방조치들과요구되어진기체농도에도달하기위해필요한제거조건의확인으로, 실행될수있다. 300mg/l를초과하는산화에틸렌농도가일반적으로사용되어지지만 1200mg/l보다큰농도는이멸균처리의효과에있어서의잠재적인증가의결과를낳지는않는다. 멸균제혼합과사용되어진압력은궁극적으로멸균제농도를결정한다. 요구되어진 set point의 ±3 이하의멸균제노출기간동안빈챔버내에서기록된온도범위가얻어져야한다. 노출시간동안, 멸균로드 ( 적재 ) 는최소명시온도에도달해야하고제품로드 ( 적재 ) 의온도범위는멸균제노출기간동안어떤시간에서도 ±10 이하이어야한다. 실제온도는

28 물리적성과의적격성검증동안에결정되어져야한다. B 통기 [4.3.3] 산화에틸렌의잔류물과그것의반응제품은위험할수도있다. 제조자가그제품에있는잔류물의가능한발생에대하여인식하고있는것은필수불가결한것이다. 온도, 휴지기간, 강제공기순환, 적재특성, 제품과포장재료는모두통기의효율에영향을미친다. 통기는멸균기내에서행해질수있다, 분리된지역에서, 혹은두지역과연합하여. 만약통기가몇몇멸균배치를담고있는지역에서행해진다면, 새로운묶음의제품의첨가는그지역내의산화에틸렌의농도를증가시킬수도있고따라서다른배치에대한통기의효과를바꿀수도있다. B.2.4 설비 [4.4] 실린더, 탱크혹은산화에틸렌의카트리지나멸균제기체혼합물을위해사용된지역들은안전해야하고환기가되어져야한다. 노트 : 산화에틸렌저장에관한규제에대한몇몇나라에서의존재에주의가기울여져야한다. 주위의조건들이공급자에의해서추천된범위보다더큰온도변화에놓여진다면, 산화에틸렌의저장고을위한저장지역은온도통제에대한조항을포함해야한다. 만약멸균기에대한산화에틸렌공급물이정기적으로보충되는벌크저장탱크로부터나온것이라면, 그탱크는분석을위한샘플을제거하는방법들산화에틸렌의탱크를완전히비울수있는방법들과우연한오염이나폴리머의과도한축적의경우에세척을위한항목이갖춰져있어야한다. 멸균주기의조정단계동안에습도에대한독자적인감시는조정감시를위한선호되는방법이다. 멸균기내의습도를측정하는다른방법들은증기를주입시키는동안에

29 압력증가를감시함으로해서그수치를해석하는것을포함한다. 압력증가를사용해서감시할때, 그증가가습도와정확하게관련이될수있다는것을보증하기위해서는관리가요구되어진다. 멸균기에대한멸균제의주입을위한시스템은멸균기챔버에주입되는액체의산화에틸렌을막기위해서기화기를갖추어야한다. 액체의산화에틸렌은먼지, 녹, 폴리머의입자의제거를확실하게하기위해서기화기의주입이있기전에여과되어져야한다. 가습기로부터멸균기챔버로흐르는산화에틸렌가스의온도는기체의산화에틸렌이생산된다는것을증명하기위해서측정되어져한다. 이것은액체의산화에틸렌이멸균기챔버로들어가는것을막기위해서온도가미리정해진수치아래로떨어질때, 산화에틸렌의공급을막기위한차단밸브를통제할수도있다. 가습기에서의온도를감시하는것이기체산화에틸렌이생성된다는것을항상나타내는것은아니다. 멸균챔버내의조건의동질성이강요된순환에의해도움을받을수있다. 챔버온도를측정하기위한최소 2가지시험이사용되어야한다. 이중적어도하나는커미셔닝동안에결정된가장차가운지역에서나, 다른관련된지역에서그챔버내에서위치되어져야한다. 처음의시험에서와같은지역에서 2번째온도시험의위치를정하는것은저장시스템의기능이증명되어지는것을가능케한다. 확인이나산화에틸렌의멸균처리의정기적사용동안에사용되어질습도센서의선택은특별한주의를요구한다. 고려되어져야할요소들은다음을포함한다 : a) 만약그센서가산화에틸렌의흡착 ( 작용 ) 에의해못쓰게될가능성이있다면, 그센서를산화에틸렌의주입이있기전에챔버환경에서분리시키거나그센서를가스제거에적절한방법으로제거하도록조항이만들어져야한다 b) 만약센서들이제거되거나가스제거가된다면, 그들은범위를대표해서, 측정되어질최소 2 지점에서눈금을다시측정해야한다. B.2.6 관리 [4.6]

30 누설실험이사용되는주기와관계없이예방하는관리프로그램의부분으로서모든챔버에서행해져야한다. 만약작동주기의부분으로서자동누설실험이있다면, 자동시스템의정확한기능이명시된간격에서확인되어져야한다. 멸균기챔버에주입되는공기를위한여과기의교체는계획된예방관리계획에포함되어져야한다. 그러한여과기의교체의빈도는 local 작동조건에의존할것이고명시되어져야한다. 명시된간격은여과기의제조자의추천, local 작동조건의경험과멸균기성능에기초를두어결정되어져야한다. 기화기의내부표면의세척과교체는계획된예방관리계획에포함되어져야한다. B.3 확인 [3] B.3.1 총론 [5.1] 확인은커미셔닝과성과의적격성검증으로구성된총프로그램으로서간주되어진다. 이러한기간사이의관계는아래에나타나있다 : 확인 커미셔닝 성능조건 물리적조건 미생물적조건 커미셔닝은따라서그설비가스팩을따른다는것과관련이있고, 성능증명이, 위임된설비가문서화된절차를준수하면서사용되어질때, 만족스러운제품이생산될것이라는것을증명한다는것과관련이있다. B.3.2 커미셔닝 [5.2] B 사전조정 커미셔닝은디자인기준이충족됨을설정하기위해사전조정지역을비운채행해져야한다

31 멸균로드 ( 적재 ) 에의해점령되어질지역전체의공기순환의패턴이결정되어져야한다. 이것은공기변화율의계산과풍력측정의결정치와함께증기실험에의해서행해질수있다. 수치가대표한다는것을나타내기에충분히긴기간동안온도와습도는감시되어져야한다. 사전조정지역을통해배포되는많은지역에서의온도와습도가정해져야한다. 감시를위한위치들은사전조정지역스팩의극단점에있을가능성이있는어떠한위치도포함하도록선택되어져야한다. 적어도 2번의온도조사와하나의습도센서가사용되어져야하고실지경험으로부터, 최소 2.5m3의사전조정지역에대한하나의온도조사와하나의습도센서가빈지역의적절한윤곽을제시하는것으로밝혀졌다. B 조정 사전조정된제품은멸균주기의진공단계동안에습도를잃을수도있고, 그래서증기주입이, 수분수준을보유하기위해서조정동안에사용될수있다. 조정의커미셔닝이보통멸균기의일반적인커미셔닝과동시에행해진다 ( 아래참조 ). B 멸균 커미셔닝은멸균의효능에영향을주는요소에대한운영상의제한을설정하기위해서멸균챔버를비운채행해진다. 얻어진데이터는성과의적격성검증을위해서사용되어진다. 만약활성이없는가스가산화에틸렌대신에사용되어진다면, 그결과를평가할때, 상대가열양에서의차이에대해서고려되어져야한다. 빈챔버의내부표면의온도의상태는챔버벽에직접온도센서를부착함으로서얻어져야한다. 게다가, 빈챔버공간의온도의상태가결정되어져야한다. 사용된많은센서들은내부표면과빈챔버공기의완전한온도의상태를제공해야한다. 센서들의숫자는멸균기의디자인과멸균처리스팩에의존할것이다. 실질적인경험으로부터, 다음의수의센서들이내부표면이나빈챔버공간의적절한온도의상태를제공하는것으로밝혀져있다

32 a) 5m3이하의사용가능한멸균기크기를가진챔버를위해서는, 적어도 10개를고르게배치한다. b) 5m3이상의사용가능한멸균기크기를가진챔버를위해서는, 적어도하나의추가적인위치가각각의추가 1m3의챔버크기에대해서측정되어져야한다. 노트 : 많은수의측정에대해서, 인접한수치들사이에있는적어도 3개의일반적인위치를가진챔버의계속되는섹션의실험에의해서매핑이행해질수있다. 온도센서는멸균챔버나문의가열되지않은위치에가까이있는위치나증기나멸균제주입로근처에있는위치같은, 최고온도차를나타낼가능성이많은위치에배치되어져야한다. 남아있는온도센서들은전멸균기를걸쳐서고르게배치되어져야한다. 멸균의물리적인성능요소들은빈챔버에대해서결정되어져야한다. 이들요소들은다음을포함한다 : 1) 진공달성률과깊이 2) 챔버누설률 ( 대기중보다낮은주기를위한진공상태에서나진공아래서나최고기압주기를위한압력에서행해진 ) 3) 조정단계동안에증기의주입에있어서의압력증가 4) 멸균제주입에대한달성률과압력증가와멸균제농도를감시하기위해고안된요소들의상관관계 5) 산화에틸렌을제거하기위해서사용되어지는진공달성률과깊이 6) 공기나다른기체의주입에따른압력의증가와압력달성률 7) 여러번마지막 2 단계는반복되어지고계속되는반복에서의어떠한변형. 커미셔닝은또한관련된부수적인시스템의성능을결정해야한다. 예를들어, 공급된증기의품질, 최소기체주입온도에도달하기위한멸균제기화기의품질, 멸균기에대한여과된공기와수분공급의신뢰도, 요구되어지는품질의공급을유지하기위한증기발생기의능력등이증명되어져야한다. 반복된주기들이통제의반복성을나타내기위해서행해져야한다. B 통기통기지역의온도의상태가사전조정지역을위해서추천된것과같은방법으로

33 결정되어져야한다 (5.2.1 참조 ). 이지역을통한공기유입율과유입형태가결정되어져야한다. B 커미셔닝의반복 다음과같은경우에 : a) 멸균기에게영향을미칠수있는공학적공사, 혹은 b) 장기간동안사용되어지지않은중요한부분의성능에영향을미칠수도있는멸균기 멸균기는다시커미션되어져야한다. 성과의적격성검증실험이반복되어져야하는지않은지에대한공식적재검토가행해져야하고문서화되어야한다. 만약리커미셔닝동안에멸균기의성능이현존하는멸균처리스팩의오차한도내에있다는것이밝혀지면, 그원인이밝혀져야한다. B 최초미생물적첼린지 ( 시험디바이스 ) 최초생물학적지표시험은물리적실험과동시에빈챔버에서행해질수있다. 커미셔닝동안의그러한실험을포함시킨다는것은성과의적격성검증이전에멸균기의성능에대한정보를제공할수도있지만, 생성된데이터가최종제품멸균과관계가없을수도있다. 노트 : 빈, 챔버에서생물학적지표를사용할때, 그생물학적지표들을멸균처리의제안된사전조정과조정단계에노출시키는것은중요하다. B.3.3 성과의적격성검증 - 물리적 [5.3] B 총론 제품, 포장, 자격이부여되어야하는처리에서의중요한변화의예는다음을포함한다. - 포장 - 제품디자인

34 - 멸균로드 ( 적재 ) 환경과밀도 - 멸균설비 - 처리주기. 사전조정과통기를포함하는멸균처리의모든단계에서의그러한변화의효과가결정되어져야한다. 커미셔닝으로부터얻어진결과는성과의적격성검증동안에특별조사가필요한특성을확인하기위해서사용되어져야한다. B 사전조정 성과의적격성검증은사전조정지역에완전히로드 ( 적재 ) 된그리고특별하게부분적으로로드 ( 적재 ) 된상태에서행해져야한다. 성과의적격성은문서화된절차에서명시된로드 ( 적재 ) 패턴과빨레트분리에행해져야한다. 많은경우에사전조정을시작하는제품을위해서명시된최소온도나최소온도이하에서제품은성과의적격성연구를위해서사용되어져야한다. 멸균로드 ( 적재 ) 내에서의온도와습도의상태는멸균로드 ( 적재 ) 가미리정해진최소온도와습도에도달하기위해서요구되어지는시간에걸쳐얻어져야한다. 최대로허용된사전조정기간이후에멸균로드 ( 적재 ) 내에서얻어진온도와습도는또한최대로허용된사전조정시간이사용되어질때스팩내의조건들이달성될것이라는것을확인하기위해서설정되어져야한다. 사용된많은센서들은멸균로드 ( 적재 ) 의완전한프로우파일을제공해야한다. 많은센서들은사전조정지역의디자인, 커미셔닝데이터, 멸균처리스팩에의존할것이다. 실질적인경험으로부터, 다음과같은수의센서들이적절한프로우파일을제공한다고밝혀졌다. a) 2,5m3이상이아닌최소용량의멸균로드 ( 적재 ) 에대한 5개의온도조사와 2개의습도센서 b) 2,5m3을초과하는제품의크기에있어서는, 각각최소 2,5m3의제품내의 2번의온도조사와한번의습도조사

35 c) 최소 50m3이상의제품을저장하는더커다란사전조정지역에대해서, 각각최소 2,5m3의제품에조사가배치되어져야할필요는없지만그프로우파일은각각의멸균로드 ( 적재 ) 를걸쳐서요구되어지는조건들의달성을나타내기위해서충분한위치를포함해야한다. 온도와습도센서는유닛저장기내에배치되어져야하고, 다른포장은배치되어져야한다. 멸균기내에 B 조정 사전조정의물리적성과의적격성에대한안내는또한조정의성과의적격성에적용된다. 실질적인경험은적절한프로우파일이다음과같은수의온도조사를사용하여얻어질수있다는것을나타냈다 : a) 5m3이하의사용가능한멸균기크기를가진챔버를위해서는, 적어도 10개가고르게배치된다. b) 5m3이상의사용가능한멸균기크기를가진챔버를위해서는, 적어도하나의추가적인위치가각각의추가 1 m3의챔버크기에대해서측정되어져야한다. 노트 : 많은수의측정에대해서, 인접한수치들사이에서있는적어도 3개의일반적인위치를가진챔버의계속되는섹션의실험에의해서매핑이행해질수있다. B 멸균 멸균처리의적절함이증명되어진다는것을확실히하기위해서, 이러한성과의적격성을위해사용된제품들은여러경우에, 멸균기에로드 ( 적재 ) 되어진제품을위해명시된최소온도나최소온도이하이어야한다. 만약사전조정이사용되어진다면, 그제품은명시된최소시간동안사전조정되어져야한다. 로드 ( 적재 ) 패턴은각각의멸균제에대해문서화되어야한다. 그로드 ( 적재 ) 패턴내에서허용된제품의조합들은문서화되어야한다. 만약각각의형태의제품을멸균하는데있어서의상대적인어려움에대한충분한지식과각각의제품의효과에대한지식이존재한다면, 참조로드 ( 적재 ) 가명시되어질수있고, 확인을위해서사용되어질수도있다

36 만약멸균에서더큰위험을나타내는것으로판결이난다면, 새로운제품은이참조로드 ( 적재 ) 와비교되어져야하고. 모든성과의적격성연구에제시되어져야한다. 멸균로드 ( 적재 ) 의온도프로우파일은각각의로드 ( 적재 ) 패턴과참조로드 ( 적재 ) 에따라서결정되어져야한다. 실질적인경험으로부터, 커미셔닝동안빈챔버에서의온도배치를위한것과같은수의조사의사용은적절한프로우파일을제공한다는것이밝혀졌다. 멸균로드 ( 적재 ) 를걸쳐서조사의위치가최대온도변화를결정하기위해서선택되어져야하고커미셔닝동안에배치된뜨겁거나차가운지점을고려해야한다. 물리적성능요소들은작동스팩을준비하기위해서명시된로드 ( 적재 ) 패턴에대하여결정되어져야한다. 이러한요소들은다음을포함한다 : a) 진공달성률과깊이 b) 챔버누설률 ( 대기중보다낮은주기를위한진공상태에서나진공아래서나최고기압주기를위한압력에서행해진 ) c) 조정단계동안에증기의주입에있어서의압력증가 d) 멸균제주입에대한달성률과압력증가와멸균제농도를감시하기위해고안된요소들의상관관계 e) 산화에틸렌을제거하기위해서사용되어지는진공달성률과깊이 f) 공기나다른기체의주입에따른압력의증가와압력달성률 g) 여러번, 마지막 2 단계는반복되어지고계속되는반복에서의어떠한변형. B 통기 노트 : 산화에틸렌과반응제품의받아들여지는수준의정의는이표준의범위바깥에있거나제품의생물학적적합성이 CEN/TC 206에의해서현재준비되어지고있는분리된유럽표준에의해서다루어진다. 통기처리동안에멸균로드 ( 적재 ) 이내의온도는그로드 ( 적재 ) 의온도가안정되어지기위해서요구되어지는시간에걸쳐서측정되어져야한다. B.3.4 성과의적격성 - 생물학적 [5.4]

37 B 총론 제품, 포장이나처리에있어서의현저한변화들은검증을필요로한다. 예들은다음에서의변화를포함한다 : - 포장물질 - 제품디자인 - 제품의바이오버든 ( 생균수 ) - 멸균로드 ( 적재 ) 환경이나밀도 - 멸균설비 - 멸균주기. 사전조정과통기를포함하는멸균처리의모든단계에서의그러한변화의효과가결정되어져야한다. 커미셔닝과물리적성과의적격성으로부터얻어진결과는미생물학적성과의적격성동안의특별조사를위해서중요한특성을확인하기위해서사용되어져야한다. 멸균이전에는어떤특정 item에서의미생물의수나저항이밝혀지지않기때문에, 멸균주기의효과는산화에틸렌에대해서알려진비교적높은저항을가진미생물을사용하여증명되어진다. 이러한미생물의저항은, 멸균이전에 items에대한유기체의정도에대한지식과함께, 멸균주기스팩을설정하기위해서사용되어진다. 명시된허용오차의적합성은성과의적격성동안에증명되어져야한다. 미생물학적검증은명시된최소비교습도, 산화에틸렌농도, 온도나이하에서행해질수있다. 그러나이러한물리적요소들의어떠한것에서의변화는다른계수를반드시변화시킬것이고, 이러한영향들은고려되어질필요가있다. 생물학적지표들은멸균하기가장어려운제품의부분에배치되어져야한다. 제품의디자인이생물학적지표가멸균하기가장어려운부분에배치될수없도록되어있다면, 그제품은알려진수의가능한인자를제공할수있도록인자보유액이접종되어져야한다. 노트 : 접종되어지는제품의표면에인자의고른배치를이루는것은중요하다. 제품의표면특징은인자의배치에영향을미칠것이고다른첼린지 ( 시험디바이스 ) 시스템과

38 비교해서저항형태에서차이를나타낼수있을것이다. 생물학적지표나접종되어지는물질은멸균로드 ( 적재 ) 에서고르게배분되어져야한다하지만배분은멸균조건이달성하기가장어려운위치를포함해야한다. 미생물학적성과의적격성을위해사용된많은생물학적지표들은멸균로드 ( 적재 ) 를통해서미생물의비활성을증명해야한다. 실제경험으로부터다음과같은수의생물학적지표가멸균로드 ( 적재 ) 의적절한프로우파일을제공하는것으로밝혀졌다 : a) 5m3이하의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 적어도 20 b) 5m3과 10m3사이의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 생물학적지표의수가모든추가적인 1m3에대해 2씩증가되어져야한다. c) 10m3이상의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 생물학적지표의수가모든추가적인 2m3에대해 2씩증가되어져야한다. 생물학적성과의적격성은다음의일반적인방법들중의하나를사용하여행해져야한다 ( 5.4.2, 5.4.3, 참조 ). B 방법 A. 생존자곡선구성 EN 550 의 에서기술된방법이가이드로서사용되어질수있다 (5.4.3 의노트참조 ) B 방법 B. 프랙션 - 네거티브 ( 음분수 ) 방법 EN 550 의 에서기술된방법이가이드로서사용되어질수있다. 노트 : 위의방법 A나 B를사용하여노출시간을결정할때, 제품의멸균전미생물학적오염수준에대해서고려되어져야한다. 멸균전미생물학적오염을결정하기위해서사용되어지는방법의정확성은노출시간을결정하기위해이러한방법을사용할때, 또한고려되어질필요가있다. B 방법 C. 반주기방법

39 이방법은, 시간을제외한모든프로세스파라미터를일정하게한상태에서, 산화에틸렌의최소노출시간을결정하는것을포함한다. 이방법에서는생존자는없다. 최소기간을확정하기위해서두가지의추가실험이행해져야한다. 두가지모두생물학적지표로부터어떠한성장도보여서는안된다. 이렇게명시된노출시간은적어도이최소시간을두배로만들어야한다. 생존자가복구될수있는단기간의주기는또한회복기술의정확성을증명하기위해서시행되어져야한다. B.3.5 밸리데이션의인증 [5.5] 밸리데이션보고서는다음을포함하거나참고해야한다 : a) 멸균된제품의세부사항 ( 멸균기에서의포장과로드 ( 적재 ) 패턴을포함 ) b) 멸균기의스팩 c) 커미셔닝데이터 d) 모든성과의적격성시행의물리적, 생물학적기록들 e) 모든게이지와기록등이성과의적격성의시기에눈금이정해졌던표시 f) 앞으로의검토와재평가에대한조항 g) 확인조약서 h) 사용된문서화된절차 i) 훈련매뉴얼과모든관련요원의기록들 j) 공정관리제한을포함하는문서화된운영절차 k) 관리와눈금절차. 밸리데이션프로그램이완료되고나면, 그실험결과는실험보고서로만들어져야한다. 따라서어떤특정멸균기에대한제품 / 포장 / 로드 ( 적재 ) 패턴조합의확인은제조자의품질시스템에지명된사람 ( 들 ) 의승인에의해서검증되어질것이다. B.3.6 리밸리데이션 [5.6] 리밸리데이션은의도하지않은처리변화가나타나지않았다는것을확인하고원밸리데이션보고서가유효함을증명하기위해서행해져야한다. 재확인은리커미셔닝과리밸리데이션의요소들을포함할것이다. 전형적으로리밸리데이션은참조로드 ( 적재 ) 나샘플제품형태를위해서행해질것이다. 그러나만약리커미셔닝과리밸리데이션이처리변화를감지하면, 커미셔닝과성과의적격성은다시행해질필요가있을지도

40 모른다. 이전의밸리데이션및리밸리데이션결과가리밸리데이션계획서를수립하는데있어서고려되어져야한다. 한번의리커미셔닝과리밸리데이션의주기는일반적으로행해진다. 리밸리데이션으로부터나온데이터는최초의것이유지되었다는것을확인하기위해서최초밸리데이션 ( 그리고다른계속된리밸리데이션 ) 의기록과비교되어져야한다. 이비교는밸리데이션및리밸리데이션보고서를위한일반적형식에의해촉진되어진다. 리밸리데이션에서는다음이고려되어져야한다. a) 리커미셔닝은다음을포함한다. - 모든수단의눈금상태의확인 - 챔버누출률실험 (4.5 참조 ) - 증기발생기와멸균제분무기같은관련된부속시스템의성능확인 (5.2 참조 ) - 빈챔버온도프로우파일 (5.2.1 참조 ) - 다음과같은빈챔버에대한물리적성능요소의결정 1) 진공달성률과깊이 2) 조정단계동안에증기의주입에있어서의압력증가 3) 멸균제주입에대한달성률과압력증가 4) 산화에틸렌농도를감시하기위해서사용된다른방법과압력증가와의상관관계 5) 산화에틸렌을제거하기위해서사용되어지는진공달성률과깊이 6) 공기나다른기체의주입에따른압력의증가와압력달성률 7) 5) 와 6) 의반복수와계속되는반복에서의변형 ( 참조 ) - 관리심사와눈금기록 b) 리밸리데이션은다음을포함한다 : - 사전조정기간동안멸균로드 ( 적재 ) 온도와습도프로우파일결정 ( 참조 ) - 조정기간동안멸균로드 ( 적재 ) 온도와습도프로우파일결정 ( 참조 ) - 멸균제노출동안멸균로드 ( 적재 ) 온도프로우파일결정 ( 참조 ) - 다음과같은로드 ( 적재 ) 된챔버를위한물리적성능요소의결정 1) 진공달성률과깊이 2) 조정단계동안에증기의주입에있어서의압력증가 3) 멸균제주입에대한달성률과압력증가

41 4) 산화에틸렌농도를감시하기위해서사용된다른방법과압력증가와의상관관계 5) 산화에틸렌을제거하기위해서사용되어지는진공달성률과깊이 6) 공기나다른기체의주입에따른압력의증가와압력달성률 7) 5) 와 6) 의반복수와계속되는반복에서의변형 ( 참조 ) - 통기기간동안의멸균로드 ( 적재 ) 온도프로우파일과공기나다른기체의유동률의결정 ( 참조 ) - 미생물학적성과의적격성 (5.4 참조 ). B.4 공정관리와감시 [6] 멸균처리의정기적작동을위한절차를문서화하는운영상의명세서가준비되어져야한다. B.4.1 사전조정 사전조정동안의온도와상대습도를감시하기위한참조위치는바람직한조건을달성하기에가장어려운위치가되어야한다. 이러한정기적인감시에대한데이터는제품이멸균을위해서 [ 인쇄불량 ] 되기전에용인성에대해서검토되어져야한다. 사전조정지역에들어가는제품의상온은확인기간동안에명시된최소온도와같거나낮아야한다 (5.3.2 참조 ). 저장조건이밝혀진곳에서는사전조정이전에제품의온도를정기적으로결정해야할필요가없다. 만약극한적인기후조건에서의멸균을위해서이동되어진다면, 사전조정이전에제품의저장을위한특별조항이필요할수도있다. 이로드 ( 적재 ) 패턴과제품의분리는확인동안에결정된것을따라야한다. 각각의멸균로드 ( 적재 ) 에대해서사전조정지역으로부터의입장과퇴장시간은기록되어져야한다. 기록들은저장되어져야하고멸균문서화와관련이있어야한다. 사전조정지역내의모든제품들은그들이멸균문서화와관련될수있도록확인되어져야한다. 사전조정지역은문서화된계획에따라서세척되어져야하고세척기록은저장되어져야한다. 사전조정지역의환경은미생물의오염을최소화하도록통제되어져야한다. 균류의성장을피하기위해서특별한주의가기울여져야한다. 각각의처리된멸균로드에대해서, 사전조정동안의경과시간, 온도, 습도의읽을수있는기록들이보관되어져야한다. B.4.2 조정

42 조정동안의계속되는습도의감시와기록은또한멸균주기의이단계에서추가적인데이터를제공하기위해서사용될수있다. B.4.3 멸균 멸균제주입에서의압력증가는멸균제챔버에서의산화에틸렌농도의간접측정을제공한다. 산화에틸렌농도가멸군처리의효능을바꾸는중요한변수이기때문에, 압력증가가사실은산화에틸렌주입때문이라는것을증명하기위한분리된 2차시스템이제공되어지는것이필수불가결한것으로간주되어진다. 이 2차시스템은다음중하나일수있다 : a) 멸균제공급의무게손실 b) 사용된멸균제의양혹은 c) 챔버내의산화에틸렌농도의직접측정. 직접산화에틸렌기체농축은기체색층분석이나적외선분석에의해서얻어질수있다. 습도의측정으로서챔버수분용량의결정을가능하게할시스템의사용이유리할수있다. 분석방법의정확성이알려져있어야하고분석설비가눈금프로그램에포함되어져야한다 (4.5 참조 ). 정기적인사용을위한많은생물학적지표들은멸균로드 ( 적재 ) 를통해서충분한지표가배치되도록제공해야한다. 정기적인미생물학적감시를위한검증관례는다음과같은수의생물학적지표를사용하는것이다 : 1) 5m3이하의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 적어도 10 2) 10m3이상의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 생물학적지표의수가모든추가적인 1m3에대해 1씩증가되어져야한다. 3) 10m3이상의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 생물학적지표의수가모든추가적인 2m3에대해 1씩증가되어져야한다. 어떤규정된멸균처리의감시를위해선택된생물학적지표의정확한수는얻어지는확인데이터에의존할것이다. 생물학적지표들은검증동안에멸균하기가장어려운곳에발견되어지는위치에배치되어져야한다. 그리고멸균로드 ( 적재 ) 를통하여균등하게배치되어야한다. 생물

43 학적지표들은멸균로드 ( 적재 ) 내에서나, 혹은사전조정이전에, 멸균로드 ( 적재 ) 이내에위치하는시험용디바이스내에배치되어져야한다. 생물학적지표들은멸균로드 ( 적재 ) 로부터제거되어져야하고, 주기가완료되고통기가있기전에가능한한빨리적응되어져야한다. 지연된회복의효과는, 잔류하는산화에틸렌에특정한노출에서, 결정되어져야한다. 노트 : 산화에틸렌에대한요원들의노출에대한몇몇나라들에서존재하는국가규제의존재에대해서주의가기울여진다. 물리적처리스팩을만족하지못하는데원인이되지않는생물학적지표들에대한증가의계속된관찰들은분석되어져야되고그분석은확인이반복되어질필요가있게만들수도있다. 하나의시스템이제품이처리되었는지아닌지에대해긍정적으로확인하기위해서사용되어져야한다. B.5 멸균으로부터제품발매 [7] B.5.1 제품의전통적인발매 전통적인제품발매에있어서, 물리적멸균처리변수와생물학적지표인큐베이션의결과는멸균처리의적합성을평가하기위해서검토되어진다. 물리학적스팩을만족시키는데실패하는것이나생물학적지표의증가는배양이후멸균로드 ( 적재 ) 가검역이되도록배치하게해야하고실패의원인이조사되어져야한다. 조사는문서화되어져야하고제품의출하는부적합제품의통제를위한문서화된절차를준수해야한다. 재검토와부적합제품의처리에대한지시사항은 EN 724에포함되어져있다. 만약물리적멸균처리변수가스팩의최소한계오차아래에있거나실험유기체의성장이관찰되어진다면, 그멸균로드 ( 적재 ) 는그대로발매되어서는안된다제품은재멸균되거나패기처분되어져야한다. 만약어떤멸균로드 ( 적재 ) 가재멸균된다면, 멸균절차는확인되어져야한다 ( 4.2 참조 ). 제멸균을위한제품과포장의적합성과멸균처리의반복된노출의제품기능에대한

44 효과와잔류하는산화에틸렌과반응제품의효과는고려되어져야할필요가있다 ( 4.2 참조 ). 최초멸균의기록들이재멸균기록으로부터유추될수있어야한다. B.5.2 파라메트릭릴리스 [7.2] B 총론 [ ] 명시된한계오차내에서작동하는멸균주기가효과적이고재생산적이라는것이증명되어졌다면, 프로세스파라미터가한계오차내에있다는확인은그주기의적합성의증거로서채택되어진다. 파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 는제품샘플의실험결과나생물학적지표보다는, 물리적계수의측정과평가에기초를둔제품의멸균적합성의선언이다. 멸균처리를강조하는과학은멸균에이젼트에대한노출에있어서의미생물의비활성의동력학을광범위하게이해하는것을요구한다. 산화에틸렌노출의경우에는미생물의비활성에영향을미치는많은요소들이있다. 이러한많은요소의상호관계의결과로, 실지로, 산화에틸렌멸균을위한파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 의시스템의사용은멸균계수의통제와더많은지식을요구한다. 게다가, 멸균로드 ( 적재 ) 의영향력때문에, [ 인쇄불량 ]. 멸균로드 ( 적재 ) 와로드 ( 적재 ) 환경은따라서프로세스파라미터로서간주되어져야한다. 파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 가멸균처리의작동에서정기적으로사용되어질때, 이조항의내용은이표준의 7.1의조항 4를보충하거나수정하는것이다. B 멸균 [7.2.2c)] 에서주어진안내는수정되어서다음과합쳐져야한다. 산화에틸렌노출의기간동안멸균로드 ( 적재 ) 내에서의온도는만약이멸균주기의명시되어진최소온도의 -0 /+3 내에서유지될수있다면만족스러운것으로간주되어진다 ( 그림 B.1 참조 )

45 B 통기 [7.2.2.)] 다음안내는 에추가되는것이다. 확인되어지고, 잘정의되고, 감시된가스제거절차는파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 를사용하는산화에틸렌처리의부분으로서뒤따라야한다. 왜냐하면생물학적감시의사용에관련된지연에대한조건은없기때문이다. 가스제거는멸균기내에서나분리된지역에서행해질수있지만, 두가지의조합이일반적으로사용되어진다

46 B 설비 다음안내는 4.4 에추가되는것이다. 멸균기챔버내에서의조건의동질성은강요된순환에의해서도움을받을수있다. 멸균제순환시스템은순환이비효과적일때를나타내는감시기구가갖추어져있다. 휀이나펌프에 전원 을감시하는기구는충분하지않다요구되는멸균제흐름이관리되어지고있다. B.5.3 정기적인통제와감시 [7.2.4] 다음안내는 6 조항에서제시되어진것에추가되는것이다. 통기동안에온도프로우파일과기체유입은제품이통기로배치되거나통기로부터빠져나오는시간과함께감시되어지고기록되어져야한다

47 부록 C ( 규범 ) 참고문헌 EN 724 비활성의료기기에대한 ISO 의응용에대한안내 EN 품질관리와품질시스템요소 - 안내 EN 의료기기의생물학적평가 - Part 7: 산화에틸렌잔류물 EN 활성 ( 활동의삽입가능을포함하는 ) 의료기기산업에대한 ISO 9001/EN 46001와 ISO/EN 46002의응용에대한안내 EN 1422 의학적목적의멸균기- 산화에틸렌멸균기- 스팩 (CEN/TC 102/WG 6) 90/385/EEC 활성삽입가능한의료기기와관련된구성국가의유사법에대한 1990년 6월 20일의위원회지시 93/42/EEC 의료기기와관련된 1993년 6월 14일의위원회지시

48 의료기기의멸균-EO 멸균밸리데이션및일상관리 (EN 550) (Sterilization of medical devices - Validation and routine control of ethylene oxide sterilization) 서문 이규격은 3가지주요멸균공정및관리과정과관련된일련의규격중하나로간주되고있으며, 그세부내용은다음과같다. EN 550 의료기기의멸균 - 산화에틸렌멸균확인및일상관리 EN 552 의료기기의멸균 - 조사멸균확인및일상관리 EN 554 의료기기의멸균 - 습열에의한멸균확인및일상관리 EN 556 의료기기의멸균 - 의료기기에대한 ' 멸균 ' 라벨부착기준 - 1 -

49 소개 멸균제품 이란생명력있는미생물이없는제품이다. 의료기기에대한유럽표준은, 멸균제품을공급할필요가있을때, 모든원천에의한의료기기의우발적인미생물오염은가능한모든방법에의해서최소화되어야함을요구한다. 그렇더라도, 의료기기에대한품질체계조건을준수한표준제조조건하에서생산된제품들은, 멸균전에, 비록적은숫자라할지라도미생물을가질수도있다. 멸균처리의목적은미생물오염균을비활성화하는것과이로인해비멸균품목을멸균품목으로변형시키는것이다. 의료기기를멸균시키기위해사용되는물리적그리고 / 또는화학적용제에의한미생물의순수배양의비활성화는종종지수관계에근접한다 : 불가피하게, 사용한처리 ( 멸균 ) 의범위에관계없이미생물이생존할정형적인가능성이있음을의미한다. 주어진처리에대해서, 이러한생존가능성은미생물의수와형태에의해서그리고처리 ( 멸균 ) 동안미생물이존속하는환경에의해서결정된다. 멸균처리된아이템들중어떤개수의균을가진임의의어떤아이템의무균 (sterility) 은보증될수없으며, 처리 ( 멸균 ) 된아이템들의균수의무균 (sterility) 은그균수 (population) 에서비멸균아이템이존재할가능성으로정의된다. 이가능성에의해취한수치는다른곳에명시된다 (EN 556참조 ). 그러나이규격에규정된원칙들은언급된가능성과무관하게적용된다. 의료기기의디자인 / 개발, 제조, 설치및서비스에대한품질시스템요구사항들은 ISO 13485에나타나있다. ISO 13485에따라, 만약뒤이은검사와시험으로그결과가완전히확인될수없을경우그공정은, 스페셜프로세스 ( 특수공정 ) 으로정의된다. 제품의검사와시험으로프로세스효력이확인될수없기때문에멸균 (sterilization) 은특수공정의한예이다. 이와같은이유로, 멸균공정은사용전에밸리데이션돼야만하고, 일상적으로모니터링 ( 감시 ) 되어야하고그리고장비가유지되어야한다. 올바로밸리데이션되고그리고세밀히관리된멸균공정의조사 ( 照射 ) 가제품의무균 (sterile) 과의도된사용에적합함을신뢰성있게보증할유일한요소가아님을알아야한다. 또한, 수입원자재들그리고 / 또는부품들의미생물학적상태 ( 바이오버든 ), 그들의뒤이은보관을포함한여러요인들그리고제품이제조, 조립및포장되는환경관리에주의를기울여야한다. 이규격의목적은의료기기를멸균하는사람들이수행하는 E.O( 산화에틸렌 ) 멸균 - 2 -

50 공정들및절차들의밸리데이션및일상관리를표준화하는것이다. 멸균절차들의밸리데이션은멸균장비가적절한스팩 ( 사양 ) 에적합함을전제로한다. 이규격은 E.O가스에의한멸균의밸리데이션및일상적인감시를위한요구사항을포함한다. 이규격의사용에관한지침은부록 B에있다. 노트 : 요구사항들은적합여부가관찰되어진다는점에서이표준의의무부분이된다. 첨부 B에주어진지침은의무적이지않으며심사원들을위한체크- 리스트로제공되지않는다

51 1. 적용범위 1.1 이표준은산화에틸렌을사용한의료기기멸균의개발, 밸리데이션, 프로세스관리및감시를위한요구사항을규정한다. 1.2 이표준은제조의모든단계를관리하기위한품질보증체계를기술하지는않는다. 노트 : 멸균공정을포함해서제조의모든단계를관리하는품질체계에대한규격에주의를기울여야한다. 제조동안의완전한품질체계를갖는것은이표준의요구사항이아니나, 그러한체계의특정요소들이요구되어지고이들이본문의적절한위치에서규범적으로참조된다. 1.3 이표준은운용자의안전을다루지않는다. ( 노트를참조하시오 ). 노트 : 산화에틸렌은독성, 가연성이고폭발성이다. 산화에틸렌을다루는데대한그리고사용되는공장에대한안전요건을규정하는국가규정에주의를기울여야한다. 1.4 이표준은의료기기내에있는잔류하는산화에틸렌의수준을다루지않는다. 노트 : 의료기기내에존재하는산화에틸렌잔류량의수준을명시하는국가표준에주의를기울여야한다. 2. 참고규격 이표준은날짜가적혀있거나혹은적혀있지않은참조로, 다른간행물의조항을합동한다. 이참고들은본문의적절한장소에서인용되며그간행물은이후에목록된다. 날짜가적힌참조물의경우, 차후의수정이나또는개정은, 수정이나개정에의해그것에합동될경우에만이표준에적용한다. 날짜가적히지않은참조문에대해서는그간행물의최신판이적용된다. EN 556 멸균의료기기표시에대한요구사항 EN 멸균기를시험하기위한생물학적시스템 파트 2: 산화에틸렌멸균기에사용할시스템 - 4 -

52 EN 제품에있는미생물의개체수의계산 파트 1: 요구사항 ISO 13485:2003 품질경영시스템 - 의료기기품질경영시스템 3. 정의 이표준의목적을위해서, 다음의정의가적용된다. 3.1 통기 (aeration): 멸균공정의일부로서에틸렌옥사이드그리고 / 또는그반응물이미리정한수준까지의료기기로부터없어지는과정. 노트 : 이것은멸균기내에서그리고 / 또는별도의챔버나방에서수행될수있다. 3.2 바이오버든 ( 생균수 ): 제품그리고 / 또는포장 ( 패키지 ) 의생명력있는미생물개체수 3.3 BI( 생물학적지시자 ) : 1 차포장내에저장된접종된캐리어 3.4 챔버 : 제품을채우는멸균기의밀폐된에어리어 3.5 커미셔닝 : 장비가그사양에맞게제공되었고그리고설치되었으며운용지침에따라가동되었을때미리정해진한계내에서작동한다는증거를얻고문서화하는것. 3.6 컨디셔닝 : 멸균제를투입하기전에, 멸균로드 ( 적재물 ) 전체에미리정해진온도와상대습도를이르게하기위한멸균사이클내의제품처리. 노트 : 멸균주기의이부분은기압이나진공상태에서행해질수도있다 ( 프리컨디셔닝참조 ) 3.7 주기완료 (cycle completion): 멸균로드 ( 적재 ) 가챔버에서제거될준비가된멸균주기의완료후시간. 3.8 D-값 ; 십진감소치 : 명시된노출조건하에서테스트유기체의 90% 를확실하게비활성화시키는데필요한시간 ( 분으로표시 ) 또는방사 ( 이라디에이션 ) 도스 ( 킬로그래이로 표시 ) - 5 -

53 3.9 노출시간 (exposed time): 멸균챔버가명시된온도, 멸균제농도, 압력, 습도에서유지되는시간 3.10 플러싱 (flushing): 다음중하나에의해멸균로드 ( 적재 ) 와챔버로부터남은멸균제가제거되는절차 ; a) 챔버에여과된공기혹은비활성가스를채우고빼기를여러번반복한다 ; 혹은 b) 로드 ( 적재 ) 와챔버를통한여과된공기나활성이없는가스의계속된통과 3.11 접종된캐리어 : 한정된숫자의명시된미생물이집어넣어진보조물 의료기기 : ISO 에있는정의참조 3.13 파라메트릭릴리스 : 샘플테스팅혹은 BI( 바이오-인디케이터 ) 결과를기초하기보다는물리적프로세스 ( 공정 ) 데이터에기초한제품의 무균 선언 퍼포먼스퀄리피케이션 ( 성과적격성확인 ): 장비가커미셔닝한대로프로세스 ( 공정 ) 스팩에따라운용될때합격품을생산할것이라는증거를얻고문서화하는것 프리컨디셔닝 : 멸균주기이전에, 멸균로드 ( 적재 ) 전체에미리정한온도와상대습도에이르기위한제품의처리 ( 컨디셔닝참조 ) 프리컨디셔닝에어리어 : 프리컨디셔닝이일어나는챔버나방 3.17 시험용디바이스 (PCD_Process Challenge Device): 멸균될상품에서멸균제 ( 들 ) 에최악의 ( 멸균하기에가장힘들 ) 조건을모의한대상. 노트 1 : 이기구는멸균제가도달하기가장어려운장소에 BI가배열되도록구성되어진다. 이시험용디바이스의디자인은멸균되어질상품종류와멸균절차에따라다르다. BI( 바이오-인디케이터 ) 는 PCD의기능을간섭해서는안된다. 노트 2 : 어떤시험용디바이스 (PCD) 에서는접종된매개체가 BI의장소에서사용될수있다 제품적합성 / 양립성 : 제품에해로운영향을미치지않고의도된결과를얻는멸균사이클의능력

54 3.19 참조적재 (reference load): 멸균될제품들의가장어려운조합을나타내기위해만든로드 ( 적재 ) 3.20 입증된확립된밸리데이션을확인하기위한문서화된절차 방 (room): 한번에멸균기보다더많은제품을수용할수있는밀폐된지역 멸균제투입단계 (sterilant injection stage): 멸균제를처음으로챔버에투입하기시작해서세트오퍼래이팅압력이도달되는때면언제나 ( 투입이 ) 끝나는단계 ( 스테이지 ) 3.23 멸균제투입시간 : 멸균제투입단계의기간 3.24 멸균제제거시간 : 멸균주기의한부분으로서, 여기서는기체산화에틸렌을챔버와멸균로드 ( 적재 ) 로부터제거하지만반드시개별제품들로부터제거되지는않는다 ( 또한통기를참조하시오 ) 멸균 (sterile): 살아있는미생물이없는의료기기의상태 (EN 556 을참조하시오 ) 멸균주기 (cycle): 멸균을목적으로멸균기에서행해지는자동연속작동단계들. 노트 : 산화에틸렌멸균에서, 밀봉된챔버내처리는컨디셔닝 ( 만약사용되어진다면 ), 산화에틸렌노출, 산화에틸렌의제거및플러싱 ( 만약사용되어진다면 ) 으로구성된다 멸균로드 ( 적재 ): 멸균챔버에서동시에멸균되어지거나멸균된상품들 (goods). 노트 : 멸균로드 ( 적재 ) 는한개이상의제조배치혹은로트를포함할수도있다 사용가능한멸균기챔버크기 : 고정형혹은이동형파트들 ( 적재유닛, 빨레트등 ) 에제한되지않고, 그결과로서멸균로드 ( 적재 ) 를수용하는멸균기챔버내부의공간 노트 : 이것은대체로높이, 넓이와깊이로표현되어진다 밸리데이션 : 어떤공정이미리정한스팩에시종일관하게적합할것임을보이기위해요구된데이터를얻고, 기록하고그리고해석하기위한문서화된절차

55 노트 : 산화에틸렌멸균에있어서, 밸리데이션은커미셔닝과퍼포먼스퀄리피케이션 ( 성과적격성입증 ) 으로구성된총체적인프로그램으로간주된다. 4. 총론 (General) 멸균될의료기기는그들의바이오버든 ( 생균수 ) 이일관성있게낮다는것을보장하는조건하에서제조되어야한다 (EN 556을참조하시오 ). ISO 13485를준수하는품질시스템을채택하는것은이요구사항을만족한다. 이표준에의해서요구되어진문서화된절차 (procedures) 와지침 (instructions) 은효과적으로실행되어져야한다. 문서와기록은지정인에의해검토되고승인되어야한다. 4.1 직원장비의유지, E.O 멸균의밸리데이션및일상관리그리고제품의릴리스 ( 무균선언 ) 를위한책임은 ISO 13485의관련조항들에서규정하는바와같이유자격자에게주어져야한다. 4.2 공정 ( 프로세스 ) 개발및제품적합성 새로운혹은변화된제품, 포장, 적재패턴과멸균공정의소개에앞서, 밸리데이션될프로세스가정의되고문서화돼야한다. 이전에밸리데이션된제품, 포장혹은적재패턴과유사함을나타낸다는것은이요구사항을만족하는것으로간주되어질것이다. 어떠한유사함의증거도문서화되어야한다 제품과포장은공기의제거와증기및산화에틸렌의유입이가능하게디자인되어야한다. 멸균이가장어려운제품내의위치는식별되어야한다 명시된멸균공정이제품과그포장의완전한기능에어떠한영향도미치지않는다는것이증명되어야한다 만약재멸균이허용되어지면, 그처리의영향도평가되어져야한다. 4.3 프로세스 ( 공정 ) 프로세스는프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝, 멸균, 및통기를포함해야한다

56 4.3.1 프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝 ( 사전조정그리고 / 또는조정 ) 프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝처리들은적재 ( 로드 ) 내의명시된온도와상대습도를얻기위해명시된시간동안관리된조건하에서수행돼야한다. 프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝동안습도는프리컨디셔닝에어리어와멸균기로각각스팀을공급함으로써생성돼야한다 멸균주기 멸균주기는다음을포함한다 : - 공기제거 (air removal) - 컨디셔닝 ( 조정 )( 사용되어진다면 )(conditioning)(if used) - 멸균제투입 (sterilant injection) - 노출시간동안명시된조건의유지 (maintenance of specified conditions for the exposed time) - 멸균제제거 (sterilant removal) - 플러싱 ( 사용되어진다면 )(flushing)(if used) - 대기압식공기주입 (air admission to atmospheric pressure) 통기제품은정해진기간동안통기를위해서명시된조건아래에서유지되어야한다.( 5.3.4를참조하시오 ) 노트 : 통기는멸균기나분리된챔버나방내에서행해질수있다. 4.4 장비 컨디셔닝에어리어, 멸균기및통기 ( 에어래이션 ) 에어리어를포함해서 E.O 멸균에사용되는장비의스팩 ( 사양 ) 은문서화돼야한다 사용전과사용중에멸균제의저장을위해서사용되어지는조건들은그품질과성분이스팩 ( 사양 ) 내에있음을보증해야한다. 4.5 교정 (calibration) 멸균공정의밸리데이션일상관리를위해사용된모든제어, 지시및기록계기들 (instruments) 의교정을위한효과적인시스템이수립되고, 문서화되고그리고유지돼야한다. 이시스템은 ISO 13485의요구사항을만족해야한다

57 4.6 정비 ( 유지 )(maintenance) 예방정비가문서화된절차에따라서계획되고수행되어야한다. 각각의계획된보수업무와행해질빈도는명시되고문서화되어야한다 장비 (4.4.1 참조 ) 는모든보수업무가만족스럽게완료되고기록되어질때까지는의료기기를처리하기위해사용되어서는안된다 정비기록들은 ISO 에서명시된대로보존되어져야한다 정비계획 (scheme), 정비절차와정비기록들은정기적으로지정된사람에의해서검토되어져야한다.(4.1을참조하시오 ). 5. 밸리데이션 5.1 총론 밸리데이션을위한절차들이문서화되고각밸리데이션에대한기록들은보존되어야한다. 5.2 커미셔닝커미셔닝은프리컨디셔닝 ( 사용되었다면 ), 멸균및통기장비에대한설비스팩이만족됨을증명한다. 커미셔닝은멸균공정을통제하고, 지시하고, 기록하기위한모든계기의교정으로시작한다. 5.3 퍼포먼스퀄리피케이션 ( 성과적격성증명 ) - 피지컬 ( 물리적 ) 물리적성과적격성증명은이전에확인된제품, 포장, 로드 ( 적재 ) 패턴조합과유사하다는것이증명되지않는한, 새롭거나혹은수정된제품, 포장, 설비나공정- 파라미터들이소개되는대로행해져야한다. 이유사함의증명은문서화되어야한다 물리적성과적격성증명에사용된제품은멸균을위해서일상적으로행해지는것과동일한방법으로포장되어야한다

58 5.3.3 ( 만일사용된다면 ) 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 으로부터의로드 ( 적재 ) 의제거와멸균주기의개시사이의최대경과시간이설정되고문서화되어야한다 물리적성과적격성증명은다음을나타내야한다 : a) 정해진프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 시간의마지막에, 멸균로드 ( 적재 ) 의모든파트들이프리컨디셔닝스팩에문서화된온도와습도내에있어야한다는것 ; b) 습도와증기투여에따른압력의증가간의상관관계 ; c) 멸균기챔버로멸균제를투입시, 멸균로드 ( 적재 ) 의모든부분들이멸균공정스팩에문서화된온도와습도범위내에있어야한다는것 ; d) 멸균공정스팩에문서화된물리적조건들이멸균로드 ( 적재 ) 를전체에도달되어지고전노출시간동안유지되어진다는것. e) 기체멸균제가멸균기챔버에투입되어진다는것. f) 멸균로드 ( 적재 ) 의모든부분에서의명시된통기온도의도달 잔류하는산화에틸렌의수준과문서화된절차에따른통기후의반응물은통기후의수준이명시된제한량보다낮다는것을증명하도록정해져야한다. 5.4 성과적격성증명 -미생물학적 미생물학적성과적격성증명은만약이전에확인된제품, 포장, 로드 ( 적재 ) 패턴조합과유사하다는것이증명되지않으면, 새롭거나혹은수정된제품, 포장, 설비나프로세스파라미터가소개되는대로행해져야한다. 이유사함의증명은문서화되어야한다 미생물학적성과적격성증명은제품의멸균을위한처리의적절성을산화에틸렌 멸균을위한지표의비활성에의해서증명해야하고, EN 를준수해야한다. 이들지표들은명시된멸균주기의적용에있어서, 멸균을위해명시된조건이만족되어지도록정기적으로사용되어지는것보다치명성을덜옮기도록선택된멸균주기조건들아래에서전체멸균로드 ( 적재 ) 중대표적인위치에배치되어져야한다 미생물학적성과적격성증명에사용된제품은멸균을위해서정기적으로제공되어질때의것과동일한방법으로포장되어져야한다

59 5.4.4 제품의모의실험을위해고안된시험용디바이스가산화에틸렌멸균을위한지표와공동으로정기적인감시를위해사용되어지는것이라면, 그시험용디바이스의적합성은미생물학적성능증명의부분으로서증명되어져야한다 산화에틸렌멸균에대한지표는사전조정이전에멸균로드 ( 적재 ) 내에위치되어져야하고, 만약사용되어진다면, 멸균주기동안에위치를유지해야한다 제품의바이오버든 ( 생균수 ) 은 EN 에서명시된대로설정되어져야한다. 5.5 밸리데이션의인증 ( 서티피캐이션 ) 밸리데이션보고서는문서화되어야한다. 이보고서는보고서를준비하고, 검토하고승인하도록지정된사람들에의해서서명되어야한다. 이확인보고서는 ISO 13485에명시된대로보존해야한다 이확인보고서는산화에틸렌멸균공정을위한문서화된스팩을담고있거나참조를해야한다. 이스팩은다음에대한값이나허용오차뿐만아니라로드 ( 적재 ) 환경의세부사항을포함해야한다. a) 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ), 만약사용되어진다면 (4.3.1 참조 ) - 시간, 온도, 습도 - 프리컨디셔닝에들어가도록허용된제품의최소온도 - 프리컨디셔닝에어리어내의적재패턴및제품의분리 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도 - 프리컨디셔닝으로부터로드 ( 적재 ) 의제거와멸균사이클개시사이의최대경과시간 b) 컨디셔닝 ( 조정 ), 만약사용되어진다면 (4.3.1 참조 ) - 만약사용되어진다면, 성취하기위해취해지는최초진공수준과시간 ; - 진공하에서의유지시간 ; - 시간, 온도, 압력및습도 ; - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도

60 c) 멸균 - 멸균제주입압력증가, 멸균제주입시간및최종압력 ; - 적어도다음중하나를사용한압력에서의증가와는독립적으로결정되는산화에틸렌농도 ⅰ) 사용되어진멸균제의무게 ; ⅱ) 사용되어진멸균제의용량 ; ⅲ) 챔버환경의직접분석. - 챔버온도 ; - 노출시간 ; - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도. d) 통기 (aeration) - 시간과온도 ; - ( 어느것이든 ) 챔버나방내의압력변화 (4.3.3참조); - 공기나다른기체의변화율 ; - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도. 5.6 리밸리데이션 5.61 밸리데이션과뒤이은리밸리데이션데이터는정해진간격으로재검토되어져야하고리밸리데이션이요구되어져야하는지여부가결정되고문서화되어야한다. 밸리데이션및리밸리데이션데이터의재검토에대한절차들이문서화되어야하고리밸리데이션의기록은보존되어져야한다 리밸리데이션보고서는문서화되어야한다. 이보고서는오리지널밸리데이션보고서를재검토하고승인했던동일한부서 / 조직에의해지정된사람들이서명해야한다. 6. 공정관리및감시 6.1 멸균공정스팩이지켜졌음을증명하기위해서각멸균로드 ( 적재 ) 에대한데이터가기록되고보존되어야한다. 이들데이터는적어도다음을포함해야한다.: - 명시된조건들을맞추기에가장어려운위치에서모니터링하고기록한프리컨디셔닝에어리어내의온도와습도 ( 만일프로컨디셔닝이사용된다면 );

61 - 각멸균로드 ( 적재 ) 의, 프리컨디셔닝개시시간및프리컨디셔닝에서로드 ( 적재 ) 를제거한시간 ( 만일프리컨디셔닝이사용된다면 );; - 각멸균로드 ( 적재 ) 의, 멸균사이클의개시시간 ; - 챔버내의대표적인위치에서측정한멸균주기동안의챔버내온도및압력 - 기체멸균제가멸균기챔버에주입되었다증거 ; - 사용된산화에틸렌의양이나챔버내산화에틸렌농도의측정 ; - 노출시간 ; - 통기동안 ( 만일사용된다면 ) 시간, 온도, 압력변화 ( 어떤것이든 ) 그리고 / 또는공기공급오퍼레이션 ; - 산화에틸렌멸균을위한시험인디케이터들의결과 (6.3 참조 ) 6.2 모든기록들은 ISO 에명시된대로보존해야한다. 6.3 멸균공정을감시하기위해서사용되는대멸균용인디케이터들, 리커버리미디어 ( 회수배지 ) 와컬쳐 ( 배양 ) 조건들은 EN 866-2를준수해야한다. 6.4 명시된간격으로바이오버든 ( 생균수 ) 은 EN 에서명시된대로개산되어야한다. 7. 멸균으로부터제품릴리스 ( 무균선언 ) 7.1 제품의전통적인릴리스 특정한멸균로드 ( 적재 ) 를위해사용된멸균공정을확인된것으로나타내기위한기준이문서화돼야한다. 그기준은다음을포함한다 : a) 멸균주기를위해서명시된물리적파라미터들과의적합 ; b) E.O 멸균에프로세스된어떤인디케이터로부터도인큐베이션 ( 배양 ) 후테스트올거니즘 ( 미생물 ) 의성장없음 아래의경우어느것이든, 부적합한것으로서간주되어지고 ISO 13485에서명시되어진대로다루어져야한다. a) 물리적주기변수가문서화된허용오차밖에있다 : 혹은 b) E.O 멸균을위해프로세스된인디케이터들의어떤배양이시험유기체 ( 미생물 ) 의성장을보인다 (6.3 참조 )

62 7.2 파라메트릭 ( 매개변수 ) 릴리스 노트 : 이하부조항의내용은만약파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 가멸균공정에서일상적으로사용되어진다면이표준의절 4에서 7.1 까지의조건을보충하거나수정한다 성과적격성증명-미생물학적 총론 다음의요구사항이이표준의 5.4 에서명시된것들에더하여주어진다. 미생물학적적격성증명은방법 A( 참조 ) 나방법 B( 참조 ) 에의한주기의치명성을결정함으로해서수행된다. 만일완전한피지컬퍼포먼스퀄리피케이션을함으로서, 동일한공장에서동일한프로세스파라미터들을내는다른멸균챔버들이이멸균공정에사용되어진다면, 이멸균챔버들은다음중하나로퀄리피케이션 ( 적격성증명 ) 되어야한다 : a) 원래의멸균기챔버와같은방법으로 ; 혹은 b) 요구되는수준의생물학적치명상의도달을증명하는축소된미생물학적퍼포먼스퀄리피케이션을이용해서 방법 A. 생존자곡선구성 (survivor curve construction) 멸균주기의치명성은생존자의직접계산을통한생존자곡선의구성에의해서결정되어져야한다. 적어도 5개의지점에서, 시간을제외한모든다른프로세스파라미터를상수로두고, 산화에틸렌에분류된노출시간들을채택하는것이생존자곡선에포함되어야한다. 최초의카운트 ( 예, 생존자곡선에서시간제로 ) 가멸균제주입이전에모든단계의멸균주기에노출되어진산화에틸렌멸균에대한지표에대하여설정되어져야한다. 실험유기체의생존의명시된가능성에도달하기위해요구되어지는노출시간이계산되어져야한다 방법 B. 프랙션-네거티브 ( 음분수 ) 방법 (fraction-negative method) 산화에틸렌멸균에대한지표들은시간을제외한모든프로세스파라미터를상수로두고산화에틸렌에대한분류된노출량에노출되어져야한다. 노출이후, 산화에틸렌멸균에대한지표들은적절한배지 (culture media) 에직접담근후에실험되어져야한다. 인큐베이션후어떠한성장도보이지않음을보이면서, 산화에틸렌멸균에대한지표들은그비율로서계산되어져야한다. 다음과같이최소한 7 노출시간이사용되어져야한다

63 a) 적어도하나의노출시간후에, 모든실험은성장을나타낸다. b) 적어도 4 노출시간들후에이실험들의부분들이성장을나타낸다 (quantal 지역 ). 그리고 c) 적어도 2 노출시간후에는어떠한성장도관찰되지않는다. D-벨류 ( 값 ) 가이표준의첨부 A에서명시된방법을사용하여얻어진결과로부터계산되어져야한다. 실험유기체의생존의명시된가능성에도달하기위해요구되어지는노출시간이이 D-벨류 ( 값 ) 로부터계산되어져야한다 밸리데이션의써티피캐이션 이표준의 에서명시된조건은다음과교체된다. 밸리데이션보고서는산화에틸렌멸균공정을위한문서화된스팩을담고있거나참조해야한다. 이스팩은다음에대한값이나허용오차뿐아니라로드 ( 적재 ) 환경의세부사항을포함해야한다. a) 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ), 만약사용되어진다면 (4.3.1 참조 ) - 시간, 온도, 습도 - 사전조정에들어갈수있도록하는제품의최소온도 - 사전조정지역내에서의적재패턴및제품의분리 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도 - 사전조정으로부터의로드 ( 적재 ) 의제거와멸균주기의개시사이의최대경과시간 b) 컨디셔닝 ( 조정 ), 만약사용되어진다면 (4.3.1 참조 ) - 만약사용되어진다면, 성취하기위해취해지는최초진공수준과시간 ; - 진공하의유지시간 ; - 시간, 온도, 압력및습도 ; - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도 c) 멸균 - 멸균제주입압력증가, 멸균제주입시간및최종압력 ; - 적어도다음중하나를사용한압력에서의증가와는독립적으로결정되는산화에틸렌농도 : - 챔버온도 ;

64 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도. - 노출시간 ; d) 통기 - 시간과온도 ; - ( 어느것이든 ) 챔버그리고 / 또는방내에서의압력변화 (4.3.3참조); - 공기나다른기체의변화율 ; - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도 리밸리데이션 다음요구사항은이표준의 5.6 에서제시된것에더해지는것이다. 멸균공정의리밸리데이션은미생물학적리퀄리피케이션 ( 재증명 ) 을포함해야한다 일상관리와감시 이표준의 6.1 에서명시된조건들은다음으로교체되어진다. 멸균처리스팩이지켜졌다는것을증명하도록각멸균로드 ( 적재 ) 에대한데이터가기록되어지고보존되어져야한다. 이들데이터는적어도다음을포함한다 : - 명시된조건에도달하기에가장어려운위치로부터감시되고기록되어진프리컨디셔닝지역내에서의온도와습도 ( 만일사용된다면 ); - 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 동안의멸균로드 ( 적재 ) 내의온도 ( 만일사용된다면 ); - 각멸균로드 ( 적재 ) 의프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 에서멸균로드 ( 적재 ) 의개시와제거시간 ( 만일사용된다면 ); - 각멸균로드의멸균사이클개시시간 ; - 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 으로부터의멸균로드 ( 적재 ) 의제거와멸균주기의개시사이의경과시간 ( 만일사용된다면 ); - 멸균주기동안의멸균로드 ( 적재 ) 내의온도 ; - 직접측정에의한컨디셔닝 ( 조정 ) 동안의습도 ( 만일사용된다면 ); - 멸균주기동안의챔버내에서의압력 ; - 최소 2 지점으로부터의챔버내에서의온도 ; - 기체로된멸균제가멸균기챔버에주입되었다는것의증거 ; - 직접분석에의해결정된챔버내에서의산화에틸렌의농도 ; - 노출시간 ;

65 - 시간, 온도, 압력변경들및통기동안의공기공급의운용 ( 만일사용된다면 ); - 멸균주기동안순환 (circulation) 시스템이작동되었다는표시 (indication)( 만일사용된다면 ); 이표준의 6.3에서명시된조건은파라메트릭릴리스가사용되어질때는적용되지않는다. 6.2와 6.4에서명시된조건들이적용된다 제품릴리스 이표준의 7.1에서명시된조건들은만약파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 가사용되어질때는적용되지않는다. 만약멸균사이클변수가가문서화된오차한계외에있다면, 제품은부적합한것으로서간주되어지고 ISO 13485에명시되어진대로다루어져야한다 :

66 부록 A ( 규범 ) 미생물학적성과적격성증명방법 B를사용한 D-값계산방법 (Method for calculating D-values using microbiological performance qualification method B) 노트 1 : 이부록에주어진미생물학적성과적격성증명방법 B를사용한 D-값계산의세부내용은 Pflug, I J 와 Holcomb, R G 1) 에의해서기술된방법에기초한다. 이표준의 을준수하는방법 B의이행은다음과같은데이터를생성할것이다. 멸균제에의노출시간 노출된실험샘플의수 성장을보이지않은실험샘플의수 t1 n1 0 t2 n2 r2 t3 n3 r3 t4 n4 r4 t5 n5 r5 t6 n6 n6 t7 n7 n7 노트 2 : t1은멸균제에대한최소노출시간이고모든실험샘플은성장을보여준다. t2에서 t5까지의노출제의노출의시간들은 quantal( 퀀탈 ) 지역에서노출시간을증가시키고있다. 노출시간 t6과 t7은모든실험샘플이성장을보이지않는 2개의노출시간이다. t1 에서 t6 의멸균제에의노출시간에대해서, x 와 y 요소들은다음과같이계산된다. xi = ti + ti yi = ri + 1 ni ri ni 1) Pflug, I. J. 와 Holcomb, R. G., 멸균, 멸균, 저장상에서의미생물의열파괴의원칙들, 3 판 (1983) ed S S Block, -- Lee 와 -- Febiger, Philadelphia

67 노트 3 : t1 에서, 모든실험샘플들은선장을보였고그래서 yi= ri+1/ni+1 이다. 위의 xi와 yi의계산된수초로부터, 수치 ui가다음과같이각각의노출시간에대해서계산될수있다 : ui= xi yi. 한실험샘플로부터의무-성장에도달하기위한평균시간인 u가 t1에서 t6까지의각각의노출시간에대한 ui의합으로써계산되어질수있다 : i=6 u = ui i=1 평균 D- 값은다음의방정식으로부터계산될수있다 : D = u log 10 N 0 식에서 No= 실험샘플당유기체의최초접종물. 이방법을사용하여멸균기간을계산하기위한목적으로, D에대한 95% 신뢰도인 Dcalc가사용되어져야한다. 이것은다음방정식으로부터계산될수있다 : Dcalc= D + 2 V 식에서 V는다음과같이얻어질수있다. i=6 a = 0.25 (t i+1 - t i-1) 2 i=2 ri(ni - ri) { ni } 2 (ni - 1) 그리고, V = a { lnn 0 }

68 부록 B ( 규범 ) EN 550 의응용에관한지침 (Guidance on the application of EN 550) B.1 소개 노트 : 이안내는 EN 550 의준수를평가하기위한점검표로서의도된것은아니다. 이안내는명시된조건을준수하기에적절한것으로써받아들여지는방법뿐만아니라설명을제공한다. 이안내는 EN 550의일관된이해와실행을얻는데도움을준다. 이안내에서제시된것이아닌다른방법들도사용될수있다. 그러나이러한방법들은 EN 550의요구사항에대한적합을성취하는데있어효과적인것으로증명될필요가있다. 이첨부에서제공된지침은이표준에있는요구사항의실행을도울뿐아니라, EN 550의더나은이해의제공을목적으로한다. 주어진지침은속속들이규명해내는것으로의도된것이아니라, 주의가기울여져야하는중요한요소들을강조하기위해제공된다. 이것은어떻게조건을만족시키는지의예시를제공하고, 같은목적을달성하는다른방법들이동시에받아들여질수있음을인식한다. 이것은또한어떻게조건을만족시키는지에대한일반적인충고를제공하고, 의료기기의멸균에익숙하지않은사람들에게는확실하지않을수도있는조건들에대한관심을끌어낸다. 이부록에서구체적으로적용되는지침에대한이표준에서의절들은꺽쇠괄호안에있는관련절의수에의해서표시되어진다. B.2 총론 [4] 노트 : 의료기기의제조에있어서완전한품질시스템을가지는것이 EN 550의조건이아니라고해도, 어떤요소들은요구되어지고그리고어떤것들은 EN 550의적절한곳에인용된다. 제조자들은제조과정의미생물의통제가최종제품멸균 (sterility) 보증의중요한부분이라는것을인식해야하고완전품질시스템의실행을고려하도록권고받는다. 적절한모델은 ISO 13485로서대표된다

69 B.2.1 직원 [4.1] 다양한수준으로직원들에게요구되는자격, 훈련, 경험의수준은행해지는활동에달려있을것이다. 품질보증의종합적인시스템의부분으로서의훈련에대한일반적인안내는 ISO 13485에제시되어있다. 다음과같은책임을가지고있는직원은특별한자격과훈련을필요할수있다 : - 미생물학적실험 ; - 설비의설치 ; - 설비관리 ; - 물리적성과의적격성확인 (physical performance qualification); - 일상멸균기운용 ; - 검교정 - 공정디자인 ; - 장비스팩 ( 사양 ) B.2.2 프로세스개발과제품적합성 [4.2] 특정의료기기에대한멸균프로세스의개발은그의료기기에효과적이고호환성이있는프로세스를설정할필요가있다. 따라서멸균프로세스를확인하고최적화하는실험을포함하여제품적합성에대한최초의조사가제품이디자인단계에있을동안에시행될수있다. 노트 1 : 의료기기의설계를포함하는품질시스템의조건들은 ISO 13485에명시되어있다. 비활성의료기기와활성의료기기에대한품질시스템의응용에대한안내는 EN 724와 EN 61272에제시되어있다 ( 첨부 C 참조 ). 산화에틸렌멸균프로세스동안에, 제품들은진공이나압력변화, 높은온도와습도변화와같은환경적인압력에놓이게될수있다. 제품은또한산화에틸렌과희석가스에반응할수도있다. 제품설계는기능과안전성이예기된수준의멸균조건에노출됨으로해서손상받지않는다는것을보장해야한다. 게다가, 높은습기량과압력변화는결과로서일어나는완전성의손실로포장봉합력에영향을미칠수도있다. 의료기기를위해사용되는멸균공정의선택은그공정의효능에영향을미치는모든요소를고려해야한다. 다음과같은것들이고려되어질수있다 :

70 - 멸균설비의가용성 ; - 가능한멸균설비내에서얻어질수있는조건의범위 ; - 다른제품에이미사용되고있는멸균공정 ; - 잔류산화에틸렌및그반응물의수준에대한조건들 - 공정 ( 프로세스 ) 개발실험의결과. 처리개발실험은많은요소로구성될수있다 : - 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 동안온도와습도의명시된조건에도달하기위해서요구되어지는시간의결정 ( 만약사전조정이사용되어진다면 ); - 멸균공정의변수에대한한계 (limits) 의결정 (4.3과 B.2.3 참조 ) - 제품에대한바이오버든 ( 생균수 ) 의평가, 이평가에서바이오버든 ( 생균수 ) 에의해멸균주기에나타난문제들이정해져야하고, 성과의적격성과일상감시 ( 모니터링 ) 를위해사용되어질 BI의적합성도확인되어야한다 ( 노트참조 ). - 산화에틸렌과반응에따른부산물이 EN 에서설정된수준이하가되도록하기위해서충분히기체를빼도록하는명시된조건에서의최소통기시간의확정 노트 2 : 바이오버든 ( 생균수 ) 평가에대한안내나조건들은 EN 에제시되어져있다. 공정개발활동의결과로서멸균공정이정의될수있다. 이멸균공정의적절성은성과적격성연구 ( 퍼포먼스퀄리피케이션스터디 ) 에서증명되어진다 ( 5.3과 B.3.3 과 B.3.4 참조 ). B.2.3 프로세스 [4.3] B 프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝 ( 사전조정그리고 / 또는조정 ) [4.3.1] E.O를사용한비활성에대한미생물의저항은수분함유량에의해서영향을받는다. 이러한이유로, 미생물이갖는수분함량과주변의조건들을같게하기위해제품이노출되는대기의습도를통제하고감시하는것을기본으로한다. 멸균주기를시작하기에앞서, 규정지어진온도와습도에서제품을사전조정 ( 프리컨디셔닝 ) 하는것은일반적이다. 그러한사전조정은멸균주기의시간을줄일수있다. 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 지역은조립과포장지역과는분리되어져야한다

71 프리컨디셔닝은멸균챔버에서멸균주기이전에수행될수있으나, 멸균주기의일부가아니며, 이러한목적을위해별도의프리컨디셔닝에어리어를사용하는것이가장일반적이다. 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 지역은쉽게청소할수있어야내구성이있어야한다. 프리컨디셔닝에어리어의디자인과구성은다른멸균로드 ( 적재 ) 의분리와식별을위한설비와제품과직원의입구와출구통제를위한설비를제공해야한다. 이에어리어는제품의빠른이동을쉽게하도록하기위해서멸균기에근접해야한다. 프리컨디셔닝에어리어의온도와습도는멸균기에들어가는멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도가너무낮아서액화나부적당하게긴가열시간을야기시키거나너무높아서멸균주기의온도통제가손상을입을정도가되어서는안되도록해야한다. 프리컨디셔닝에어리어는멸균로드 ( 적재 ) 주위에서그리고그지역을통한공기순환을보조하는것이권고된다. 진입문이개방되어지는시간의길이는제한되어져야한다. 만약분리된문들이직원의접근을위해서제공되어진다면, 그들은자동폐쇄식이어야한다. 문들이개방되어질때는조작자에게경고하는방법이제공되어져야한다. 미지조절된지연시간후에활동하는청각과시각경보가제공되어질수있다. 증기주입에의한가습이 EN 550에의해서요구되어진다. 왜냐하면, 예를들어디스크가습기와분무기를돌리면서, 분무기로서가열되지않은물의분무에의해서작동하는분무기는세균에의한오염의유력한원천이될수있기때문이다. EN 1422에서명시된정도의습도 만약폐쇄된챔버내의습도가압력증가와의상관관계에의해통제된다면, 이상관관계는결정되어져야한다. 30% 이상의챔버습도는그로드 ( 적재 ) 를축이기위해서일반적으로사용되어진다. 습도의선택은멸균되어질제품에기인하고신중한고려가필요하다. 과도한습도가제품과포장에야기할수있는잠재적인효과에대한고려되어야한다