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1 의료기기 GMP 적용가이드라인 MDQMT-AG 의료기기멸균밸리데이션가이드라인 (Guidelines for Sterilization Validation of Medical devices) 의료기기본부의료기기품질팀

2 Ⅰ. 총론 감염관리는의료기기의제조에서시작된다. 의료기기의사용환경및환자가기대하는멸균품질을이해할때적절한수준의멸균프로세스가결정될수있다. 멸균프로세스를빠르고, 효과적이고그리고저비용으로수행하기위해서는무엇보다바이오버든 ( 생균수 ) 을낮추어야한다. 또한, 제품특성에맞는멸균및포장방법을선택해야하고그리고보증할수있는멸균수락방법을수립하여야한다. 본문서들은국내에서가장널리사용되는산화에칠렌, 감마및증기멸균을위한규격및지침서들이다. 멸균공정은 KGMP의정의하에서하나의특수공정이다. 즉, 멸균후뒤이은검사나시험에서멸균을완전히확인할수없기때문에특수하게관리되어야한다. 이와같은특수한관리는벨리데이션 ( 검증 ) 에서시작된다. 제품에있는생균수가많을수록멸균공정이더욱복잡해지며, 특히발열성과유관한제품일경우생균및생균수의관리가더욱중요해진다. 공정벨리데이션은 IQ( 설치적격성검증 ), OQ( 운용적격성검증 ), 그리고 PQ( 성과적격성검증 ) 로구분하며세척 ( 적용시 ), 청정실, 포장및멸균공정이벨리데이션 ( 검증 ) 범주에포함된다. 멸균방법을결정할때, 고찰사항들중의하나가제품의양립성이다. 예를들어, 감마멸균은쉽고빠르지만테프론재질에맞지않다. E-Beam( 전자빔 ) 멸균은배터리나전자부품을가진제품에해롭다. 산화에칠렌은잔류물이걱정되고, 스팀멸균은그사용에제한을받는다. 이러한이유로제조자들은지속적으로새로운방법을꿈꾼다. 재질에더하여, 의료기기의디자인형태가산화에칠렌멸균절차에영향을주기도한다. 그런데, 감마멸균은디자인형상에영향을받지않는다. 산화에칠렌멸균에서, 멸균공정을매우신속하게완료할수있는파라메트릭릴리스를거론하지않을수없다. 전통적인산화에칠렌멸균후, 멸균 (sterility) 시험이실시되는데, 이는제품과함께멸균된 BI( 인디케이터 ) 의절멸을확인하는것이다. 이시험은대개이틀에서일주일이소요된다. 이기간은각국가혹은지역의규정에따라다르다. 파라메트릭릴리스는주요멸균변수들의측정에의존하기때문에그와같은멸균 (sterility) 시험을필요로하지않는다. 멸균공정동안챔버에서얻은측정치들이규정된요구사항을만족시킨다면, 제품들은더이상의검사나시험없이곧바로출하될수있다. 파라메트릭릴리스에서는전통적인멸균공정들에서요구되지않는세단계를필요로한다. 산화에칠렌개스의농도, 상대습도, 및제품의온도를직접측정하는것이다. BI( 인디케이터 ) 릴리스방식에서는간접적인방법으로계산하는것이일반적인데,

3 이와같이핵심변수를직접적으로측정함으로서멸균의신뢰성을높일수있다. 그런데, 파라메트릭릴리스는단순히멸균 (sterility) 시험에의존하는방법들에비해보다엄격한벨리데이션 ( 검증 ) 을요구한다. 바이오버든의엄격한관리는물론최신기술이접목된그리고국제기준에맞는멸균설비를사용하여야한다. 어려움이수반되지만그결과는예상보다크다. 첫째, BI( 인디케이터 ) 를사용할필요가없다. 둘째, 생산성이높아짐은물론출하가신속히이루어진다. 전통적인산화에칠렌멸균의경우 BI 시험을위해일주일동안기다려야하고, 감마멸균의경우에도사흘이상소요되는데비해파라메트릭릴리스방식은단하루에출하가가능하다. 물론, 조기출하가이로울경우에채택할수있으며이경우, 프리컨디션닝과에어래이션둘다를챔버에서수행할경우멸균프로세스타임을드라마틱하게줄일수있다. 어떤멸균법도강점과약점을가진다. BI( 인디케이터 ) 릴리스방법도시간단축을위한연구가활발히진행되고있다. BI시험이이틀혹은그안에종료될수있다면파라메트릭릴리스방식에견주어손색이없을것이다. 이와같이가장흔하게사용되는에칠렌옥사이드 (EO) 멸균방식도제조자에따라멸균공정의주기나보증수준의신뢰성이크게다를수있다. 공정주기및비용그리고고객의요구사항을고려하여멸균방법을선택해야한다. 또한, 지속적으로발전되는멸균방법에주목하여야한다. 멸균의실패는감염과직결된다. 뒤이은검사나시험으로멸균을완전히확인할수없을지라도생산된모든제품이완전히멸균되었으며감염으로부터자유롭다고선언할수있어야한다. 여기에기술된멸균공정의벨리데이션 ( 검증 ) 방법및그지침들이효율적으로사용될수있기를기대한다.

4 의료기기 - EO 멸균밸리데이션및일상관리 (ISO 11135) (Medical devices - Validation and routine control of ethylene oxide sterilization ) 소개 멸균제품 이란생명력있는미생물이없는제품이다. 의료기기에대한유럽표준은, 멸균제품을공급할필요가있을때, 모든원천에의한의료기기의우발적인미생물오염은가능한모든방법에의해서최소화되어야함을요구한다. 그렇더라도, 의료기기에대한품질체계조건을준수한표준제조조건하에서생산된제품들은멸균전에, 비록적은숫자라할지라도미생물을가질수도있다. 멸균처리의목적은미생물오염균을비활성화하는것과이로인해비멸균품목을멸균품목으로변형시키는것이다. 의료기기를멸균시키기위해사용되는물리적그리고 / 또는화학적용제에의한미생물의순수배양의비활성화는종종지수관계에근접한다 : 불가피하게, 사용한처리 ( 멸균 ) 의범위에관계없이미생물이생존할정형적인가능성이있음을의미한다. 주어진처리에대해서, 이러한생존가능성은미생물의수와형태에의해서그리고처리 ( 멸균 ) 동안미생물이존속하는환경에의해서결정된다. 멸균처리된아이템들중어떤개수의균을가진임의의어떤아이템의무균 (sterility) 은보증될수없으며, 처리 ( 멸균 ) 된아이템들의균수의무균 (sterility) 은그균수 (population) 에서비멸균아이템이존재할가능성으로정의된다. 이가능성에의해취한수치는다른곳에명시된다 (EN 556참조 ). 그러나이규격에규정된원칙들은언급된가능성과무관하게적용된다. 의료기기의디자인 / 개발, 제조, 설치및서비스에대한품질시스템요구사항들은 ISO 13485에나타나있다. 만약뒤이은검사와시험으로그결과가완전히확인될수없을경우그공정은, 스페셜프로세스 ( 특수공정 ) 으로정의된다. 제품의검사와시험으로프로세스효력이확인될수없기때문에멸균 (sterilization) 은특수공정의한예이다. 이와같은이유로, 멸균공정은사용전에밸리데이션돼야만하고, 일상적으로모니터링 ( 감시 ) 되어야하고그리고장비가유지되어야한다. 올바로밸리데이션되고그리고세밀히관리된멸균공정의조사 ( 照射 ) 가제품의무균 (sterile) 과의도된사용에적합함을신뢰성있게보증할유일한요소가아님을알아야한다. 또한, 수입원자재들그리고 / 또는부품들의미생물학적상태 ( 바이오버든 ), 그들의뒤이은보관을포함한여러요인들그리고제품이제조, 조립및포장되는환경관리에주의를기울여야한다

5 이규격의목적은의료기기를멸균하는사람들이수행하는 E.O( 산화에틸렌 ) 멸균공정및절차들의밸리데이션및일상관리를표준화하는것이다. 멸균절차들의밸리데이션은멸균장비가적절한스팩 ( 사양 ) 에적합함을전제로한다. 이규격은 E.O가스에의한멸균의밸리데이션및일상적인감시를위한요구사항을포함한다. 이규격의사용에관한지침은부록 B에있다. 노트 : 요구사항들은적합여부가관찰되어진다는점에서이표준의의무부분이된다. 첨부 B에주어진지침은의무적이지않으며심사원들을위한체크- 리스트로제공되지않는다

6 1. 범위 1.1 이표준은산화에틸렌을사용한의료기기멸균의개발, 밸리데이션, 프로세스관리및감시를위한요구사항을규정한다. 1.2 이표준은제조의모든단계를관리하기위한품질보증체계를기술하지는않는다. 노트 : 멸균공정을포함해서제조의모든단계를관리하는품질체계에대한규격에주의를기울여야한다. 제조동안의완전한품질체계를갖는것은이표준의요구사항이아니나, 그러한체계의특정요소들이요구되어지고이들이본문의적절한위치에서규범적으로참조된다. 1.3 이표준은운용자의안전을다루지않는다. ( 노트를참조하시오 ). 노트 : 산화에틸렌은독성, 가연성이고폭발성이다. 산화에틸렌을다루는데대한그리고사용되는공장에대한안전요건을규정하는국가규정에주의를기울여야한다. 1.4 이표준은의료기기내에있는잔류하는산화에틸렌의수준을다루지않는다. 노트 : 의료기기내에존재하는산화에틸렌잔류량의수준을명시하는국가표준에주의를기울여야한다. 2. 참고규격 이표준은날짜가적혀있거나혹은적혀있지않은참조로, 다른간행물의조항을합동한다. 이참고들은본문의적절한장소에서인용되며그간행물은이후에목록된다. 날짜가적힌참조물의경우, 차후의수정이나또는개정은, 수정이나개정에의해그것에합동될경우에만이표준에적용한다. 날짜가적히지않은참조문에대해서는그간행물의최신판이적용된다. EN 556 1) 의료기기의멸균- 'STERILE' 로라벨링한의료기기에대한요구사항들 EN ) 멸균기를시험하기위한생물학적시스템들 파트2: 산화에틸렌멸균기에사용할시스템들 - 3 -

7 EN ) 의료기기의멸균- 제품에있는미생물의개체수의개산파트 1: 요구사항들 ISO 13485:2003 의료기기 - 인허가목적의의료기기품질경영시스템 3. 정의 이표준의목적을위해서, 다음의정의가적용된다. 3.1 통기 (aeration) : 멸균공정의일부로서에틸렌옥사이드그리고 / 또는그반응물이미리정한수준까지의료기기로부터없어지는과정. 노트 : 이것은멸균기내에서그리고 / 또는별도의챔버나방에서수행될수있다. 3.2 바이오버든 ( 생균수 ) : 제품그리고 / 또는포장 ( 패키지 ) 의생명력있는미생물개체수 3.3 BI( 생물학적지시자 ) : 1 차포장내에저장된접종된캐리어 3.4 챔버 : 제품을채우는멸균기의밀폐된에어리어 3.5 커미셔닝 : 장비가그사양에맞게제공되었고그리고설치되었으며운용지침에따라가동되었을때미리정해진한계내에서작동한다는증거를얻고문서화하는것 3.6 컨디셔닝 : 멸균제를투입하기전에, 멸균로드 ( 적재물 ) 전체에미리정해진온도와상대습도를이르게하기위한멸균사이클내의제품처리. 노트 : 멸균주기의이부분은기압이나진공상태에서행해질수도있다 ( 프리컨디셔닝참조 ) 3.7 주기완료 (cycle completion) : 멸균로드 ( 적재 ) 가챔버에서제거될준비가된멸균주기의완료후시간 3.8 D-값 ( 십진감소치 ) : 명시된노출조건하에서테스트유기체의 90% 를확실하게 비활성화시키는데필요한시간 ( 분으로 표시 ) 또는방사 ( 이라디에이션 ) 도스 ( 킬로그래이로표시 ). 3.9 노출시간 (exposed time) : 멸균챔버가명시된온도, 멸균제농도, 압력, 습도에서유지되는시간 - 4 -

8 3.10 플러싱 (flushing) : 다음중하나에의해멸균로드 ( 적재 ) 와챔버로부터남은멸균제가제거되는절차 a) 챔버에여과된공기혹은비활성가스를채우고빼기를여러번반복한다. 혹은 b) 로드 ( 적재 ) 와챔버를통한여과된공기나활성이없는가스의계속된통과 3.11 접종된캐리어 : 한정된숫자의명시된미생물이집어넣어진보조물 3.12 의료기기 : ISO 참조 3.13 파라메트릭릴리스 : 샘플테스팅혹은 BI( 바이오-인디케이터 ) 결과를기초하기보다는물리적프로세스 ( 공정 ) 데이터에기초한제품의 무균 선언 3.14 퍼포먼스퀄리피케이션 ( 성과적격성확인 ) : 장비가커미셔닝한대로프로세스 ( 공정 ) 스팩에따라운용될때합격품을생산할것이라는증거를얻고문서화하는것 3.15 프리컨디셔닝 : 멸균주기이전에, 멸균로드 ( 적재 ) 전체에미리정한온도와상대습도에이르기위한제품의처리 ( 컨디셔닝참조 ) 프리컨디셔닝에어리어 : 프리컨디셔닝이일어나는챔버나방 3.17 시험용디바이스 (PCD_Process Challenge Device): 멸균될상품에서멸균제 ( 들 ) 에최악의 ( 멸균하기에가장힘들 ) 조건을모의한대상 노트 1 : 이기구는멸균제가도달하기가장어려운장소에 BI가배열되도록구성되어진다. 이시험용디바이스의디자인은멸균되어질상품종류와멸균절차에따라다르다. BI( 바이오-인디케이터 ) 는 PCD의기능을간섭해서는안된다. 노트 2 : 어떤시험용디바이스 (PCD) 에서는접종된매개체가 BI의장소에서사용될수있다 제품적합성 / 양립성 : 제품에해로운영향을미치지않고의도된결과를얻는멸균사이클의능력 3.19 참조적재 (reference load) : 멸균될제품들의가장어려운조합을나타내기위해만든로드 ( 적재 ) - 5 -

9 3.20 입증된확립된밸리데이션을확인하기위한문서화된절차 3.21 방 (room) : 한번에멸균기보다더많은제품을수용할수있는밀폐된지역 3.22 멸균제투입단계 (sterilant injection stage): 멸균제를처음으로챔버에투입하기시작해서세트오퍼래이팅압력이도달되는때면언제나 ( 투입이 ) 끝나는단계 ( 스테이지 ) 3.23 멸균제투입시간 : 멸균제투입단계의기간 3.24 멸균제제거시간 : 멸균주기의한부분으로서, 여기서는기체산화에틸렌을챔버와멸균로드 ( 적재 ) 로부터제거하지만반드시개별제품들로부터제거되지는않는다 ( 또한통기를참조하시오 ) 멸균 (sterile) : 살아있는미생물이없는의료기기의상태 (EN 556 을참조하시오 ) 멸균주기 (cycle): 멸균을목적으로멸균기에서행해지는자동연속작동단계들. 노트 : 산화에틸렌멸균에서, 밀봉된챔버내처리는컨디셔닝 ( 만약사용되어진다면 ), 산화에틸렌노출, 산화에틸렌의제거및플러싱 ( 만약사용되어진다면 ) 으로구성된다 멸균로드 ( 적재 ) : 멸균챔버에서동시에멸균되어지거나멸균된상품들 (goods) 노트 : 멸균로드 ( 적재 ) 는한개이상의제조배치혹은로트를포함할수도있다 사용가능한멸균기챔버크기 : 고정형혹은이동형파트들 ( 적재유닛, 빨레트등 ) 에 제한되지않고, 그결과로서멸균로드 ( 적재 ) 를수용하는멸균기챔버내부의공간 노트 : 이것은대체로높이, 넓이와깊이로표현되어진다 밸리데이션 : 어떤공정이미리정한스팩에시종일관하게적합할것임을보이기위해요구된데이터를얻고, 기록하고그리고해석하기위한문서화된절차

10 노트 : 산화에틸렌멸균에있어서, 밸리데이션은커미셔닝과퍼포먼스퀄리피케이션 ( 성과적격성입증 ) 으로구성된총체적인프로그램으로간주된다. 4. 총론 (General) 멸균될의료기기는그들의바이오버든 ( 생균수 ) 이일관성있게낮다는것을보장하는조건하에서제조되어야한다 (EN 556을참조하시오 ). ISO 13485를준수하는품질시스템을채택하는것은이요구사항을만족한다. 이표준에의해서요구되어진문서화된절차 (procedures) 와지침 (instructions) 은효과적으로실행되어져야한다. 문서와기록은지정인에의해검토되고승인되어야한다. 4.1 직원장비의유지, E.O 멸균의밸리데이션및일상관리그리고제품의릴리스 ( 무균선언 ) 를위한책임은 ISO 13485의관련조항들에서규정하는바와같이유자격자에게주어져야한다. 4.2 공정 ( 프로세스 ) 개발및제품적합성 새로운혹은변화된제품, 포장, 적재패턴과멸균공정의소개에앞서, 밸리데이션될프로세스가정의되고문서화돼야한다. 이전에밸리데이션된제품, 포장혹은적재패턴과유사함을나타낸다는것은이요구사항을만족하는것으로간주되어질것이다. 어떠한유사함의증거도문서화되어야한다 제품과포장은공기의제거와증기및산화에틸렌의유입이가능하게디자인되어야한다. 멸균이가장어려운제품내의위치는식별되어야한다 명시된멸균공정이제품과그포장의완전한기능에어떠한영향도미치지않는다는것이증명되어야한다 만약재멸균이허용되어지면, 그처리의영향도평가되어져야한다. 4.3 프로세스 ( 공정 ) 프로세스는프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝, 멸균, 및통기를포함해야한다

11 4.3.1 프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝 ( 사전조정그리고 / 또는조정 ) 프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝처리들은적재 ( 로드 ) 내의명시된온도와상대습도를얻기위해명시된시간동안관리된조건하에서수행돼야한다. 프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝동안습도는프리컨디셔닝에어리어와멸균기로각각스팀을공급함으로써생성돼야한다 멸균주기 멸균주기는다음을포함한다 : - 공기제거 (air removal) - 컨디셔닝 ( 조정 )( 사용되어진다면 )(conditioning)(if used) - 멸균제투입 (sterilant injection) - 노출시간동안명시된조건의유지 (maintenance of specified conditions for the exposed time) - 멸균제제거 (sterilant removal) - 플러싱 ( 사용되어진다면 )(flushing)(if used) - 대기압식공기주입 (air admission to atmospheric pressure) 통기제품은정해진기간동안통기를위해서명시된조건아래에서유지되어야한다.( 5.3.4를참조하시오 ) 노트 : 통기는멸균기나분리된챔버나방내에서행해질수있다. 4.4 장비 컨디셔닝에어리어, 멸균기및통기 ( 에어래이션 ) 에어리어를포함해서 E.O 멸균에사용되는장비의스팩 ( 사양 ) 은문서화돼야한다 사용전과사용중에멸균제의저장을위해서사용되어지는조건들은그품질과성분이스팩 ( 사양 ) 내에있음을보증해야한다. 4.5 교정 (calibration) 멸균공정의밸리데이션일상관리를위해사용된모든제어, 지시및기록계기들 - 8 -

12 (instruments) 의교정을위한효과적인시스템이수립되고, 문서화되고그리고유지돼야한다. 4.6 정비 ( 유지 )(maintenance) 예방정비가문서화된절차에따라서계획되고수행되어야한다. 각각의계획된보수업무와행해질빈도는명시되고문서화되어야한다 장비 (4.4.1 참조 ) 는모든보수업무가만족스럽게완료되고기록되어질때까지는의료기기를처리하기위해사용되어서는안된다 정비기록들은보존되어져야한다 정비계획 (scheme), 정비절차와정비기록들은정기적으로지정된사람에의해서검토되어져야한다.(4.1을참조하시오 ). 5. 밸리데이션 5.1 총론 밸리데이션을위한절차들이문서화되고각밸리데이션에대한기록들은보존되어야한다. 5.2 커미셔닝커미셔닝은프리컨디셔닝 ( 사용되었다면 ), 멸균및통기장비에대한설비스팩이만족됨을증명한다. 커미셔닝은멸균공정을통제하고, 지시하고, 기록하기위한모든계기의교정으로시작한다. 5.3 퍼포먼스퀄리피케이션 ( 성과적격성증명 ) - 피지컬 ( 물리적 ) 물리적성과적격성증명은이전에확인된제품, 포장, 로드 ( 적재 ) 패턴조합과유사하다는것이증명되지않는한, 새롭거나혹은수정된제품, 포장, 설비나공정- 파라미터들이소개되는대로행해져야한다. 이유사함의증명은문서화되어야한다

13 5.3.2 물리적성과적격성증명에사용된제품은멸균을위해서일상적으로행해지는것과동일한방법으로포장되어야한다 ( 만일사용된다면 ) 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 으로부터의로드 ( 적재 ) 의제거와멸균주기의개시사이의최대경과시간이설정되고문서화되어야한다 물리적성과적격성증명은다음을나타내야한다 : a) 정해진프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 시간의마지막에, 멸균로드 ( 적재 ) 의모든파트들이프리컨디셔닝스팩에문서화된온도와습도내에있어야한다는것 b) 습도와증기투여에따른압력의증가간의상관관계 c) 멸균기챔버로멸균제를투입시, 멸균로드 ( 적재 ) 의모든부분들이멸균공정스팩에문서화된온도와습도범위내에있어야한다는것 d) 멸균공정스팩에문서화된물리적조건들이멸균로드 ( 적재 ) 를전체에도달되어지고전노출시간동안유지되어진다는것. e) 기체멸균제가멸균기챔버에투입되어진다는것. f) 멸균로드 ( 적재 ) 의모든부분에서의명시된통기온도의도달 잔류하는산화에틸렌의수준과문서화된절차에따른통기후의반응물은통기후의수준이명시된제한량보다낮다는것을증명하도록정해져야한다. 5.4 성과적격성증명 - 미생물학적 미생물학적성과적격성증명은만약이전에확인된제품, 포장, 로드 ( 적재 ) 패턴조합과유사하다는것이증명되지않으면, 새롭거나혹은수정된제품, 포장, 설비나프로세스파라미터가소개되는대로행해져야한다. 이유사함의증명은문서화되어야한다 미생물학적성과적격성증명은제품의멸균을위한처리의적절성을산화에틸렌멸균을위한지표의비활성에의해서증명해야하고, EN 866-2를준수해야한다. 이들지표들은명시된멸균주기의적용에있어서, 멸균을위해명시된조건이만족되어지도록정기적으로사용되어지는것보다치명성을덜옮기도록선택된멸균주기조건들아래에서전체멸균로드 ( 적재 ) 중대표적인위치에배치되어져야한다

14 5.4.3 미생물학적성과적격성증명에사용된제품은멸균을위해서정기적으로제공되어질때의것과동일한방법으로포장되어져야한다 제품의모의실험을위해고안된시험용디바이스가산화에틸렌멸균을위한지표와공동으로정기적인감시를위해사용되어지는것이라면, 그시험용디바이스의적합성은미생물학적성능증명의부분으로서증명되어져야한다 산화에틸렌멸균에대한지표는사전조정이전에멸균로드 ( 적재 ) 내에위치되어져야하고, 만약사용되어진다면, 멸균주기동안에위치를유지해야한다 제품의바이오버든 ( 생균수 ) 은 EN 에서명시된대로설정되어져야한다. 5.5 밸리데이션의인증 ( 서티피캐이션 ) 밸리데이션보고서는문서화되어야한다. 이보고서는보고서를준비하고, 검토하고승인하도록지정된사람들에의해서서명되어야한다. 이확인보고서는보존해야한다 이확인보고서는산화에틸렌멸균공정을위한문서화된스팩을담고있거나참조를해야한다. 이스팩은다음에대한값이나허용오차뿐만아니라로드 ( 적재 ) 환경의세부사항을포함해야한다. a) 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ), 만약사용되어진다면 (4.3.1 참조 ) - 시간, 온도, 습도 - 프리컨디셔닝에들어가도록허용된제품의최소온도 - 프리컨디셔닝에어리어내의적재패턴및제품의분리 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도 - 프리컨디셔닝으로부터로드 ( 적재 ) 의제거와멸균사이클개시사이의최대경과시간 b) 컨디셔닝 ( 조정 ), 만약사용되어진다면 (4.3.1 참조 ) - 만약사용되어진다면, 성취하기위해취해지는최초진공수준과시간 - 진공하에서의유지시간 - 시간, 온도, 압력및습도 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도

15 c) 멸균 - 멸균제주입압력증가, 멸균제주입시간및최종압력 - 적어도다음중하나를사용한압력에서의증가와는독립적으로결정되는산화에틸렌농도 : ⅰ) 사용되어진멸균제의무게 ⅱ) 사용되어진멸균제의용량 ⅲ) 챔버환경의직접분석. - 챔버온도 - 노출시간 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도. d) 통기 (aeration) - 시간과온도 - ( 어느것이든 ) 챔버나방내의압력변화 (4.3.3참조) - 공기나다른기체의변화율 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도. 5.6 리밸리데이션 5.61 밸리데이션과뒤이은리밸리데이션데이터는정해진간격으로재검토되어져야하고리밸리데이션이요구되어져야하는지여부가결정되고문서화되어야한다. 밸리데이션및리밸리데이션데이터의재검토에대한절차들이문서화되어야하고리밸리데이션의기록은보존되어져야한다 리밸리데이션보고서는문서화되어야한다. 이보고서는오리지널밸리데이션보고서를재검토하고승인했던동일한부서 / 조직에의해지정된사람들이서명해야한다. 6. 공정관리및감시 6.1 멸균공정스팩이지켜졌음을증명하기위해서각멸균로드 ( 적재 ) 에대한데이터가기록되고보존되어야한다. 이들데이터는적어도다음을포함해야한다.: - 명시된조건들을맞추기에가장어려운위치에서모니터링하고기록한프리컨디셔닝에어리어내의온도와습도 ( 만일프로컨디셔닝이사용된다면 )

16 - 각멸균로드 ( 적재 ) 의, 프리컨디셔닝개시시간및프리컨디셔닝에서로드 ( 적재 ) 를제거한시간 ( 만일프리컨디셔닝이사용된다면 ) - 각멸균로드 ( 적재 ) 의, 멸균사이클의개시시간 - 챔버내의대표적인위치에서측정한멸균주기동안의챔버내온도및압력 - 기체멸균제가멸균기챔버에주입되었다증거 - 사용된산화에틸렌의양이나챔버내산화에틸렌농도의측정 - 노출시간 - 통기동안 ( 만일사용된다면 ) 시간, 온도, 압력변화 ( 어떤것이든 ) 그리고 / 또는공기공급오퍼레이션 - 산화에틸렌멸균을위한시험인디케이터들의결과 (6.3 참조 ) 6.2 모든기록들은보존해야한다. 6.3 멸균공정을감시하기위해서사용되는대멸균용인디케이터들, 리커버리미디어 ( 회수배지 ) 와컬쳐 ( 배양 ) 조건들은 EN 866-2를준수해야한다. 6.4 명시된간격으로바이오버든 ( 생균수 ) 은 EN 에서명시된대로개산되어야한다. 7. 멸균으로부터제품릴리스 ( 무균선언 ) 7.1 제품의전통적인릴리스 특정한멸균로드 ( 적재 ) 를위해사용된멸균공정을확인된것으로나타내기위한기준이문서화돼야한다. 그기준은다음을포함한다 : a) 멸균주기를위해서명시된물리적파라미터들과의적합 b) E.O 멸균에프로세스된어떤인디케이터로부터도인큐베이션 ( 배양 ) 후테스트올거니즘 ( 미생물 ) 의성장없음 아래의경우어느것이든, 부적합한것으로서간주되어지고다루어져야한다. a) 물리적주기변수가문서화된허용오차밖에있다 : 혹은 b) E.O 멸균을위해프로세스된인디케이터들의어떤배양이시험유기체 ( 미생물 ) 의성장을보인다 (6.3 참조 )

17 7.2 파라메트릭 ( 매개변수 ) 릴리스 노트 : 이하부조항의내용은만약파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 가멸균공정에서일상적으로사용되어진다면이표준의절 4에서 7.1 까지의조건을보충하거나수정한다 성과적격성증명 - 미생물학적 총론 다음의요구사항이이표준의 5.4 에서명시된것들에더하여주어진다. 미생물학적적격성증명은방법 A( 참조 ) 나방법 B( 참조 ) 에의한주기의치명성을결정함으로해서수행된다. 만일완전한피지컬퍼포먼스퀄리피케이션을함으로서, 동일한공장에서동일한프로세스파라미터들을내는다른멸균챔버들이이멸균공정에사용되어진다면, 이멸균챔버들은다음중하나로퀄리피케이션 ( 적격성증명 ) 되어야한다 : a) 원래의멸균기챔버와같은방법으로, 혹은 b) 요구되는수준의생물학적치명상의도달을증명하는축소된미생물학적퍼포먼스퀄리피케이션을이용해서 방법 A. 생존자곡선구성 (survivor curve construction) 멸균주기의치명성은생존자의직접계산을통한생존자곡선의구성에의해서결정되어져야한다. 적어도 5개의지점에서, 시간을제외한모든다른프로세스파라미터를상수로두고, 산화에틸렌에분류된노출시간들을채택하는것이생존자곡선에포함되어야한다. 최초의카운트 ( 예, 생존자곡선에서시간제로 ) 가멸균제주입이전에모든단계의멸균주기에노출되어진산화에틸렌멸균에대한지표에대하여설정되어져야한다. 실험유기체의생존의명시된가능성에도달하기위해요구되어지는노출시간이계산되어져야한다

18 방법 B. 프랙션 - 네거티브 ( 음분수 ) 방법 (fraction-negative method) 산화에틸렌멸균에대한지표들은시간을제외한모든프로세스파라미터를상수로두고산화에틸렌에대한분류된노출량에노출되어져야한다. 노출이후, 산화에틸렌멸균에대한지표들은적절한배지 (culture media) 에직접담근후에실험되어져야한다. 인큐베이션후어떠한성장도보이지않음을보이면서, 산화에틸렌멸균에대한지표들은그비율로서계산되어져야한다. 다음과같이최소한 7 노출시간이사용되어져야한다 : a) 적어도하나의노출시간후에, 모든실험은성장을나타낸다. b) 적어도 4 노출시간들후에이실험들의부분들이성장을나타낸다 (quantal 지역 ). 그리고 c) 적어도 2 노출시간후에는어떠한성장도관찰되지않는다. D-벨류 ( 값 ) 가이표준의첨부 A에서명시된방법을사용하여얻어진결과로부터계산되어져야한다. 실험유기체의생존의명시된가능성에도달하기위해요구되어지는노출시간이이 D-벨류 ( 값 ) 로부터계산되어져야한다 밸리데이션의써티피캐이션 이표준의 5.2.2에서명시된조건은다음과교체된다. 밸리데이션보고서는산화에틸렌멸균공정을위한문서화된스팩을담고있거나참조해야한다. 이스팩은다음에대한값이나허용오차뿐아니라로드 ( 적재 ) 환경의세부사항을포함해야한다. a) 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ), 만약사용되어진다면 (4.3.1 참조 ) - 시간, 온도, 습도 - 사전조정에들어갈수있도록하는제품의최소온도 - 사전조정지역내에서의적재패턴및제품의분리 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도 - 사전조정으로부터의로드 ( 적재 ) 의제거와멸균주기의개시사이의최대경과시간 b) 컨디셔닝 ( 조정 ), 만약사용되어진다면 (4.3.1 참조 ) - 만약사용되어진다면, 성취하기위해취해지는최초진공수준과시간

19 - 진공하의유지시간 - 시간, 온도, 압력및습도 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도 c) 멸균 - 멸균제주입압력증가, 멸균제주입시간및최종압력 - 적어도다음중하나를사용한압력에서의증가와는독립적으로결정되는산화에틸렌농도 : - 챔버온도 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도. - 노출시간 d) 통기 - 시간과온도 - ( 어느것이든 ) 챔버그리고 / 또는방내에서의압력변화 (4.3.3참조) - 공기나다른기체의변화율 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도 리밸리데이션 다음요구사항은이표준의 5.6 에서제시된것에더해지는것이다. 멸균공정의리밸리데이션은미생물학적리퀄리피케이션을포함해야한다 일상관리와감시 이표준의 6.1 에서명시된조건들은다음으로교체되어진다. 멸균처리스팩이지켜졌다는것을증명하도록각멸균로드 ( 적재 ) 에대한데이터가기록되어지고보존되어져야한다. 이들데이터는적어도다음을포함한다 : - 명시된조건에도달하기에가장어려운위치로부터감시되고기록되어진프리컨디셔닝지역내에서의온도와습도 ( 만일사용된다면 ) - 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 동안의멸균로드 ( 적재 ) 내의온도 ( 만일사용된다면 ) - 각멸균로드 ( 적재 ) 의프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 에서멸균로드 ( 적재 ) 의개시와제거시간 ( 만일사용된다면 )

20 - 각멸균로드의멸균사이클개시시간 - 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 으로부터의멸균로드 ( 적재 ) 의제거와멸균주기의개시사이의경과시간 ( 만일사용된다면 ) - 멸균주기동안의멸균로드 ( 적재 ) 내의온도 - 직접측정에의한컨디셔닝 ( 조정 ) 동안의습도 ( 만일사용된다면 ) - 멸균주기동안의챔버내에서의압력 - 최소 2 지점으로부터의챔버내에서의온도 - 기체로된멸균제가멸균기챔버에주입되었다는것의증거 - 직접분석에의해결정된챔버내에서의산화에틸렌의농도 - 노출시간 - 시간, 온도, 압력변경들및통기동안의공기공급의운용 ( 만일사용된다면 ) - 멸균주기동안순환 (circulation) 시스템이작동되었다는표시 (indication)( 만일사용된다면 ) 이표준의 6.3에서명시된조건은파라메트릭릴리스가사용되어질때는적용되지않는다. 6.2 와 6.4 에서명시된조건들이적용된다 제품릴리스 이표준의 7.1에서명시된조건들은만약파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 가사용되어질때는적용되지않는다. 만약멸균사이클변수가가문서화된오차한계외에있다면, 제품은부적합한것으로서간주되어지고다루어져야한다 :

21 부록 A ( 규범 ) 미생물학적성과적격성증명방법 B 를사용한 D-( 값 ) 계산방법 노트 1: 이부록에주어진미생물학적성과적격성증명방법 B를사용한 D-값계산의세부내용은 Pflug, I J 와 Holcomb, R G 1) 에의해서기술된방법에기초한다. 이표준의 을준수하는방법 B 의이행은다음과같은데이터를생성할것이다. 멸균제에의노출시간 노출된실험샘플의수 성장을보이지않은실험샘플의수 t1 n1 0 t2 n2 r2 t3 n3 r3 t4 n4 r4 t5 n5 r5 t6 n6 n6 t7 n7 n7 노트 2 : t1은멸균제에대한최소노출시간이고모든실험샘플은성장을보여준다. t2에서 t5까지의노출제의노출의시간들은 quantal( 퀀탈 ) 지역에서노출시간을증가시키고있다. 노출시간 t6과 t7은모든실험샘플이성장을보이지않는 2개의노출시간이다. t1 에서 t6 의멸균제에의노출시간에대해서, x 와 y 요소들은다음과같이계산된다. xi = ti + ti yi = ri + 1 ni ri ni 노트 3 : t1 에서, 모든실험샘플들은선장을보였고그래서 yi= ri+1/ni+1 이다. 위의 xi와 yi의계산된수초로부터, 수치 ui가다음과같이각각의노출시간에대해서계산될수있다 : ui= xi yi 1) Pflug, I. J. 와 Holcomb, R. G., 멸균, 멸균, 저장상에서의미생물의열파괴의원칙들, 3 판 (1983) ed S S Block, -- Lee 와 -- Febiger, Philadelphia

22 한실험샘플로부터의무-성장에도달하기위한평균시간인 u가 t1에서 t6까지의각각의노출시간에대한 ui의합으로써계산되어질수있다 : i=6 u = ui i=1 평균 D- 값은다음의방정식으로부터계산될수있다 : D = u log 10 N 0 식에서 No= 실험샘플당유기체의최초접종물. 이방법을사용하여멸균기간을계산하기위한목적으로, D에대한 95% 신뢰도인 Dcalc가사용되어져야한다. 이것은다음방정식으로부터계산될수있다 : Dcalc= D + 2 V 식에서 V는다음과같이얻어질수있다. i=6 a = 0.25 (t i+1 - t i-1) 2 i=2 ri(ni - ri) { ni } 2 (ni - 1) 그리고, V = a { lnn 0 }

23 부록 B ( 규범 ) EN 550 의응용에관한지침 B.1 소개 노트 : 이안내는 EN 550 의준수를평가하기위한점검표로서의도된것은아니다. 이안내는명시된조건을준수하기에적절한것으로써받아들여지는방법뿐만아니라설명을제공한다. 이안내는 EN 550의일관된이해와실행을얻는데도움을준다. 이안내에서제시된것이아닌다른방법들도사용될수있다. 그러나이러한방법들은 EN 550의요구사항에대한적합을성취하는데있어효과적인것으로증명될필요가있다. 이첨부에서제공된지침은이표준에있는요구사항의실행을도울뿐아니라, 550의더나은이해의제공을목적으로한다. 주어진지침은속속들이규명해내는것으로의도된것이아니라, 주의가기울여져야하는중요한요소들을강조하기위해제공된다. 이것은어떻게조건을만족시키는지의예시를제공하고, 같은목적을달성하는다른방법들이동시에받아들여질수있음을인식한다. 이것은또한어떻게조건을만족시키는지에대한일반적인충고를제공하고, 의료기기의멸균에익숙하지않은사람들에게는확실하지않을수도있는조건들에대한관심을끌어낸다. 이부록에서구체적으로적용되는지침에대한이표준에서의절들은꺽쇠괄호안에있는관련절의수에의해서표시되어진다. B.2 총론 [4] 노트 : 의료기기의제조에있어서완전한품질시스템을가지는것이 EN 550의조건이아니라고해도, 어떤요소들은요구되어지고그리고어떤것들은 EN 550의적절한곳에인용된다. 제조자들은제조과정의미생물의통제가최종제품멸균 (sterility) 보증의중요한부분이라는것을인식해야하고완전품질시스템의실행을고려하도록권고받는다. B.2.1 직원 [4.1]

24 다양한수준으로직원들에게요구되는자격, 훈련, 경험의수준은행해지는활동에달려있을것이다. 다음과같은책임을가지고있는직원은특별한자격과훈련을필요할수있다 : - 미생물학적실험 - 설비의설치 - 설비관리 - 물리적성과의적격성확인 (physical performance qualification) - 일상멸균기운용 - 검교정 - 공정디자인 - 장비스팩 ( 사양 ) B.2.2 프로세스개발과제품적합성 [4.2] 특정의료기기에대한멸균프로세스의개발은그의료기기에효과적이고호환성이있는프로세스를설정할필요가있다. 따라서멸균프로세스를확인하고최적화하는실험을포함하여제품적합성에대한최초의조사가제품이디자인단계에있을동안에시행될수있다. 노트 1 : 의료기기의설계를포함하는품질시스템의조건들은 KGMP에명시되어있다. 비활성의료기기와활성의료기기에대한품질시스템의응용에대한안내는 EN 724와 EN 61272에제시되어있다 ( 첨부 C 참조 ). 산화에틸렌멸균프로세스동안에, 제품들은진공이나압력변화, 높은온도와습도변화와같은환경적인압력에놓이게될수있다. 제품은또한산화에틸렌과희석가스에반응할수도있다. 제품설계는기능과안전성이예기된수준의멸균조건에노출됨으로해서손상받지않는다는것을보장해야한다. 게다가, 높은습기량과압력변화는결과로서일어나는완전성의손실로포장봉합력에영향을미칠수도있다. 의료기기를위해사용되는멸균공정의선택은그공정의효능에영향을미치는모든요소를고려해야한다. 다음과같은것들이고려되어질수있다 : - 멸균설비의가용성 - 가능한멸균설비내에서얻어질수있는조건의범위

25 - 다른제품에이미사용되고있는멸균공정 - 잔류산화에틸렌및그반응물의수준에대한조건들 - 공정 ( 프로세스 ) 개발실험의결과. 처리개발실험은많은요소로구성될수있다 : - 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 동안온도와습도의명시된조건에도달하기위해서요구되어지는시간의결정 ( 만약사전조정이사용되어진다면 ) - 멸균공정의변수에대한한계 (limits) 의결정 (4.3과 B.2.3 참조 ) - 제품에대한바이오버든 ( 생균수 ) 의평가, 이평가에서바이오버든 ( 생균수 ) 에의해멸균주기에나타난문제들이정해져야하고, 성과의적격성과일상감시 ( 모니터링 ) 를위해사용되어질 BI의적합성도확인되어야한다 ( 노트참조 ). - 산화에틸렌과반응에따른부산물이 EN 에서설정된수준이하가되도록하기위해서충분히기체를빼도록하는명시된조건에서의최소통기시간의확정 노트 2 : 바이오버든 ( 생균수 ) 평가에대한안내나조건들은 EN 에제시되어있다. 공정개발활동의결과로서멸균공정이정의될수있다. 이멸균공정의적절성은성과적격성연구 ( 퍼포먼스퀄리피케이션스터디 ) 에서증명되어진다 ( 5.3과 B.3.3 과 B.3.4 참조 ) B.2.3 프로세스 [4.3] B 프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝 ( 사전조정그리고 / 또는조정 ) [4.3.1] E.O를사용한비활성에대한미생물의저항은수분함유량에의해서영향을받는다. 이러한이유로, 미생물이갖는수분함량과주변의조건들을같게하기위해제품이노출되는대기의습도를통제하고감시하는것을기본으로한다. 멸균주기를시작하기에앞서, 규정지어진온도와습도에서제품을사전조정 ( 프리컨디셔닝 ) 하는것은일반적이다. 그러한사전조정은멸균주기의시간을줄일수있다. 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 지역은조립과포장지역과는분리되어져야한다. 프리컨디셔닝은멸균챔버에서멸균주기이전에수행될수있으나, 멸균주기의일부가아니며, 이러한목적을위해별도의프리컨디셔닝에어리어를사용하는것이

26 가장일반적이다. 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 지역은쉽게청소할수있어야내구성이있어야한다. 프리컨디셔닝에어리어의디자인과구성은다른멸균로드 ( 적재 ) 의분리와식별을위한설비와제품과직원의입구와출구통제를위한설비를제공해야한다. 이에어리어는제품의빠른이동을쉽게하도록하기위해서멸균기에근접해야한다. 프리컨디셔닝에어리어의온도와습도는멸균기에들어가는멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도가너무낮아서액화나부적당하게긴가열시간을야기시키거나너무높아서멸균주기의온도통제가손상을입을정도가되어서는안되도록해야한다. 프리컨디셔닝에어리어는멸균로드 ( 적재 ) 주위에서그리고그지역을통한공기순환을보조하는것이권고된다. 진입문이개방되어지는시간의길이는제한되어져야한다. 만약분리된문들이직원의접근을위해서제공되어진다면, 그들은자동폐쇄식이어야한다. 문들이개방되어질때는조작자에게경고하는방법이제공되어져야한다. 미지조절된지연시간후에활동하는청각과시각경보가제공되어질수있다. 증기주입에의한가습이 EN 550에의해서요구되어진다. 왜냐하면, 예를들어디스크가습기와분무기를돌리면서, 분무기로서가열되지않은물의분무에의해서작동하는분무기는세균에의한오염의유력한원천이될수있기때문이다. EN 1422에서명시된정도의습도 만약폐쇄된챔버내의습도가압력증가와의상관관계에의해통제된다면, 이상관관계는결정되어져야한다. 30% 이상의챔버습도는그로드 ( 적재 ) 를축이기위해서일반적으로사용되어진다. 습도의선택은멸균되어질제품에기인하고신중한고려가필요하다. 과도한습도가제품과포장에야기할수있는잠재적인효과에대한고려되어야한다. 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 의마지막단계에서, 멸균로드 ( 적재 ) 내의측정된온도와습도범위는 ± 5 온도와 ±15% 습도를초과해서는안된다. 실질적인온도와습도범위는

27 물리적인성과의적격성검증동안에결정되어져야한다 (5.3 과 B.3.3 참조 ). B 멸균주기 [4.3.2] 고려되어져야할멸균처리내의물리적성능요소는다음을포함한다 : a) 깊이와진공달성률 b) 챔버누출률 [ 인쇄불량으로읽을수없는부분 ] c) 조정단계동안에, 압력은습도의주입을증가시킨다 d) 압력증가와멸균제의투입에따른명시된압력달성률, 산회에틸렌농도를감시하기위해고안된요소들의상관관계 e) 멸균제를제거하기위해사용되어진진공의달성률과깊이 f) 압력증가와공기의투입에따른압력의달성률 ( 혹은멸균주기의이단계동안에사용된다른기체 ) g) 마지막두단계가반복되는수와계속되는반복에서의변화량. 멸균기챔버와멸균로드 ( 적재 ) 를통해서재생할수있는산화에틸렌분산을달성하기위해서는, 산화에틸렌과공기가정적인상황에서는잘섞이지않기때문에멸균제주입이있기전에잔류하는챔버공기함유량을통제할필요가있다. 딥-이베큐에이션을사용한공기제거는순수산화에틸렌이나가연성가스혼합물이사용될때는일반적이다. 비가연성산화에틸렌- 희석용기체혼합물은깊은진공공기제거에저항할수없는제품에있어서일반적이다. 이베큐에이션에의한공기제거가관례지만기체제거에의한공기제거가, 특별한안전예방조치들과요구되어진기체농도에도달하기위해필요한제거조건의확인으로, 실행될수있다. 300mg/l를초과하는산화에틸렌농도가일반적으로사용되어지지만 1200mg/l보다큰농도는이멸균처리의효과에있어서의잠재적인증가의결과를낳지는않는다. 멸균제혼합과사용되어진압력은궁극적으로멸균제농도를결정한다. 요구되어진 set point의 ±3 이하의멸균제노출기간동안빈챔버내에서기록된온도범위가얻어져야한다. 노출시간동안, 멸균로드 ( 적재 ) 는최소명시온도에도달해야하고제품로드 ( 적재 ) 의온도범위는멸균제노출기간동안어떤시간에서도 ±10 이하이어야한다. 실제온도는

28 물리적성과의적격성검증동안에결정되어져야한다. B 통기 [4.3.3] 산화에틸렌의잔류물과그것의반응제품은위험할수도있다. 제조자가그제품에있는잔류물의가능한발생에대하여인식하고있는것은필수불가결한것이다. 온도, 휴지기간, 강제공기순환, 적재특성, 제품과포장재료는모두통기의효율에영향을미친다. 통기는멸균기내에서행해질수있다, 분리된지역에서, 혹은두지역과연합하여. 만약통기가몇몇멸균배치를담고있는지역에서행해진다면, 새로운묶음의제품의첨가는그지역내의산화에틸렌의농도를증가시킬수도있고따라서다른배치에대한통기의효과를바꿀수도있다. B.2.4 설비 [4.4] 실린더, 탱크혹은산화에틸렌의카트리지나멸균제기체혼합물을위해사용된지역들은안전해야하고환기가되어져야한다. 노트 : 산화에틸렌저장에관한규제에대한몇몇나라에서의존재에주의가기울여져야한다. 주위의조건들이공급자에의해서추천된범위보다더큰온도변화에놓여진다면, 산화에틸렌의저장고을위한저장지역은온도통제에대한조항을포함해야한다. 만약멸균기에대한산화에틸렌공급물이정기적으로보충되는벌크저장탱크로부터나온것이라면, 그탱크는분석을위한샘플을제거하는방법들산화에틸렌의탱크를완전히비울수있는방법들과우연한오염이나폴리머의과도한축적의경우에세척을위한항목이갖춰져있어야한다. 멸균주기의조정단계동안에습도에대한독자적인감시는조정감시를위한선호되는방법이다. 멸균기내의습도를측정하는다른방법들은증기를주입시키는동안에

29 압력증가를감시함으로해서그수치를해석하는것을포함한다. 압력증가를사용해서감시할때, 그증가가습도와정확하게관련이될수있다는것을보증하기위해서는관리가요구되어진다. 멸균기에대한멸균제의주입을위한시스템은멸균기챔버에주입되는액체의산화에틸렌을막기위해서기화기를갖추어야한다. 액체의산화에틸렌은먼지, 녹, 폴리머의입자의제거를확실하게하기위해서기화기의주입이있기전에여과되어져야한다. 가습기로부터멸균기챔버로흐르는산화에틸렌가스의온도는기체의산화에틸렌이생산된다는것을증명하기위해서측정되어져한다. 이것은액체의산화에틸렌이멸균기챔버로들어가는것을막기위해서온도가미리정해진수치아래로떨어질때, 산화에틸렌의공급을막기위한차단밸브를통제할수도있다. 가습기에서의온도를감시하는것이기체산화에틸렌이생성된다는것을항상나타내는것은아니다. 멸균챔버내의조건의동질성이강요된순환에의해도움을받을수있다. 챔버온도를측정하기위한최소 2가지시험이사용되어야한다. 이중적어도하나는커미셔닝동안에결정된가장차가운지역에서나, 다른관련된지역에서그챔버내에서위치되어져야한다. 처음의시험에서와같은지역에서 2번째온도시험의위치를정하는것은저장시스템의기능이증명되어지는것을가능케한다. 확인이나산화에틸렌의멸균처리의정기적사용동안에사용되어질습도센서의선택은특별한주의를요구한다. 고려되어져야할요소들은다음을포함한다 : a) 만약그센서가산화에틸렌의흡착 ( 작용 ) 에의해못쓰게될가능성이있다면, 그센서를산화에틸렌의주입이있기전에챔버환경에서분리시키거나그센서를가스제거에적절한방법으로제거하도록조항이만들어져야한다 b) 만약센서들이제거되거나가스제거가된다면, 그들은범위를대표해서, 측정되어질최소 2 지점에서눈금을다시측정해야한다. B.2.6 관리 [4.6]

30 누설실험이사용되는주기와관계없이예방하는관리프로그램의부분으로서모든챔버에서행해져야한다. 만약작동주기의부분으로서자동누설실험이있다면, 자동시스템의정확한기능이명시된간격에서확인되어져야한다. 멸균기챔버에주입되는공기를위한여과기의교체는계획된예방관리계획에포함되어져야한다. 그러한여과기의교체의빈도는 local 작동조건에의존할것이고명시되어져야한다. 명시된간격은여과기의제조자의추천, local 작동조건의경험과멸균기성능에기초를두어결정되어져야한다. 기화기의내부표면의세척과교체는계획된예방관리계획에포함되어져야한다. B.3 확인 [3] B.3.1 총론 [5.1] 확인은커미셔닝과성과의적격성검증으로구성된총프로그램으로서간주되어진다. 이러한기간사이의관계는아래에나타나있다 : 확인 커미셔닝 성능조건 물리적조건 미생물적조건 커미셔닝은따라서그설비가스팩을따른다는것과관련이있고, 성능증명이, 위임된설비가문서화된절차를준수하면서사용되어질때, 만족스러운제품이생산될것이라는것을증명한다는것과관련이있다. B.3.2 커미셔닝 [5.2] B 사전조정 커미셔닝은디자인기준이충족됨을설정하기위해사전조정지역을비운채행해져야한다

31 멸균로드 ( 적재 ) 에의해점령되어질지역전체의공기순환의패턴이결정되어져야한다. 이것은공기변화율의계산과풍력측정의결정치와함께증기실험에의해서행해질수있다. 수치가대표한다는것을나타내기에충분히긴기간동안온도와습도는감시되어져야한다. 사전조정지역을통해배포되는많은지역에서의온도와습도가정해져야한다. 감시를위한위치들은사전조정지역스팩의극단점에있을가능성이있는어떠한위치도포함하도록선택되어져야한다. 적어도 2번의온도조사와하나의습도센서가사용되어져야하고실지경험으로부터, 최소 2.5m3의사전조정지역에대한하나의온도조사와하나의습도센서가빈지역의적절한윤곽을제시하는것으로밝혀졌다. B 조정 사전조정된제품은멸균주기의진공단계동안에습도를잃을수도있고, 그래서증기주입이, 수분수준을보유하기위해서조정동안에사용될수있다. 조정의커미셔닝이보통멸균기의일반적인커미셔닝과동시에행해진다 ( 아래참조 ). B 멸균 커미셔닝은멸균의효능에영향을주는요소에대한운영상의제한을설정하기위해서멸균챔버를비운채행해진다. 얻어진데이터는성과의적격성검증을위해서사용되어진다. 만약활성이없는가스가산화에틸렌대신에사용되어진다면, 그결과를평가할때, 상대가열양에서의차이에대해서고려되어져야한다. 빈챔버의내부표면의온도의상태는챔버벽에직접온도센서를부착함으로서얻어져야한다. 게다가, 빈챔버공간의온도의상태가결정되어져야한다. 사용된많은센서들은내부표면과빈챔버공기의완전한온도의상태를제공해야한다. 센서들의숫자는멸균기의디자인과멸균처리스팩에의존할것이다. 실질적인경험으로부터, 다음의수의센서들이내부표면이나빈챔버공간의적절한온도의상태를제공하는것으로밝혀져있다

32 a) 5m3이하의사용가능한멸균기크기를가진챔버를위해서는, 적어도 10개를고르게배치한다. b) 5m3이상의사용가능한멸균기크기를가진챔버를위해서는, 적어도하나의추가적인위치가각각의추가 1m3의챔버크기에대해서측정되어져야한다. 노트 : 많은수의측정에대해서, 인접한수치들사이에있는적어도 3개의일반적인위치를가진챔버의계속되는섹션의실험에의해서매핑이행해질수있다. 온도센서는멸균챔버나문의가열되지않은위치에가까이있는위치나증기나멸균제주입로근처에있는위치같은, 최고온도차를나타낼가능성이많은위치에배치되어져야한다. 남아있는온도센서들은전멸균기를걸쳐서고르게배치되어져야한다. 멸균의물리적인성능요소들은빈챔버에대해서결정되어져야한다. 이들요소들은다음을포함한다 : 1) 진공달성률과깊이 2) 챔버누설률 ( 대기중보다낮은주기를위한진공상태에서나진공아래서나최고기압주기를위한압력에서행해진 ) 3) 조정단계동안에증기의주입에있어서의압력증가 4) 멸균제주입에대한달성률과압력증가와멸균제농도를감시하기위해고안된요소들의상관관계 5) 산화에틸렌을제거하기위해서사용되어지는진공달성률과깊이 6) 공기나다른기체의주입에따른압력의증가와압력달성률 7) 여러번마지막 2 단계는반복되어지고계속되는반복에서의어떠한변형. 커미셔닝은또한관련된부수적인시스템의성능을결정해야한다. 예를들어, 공급된증기의품질, 최소기체주입온도에도달하기위한멸균제기화기의품질, 멸균기에대한여과된공기와수분공급의신뢰도, 요구되어지는품질의공급을유지하기위한증기발생기의능력등이증명되어져야한다. 반복된주기들이통제의반복성을나타내기위해서행해져야한다. B 통기통기지역의온도의상태가사전조정지역을위해서추천된것과같은방법으로

33 결정되어져야한다 (5.2.1 참조 ). 이지역을통한공기유입율과유입형태가결정되어져야한다. B 커미셔닝의반복 다음과같은경우에 : a) 멸균기에게영향을미칠수있는공학적공사, 혹은 b) 장기간동안사용되어지지않은중요한부분의성능에영향을미칠수도있는멸균기 멸균기는다시커미션되어져야한다. 성과의적격성검증실험이반복되어져야하는지않은지에대한공식적재검토가행해져야하고문서화되어야한다. 만약리커미셔닝동안에멸균기의성능이현존하는멸균처리스팩의오차한도내에있다는것이밝혀지면, 그원인이밝혀져야한다. B 최초미생물적첼린지 ( 시험디바이스 ) 최초생물학적지표시험은물리적실험과동시에빈챔버에서행해질수있다. 커미셔닝동안의그러한실험을포함시킨다는것은성과의적격성검증이전에멸균기의성능에대한정보를제공할수도있지만, 생성된데이터가최종제품멸균과관계가없을수도있다. 노트 : 빈, 챔버에서생물학적지표를사용할때, 그생물학적지표들을멸균처리의제안된사전조정과조정단계에노출시키는것은중요하다. B.3.3 성과의적격성검증 - 물리적 [5.3] B 총론 제품, 포장, 자격이부여되어야하는처리에서의중요한변화의예는다음을포함한다. - 포장 - 제품디자인

34 - 멸균로드 ( 적재 ) 환경과밀도 - 멸균설비 - 처리주기. 사전조정과통기를포함하는멸균처리의모든단계에서의그러한변화의효과가결정되어져야한다. 커미셔닝으로부터얻어진결과는성과의적격성검증동안에특별조사가필요한특성을확인하기위해서사용되어져야한다. B 사전조정 성과의적격성검증은사전조정지역에완전히로드 ( 적재 ) 된그리고특별하게부분적으로로드 ( 적재 ) 된상태에서행해져야한다. 성과의적격성은문서화된절차에서명시된로드 ( 적재 ) 패턴과빨레트분리에행해져야한다. 많은경우에사전조정을시작하는제품을위해서명시된최소온도나최소온도이하에서제품은성과의적격성연구를위해서사용되어져야한다. 멸균로드 ( 적재 ) 내에서의온도와습도의상태는멸균로드 ( 적재 ) 가미리정해진최소온도와습도에도달하기위해서요구되어지는시간에걸쳐얻어져야한다. 최대로허용된사전조정기간이후에멸균로드 ( 적재 ) 내에서얻어진온도와습도는또한최대로허용된사전조정시간이사용되어질때스팩내의조건들이달성될것이라는것을확인하기위해서설정되어져야한다. 사용된많은센서들은멸균로드 ( 적재 ) 의완전한프로우파일을제공해야한다. 많은센서들은사전조정지역의디자인, 커미셔닝데이터, 멸균처리스팩에의존할것이다. 실질적인경험으로부터, 다음과같은수의센서들이적절한프로우파일을제공한다고밝혀졌다. a) 2,5m3이상이아닌최소용량의멸균로드 ( 적재 ) 에대한 5개의온도조사와 2개의습도센서 b) 2,5m3을초과하는제품의크기에있어서는, 각각최소 2,5m3의제품내의 2번의온도조사와한번의습도조사

35 c) 최소 50m3이상의제품을저장하는더커다란사전조정지역에대해서, 각각최소 2,5m3의제품에조사가배치되어져야할필요는없지만그프로우파일은각각의멸균로드 ( 적재 ) 를걸쳐서요구되어지는조건들의달성을나타내기위해서충분한위치를포함해야한다. 온도와습도센서는유닛저장기내에배치되어져야하고, 다른포장은배치되어져야한다. 멸균기내에 B 조정 사전조정의물리적성과의적격성에대한안내는또한조정의성과의적격성에적용된다. 실질적인경험은적절한프로우파일이다음과같은수의온도조사를사용하여얻어질수있다는것을나타냈다 : a) 5m3이하의사용가능한멸균기크기를가진챔버를위해서는, 적어도 10개가고르게배치된다. b) 5m3이상의사용가능한멸균기크기를가진챔버를위해서는, 적어도하나의추가적인위치가각각의추가 1 m3의챔버크기에대해서측정되어져야한다. 노트 : 많은수의측정에대해서, 인접한수치들사이에서있는적어도 3개의일반적인위치를가진챔버의계속되는섹션의실험에의해서매핑이행해질수있다. B 멸균 멸균처리의적절함이증명되어진다는것을확실히하기위해서, 이러한성과의적격성을위해사용된제품들은여러경우에, 멸균기에로드 ( 적재 ) 되어진제품을위해명시된최소온도나최소온도이하이어야한다. 만약사전조정이사용되어진다면, 그제품은명시된최소시간동안사전조정되어져야한다. 로드 ( 적재 ) 패턴은각각의멸균제에대해문서화되어야한다. 그로드 ( 적재 ) 패턴내에서허용된제품의조합들은문서화되어야한다. 만약각각의형태의제품을멸균하는데있어서의상대적인어려움에대한충분한지식과각각의제품의효과에대한지식이존재한다면, 참조로드 ( 적재 ) 가명시되어질수있고, 확인을위해서사용되어질수도있다

36 만약멸균에서더큰위험을나타내는것으로판결이난다면, 새로운제품은이참조로드 ( 적재 ) 와비교되어져야하고. 모든성과의적격성연구에제시되어져야한다. 멸균로드 ( 적재 ) 의온도프로우파일은각각의로드 ( 적재 ) 패턴과참조로드 ( 적재 ) 에따라서결정되어져야한다. 실질적인경험으로부터, 커미셔닝동안빈챔버에서의온도배치를위한것과같은수의조사의사용은적절한프로우파일을제공한다는것이밝혀졌다. 멸균로드 ( 적재 ) 를걸쳐서조사의위치가최대온도변화를결정하기위해서선택되어져야하고커미셔닝동안에배치된뜨겁거나차가운지점을고려해야한다. 물리적성능요소들은작동스팩을준비하기위해서명시된로드 ( 적재 ) 패턴에대하여결정되어져야한다. 이러한요소들은다음을포함한다 : a) 진공달성률과깊이 b) 챔버누설률 ( 대기중보다낮은주기를위한진공상태에서나진공아래서나최고기압주기를위한압력에서행해진 ) c) 조정단계동안에증기의주입에있어서의압력증가 d) 멸균제주입에대한달성률과압력증가와멸균제농도를감시하기위해고안된요소들의상관관계 e) 산화에틸렌을제거하기위해서사용되어지는진공달성률과깊이 f) 공기나다른기체의주입에따른압력의증가와압력달성률 g) 여러번, 마지막 2 단계는반복되어지고계속되는반복에서의어떠한변형. B 통기 노트 : 산화에틸렌과반응제품의받아들여지는수준의정의는이표준의범위바깥에있거나제품의생물학적적합성이 CEN/TC 206에의해서현재준비되어지고있는분리된유럽표준에의해서다루어진다. 통기처리동안에멸균로드 ( 적재 ) 이내의온도는그로드 ( 적재 ) 의온도가안정되어지기위해서요구되어지는시간에걸쳐서측정되어져야한다. B.3.4 성과의적격성 - 생물학적 [5.4]

37 B 총론 제품, 포장이나처리에있어서의현저한변화들은검증을필요로한다. 예들은다음에서의변화를포함한다 : - 포장물질 - 제품디자인 - 제품의바이오버든 ( 생균수 ) - 멸균로드 ( 적재 ) 환경이나밀도 - 멸균설비 - 멸균주기. 사전조정과통기를포함하는멸균처리의모든단계에서의그러한변화의효과가결정되어져야한다. 커미셔닝과물리적성과의적격성으로부터얻어진결과는미생물학적성과의적격성동안의특별조사를위해서중요한특성을확인하기위해서사용되어져야한다. 멸균이전에는어떤특정 item에서의미생물의수나저항이밝혀지지않기때문에, 멸균주기의효과는산화에틸렌에대해서알려진비교적높은저항을가진미생물을사용하여증명되어진다. 이러한미생물의저항은, 멸균이전에 items에대한유기체의정도에대한지식과함께, 멸균주기스팩을설정하기위해서사용되어진다. 명시된허용오차의적합성은성과의적격성동안에증명되어져야한다. 미생물학적검증은명시된최소비교습도, 산화에틸렌농도, 온도나이하에서행해질수있다. 그러나이러한물리적요소들의어떠한것에서의변화는다른계수를반드시변화시킬것이고, 이러한영향들은고려되어질필요가있다. 생물학적지표들은멸균하기가장어려운제품의부분에배치되어져야한다. 제품의디자인이생물학적지표가멸균하기가장어려운부분에배치될수없도록되어있다면, 그제품은알려진수의가능한인자를제공할수있도록인자보유액이접종되어져야한다. 노트 : 접종되어지는제품의표면에인자의고른배치를이루는것은중요하다. 제품의표면특징은인자의배치에영향을미칠것이고다른첼린지 ( 시험디바이스 ) 시스템과

38 비교해서저항형태에서차이를나타낼수있을것이다. 생물학적지표나접종되어지는물질은멸균로드 ( 적재 ) 에서고르게배분되어져야한다하지만배분은멸균조건이달성하기가장어려운위치를포함해야한다. 미생물학적성과의적격성을위해사용된많은생물학적지표들은멸균로드 ( 적재 ) 를통해서미생물의비활성을증명해야한다. 실제경험으로부터다음과같은수의생물학적지표가멸균로드 ( 적재 ) 의적절한프로우파일을제공하는것으로밝혀졌다 : a) 5m3이하의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 적어도 20 b) 5m3과 10m3사이의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 생물학적지표의수가모든추가적인 1m3에대해 2씩증가되어져야한다. c) 10m3이상의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 생물학적지표의수가모든추가적인 2m3에대해 2씩증가되어져야한다. 생물학적성과의적격성은다음의일반적인방법들중의하나를사용하여행해져야한다 ( 5.4.2, 5.4.3, 참조 ). B 방법 A. 생존자곡선구성 EN 550 의 에서기술된방법이가이드로서사용되어질수있다 (5.4.3 의노트참조 ) B 방법 B. 프랙션 - 네거티브 ( 음분수 ) 방법 EN 550 의 에서기술된방법이가이드로서사용되어질수있다. 노트 : 위의방법 A나 B를사용하여노출시간을결정할때, 제품의멸균전미생물학적오염수준에대해서고려되어져야한다. 멸균전미생물학적오염을결정하기위해서사용되어지는방법의정확성은노출시간을결정하기위해이러한방법을사용할때, 또한고려되어질필요가있다. B 방법 C. 반주기방법

39 이방법은, 시간을제외한모든프로세스파라미터를일정하게한상태에서, 산화에틸렌의최소노출시간을결정하는것을포함한다. 이방법에서는생존자는없다. 최소기간을확정하기위해서두가지의추가실험이행해져야한다. 두가지모두생물학적지표로부터어떠한성장도보여서는안된다. 이렇게명시된노출시간은적어도이최소시간을두배로만들어야한다. 생존자가복구될수있는단기간의주기는또한회복기술의정확성을증명하기위해서시행되어져야한다. B.3.5 밸리데이션의인증 [5.5] 밸리데이션보고서는다음을포함하거나참고해야한다 : a) 멸균된제품의세부사항 ( 멸균기에서의포장과로드 ( 적재 ) 패턴을포함 ) b) 멸균기의스팩 c) 커미셔닝데이터 d) 모든성과의적격성시행의물리적, 생물학적기록들 e) 모든게이지와기록등이성과의적격성의시기에눈금이정해졌던표시 f) 앞으로의검토와재평가에대한조항 g) 확인조약서 h) 사용된문서화된절차 i) 훈련매뉴얼과모든관련요원의기록들 j) 공정관리제한을포함하는문서화된운영절차 k) 관리와눈금절차. 밸리데이션프로그램이완료되고나면, 그실험결과는실험보고서로만들어져야한다. 따라서어떤특정멸균기에대한제품 / 포장 / 로드 ( 적재 ) 패턴조합의확인은제조자의품질시스템에지명된사람 ( 들 ) 의승인에의해서검증되어질것이다. B.3.6 리밸리데이션 [5.6] 리밸리데이션은의도하지않은처리변화가나타나지않았다는것을확인하고원밸리데이션보고서가유효함을증명하기위해서행해져야한다. 재확인은리커미셔닝과리밸리데이션의요소들을포함할것이다. 전형적으로리밸리데이션은참조로드 ( 적재 ) 나샘플제품형태를위해서행해질것이다. 그러나만약리커미셔닝과리밸리데이션이처리변화를감지하면, 커미셔닝과성과의적격성은다시행해질필요가있을지도

40 모른다. 이전의밸리데이션및리밸리데이션결과가리밸리데이션계획서를수립하는데있어서고려되어져야한다. 한번의리커미셔닝과리밸리데이션의주기는일반적으로행해진다. 리밸리데이션으로부터나온데이터는최초의것이유지되었다는것을확인하기위해서최초밸리데이션 ( 그리고다른계속된리밸리데이션 ) 의기록과비교되어져야한다. 이비교는밸리데이션및리밸리데이션보고서를위한일반적형식에의해촉진되어진다. 리밸리데이션에서는다음이고려되어져야한다. a) 리커미셔닝은다음을포함한다. - 모든수단의눈금상태의확인 - 챔버누출률실험 (4.5 참조 ) - 증기발생기와멸균제분무기같은관련된부속시스템의성능확인 (5.2 참조 ) - 빈챔버온도프로우파일 (5.2.1 참조 ) - 다음과같은빈챔버에대한물리적성능요소의결정 1) 진공달성률과깊이 2) 조정단계동안에증기의주입에있어서의압력증가 3) 멸균제주입에대한달성률과압력증가 4) 산화에틸렌농도를감시하기위해서사용된다른방법과압력증가와의상관관계 5) 산화에틸렌을제거하기위해서사용되어지는진공달성률과깊이 6) 공기나다른기체의주입에따른압력의증가와압력달성률 7) 5) 와 6) 의반복수와계속되는반복에서의변형 ( 참조 ) - 관리심사와눈금기록 b) 리밸리데이션은다음을포함한다 : - 사전조정기간동안멸균로드 ( 적재 ) 온도와습도프로우파일결정 ( 참조 ) - 조정기간동안멸균로드 ( 적재 ) 온도와습도프로우파일결정 ( 참조 ) - 멸균제노출동안멸균로드 ( 적재 ) 온도프로우파일결정 ( 참조 ) - 다음과같은로드 ( 적재 ) 된챔버를위한물리적성능요소의결정 1) 진공달성률과깊이 2) 조정단계동안에증기의주입에있어서의압력증가 3) 멸균제주입에대한달성률과압력증가

41 4) 산화에틸렌농도를감시하기위해서사용된다른방법과압력증가와의상관관계 5) 산화에틸렌을제거하기위해서사용되어지는진공달성률과깊이 6) 공기나다른기체의주입에따른압력의증가와압력달성률 7) 5) 와 6) 의반복수와계속되는반복에서의변형 ( 참조 ) - 통기기간동안의멸균로드 ( 적재 ) 온도프로우파일과공기나다른기체의유동률의결정 ( 참조 ) - 미생물학적성과의적격성 (5.4 참조 ). B.4 공정관리와감시 [6] 멸균처리의정기적작동을위한절차를문서화하는운영상의명세서가준비되어져야한다. B.4.1 사전조정 사전조정동안의온도와상대습도를감시하기위한참조위치는바람직한조건을달성하기에가장어려운위치가되어야한다. 이러한정기적인감시에대한데이터는제품이멸균을위해서 [ 인쇄불량 ] 되기전에용인성에대해서검토되어져야한다. 사전조정지역에들어가는제품의상온은확인기간동안에명시된최소온도와같거나낮아야한다 (5.3.2 참조 ). 저장조건이밝혀진곳에서는사전조정이전에제품의온도를정기적으로결정해야할필요가없다. 만약극한적인기후조건에서의멸균을위해서이동되어진다면, 사전조정이전에제품의저장을위한특별조항이필요할수도있다. 이로드 ( 적재 ) 패턴과제품의분리는확인동안에결정된것을따라야한다. 각각의멸균로드 ( 적재 ) 에대해서사전조정지역으로부터의입장과퇴장시간은기록되어져야한다. 기록들은저장되어져야하고멸균문서화와관련이있어야한다. 사전조정지역내의모든제품들은그들이멸균문서화와관련될수있도록확인되어져야한다. 사전조정지역은문서화된계획에따라서세척되어져야하고세척기록은저장되어져야한다. 사전조정지역의환경은미생물의오염을최소화하도록통제되어져야한다. 균류의성장을피하기위해서특별한주의가기울여져야한다. 각각의처리된멸균로드에대해서, 사전조정동안의경과시간, 온도, 습도의읽을수있는기록들이보관되어져야한다. B.4.2 조정

42 조정동안의계속되는습도의감시와기록은또한멸균주기의이단계에서추가적인데이터를제공하기위해서사용될수있다. B.4.3 멸균 멸균제주입에서의압력증가는멸균제챔버에서의산화에틸렌농도의간접측정을제공한다. 산화에틸렌농도가멸군처리의효능을바꾸는중요한변수이기때문에, 압력증가가사실은산화에틸렌주입때문이라는것을증명하기위한분리된 2차시스템이제공되어지는것이필수불가결한것으로간주되어진다. 이 2차시스템은다음중하나일수있다 : a) 멸균제공급의무게손실 b) 사용된멸균제의양혹은 c) 챔버내의산화에틸렌농도의직접측정. 직접산화에틸렌기체농축은기체색층분석이나적외선분석에의해서얻어질수있다. 습도의측정으로서챔버수분용량의결정을가능하게할시스템의사용이유리할수있다. 분석방법의정확성이알려져있어야하고분석설비가눈금프로그램에포함되어져야한다 (4.5 참조 ). 정기적인사용을위한많은생물학적지표들은멸균로드 ( 적재 ) 를통해서충분한지표가배치되도록제공해야한다. 정기적인미생물학적감시를위한검증관례는다음과같은수의생물학적지표를사용하는것이다 : 1) 5m3이하의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 적어도 10 2) 10m3이상의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 생물학적지표의수가모든추가적인 1m3에대해 1씩증가되어져야한다. 3) 10m3이상의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 생물학적지표의수가모든추가적인 2m3에대해 1씩증가되어져야한다. 어떤규정된멸균처리의감시를위해선택된생물학적지표의정확한수는얻어지는확인데이터에의존할것이다. 생물학적지표들은검증동안에멸균하기가장어려운곳에발견되어지는위치에배치되어져야한다. 그리고멸균로드 ( 적재 ) 를통하여균등하게배치되어야한다. 생물

43 학적지표들은멸균로드 ( 적재 ) 내에서나, 혹은사전조정이전에, 멸균로드 ( 적재 ) 이내에위치하는시험용디바이스내에배치되어져야한다. 생물학적지표들은멸균로드 ( 적재 ) 로부터제거되어져야하고, 주기가완료되고통기가있기전에가능한한빨리적응되어져야한다. 지연된회복의효과는, 잔류하는산화에틸렌에특정한노출에서, 결정되어져야한다. 노트 : 산화에틸렌에대한요원들의노출에대한몇몇나라들에서존재하는국가규제의존재에대해서주의가기울여진다. 물리적처리스팩을만족하지못하는데원인이되지않는생물학적지표들에대한증가의계속된관찰들은분석되어져야되고그분석은확인이반복되어질필요가있게만들수도있다. 하나의시스템이제품이처리되었는지아닌지에대해긍정적으로확인하기위해서사용되어져야한다. B.5 멸균으로부터제품발매 [7] B.5.1 제품의전통적인발매 전통적인제품발매에있어서, 물리적멸균처리변수와생물학적지표인큐베이션의결과는멸균처리의적합성을평가하기위해서검토되어진다. 물리학적스팩을만족시키는데실패하는것이나생물학적지표의증가는배양이후멸균로드 ( 적재 ) 가검역이되도록배치하게해야하고실패의원인이조사되어져야한다. 조사는문서화되어져야하고제품의출하는부적합제품의통제를위한문서화된절차를준수해야한다. 재검토와부적합제품의처리에대한지시사항은 EN 724에포함되어져있다. 만약물리적멸균처리변수가스팩의최소한계오차아래에있거나실험유기체의성장이관찰되어진다면, 그멸균로드 ( 적재 ) 는그대로발매되어서는안된다제품은재멸균되거나패기처분되어져야한다. 만약어떤멸균로드 ( 적재 ) 가재멸균된다면, 멸균절차는확인되어져야한다 ( 4.2 참조 ). 제멸균을위한제품과포장의적합성과멸균처리의반복된노출의제품기능에대한

44 효과와잔류하는산화에틸렌과반응제품의효과는고려되어져야할필요가있다 ( 4.2 참조 ). 최초멸균의기록들이재멸균기록으로부터유추될수있어야한다. B.5.2 파라메트릭릴리스 [7.2] B 총론 [ ] 명시된한계오차내에서작동하는멸균주기가효과적이고재생산적이라는것이증명되어졌다면, 프로세스파라미터가한계오차내에있다는확인은그주기의적합성의증거로서채택되어진다. 파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 는제품샘플의실험결과나생물학적지표보다는, 물리적계수의측정과평가에기초를둔제품의멸균적합성의선언이다. 멸균처리를강조하는과학은멸균에이젼트에대한노출에있어서의미생물의비활성의동력학을광범위하게이해하는것을요구한다. 산화에틸렌노출의경우에는미생물의비활성에영향을미치는많은요소들이있다. 이러한많은요소의상호관계의결과로, 실지로, 산화에틸렌멸균을위한파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 의시스템의사용은멸균계수의통제와더많은지식을요구한다. 게다가, 멸균로드 ( 적재 ) 의영향력때문에, [ 인쇄불량 ]. 멸균로드 ( 적재 ) 와로드 ( 적재 ) 환경은따라서프로세스파라미터로서간주되어져야한다. 파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 가멸균처리의작동에서정기적으로사용되어질때, 이조항의내용은이표준의 7.1의조항 4를보충하거나수정하는것이다. B 멸균 [7.2.2c)] 에서주어진안내는수정되어서다음과합쳐져야한다. 산화에틸렌노출의기간동안멸균로드 ( 적재 ) 내에서의온도는만약이멸균주기의명시되어진최소온도의 -0 /+3 내에서유지될수있다면만족스러운것으로간주되어진다 ( 그림 B.1 참조 )

45 B 통기 [7.2.2.)] 다음안내는 에추가되는것이다. 확인되어지고, 잘정의되고, 감시된가스제거절차는파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 를사용하는산화에틸렌처리의부분으로서뒤따라야한다. 왜냐하면생물학적감시의사용에관련된지연에대한조건은없기때문이다. 가스제거는멸균기내에서나분리된지역에서행해질수있지만, 두가지의조합이일반적으로사용되어진다

46 B 설비 다음안내는 4.4 에추가되는것이다. 멸균기챔버내에서의조건의동질성은강요된순환에의해서도움을받을수있다. 멸균제순환시스템은순환이비효과적일때를나타내는감시기구가갖추어져있다. 휀이나펌프에 전원 을감시하는기구는충분하지않다요구되는멸균제흐름이관리되어지고있다. B.5.3 정기적인통제와감시 [7.2.4] 다음안내는 6 조항에서제시되어진것에추가되는것이다. 통기동안에온도프로우파일과기체유입은제품이통기로배치되거나통기로부터빠져나오는시간과함께감시되어지고기록되어져야한다

47 부록 C ( 규범 ) 참고문헌 EN 724 비활성의료기기에대한 ISO 의응용에대한안내 EN 품질관리와품질시스템요소 - 안내 EN 의료기기의생물학적평가 - Part 7: 산화에틸렌잔류물 EN 활성 ( 활동의삽입가능을포함하는 ) 의료기기산업에대한 ISO 9001/EN 46001와 ISO/EN 46002의응용에대한안내 EN 1422 의학적목적의멸균기- 산화에틸렌멸균기- 스팩 (CEN/TC 102/WG 6) 90/385/EEC 활성삽입가능한의료기기와관련된구성국가의유사법에대한 1990년 6월 20일의위원회지시 93/42/EEC 의료기기와관련된 1993년 6월 14일의위원회지시

48 의료기기의멸균-EO 멸균밸리데이션및일상관리 (EN 550) (Sterilization of medical devices - Validation and routine control of ethylene oxide sterilization) 서문 이규격은 3가지주요멸균공정및관리과정과관련된일련의규격중하나로간주되고있으며, 그세부내용은다음과같다. EN 550 의료기기의멸균 - 산화에틸렌멸균확인및일상관리 EN 552 의료기기의멸균 - 조사멸균확인및일상관리 EN 554 의료기기의멸균 - 습열에의한멸균확인및일상관리 EN 556 의료기기의멸균 - 의료기기에대한 ' 멸균 ' 라벨부착기준 - 1 -

49 소개 멸균제품 이란생명력있는미생물이없는제품이다. 의료기기에대한유럽표준은, 멸균제품을공급할필요가있을때, 모든원천에의한의료기기의우발적인미생물오염은가능한모든방법에의해서최소화되어야함을요구한다. 그렇더라도, 의료기기에대한품질체계조건을준수한표준제조조건하에서생산된제품들은, 멸균전에, 비록적은숫자라할지라도미생물을가질수도있다. 멸균처리의목적은미생물오염균을비활성화하는것과이로인해비멸균품목을멸균품목으로변형시키는것이다. 의료기기를멸균시키기위해사용되는물리적그리고 / 또는화학적용제에의한미생물의순수배양의비활성화는종종지수관계에근접한다 : 불가피하게, 사용한처리 ( 멸균 ) 의범위에관계없이미생물이생존할정형적인가능성이있음을의미한다. 주어진처리에대해서, 이러한생존가능성은미생물의수와형태에의해서그리고처리 ( 멸균 ) 동안미생물이존속하는환경에의해서결정된다. 멸균처리된아이템들중어떤개수의균을가진임의의어떤아이템의무균 (sterility) 은보증될수없으며, 처리 ( 멸균 ) 된아이템들의균수의무균 (sterility) 은그균수 (population) 에서비멸균아이템이존재할가능성으로정의된다. 이가능성에의해취한수치는다른곳에명시된다 (EN 556참조 ). 그러나이규격에규정된원칙들은언급된가능성과무관하게적용된다. 의료기기의디자인 / 개발, 제조, 설치및서비스에대한품질시스템요구사항들은 ISO 13485에나타나있다. ISO 13485에따라, 만약뒤이은검사와시험으로그결과가완전히확인될수없을경우그공정은, 스페셜프로세스 ( 특수공정 ) 으로정의된다. 제품의검사와시험으로프로세스효력이확인될수없기때문에멸균 (sterilization) 은특수공정의한예이다. 이와같은이유로, 멸균공정은사용전에밸리데이션돼야만하고, 일상적으로모니터링 ( 감시 ) 되어야하고그리고장비가유지되어야한다. 올바로밸리데이션되고그리고세밀히관리된멸균공정의조사 ( 照射 ) 가제품의무균 (sterile) 과의도된사용에적합함을신뢰성있게보증할유일한요소가아님을알아야한다. 또한, 수입원자재들그리고 / 또는부품들의미생물학적상태 ( 바이오버든 ), 그들의뒤이은보관을포함한여러요인들그리고제품이제조, 조립및포장되는환경관리에주의를기울여야한다. 이규격의목적은의료기기를멸균하는사람들이수행하는 E.O( 산화에틸렌 ) 멸균 - 2 -

50 공정들및절차들의밸리데이션및일상관리를표준화하는것이다. 멸균절차들의밸리데이션은멸균장비가적절한스팩 ( 사양 ) 에적합함을전제로한다. 이규격은 E.O가스에의한멸균의밸리데이션및일상적인감시를위한요구사항을포함한다. 이규격의사용에관한지침은부록 B에있다. 노트 : 요구사항들은적합여부가관찰되어진다는점에서이표준의의무부분이된다. 첨부 B에주어진지침은의무적이지않으며심사원들을위한체크- 리스트로제공되지않는다

51 1. 적용범위 1.1 이표준은산화에틸렌을사용한의료기기멸균의개발, 밸리데이션, 프로세스관리및감시를위한요구사항을규정한다. 1.2 이표준은제조의모든단계를관리하기위한품질보증체계를기술하지는않는다. 노트 : 멸균공정을포함해서제조의모든단계를관리하는품질체계에대한규격에주의를기울여야한다. 제조동안의완전한품질체계를갖는것은이표준의요구사항이아니나, 그러한체계의특정요소들이요구되어지고이들이본문의적절한위치에서규범적으로참조된다. 1.3 이표준은운용자의안전을다루지않는다. ( 노트를참조하시오 ). 노트 : 산화에틸렌은독성, 가연성이고폭발성이다. 산화에틸렌을다루는데대한그리고사용되는공장에대한안전요건을규정하는국가규정에주의를기울여야한다. 1.4 이표준은의료기기내에있는잔류하는산화에틸렌의수준을다루지않는다. 노트 : 의료기기내에존재하는산화에틸렌잔류량의수준을명시하는국가표준에주의를기울여야한다. 2. 참고규격 이표준은날짜가적혀있거나혹은적혀있지않은참조로, 다른간행물의조항을합동한다. 이참고들은본문의적절한장소에서인용되며그간행물은이후에목록된다. 날짜가적힌참조물의경우, 차후의수정이나또는개정은, 수정이나개정에의해그것에합동될경우에만이표준에적용한다. 날짜가적히지않은참조문에대해서는그간행물의최신판이적용된다. EN 556 멸균의료기기표시에대한요구사항 EN 멸균기를시험하기위한생물학적시스템 파트 2: 산화에틸렌멸균기에사용할시스템 - 4 -

52 EN 제품에있는미생물의개체수의계산 파트 1: 요구사항 ISO 13485:2003 품질경영시스템 - 의료기기품질경영시스템 3. 정의 이표준의목적을위해서, 다음의정의가적용된다. 3.1 통기 (aeration): 멸균공정의일부로서에틸렌옥사이드그리고 / 또는그반응물이미리정한수준까지의료기기로부터없어지는과정. 노트 : 이것은멸균기내에서그리고 / 또는별도의챔버나방에서수행될수있다. 3.2 바이오버든 ( 생균수 ): 제품그리고 / 또는포장 ( 패키지 ) 의생명력있는미생물개체수 3.3 BI( 생물학적지시자 ) : 1 차포장내에저장된접종된캐리어 3.4 챔버 : 제품을채우는멸균기의밀폐된에어리어 3.5 커미셔닝 : 장비가그사양에맞게제공되었고그리고설치되었으며운용지침에따라가동되었을때미리정해진한계내에서작동한다는증거를얻고문서화하는것. 3.6 컨디셔닝 : 멸균제를투입하기전에, 멸균로드 ( 적재물 ) 전체에미리정해진온도와상대습도를이르게하기위한멸균사이클내의제품처리. 노트 : 멸균주기의이부분은기압이나진공상태에서행해질수도있다 ( 프리컨디셔닝참조 ) 3.7 주기완료 (cycle completion): 멸균로드 ( 적재 ) 가챔버에서제거될준비가된멸균주기의완료후시간. 3.8 D-값 ; 십진감소치 : 명시된노출조건하에서테스트유기체의 90% 를확실하게비활성화시키는데필요한시간 ( 분으로표시 ) 또는방사 ( 이라디에이션 ) 도스 ( 킬로그래이로 표시 ) - 5 -

53 3.9 노출시간 (exposed time): 멸균챔버가명시된온도, 멸균제농도, 압력, 습도에서유지되는시간 3.10 플러싱 (flushing): 다음중하나에의해멸균로드 ( 적재 ) 와챔버로부터남은멸균제가제거되는절차 ; a) 챔버에여과된공기혹은비활성가스를채우고빼기를여러번반복한다 ; 혹은 b) 로드 ( 적재 ) 와챔버를통한여과된공기나활성이없는가스의계속된통과 3.11 접종된캐리어 : 한정된숫자의명시된미생물이집어넣어진보조물 의료기기 : ISO 에있는정의참조 3.13 파라메트릭릴리스 : 샘플테스팅혹은 BI( 바이오-인디케이터 ) 결과를기초하기보다는물리적프로세스 ( 공정 ) 데이터에기초한제품의 무균 선언 퍼포먼스퀄리피케이션 ( 성과적격성확인 ): 장비가커미셔닝한대로프로세스 ( 공정 ) 스팩에따라운용될때합격품을생산할것이라는증거를얻고문서화하는것 프리컨디셔닝 : 멸균주기이전에, 멸균로드 ( 적재 ) 전체에미리정한온도와상대습도에이르기위한제품의처리 ( 컨디셔닝참조 ) 프리컨디셔닝에어리어 : 프리컨디셔닝이일어나는챔버나방 3.17 시험용디바이스 (PCD_Process Challenge Device): 멸균될상품에서멸균제 ( 들 ) 에최악의 ( 멸균하기에가장힘들 ) 조건을모의한대상. 노트 1 : 이기구는멸균제가도달하기가장어려운장소에 BI가배열되도록구성되어진다. 이시험용디바이스의디자인은멸균되어질상품종류와멸균절차에따라다르다. BI( 바이오-인디케이터 ) 는 PCD의기능을간섭해서는안된다. 노트 2 : 어떤시험용디바이스 (PCD) 에서는접종된매개체가 BI의장소에서사용될수있다 제품적합성 / 양립성 : 제품에해로운영향을미치지않고의도된결과를얻는멸균사이클의능력

54 3.19 참조적재 (reference load): 멸균될제품들의가장어려운조합을나타내기위해만든로드 ( 적재 ) 3.20 입증된확립된밸리데이션을확인하기위한문서화된절차 방 (room): 한번에멸균기보다더많은제품을수용할수있는밀폐된지역 멸균제투입단계 (sterilant injection stage): 멸균제를처음으로챔버에투입하기시작해서세트오퍼래이팅압력이도달되는때면언제나 ( 투입이 ) 끝나는단계 ( 스테이지 ) 3.23 멸균제투입시간 : 멸균제투입단계의기간 3.24 멸균제제거시간 : 멸균주기의한부분으로서, 여기서는기체산화에틸렌을챔버와멸균로드 ( 적재 ) 로부터제거하지만반드시개별제품들로부터제거되지는않는다 ( 또한통기를참조하시오 ) 멸균 (sterile): 살아있는미생물이없는의료기기의상태 (EN 556 을참조하시오 ) 멸균주기 (cycle): 멸균을목적으로멸균기에서행해지는자동연속작동단계들. 노트 : 산화에틸렌멸균에서, 밀봉된챔버내처리는컨디셔닝 ( 만약사용되어진다면 ), 산화에틸렌노출, 산화에틸렌의제거및플러싱 ( 만약사용되어진다면 ) 으로구성된다 멸균로드 ( 적재 ): 멸균챔버에서동시에멸균되어지거나멸균된상품들 (goods). 노트 : 멸균로드 ( 적재 ) 는한개이상의제조배치혹은로트를포함할수도있다 사용가능한멸균기챔버크기 : 고정형혹은이동형파트들 ( 적재유닛, 빨레트등 ) 에제한되지않고, 그결과로서멸균로드 ( 적재 ) 를수용하는멸균기챔버내부의공간 노트 : 이것은대체로높이, 넓이와깊이로표현되어진다 밸리데이션 : 어떤공정이미리정한스팩에시종일관하게적합할것임을보이기위해요구된데이터를얻고, 기록하고그리고해석하기위한문서화된절차

55 노트 : 산화에틸렌멸균에있어서, 밸리데이션은커미셔닝과퍼포먼스퀄리피케이션 ( 성과적격성입증 ) 으로구성된총체적인프로그램으로간주된다. 4. 총론 (General) 멸균될의료기기는그들의바이오버든 ( 생균수 ) 이일관성있게낮다는것을보장하는조건하에서제조되어야한다 (EN 556을참조하시오 ). ISO 13485를준수하는품질시스템을채택하는것은이요구사항을만족한다. 이표준에의해서요구되어진문서화된절차 (procedures) 와지침 (instructions) 은효과적으로실행되어져야한다. 문서와기록은지정인에의해검토되고승인되어야한다. 4.1 직원장비의유지, E.O 멸균의밸리데이션및일상관리그리고제품의릴리스 ( 무균선언 ) 를위한책임은 ISO 13485의관련조항들에서규정하는바와같이유자격자에게주어져야한다. 4.2 공정 ( 프로세스 ) 개발및제품적합성 새로운혹은변화된제품, 포장, 적재패턴과멸균공정의소개에앞서, 밸리데이션될프로세스가정의되고문서화돼야한다. 이전에밸리데이션된제품, 포장혹은적재패턴과유사함을나타낸다는것은이요구사항을만족하는것으로간주되어질것이다. 어떠한유사함의증거도문서화되어야한다 제품과포장은공기의제거와증기및산화에틸렌의유입이가능하게디자인되어야한다. 멸균이가장어려운제품내의위치는식별되어야한다 명시된멸균공정이제품과그포장의완전한기능에어떠한영향도미치지않는다는것이증명되어야한다 만약재멸균이허용되어지면, 그처리의영향도평가되어져야한다. 4.3 프로세스 ( 공정 ) 프로세스는프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝, 멸균, 및통기를포함해야한다

56 4.3.1 프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝 ( 사전조정그리고 / 또는조정 ) 프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝처리들은적재 ( 로드 ) 내의명시된온도와상대습도를얻기위해명시된시간동안관리된조건하에서수행돼야한다. 프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝동안습도는프리컨디셔닝에어리어와멸균기로각각스팀을공급함으로써생성돼야한다 멸균주기 멸균주기는다음을포함한다 : - 공기제거 (air removal) - 컨디셔닝 ( 조정 )( 사용되어진다면 )(conditioning)(if used) - 멸균제투입 (sterilant injection) - 노출시간동안명시된조건의유지 (maintenance of specified conditions for the exposed time) - 멸균제제거 (sterilant removal) - 플러싱 ( 사용되어진다면 )(flushing)(if used) - 대기압식공기주입 (air admission to atmospheric pressure) 통기제품은정해진기간동안통기를위해서명시된조건아래에서유지되어야한다.( 5.3.4를참조하시오 ) 노트 : 통기는멸균기나분리된챔버나방내에서행해질수있다. 4.4 장비 컨디셔닝에어리어, 멸균기및통기 ( 에어래이션 ) 에어리어를포함해서 E.O 멸균에사용되는장비의스팩 ( 사양 ) 은문서화돼야한다 사용전과사용중에멸균제의저장을위해서사용되어지는조건들은그품질과성분이스팩 ( 사양 ) 내에있음을보증해야한다. 4.5 교정 (calibration) 멸균공정의밸리데이션일상관리를위해사용된모든제어, 지시및기록계기들 (instruments) 의교정을위한효과적인시스템이수립되고, 문서화되고그리고유지돼야한다. 이시스템은 ISO 13485의요구사항을만족해야한다

57 4.6 정비 ( 유지 )(maintenance) 예방정비가문서화된절차에따라서계획되고수행되어야한다. 각각의계획된보수업무와행해질빈도는명시되고문서화되어야한다 장비 (4.4.1 참조 ) 는모든보수업무가만족스럽게완료되고기록되어질때까지는의료기기를처리하기위해사용되어서는안된다 정비기록들은 ISO 에서명시된대로보존되어져야한다 정비계획 (scheme), 정비절차와정비기록들은정기적으로지정된사람에의해서검토되어져야한다.(4.1을참조하시오 ). 5. 밸리데이션 5.1 총론 밸리데이션을위한절차들이문서화되고각밸리데이션에대한기록들은보존되어야한다. 5.2 커미셔닝커미셔닝은프리컨디셔닝 ( 사용되었다면 ), 멸균및통기장비에대한설비스팩이만족됨을증명한다. 커미셔닝은멸균공정을통제하고, 지시하고, 기록하기위한모든계기의교정으로시작한다. 5.3 퍼포먼스퀄리피케이션 ( 성과적격성증명 ) - 피지컬 ( 물리적 ) 물리적성과적격성증명은이전에확인된제품, 포장, 로드 ( 적재 ) 패턴조합과유사하다는것이증명되지않는한, 새롭거나혹은수정된제품, 포장, 설비나공정- 파라미터들이소개되는대로행해져야한다. 이유사함의증명은문서화되어야한다 물리적성과적격성증명에사용된제품은멸균을위해서일상적으로행해지는것과동일한방법으로포장되어야한다

58 5.3.3 ( 만일사용된다면 ) 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 으로부터의로드 ( 적재 ) 의제거와멸균주기의개시사이의최대경과시간이설정되고문서화되어야한다 물리적성과적격성증명은다음을나타내야한다 : a) 정해진프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 시간의마지막에, 멸균로드 ( 적재 ) 의모든파트들이프리컨디셔닝스팩에문서화된온도와습도내에있어야한다는것 ; b) 습도와증기투여에따른압력의증가간의상관관계 ; c) 멸균기챔버로멸균제를투입시, 멸균로드 ( 적재 ) 의모든부분들이멸균공정스팩에문서화된온도와습도범위내에있어야한다는것 ; d) 멸균공정스팩에문서화된물리적조건들이멸균로드 ( 적재 ) 를전체에도달되어지고전노출시간동안유지되어진다는것. e) 기체멸균제가멸균기챔버에투입되어진다는것. f) 멸균로드 ( 적재 ) 의모든부분에서의명시된통기온도의도달 잔류하는산화에틸렌의수준과문서화된절차에따른통기후의반응물은통기후의수준이명시된제한량보다낮다는것을증명하도록정해져야한다. 5.4 성과적격성증명 -미생물학적 미생물학적성과적격성증명은만약이전에확인된제품, 포장, 로드 ( 적재 ) 패턴조합과유사하다는것이증명되지않으면, 새롭거나혹은수정된제품, 포장, 설비나프로세스파라미터가소개되는대로행해져야한다. 이유사함의증명은문서화되어야한다 미생물학적성과적격성증명은제품의멸균을위한처리의적절성을산화에틸렌 멸균을위한지표의비활성에의해서증명해야하고, EN 를준수해야한다. 이들지표들은명시된멸균주기의적용에있어서, 멸균을위해명시된조건이만족되어지도록정기적으로사용되어지는것보다치명성을덜옮기도록선택된멸균주기조건들아래에서전체멸균로드 ( 적재 ) 중대표적인위치에배치되어져야한다 미생물학적성과적격성증명에사용된제품은멸균을위해서정기적으로제공되어질때의것과동일한방법으로포장되어져야한다

59 5.4.4 제품의모의실험을위해고안된시험용디바이스가산화에틸렌멸균을위한지표와공동으로정기적인감시를위해사용되어지는것이라면, 그시험용디바이스의적합성은미생물학적성능증명의부분으로서증명되어져야한다 산화에틸렌멸균에대한지표는사전조정이전에멸균로드 ( 적재 ) 내에위치되어져야하고, 만약사용되어진다면, 멸균주기동안에위치를유지해야한다 제품의바이오버든 ( 생균수 ) 은 EN 에서명시된대로설정되어져야한다. 5.5 밸리데이션의인증 ( 서티피캐이션 ) 밸리데이션보고서는문서화되어야한다. 이보고서는보고서를준비하고, 검토하고승인하도록지정된사람들에의해서서명되어야한다. 이확인보고서는 ISO 13485에명시된대로보존해야한다 이확인보고서는산화에틸렌멸균공정을위한문서화된스팩을담고있거나참조를해야한다. 이스팩은다음에대한값이나허용오차뿐만아니라로드 ( 적재 ) 환경의세부사항을포함해야한다. a) 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ), 만약사용되어진다면 (4.3.1 참조 ) - 시간, 온도, 습도 - 프리컨디셔닝에들어가도록허용된제품의최소온도 - 프리컨디셔닝에어리어내의적재패턴및제품의분리 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도 - 프리컨디셔닝으로부터로드 ( 적재 ) 의제거와멸균사이클개시사이의최대경과시간 b) 컨디셔닝 ( 조정 ), 만약사용되어진다면 (4.3.1 참조 ) - 만약사용되어진다면, 성취하기위해취해지는최초진공수준과시간 ; - 진공하에서의유지시간 ; - 시간, 온도, 압력및습도 ; - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도

60 c) 멸균 - 멸균제주입압력증가, 멸균제주입시간및최종압력 ; - 적어도다음중하나를사용한압력에서의증가와는독립적으로결정되는산화에틸렌농도 ⅰ) 사용되어진멸균제의무게 ; ⅱ) 사용되어진멸균제의용량 ; ⅲ) 챔버환경의직접분석. - 챔버온도 ; - 노출시간 ; - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도. d) 통기 (aeration) - 시간과온도 ; - ( 어느것이든 ) 챔버나방내의압력변화 (4.3.3참조); - 공기나다른기체의변화율 ; - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도. 5.6 리밸리데이션 5.61 밸리데이션과뒤이은리밸리데이션데이터는정해진간격으로재검토되어져야하고리밸리데이션이요구되어져야하는지여부가결정되고문서화되어야한다. 밸리데이션및리밸리데이션데이터의재검토에대한절차들이문서화되어야하고리밸리데이션의기록은보존되어져야한다 리밸리데이션보고서는문서화되어야한다. 이보고서는오리지널밸리데이션보고서를재검토하고승인했던동일한부서 / 조직에의해지정된사람들이서명해야한다. 6. 공정관리및감시 6.1 멸균공정스팩이지켜졌음을증명하기위해서각멸균로드 ( 적재 ) 에대한데이터가기록되고보존되어야한다. 이들데이터는적어도다음을포함해야한다.: - 명시된조건들을맞추기에가장어려운위치에서모니터링하고기록한프리컨디셔닝에어리어내의온도와습도 ( 만일프로컨디셔닝이사용된다면 );

61 - 각멸균로드 ( 적재 ) 의, 프리컨디셔닝개시시간및프리컨디셔닝에서로드 ( 적재 ) 를제거한시간 ( 만일프리컨디셔닝이사용된다면 );; - 각멸균로드 ( 적재 ) 의, 멸균사이클의개시시간 ; - 챔버내의대표적인위치에서측정한멸균주기동안의챔버내온도및압력 - 기체멸균제가멸균기챔버에주입되었다증거 ; - 사용된산화에틸렌의양이나챔버내산화에틸렌농도의측정 ; - 노출시간 ; - 통기동안 ( 만일사용된다면 ) 시간, 온도, 압력변화 ( 어떤것이든 ) 그리고 / 또는공기공급오퍼레이션 ; - 산화에틸렌멸균을위한시험인디케이터들의결과 (6.3 참조 ) 6.2 모든기록들은 ISO 에명시된대로보존해야한다. 6.3 멸균공정을감시하기위해서사용되는대멸균용인디케이터들, 리커버리미디어 ( 회수배지 ) 와컬쳐 ( 배양 ) 조건들은 EN 866-2를준수해야한다. 6.4 명시된간격으로바이오버든 ( 생균수 ) 은 EN 에서명시된대로개산되어야한다. 7. 멸균으로부터제품릴리스 ( 무균선언 ) 7.1 제품의전통적인릴리스 특정한멸균로드 ( 적재 ) 를위해사용된멸균공정을확인된것으로나타내기위한기준이문서화돼야한다. 그기준은다음을포함한다 : a) 멸균주기를위해서명시된물리적파라미터들과의적합 ; b) E.O 멸균에프로세스된어떤인디케이터로부터도인큐베이션 ( 배양 ) 후테스트올거니즘 ( 미생물 ) 의성장없음 아래의경우어느것이든, 부적합한것으로서간주되어지고 ISO 13485에서명시되어진대로다루어져야한다. a) 물리적주기변수가문서화된허용오차밖에있다 : 혹은 b) E.O 멸균을위해프로세스된인디케이터들의어떤배양이시험유기체 ( 미생물 ) 의성장을보인다 (6.3 참조 )

62 7.2 파라메트릭 ( 매개변수 ) 릴리스 노트 : 이하부조항의내용은만약파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 가멸균공정에서일상적으로사용되어진다면이표준의절 4에서 7.1 까지의조건을보충하거나수정한다 성과적격성증명-미생물학적 총론 다음의요구사항이이표준의 5.4 에서명시된것들에더하여주어진다. 미생물학적적격성증명은방법 A( 참조 ) 나방법 B( 참조 ) 에의한주기의치명성을결정함으로해서수행된다. 만일완전한피지컬퍼포먼스퀄리피케이션을함으로서, 동일한공장에서동일한프로세스파라미터들을내는다른멸균챔버들이이멸균공정에사용되어진다면, 이멸균챔버들은다음중하나로퀄리피케이션 ( 적격성증명 ) 되어야한다 : a) 원래의멸균기챔버와같은방법으로 ; 혹은 b) 요구되는수준의생물학적치명상의도달을증명하는축소된미생물학적퍼포먼스퀄리피케이션을이용해서 방법 A. 생존자곡선구성 (survivor curve construction) 멸균주기의치명성은생존자의직접계산을통한생존자곡선의구성에의해서결정되어져야한다. 적어도 5개의지점에서, 시간을제외한모든다른프로세스파라미터를상수로두고, 산화에틸렌에분류된노출시간들을채택하는것이생존자곡선에포함되어야한다. 최초의카운트 ( 예, 생존자곡선에서시간제로 ) 가멸균제주입이전에모든단계의멸균주기에노출되어진산화에틸렌멸균에대한지표에대하여설정되어져야한다. 실험유기체의생존의명시된가능성에도달하기위해요구되어지는노출시간이계산되어져야한다 방법 B. 프랙션-네거티브 ( 음분수 ) 방법 (fraction-negative method) 산화에틸렌멸균에대한지표들은시간을제외한모든프로세스파라미터를상수로두고산화에틸렌에대한분류된노출량에노출되어져야한다. 노출이후, 산화에틸렌멸균에대한지표들은적절한배지 (culture media) 에직접담근후에실험되어져야한다. 인큐베이션후어떠한성장도보이지않음을보이면서, 산화에틸렌멸균에대한지표들은그비율로서계산되어져야한다. 다음과같이최소한 7 노출시간이사용되어져야한다

63 a) 적어도하나의노출시간후에, 모든실험은성장을나타낸다. b) 적어도 4 노출시간들후에이실험들의부분들이성장을나타낸다 (quantal 지역 ). 그리고 c) 적어도 2 노출시간후에는어떠한성장도관찰되지않는다. D-벨류 ( 값 ) 가이표준의첨부 A에서명시된방법을사용하여얻어진결과로부터계산되어져야한다. 실험유기체의생존의명시된가능성에도달하기위해요구되어지는노출시간이이 D-벨류 ( 값 ) 로부터계산되어져야한다 밸리데이션의써티피캐이션 이표준의 에서명시된조건은다음과교체된다. 밸리데이션보고서는산화에틸렌멸균공정을위한문서화된스팩을담고있거나참조해야한다. 이스팩은다음에대한값이나허용오차뿐아니라로드 ( 적재 ) 환경의세부사항을포함해야한다. a) 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ), 만약사용되어진다면 (4.3.1 참조 ) - 시간, 온도, 습도 - 사전조정에들어갈수있도록하는제품의최소온도 - 사전조정지역내에서의적재패턴및제품의분리 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도 - 사전조정으로부터의로드 ( 적재 ) 의제거와멸균주기의개시사이의최대경과시간 b) 컨디셔닝 ( 조정 ), 만약사용되어진다면 (4.3.1 참조 ) - 만약사용되어진다면, 성취하기위해취해지는최초진공수준과시간 ; - 진공하의유지시간 ; - 시간, 온도, 압력및습도 ; - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도 c) 멸균 - 멸균제주입압력증가, 멸균제주입시간및최종압력 ; - 적어도다음중하나를사용한압력에서의증가와는독립적으로결정되는산화에틸렌농도 : - 챔버온도 ;

64 - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도. - 노출시간 ; d) 통기 - 시간과온도 ; - ( 어느것이든 ) 챔버그리고 / 또는방내에서의압력변화 (4.3.3참조); - 공기나다른기체의변화율 ; - 멸균로드 ( 적재 ) 의온도 리밸리데이션 다음요구사항은이표준의 5.6 에서제시된것에더해지는것이다. 멸균공정의리밸리데이션은미생물학적리퀄리피케이션 ( 재증명 ) 을포함해야한다 일상관리와감시 이표준의 6.1 에서명시된조건들은다음으로교체되어진다. 멸균처리스팩이지켜졌다는것을증명하도록각멸균로드 ( 적재 ) 에대한데이터가기록되어지고보존되어져야한다. 이들데이터는적어도다음을포함한다 : - 명시된조건에도달하기에가장어려운위치로부터감시되고기록되어진프리컨디셔닝지역내에서의온도와습도 ( 만일사용된다면 ); - 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 동안의멸균로드 ( 적재 ) 내의온도 ( 만일사용된다면 ); - 각멸균로드 ( 적재 ) 의프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 에서멸균로드 ( 적재 ) 의개시와제거시간 ( 만일사용된다면 ); - 각멸균로드의멸균사이클개시시간 ; - 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 으로부터의멸균로드 ( 적재 ) 의제거와멸균주기의개시사이의경과시간 ( 만일사용된다면 ); - 멸균주기동안의멸균로드 ( 적재 ) 내의온도 ; - 직접측정에의한컨디셔닝 ( 조정 ) 동안의습도 ( 만일사용된다면 ); - 멸균주기동안의챔버내에서의압력 ; - 최소 2 지점으로부터의챔버내에서의온도 ; - 기체로된멸균제가멸균기챔버에주입되었다는것의증거 ; - 직접분석에의해결정된챔버내에서의산화에틸렌의농도 ; - 노출시간 ;

65 - 시간, 온도, 압력변경들및통기동안의공기공급의운용 ( 만일사용된다면 ); - 멸균주기동안순환 (circulation) 시스템이작동되었다는표시 (indication)( 만일사용된다면 ); 이표준의 6.3에서명시된조건은파라메트릭릴리스가사용되어질때는적용되지않는다. 6.2와 6.4에서명시된조건들이적용된다 제품릴리스 이표준의 7.1에서명시된조건들은만약파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 가사용되어질때는적용되지않는다. 만약멸균사이클변수가가문서화된오차한계외에있다면, 제품은부적합한것으로서간주되어지고 ISO 13485에명시되어진대로다루어져야한다 :

66 부록 A ( 규범 ) 미생물학적성과적격성증명방법 B를사용한 D-값계산방법 (Method for calculating D-values using microbiological performance qualification method B) 노트 1 : 이부록에주어진미생물학적성과적격성증명방법 B를사용한 D-값계산의세부내용은 Pflug, I J 와 Holcomb, R G 1) 에의해서기술된방법에기초한다. 이표준의 을준수하는방법 B의이행은다음과같은데이터를생성할것이다. 멸균제에의노출시간 노출된실험샘플의수 성장을보이지않은실험샘플의수 t1 n1 0 t2 n2 r2 t3 n3 r3 t4 n4 r4 t5 n5 r5 t6 n6 n6 t7 n7 n7 노트 2 : t1은멸균제에대한최소노출시간이고모든실험샘플은성장을보여준다. t2에서 t5까지의노출제의노출의시간들은 quantal( 퀀탈 ) 지역에서노출시간을증가시키고있다. 노출시간 t6과 t7은모든실험샘플이성장을보이지않는 2개의노출시간이다. t1 에서 t6 의멸균제에의노출시간에대해서, x 와 y 요소들은다음과같이계산된다. xi = ti + ti yi = ri + 1 ni ri ni 1) Pflug, I. J. 와 Holcomb, R. G., 멸균, 멸균, 저장상에서의미생물의열파괴의원칙들, 3 판 (1983) ed S S Block, -- Lee 와 -- Febiger, Philadelphia

67 노트 3 : t1 에서, 모든실험샘플들은선장을보였고그래서 yi= ri+1/ni+1 이다. 위의 xi와 yi의계산된수초로부터, 수치 ui가다음과같이각각의노출시간에대해서계산될수있다 : ui= xi yi. 한실험샘플로부터의무-성장에도달하기위한평균시간인 u가 t1에서 t6까지의각각의노출시간에대한 ui의합으로써계산되어질수있다 : i=6 u = ui i=1 평균 D- 값은다음의방정식으로부터계산될수있다 : D = u log 10 N 0 식에서 No= 실험샘플당유기체의최초접종물. 이방법을사용하여멸균기간을계산하기위한목적으로, D에대한 95% 신뢰도인 Dcalc가사용되어져야한다. 이것은다음방정식으로부터계산될수있다 : Dcalc= D + 2 V 식에서 V는다음과같이얻어질수있다. i=6 a = 0.25 (t i+1 - t i-1) 2 i=2 ri(ni - ri) { ni } 2 (ni - 1) 그리고, V = a { lnn 0 }

68 부록 B ( 규범 ) EN 550 의응용에관한지침 (Guidance on the application of EN 550) B.1 소개 노트 : 이안내는 EN 550 의준수를평가하기위한점검표로서의도된것은아니다. 이안내는명시된조건을준수하기에적절한것으로써받아들여지는방법뿐만아니라설명을제공한다. 이안내는 EN 550의일관된이해와실행을얻는데도움을준다. 이안내에서제시된것이아닌다른방법들도사용될수있다. 그러나이러한방법들은 EN 550의요구사항에대한적합을성취하는데있어효과적인것으로증명될필요가있다. 이첨부에서제공된지침은이표준에있는요구사항의실행을도울뿐아니라, EN 550의더나은이해의제공을목적으로한다. 주어진지침은속속들이규명해내는것으로의도된것이아니라, 주의가기울여져야하는중요한요소들을강조하기위해제공된다. 이것은어떻게조건을만족시키는지의예시를제공하고, 같은목적을달성하는다른방법들이동시에받아들여질수있음을인식한다. 이것은또한어떻게조건을만족시키는지에대한일반적인충고를제공하고, 의료기기의멸균에익숙하지않은사람들에게는확실하지않을수도있는조건들에대한관심을끌어낸다. 이부록에서구체적으로적용되는지침에대한이표준에서의절들은꺽쇠괄호안에있는관련절의수에의해서표시되어진다. B.2 총론 [4] 노트 : 의료기기의제조에있어서완전한품질시스템을가지는것이 EN 550의조건이아니라고해도, 어떤요소들은요구되어지고그리고어떤것들은 EN 550의적절한곳에인용된다. 제조자들은제조과정의미생물의통제가최종제품멸균 (sterility) 보증의중요한부분이라는것을인식해야하고완전품질시스템의실행을고려하도록권고받는다. 적절한모델은 ISO 13485로서대표된다

69 B.2.1 직원 [4.1] 다양한수준으로직원들에게요구되는자격, 훈련, 경험의수준은행해지는활동에달려있을것이다. 품질보증의종합적인시스템의부분으로서의훈련에대한일반적인안내는 ISO 13485에제시되어있다. 다음과같은책임을가지고있는직원은특별한자격과훈련을필요할수있다 : - 미생물학적실험 ; - 설비의설치 ; - 설비관리 ; - 물리적성과의적격성확인 (physical performance qualification); - 일상멸균기운용 ; - 검교정 - 공정디자인 ; - 장비스팩 ( 사양 ) B.2.2 프로세스개발과제품적합성 [4.2] 특정의료기기에대한멸균프로세스의개발은그의료기기에효과적이고호환성이있는프로세스를설정할필요가있다. 따라서멸균프로세스를확인하고최적화하는실험을포함하여제품적합성에대한최초의조사가제품이디자인단계에있을동안에시행될수있다. 노트 1 : 의료기기의설계를포함하는품질시스템의조건들은 ISO 13485에명시되어있다. 비활성의료기기와활성의료기기에대한품질시스템의응용에대한안내는 EN 724와 EN 61272에제시되어있다 ( 첨부 C 참조 ). 산화에틸렌멸균프로세스동안에, 제품들은진공이나압력변화, 높은온도와습도변화와같은환경적인압력에놓이게될수있다. 제품은또한산화에틸렌과희석가스에반응할수도있다. 제품설계는기능과안전성이예기된수준의멸균조건에노출됨으로해서손상받지않는다는것을보장해야한다. 게다가, 높은습기량과압력변화는결과로서일어나는완전성의손실로포장봉합력에영향을미칠수도있다. 의료기기를위해사용되는멸균공정의선택은그공정의효능에영향을미치는모든요소를고려해야한다. 다음과같은것들이고려되어질수있다 :

70 - 멸균설비의가용성 ; - 가능한멸균설비내에서얻어질수있는조건의범위 ; - 다른제품에이미사용되고있는멸균공정 ; - 잔류산화에틸렌및그반응물의수준에대한조건들 - 공정 ( 프로세스 ) 개발실험의결과. 처리개발실험은많은요소로구성될수있다 : - 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 동안온도와습도의명시된조건에도달하기위해서요구되어지는시간의결정 ( 만약사전조정이사용되어진다면 ); - 멸균공정의변수에대한한계 (limits) 의결정 (4.3과 B.2.3 참조 ) - 제품에대한바이오버든 ( 생균수 ) 의평가, 이평가에서바이오버든 ( 생균수 ) 에의해멸균주기에나타난문제들이정해져야하고, 성과의적격성과일상감시 ( 모니터링 ) 를위해사용되어질 BI의적합성도확인되어야한다 ( 노트참조 ). - 산화에틸렌과반응에따른부산물이 EN 에서설정된수준이하가되도록하기위해서충분히기체를빼도록하는명시된조건에서의최소통기시간의확정 노트 2 : 바이오버든 ( 생균수 ) 평가에대한안내나조건들은 EN 에제시되어져있다. 공정개발활동의결과로서멸균공정이정의될수있다. 이멸균공정의적절성은성과적격성연구 ( 퍼포먼스퀄리피케이션스터디 ) 에서증명되어진다 ( 5.3과 B.3.3 과 B.3.4 참조 ). B.2.3 프로세스 [4.3] B 프리컨디셔닝그리고 / 또는컨디셔닝 ( 사전조정그리고 / 또는조정 ) [4.3.1] E.O를사용한비활성에대한미생물의저항은수분함유량에의해서영향을받는다. 이러한이유로, 미생물이갖는수분함량과주변의조건들을같게하기위해제품이노출되는대기의습도를통제하고감시하는것을기본으로한다. 멸균주기를시작하기에앞서, 규정지어진온도와습도에서제품을사전조정 ( 프리컨디셔닝 ) 하는것은일반적이다. 그러한사전조정은멸균주기의시간을줄일수있다. 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 지역은조립과포장지역과는분리되어져야한다

71 프리컨디셔닝은멸균챔버에서멸균주기이전에수행될수있으나, 멸균주기의일부가아니며, 이러한목적을위해별도의프리컨디셔닝에어리어를사용하는것이가장일반적이다. 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 지역은쉽게청소할수있어야내구성이있어야한다. 프리컨디셔닝에어리어의디자인과구성은다른멸균로드 ( 적재 ) 의분리와식별을위한설비와제품과직원의입구와출구통제를위한설비를제공해야한다. 이에어리어는제품의빠른이동을쉽게하도록하기위해서멸균기에근접해야한다. 프리컨디셔닝에어리어의온도와습도는멸균기에들어가는멸균로드 ( 적재 ) 의온도와습도가너무낮아서액화나부적당하게긴가열시간을야기시키거나너무높아서멸균주기의온도통제가손상을입을정도가되어서는안되도록해야한다. 프리컨디셔닝에어리어는멸균로드 ( 적재 ) 주위에서그리고그지역을통한공기순환을보조하는것이권고된다. 진입문이개방되어지는시간의길이는제한되어져야한다. 만약분리된문들이직원의접근을위해서제공되어진다면, 그들은자동폐쇄식이어야한다. 문들이개방되어질때는조작자에게경고하는방법이제공되어져야한다. 미지조절된지연시간후에활동하는청각과시각경보가제공되어질수있다. 증기주입에의한가습이 EN 550에의해서요구되어진다. 왜냐하면, 예를들어디스크가습기와분무기를돌리면서, 분무기로서가열되지않은물의분무에의해서작동하는분무기는세균에의한오염의유력한원천이될수있기때문이다. EN 1422에서명시된정도의습도 만약폐쇄된챔버내의습도가압력증가와의상관관계에의해통제된다면, 이상관관계는결정되어져야한다. 30% 이상의챔버습도는그로드 ( 적재 ) 를축이기위해서일반적으로사용되어진다. 습도의선택은멸균되어질제품에기인하고신중한고려가필요하다. 과도한습도가제품과포장에야기할수있는잠재적인효과에대한고려되어야한다

72 프리컨디셔닝 ( 사전조정 ) 의마지막단계에서, 멸균로드 ( 적재 ) 내의측정된온도와습도범위는 ± 5 온도와 ±15% 습도를초과해서는안된다. 실질적인온도와습도범위는물리적인성과의적격성검증동안에결정되어져야한다 (5.3과 B.3.3 참조 ). B 멸균주기 [4.3.2] 고려되어져야할멸균처리내의물리적성능요소는다음을포함한다 : a) 깊이와진공달성률 ; b) 챔버누출률 [ 인쇄불량으로읽을수없는부분 ] c) 조정단계동안에, 압력은습도의주입을증가시킨다 ; d) 압력증가와멸균제의투입에따른명시된압력달성률, 산회에틸렌농도를감시하기위해고안된요소들의상관관계 ; e) 멸균제를제거하기위해사용되어진진공의달성률과깊이 ; f) 압력증가와공기의투입에따른압력의달성률 ( 혹은멸균주기의이단계동안에사용된다른기체 ); g) 마지막두단계가반복되는수와계속되는반복에서의변화량. 멸균기챔버와멸균로드 ( 적재 ) 를통해서재생할수있는산화에틸렌분산을달성하기위해서는, 산화에틸렌과공기가정적인상황에서는잘섞이지않기때문에멸균제주입이있기전에잔류하는챔버공기함유량을통제할필요가있다. 딥-이베큐에이션을사용한공기제거는순수산화에틸렌이나가연성가스혼합물이사용될때는일반적이다. 비가연성산화에틸렌- 희석용기체혼합물은깊은진공공기제거에저항할수없는제품에있어서일반적이다. 이베큐에이션에의한공기제거가관례지만기체제거에의한공기제거가, 특별한안전예방조치들과요구되어진기체농도에도달하기위해필요한제거조건의확인으로, 실행될수있다. 300mg/l를초과하는산화에틸렌농도가일반적으로사용되어지지만 1200mg/l보다큰농도는이멸균처리의효과에있어서의잠재적인증가의결과를낳지는않는다. 멸균제혼합과사용되어진압력은궁극적으로멸균제농도를결정한다. 요구되어진 set point의 ±3 이하의멸균제노출기간동안빈챔버내에서기록된온도범위가얻어져야한다

73 노출시간동안, 멸균로드 ( 적재 ) 는최소명시온도에도달해야하고제품로드 ( 적재 ) 의온도범위는멸균제노출기간동안어떤시간에서도 ±10 이하이어야한다. 실제온도는물리적성과의적격성검증동안에결정되어져야한다. B 통기 [4.3.3] 산화에틸렌의잔류물과그것의반응제품은위험할수도있다. 제조자가그제품에있는잔류물의가능한발생에대하여인식하고있는것은필수불가결한것이다. 온도, 휴지기간, 강제공기순환, 적재특성, 제품과포장재료는모두통기의효율에영향을미친다. 통기는멸균기내에서행해질수있다, 분리된지역에서, 혹은두지역과연합하여. 만약통기가몇몇멸균배치를담고있는지역에서행해진다면, 새로운묶음의제품의첨가는그지역내의산화에틸렌의농도를증가시킬수도있고따라서다른배치에대한통기의효과를바꿀수도있다. B.2.4 설비 [4.4] 실린더, 탱크혹은산화에틸렌의카트리지나멸균제기체혼합물을위해사용된지역들은안전해야하고환기가되어져야한다. 노트 : 산화에틸렌저장에관한규제에대한몇몇나라에서의존재에주의가기울여져야한다. 주위의조건들이공급자에의해서추천된범위보다더큰온도변화에놓여진다면, 산화에틸렌의저장고을위한저장지역은온도통제에대한조항을포함해야한다. 만약멸균기에대한산화에틸렌공급물이정기적으로보충되는벌크저장탱크로부터나온것이라면, 그탱크는분석을위한샘플을제거하는방법들산화에틸렌의탱크를완전히비울수있는방법들과우연한오염이나폴리머의과도한축적의경우에세척을위한항목이갖춰져있어야한다. 멸균주기의조정단계동안에습도에대한독자적인감시는조정감시를위한선호되는방법이다. 멸균기내의습도를측정하는다른방법들은증기를주입시키는동안에압력증가를감시함으로해서그수치를해석하는것을포함한다. 압력증가를사용해서

74 감시할때, 그증가가습도와정확하게관련이될수있다는것을보증하기위해서는관리가요구되어진다. 멸균기에대한멸균제의주입을위한시스템은멸균기챔버에주입되는액체의산화에틸렌을막기위해서기화기를갖추어야한다. 액체의산화에틸렌은먼지, 녹, 폴리머의입자의제거를확실하게하기위해서기화기의주입이있기전에여과되어져야한다. 가습기로부터멸균기챔버로흐르는산화에틸렌가스의온도는기체의산화에틸렌이생산된다는것을증명하기위해서측정되어져한다. 이것은액체의산화에틸렌이멸균기챔버로들어가는것을막기위해서온도가미리정해진수치아래로떨어질때, 산화에틸렌의공급을막기위한차단밸브를통제할수도있다. 가습기에서의온도를감시하는것이기체산화에틸렌이생성된다는것을항상나타내는것은아니다. 멸균챔버내의조건의동질성이강요된순환에의해도움을받을수있다. 챔버온도를측정하기위한최소 2가지시험이사용되어야한다. 이중적어도하나는커미셔닝동안에결정된가장차가운지역에서나, 다른관련된지역에서그챔버내에서위치되어져야한다. 처음의시험에서와같은지역에서 2번째온도시험의위치를정하는것은저장시스템의기능이증명되어지는것을가능케한다. 확인이나산화에틸렌의멸균처리의정기적사용동안에사용되어질습도센서의선택은특별한주의를요구한다. 고려되어져야할요소들은다음을포함한다 : a) 만약그센서가산화에틸렌의흡착 ( 작용 ) 에의해못쓰게될가능성이있다면, 그센서를산화에틸렌의주입이있기전에챔버환경에서분리시키거나그센서를가스제거에적절한방법으로제거하도록조항이만들어져야한다 ; b) 만약센서들이제거되거나가스제거가된다면, 그들은범위를대표해서, 측정되어질최소 2 지점에서눈금을다시측정해야한다. B.2.6 관리 [4.6] 누설실험이사용되는주기와관계없이예방하는관리프로그램의부분으로서모든챔버에서행해져야한다. 만약작동주기의부분으로서자동누설실험이있다면, 자동시스템의정확한기능이명시된간격에서확인되어져야한다

75 멸균기챔버에주입되는공기를위한여과기의교체는계획된예방관리계획에포함되어져야한다. 그러한여과기의교체의빈도는 local 작동조건에의존할것이고명시되어져야한다. 명시된간격은여과기의제조자의추천, local 작동조건의경험과멸균기성능에기초를두어결정되어져야한다. 기화기의내부표면의세척과교체는계획된예방관리계획에포함되어져야한다. B.3 확인 [3] B.3.1 총론 [5.1] 확인은커미셔닝과성과의적격성검증으로구성된총프로그램으로서간주되어진다. 이러한기간사이의관계는아래에나타나있다 : 확인 커미셔닝 성능조건 물리적조건 미생물적조건 커미셔닝은따라서그설비가스팩을따른다는것과관련이있고, 성능증명이, 위임된설비가문서화된절차를준수하면서사용되어질때, 만족스러운제품이생산될것이라는것을증명한다는것과관련이있다. B.3.2 커미셔닝 [5.2] B 사전조정커미셔닝은디자인기준이충족됨을설정하기위해사전조정지역을비운채행해져야한다. 멸균로드 ( 적재 ) 에의해점령되어질지역전체의공기순환의패턴이결정되어져야한다. 이것은공기변화율의계산과풍력측정의결정치와함께증기실험에의해서행해질수있다

76 수치가대표한다는것을나타내기에충분히긴기간동안온도와습도는감시되어져야한다. 사전조정지역을통해배포되는많은지역에서의온도와습도가정해져야한다. 감시를위한위치들은사전조정지역스팩의극단점에있을가능성이있는어떠한위치도포함하도록선택되어져야한다. 적어도 2번의온도조사와하나의습도센서가사용되어져야하고실지경험으로부터, 최소 2.5m3의사전조정지역에대한하나의온도조사와하나의습도센서가빈지역의적절한윤곽을제시하는것으로밝혀졌다. B 조정 사전조정된제품은멸균주기의진공단계동안에습도를잃을수도있고, 그래서증기주입이, 수분수준을보유하기위해서조정동안에사용될수있다. 조정의커미셔닝이보통멸균기의일반적인커미셔닝과동시에행해진다 ( 아래참조 ). B 멸균커미셔닝은멸균의효능에영향을주는요소에대한운영상의제한을설정하기위해서멸균챔버를비운채행해진다. 얻어진데이터는성과의적격성검증을위해서사용되어진다. 만약활성이없는가스가산화에틸렌대신에사용되어진다면, 그결과를평가할때, 상대가열양에서의차이에대해서고려되어져야한다. 빈챔버의내부표면의온도의상태는챔버벽에직접온도센서를부착함으로서얻어져야한다. 게다가, 빈챔버공간의온도의상태가결정되어져야한다. 사용된많은센서들은내부표면과빈챔버공기의완전한온도의상태를제공해야한다. 센서들의숫자는멸균기의디자인과멸균처리스팩에의존할것이다. 실질적인경험으로부터, 다음의수의센서들이내부표면이나빈챔버공간의적절한온도의상태를제공하는것으로밝혀져있다. a) 5m3이하의사용가능한멸균기크기를가진챔버를위해서는, 적어도 10개를고르게배치한다. b) 5m3이상의사용가능한멸균기크기를가진챔버를위해서는, 적어도하나의추가적인위치가각각의추가 1 m3의챔버크기에대해서측정되어져야한다

77 노트 : 많은수의측정에대해서, 인접한수치들사이에있는적어도 3개의일반적인위치를가진챔버의계속되는섹션의실험에의해서매핑이행해질수있다. 온도센서는멸균챔버나문의가열되지않은위치에가까이있는위치나증기나멸균제주입로근처에있는위치같은, 최고온도차를나타낼가능성이많은위치에배치되어져야한다. 남아있는온도센서들은전멸균기를걸쳐서고르게배치되어져야한다. 멸균의물리적인성능요소들은빈챔버에대해서결정되어져야한다. 이들요소들은다음을포함한다. 1) 진공달성률과깊이 2) 챔버누설률 ( 대기중보다낮은주기를위한진공상태에서나진공아래서나최고기압주기를위한압력에서행해진 ); 3) 조정단계동안에증기의주입에있어서의압력증가 ; 4) 멸균제주입에대한달성률과압력증가와멸균제농도를감시하기위해고안된요소들의상관관계 ; 5) 산화에틸렌을제거하기위해서사용되어지는진공달성률과깊이 ; 6) 공기나다른기체의주입에따른압력의증가와압력달성률 ; 7) 여러번마지막 2 단계는반복되어지고계속되는반복에서의어떠한변형. 커미셔닝은또한관련된부수적인시스템의성능을결정해야한다. 예를들어, 공급된증기의품질, 최소기체주입온도에도달하기위한멸균제기화기의품질, 멸균기에대한여과된공기와수분공급의신뢰도, 요구되어지는품질의공급을유지하기위한증기발생기의능력등이증명되어져야한다. 반복된주기들이통제의반복성을나타내기위해서행해져야한다. B 통기통기지역의온도의상태가사전조정지역을위해서추천된것과같은방법으로결정되어져야한다 (5.2.1 참조 ). 이지역을통한공기유입율과유입형태가결정되어져야한다

78 B 커미셔닝의반복 다음과같은경우에 : a) 멸균기에게영향을미칠수있는공학적공사 ; 혹은 b) 장기간동안사용되어지지않은중요한부분의성능에영향을미칠수도있는멸균기 멸균기는다시커미션되어져야한다. 성과의적격성검증실험이반복되어져야하는지않은지에대한공식적재검토가행해져야하고문서화되어야한다. 만약리커미셔닝동안에멸균기의성능이현존하는멸균처리스팩의오차한도내에있다는것이밝혀지면, 그원인이밝혀져야한다. B 최초미생물적첼린지 ( 시험디바이스 ) 최초생물학적지표시험은물리적실험과동시에빈챔버에서행해질수있다. 커미셔닝동안의그러한실험을포함시킨다는것은성과의적격성검증이전에멸균기의성능에대한정보를제공할수도있지만, 생성된데이터가최종제품멸균과관계가없을수도있다. 노트 : 빈, 챔버에서생물학적지표를사용할때, 그생물학적지표들을멸균처리의제안된사전조정과조정단계에노출시키는것은중요하다. B.3.3 성과의적격성검증- 물리적 [5.3] B 총론 제품, 포장, 자격이부여되어야하는처리에서의중요한변화의예는다음을포함한다. - 포장 ; - 제품디자인 ; - 멸균로드 ( 적재 ) 환경과밀도 ; - 멸균설비 ; - 처리주기. 사전조정과통기를포함하는멸균처리의모든단계에서의그러한변화의효과가결정되어져야한다

79 커미셔닝으로부터얻어진결과는성과의적격성검증동안에특별조사가필요한특성을확인하기위해서사용되어져야한다. B 사전조정성과의적격성검증은사전조정지역에완전히로드 ( 적재 ) 된그리고특별하게부분적으로로드 ( 적재 ) 된상태에서행해져야한다. 성과의적격성은문서화된절차에서명시된로드 ( 적재 ) 패턴과빨레트분리에행해져야한다. 많은경우에사전조정을시작하는제품을위해서명시된최소온도나최소온도이하에서제품은성과의적격성연구를위해서사용되어져야한다. 멸균로드 ( 적재 ) 내에서의온도와습도의상태는멸균로드 ( 적재 ) 가미리정해진최소온도와습도에도달하기위해서요구되어지는시간에걸쳐얻어져야한다. 최대로허용된사전조정기간이후에멸균로드 ( 적재 ) 내에서얻어진온도와습도는또한최대로허용된사전조정시간이사용되어질때스팩내의조건들이달성될것이라는것을확인하기위해서설정되어져야한다. 사용된많은센서들은멸균로드 ( 적재 ) 의완전한프로우파일을제공해야한다. 많은센서들은사전조정지역의디자인, 커미셔닝데이터, 멸균처리스팩에의존할것이다. 실질적인경험으로부터, 다음과같은수의센서들이적절한프로우파일을제공한다고밝혀졌다 ; a) 2,5m3이상이아닌최소용량의멸균로드 ( 적재 ) 에대한 5개의온도조사와 2개의습도센서 ; b) 2,5m3을초과하는제품의크기에있어서는, 각각최소 2,5 m3의제품내의 2번의온도조사와한번의습도조사 ; c) 최소 50m3이상의제품을저장하는더커다란사전조정지역에대해서, 각각최소 2,5m3의제품에조사가배치되어져야할필요는없지만그프로우파일은각각의멸균로드 ( 적재 ) 를걸쳐서요구되어지는조건들의달성을나타내기위해서충분한위치를포함해야한다. 온도와습도센서는유닛저장기내에배치되어져야하고, 다른포장은배치되어져야한다. 멸균기내에

80 B 조정사전조정의물리적성과의적격성에대한안내는또한조정의성과의적격성에적용된다. 실질적인경험은적절한프로우파일이다음과같은수의온도조사를사용하여얻어질수있다는것을나타냈다 : a) 5m3이하의사용가능한멸균기크기를가진챔버를위해서는, 적어도 10개가고르게배치된다. b) 5m3이상의사용가능한멸균기크기를가진챔버를위해서는, 적어도하나의추가적인위치가각각의추가 1m3의챔버크기에대해서측정되어져야한다. 노트 : 많은수의측정에대해서, 인접한수치들사이에서있는적어도 3개의일반적인위치를가진챔버의계속되는섹션의실험에의해서매핑이행해질수있다. B 멸균멸균처리의적절함이증명되어진다는것을확실히하기위해서, 이러한성과의적격성을위해사용된제품들은여러경우에, 멸균기에로드 ( 적재 ) 되어진제품을위해명시된최소온도나최소온도이하이어야한다. 만약사전조정이사용되어진다면, 그제품은명시된최소시간동안사전조정되어져야한다. 로드 ( 적재 ) 패턴은각각의멸균제에대해문서화되어야한다. 그로드 ( 적재 ) 패턴내에서허용된제품의조합들은문서화되어야한다. 만약각각의형태의제품을멸균하는데있어서의상대적인어려움에대한충분한지식과각각의제품의효과에대한지식이존재한다면, 참조로드 ( 적재 ) 가명시되어질수있고, 확인을위해서사용되어질수도있다. 만약멸균에서더큰위험을나타내는것으로판결이난다면, 새로운제품은이참조로드 ( 적재 ) 와비교되어져야하고. 모든성과의적격성연구에제시되어져야한다. 멸균로드 ( 적재 ) 의온도프로우파일은각각의로드 ( 적재 ) 패턴과참조로드 ( 적재 ) 에따라서결정되어져야한다. 실질적인경험으로부터, 커미셔닝동안빈챔버에서의온도배치를위한것과같은수의조사의사용은적절한프로우파일을제공한다는것이밝혀졌다. 멸균로드 ( 적재 ) 를걸쳐서조사의위치가최대온도변화를결정하기위해서선택되어져야하고커미셔닝동안에배치된뜨겁거나차가운지점을고려해야한다

81 물리적성능요소들은작동스팩을준비하기위해서명시된로드 ( 적재 ) 패턴에대하여결정되어져야한다. 이러한요소들은다음을포함한다 : a) 진공달성률과깊이 b) 챔버누설률 ( 대기중보다낮은주기를위한진공상태에서나진공아래서나최고기압주기를위한압력에서행해진 ); c) 조정단계동안에증기의주입에있어서의압력증가 ; d) 멸균제주입에대한달성률과압력증가와멸균제농도를감시하기위해고안된요소들의상관관계 ; e) 산화에틸렌을제거하기위해서사용되어지는진공달성률과깊이 ; f) 공기나다른기체의주입에따른압력의증가와압력달성률 ; g) 여러번, 마지막 2 단계는반복되어지고계속되는반복에서의어떠한변형. B 통기노트 : 산화에틸렌과반응제품의받아들여지는수준의정의는이표준의범위바깥에있거나제품의생물학적적합성이 CEN/TC 206에의해서현재준비되어지고있는분리된유럽표준에의해서다루어진다. 통기처리동안에멸균로드 ( 적재 ) 이내의온도는그로드 ( 적재 ) 의온도가안정되어지기위해서요구되어지는시간에걸쳐서측정되어져야한다. B.3.4 성과의적격성-생물학적 [5.4] B 총론제품, 포장이나처리에있어서의현저한변화들은검증을필요로한다. 예들은다음에서의변화를포함한다 : - 포장물질 ; - 제품디자인 ; - 제품의바이오버든 ( 생균수 ); - 멸균로드 ( 적재 ) 환경이나밀도 ; - 멸균설비 ; - 멸균주기

82 사전조정과통기를포함하는멸균처리의모든단계에서의그러한변화의효과가결정되어져야한다. 커미셔닝과물리적성과의적격성으로부터얻어진결과는미생물학적성과의적격성동안의특별조사를위해서중요한특성을확인하기위해서사용되어져야한다. 멸균이전에는어떤특정 item에서의미생물의수나저항이밝혀지지않기때문에, 멸균주기의효과는산화에틸렌에대해서알려진비교적높은저항을가진미생물을사용하여증명되어진다. 이러한미생물의저항은, 멸균이전에 items에대한유기체의정도에대한지식과함께, 멸균주기스팩을설정하기위해서사용되어진다. 명시된허용오차의적합성은성과의적격성동안에증명되어져야한다. 미생물학적검증은명시된최소비교습도, 산화에틸렌농도, 온도나이하에서행해질수있다. 그러나이러한물리적요소들의어떠한것에서의변화는다른계수를반드시변화시킬것이고, 이러한영향들은고려되어질필요가있다. 생물학적지표들은멸균하기가장어려운제품의부분에배치되어져야한다. 제품의디자인이생물학적지표가멸균하기가장어려운부분에배치될수없도록되어있다면, 그제품은알려진수의가능한인자를제공할수있도록인자보유액이접종되어져야한다. 노트 : 접종되어지는제품의표면에인자의고른배치를이루는것은중요하다. 제품의표면특징은인자의배치에영향을미칠것이고다른첼린지 ( 시험디바이스 ) 시스템과비교해서저항형태에서차이를나타낼수있을것이다. 생물학적지표나접종되어지는물질은멸균로드 ( 적재 ) 에서고르게배분되어져야한다하지만배분은멸균조건이달성하기가장어려운위치를포함해야한다. 미생물학적성과의적격성을위해사용된많은생물학적지표들은멸균로드 ( 적재 ) 를통해서미생물의비활성을증명해야한다. 실제경험으로부터다음과같은수의생물학적지표가멸균로드 ( 적재 ) 의적절한프로우파일을제공하는것으로밝혀졌다 : a) 5m3이하의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 적어도 20; b) 5m3과 10m3사이의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 생물학적지표의수가모든추가적인 1m3에대해 2씩증가되어져야한다. c) 10m3이상의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 생물학적지표의수가모든추가적인 2m3에대해 2씩증가되어져야한다

83 생물학적성과의적격성은다음의일반적인방법들중의하나를사용하여행해져야한다 ( 5.4.2, 5.4.3, 참조 ). B 방법 A. 생존자곡선구성 EN 550의 에서기술된방법이가이드로서사용되어질수있다 (5.4.3의노트참조 ) B 방법 B. 프랙션-네거티브 ( 음분수 ) 방법 EN 550의 에서기술된방법이가이드로서사용되어질수있다. 노트 : 위의방법 A나 B를사용하여노출시간을결정할때, 제품의멸균전미생물학적오염수준에대해서고려되어져야한다. 멸균전미생물학적오염을결정하기위해서사용되어지는방법의정확성은노출시간을결정하기위해이러한방법을사용할때, 또한고려되어질필요가있다. B 방법 C. 반주기방법이방법은, 시간을제외한모든프로세스파라미터를일정하게한상태에서, 산화에틸렌의최소노출시간을결정하는것을포함한다. 이방법에서는생존자는없다. 최소기간을확정하기위해서두가지의추가실험이행해져야한다. 두가지모두생물학적지표로부터어떠한성장도보여서는안된다. 이렇게명시된노출시간은적어도이최소시간을두배로만들어야한다. 생존자가복구될수있는단기간의주기는또한회복기술의정확성을증명하기위해서시행되어져야한다. B.3.5 밸리데이션의인증 [5.5] 밸리데이션보고서는다음을포함하거나참고해야한다 : a) 멸균된제품의세부사항 ( 멸균기에서의포장과로드 ( 적재 ) 패턴을포함 ); b) 멸균기의스팩 ; c) 커미셔닝데이터 ; d) 모든성과의적격성시행의물리적, 생물학적기록들 ; e) 모든게이지와기록등이성과의적격성의시기에눈금이정해졌던표시 ; f) 앞으로의검토와재평가에대한조항 ; g) 확인조약서 ; h) 사용된문서화된절차 ;

84 i) 훈련매뉴얼과모든관련요원의기록들 ; j) 공정관리제한을포함하는문서화된운영절차 ; k) 관리와눈금절차. 밸리데이션프로그램이완료되고나면, 그실험결과는실험보고서로만들어져야한다. 따라서어떤특정멸균기에대한제품 / 포장 / 로드 ( 적재 ) 패턴조합의확인은제조자의품질시스템에지명된사람 ( 들 ) 의승인에의해서검증되어질것이다. B.3.6 리밸리데이션 [5.6] 리밸리데이션은의도하지않은처리변화가나타나지않았다는것을확인하고원밸리데이션보고서가유효함을증명하기위해서행해져야한다. 재확인은리커미셔닝과리밸리데이션의요소들을포함할것이다. 전형적으로리밸리데이션은참조로드 ( 적재 ) 나샘플제품형태를위해서행해질것이다. 그러나만약리커미셔닝과리밸리데이션이처리변화를감지하면, 커미셔닝과성과의적격성은다시행해질필요가있을지도모른다. 이전의밸리데이션및리밸리데이션결과가리밸리데이션계획서를수립하는데있어서고려되어져야한다. 한번의리커미셔닝과리밸리데이션의주기는일반적으로행해진다. 리밸리데이션으로부터나온데이터는최초의것이유지되었다는것을확인하기위해서최초밸리데이션 ( 그리고다른계속된리밸리데이션 ) 의기록과비교되어져야한다. 이비교는밸리데이션및리밸리데이션보고서를위한일반적형식에의해촉진되어진다. 리밸리데이션에서는다음이고려되어져야한다. a) 리커미셔닝은다음을포함한다.; - 모든수단의눈금상태의확인 ; - 챔버누출률실험 (4.5 참조 ) - 증기발생기와멸균제분무기같은관련된부속시스템의성능확인 (5.2 참조 ); - 빈챔버온도프로우파일 (5.2.1 참조 ); 다음과같은빈챔버에대한물리적성능요소의결정 ; 1) 진공달성률과깊이 2) 조정단계동안에증기의주입에있어서의압력증가 ; 3) 멸균제주입에대한달성률과압력증가 4) 산화에틸렌농도를감시하기위해서사용된다른방법과압력증가와의상관관계

85 5) 산화에틸렌을제거하기위해서사용되어지는진공달성률과깊이 ; 6) 공기나다른기체의주입에따른압력의증가와압력달성률 ; 7) 5) 와 6) 의반복수와계속되는반복에서의변형 ( 참조 ); - 관리심사와눈금기록. b) 리밸리데이션은다음을포함한다 : - 사전조정기간동안멸균로드 ( 적재 ) 온도와습도프로우파일결정 ( 참조 ); - 조정기간동안멸균로드 ( 적재 ) 온도와습도프로우파일결정 ( 참조 ); - 멸균제노출동안멸균로드 ( 적재 ) 온도프로우파일결정 ( 참조 ); - 다음과같은로드 ( 적재 ) 된챔버를위한물리적성능요소의결정 ; 1) 진공달성률과깊이 2) 조정단계동안에증기의주입에있어서의압력증가 ; 3) 멸균제주입에대한달성률과압력증가 4) 산화에틸렌농도를감시하기위해서사용된다른방법과압력증가와의상관관계 5) 산화에틸렌을제거하기위해서사용되어지는진공달성률과깊이 ; 6) 공기나다른기체의주입에따른압력의증가와압력달성률 ; 7) 5) 와 6) 의반복수와계속되는반복에서의변형 ( 참조 ); - 통기기간동안의멸균로드 ( 적재 ) 온도프로우파일과공기나다른기체의유동률의결정 ( 참조 ); - 미생물학적성과의적격성 (5.4 참조 ). B.4 공정관리와감시 [6] 멸균처리의정기적작동을위한절차를문서화하는운영상의명세서가준비되어져야한다. B.4.1 사전조정사전조정동안의온도와상대습도를감시하기위한참조위치는바람직한조건을달성하기에가장어려운위치가되어야한다. 이러한정기적인감시에대한데이터는제품이멸균을위해서 [ 인쇄불량 ] 되기전에용인성에대해서검토되어져야한다. 사전조정지역에들어가는제품의상온은확인기간동안에명시된최소온도와같거나낮아야한다 (5.3.2 참조 ). 저장조건이밝혀진곳에서는사전조정이전에제품의온도를정기적으로결정해야할필요가없다. 만약극한적인기후조건에서의멸균을위해서이동되어진다면, 사전조정이전에제품의저장을위한특별조항이필요할수도있다

86 이로드 ( 적재 ) 패턴과제품의분리는확인동안에결정된것을따라야한다. 각각의멸균로드 ( 적재 ) 에대해서사전조정지역으로부터의입장과퇴장시간은기록되어져야한다. 기록들은저장되어져야하고멸균문서화와관련이있어야한다. 사전조정지역내의모든제품들은그들이멸균문서화와관련될수있도록확인되어져야한다. 사전조정지역은문서화된계획에따라서세척되어져야하고세척기록은저장되어져야한다. 사전조정지역의환경은미생물의오염을최소화하도록통제되어져야한다. 균류의성장을피하기위해서특별한주의가기울여져야한다. 각각의처리된멸균로드에대해서, 사전조정동안의경과시간, 온도, 습도의읽을수있는기록들이보관되어져야한다. B.4.2 조정 조정동안의계속되는습도의감시와기록은또한멸균주기의이단계에서추가적인데이터를제공하기위해서사용될수있다. B.4.3 멸균멸균제주입에서의압력증가는멸균제챔버에서의산화에틸렌농도의간접측정을제공한다. 산화에틸렌농도가멸군처리의효능을바꾸는중요한변수이기때문에, 압력증가가사실은산화에틸렌주입때문이라는것을증명하기위한분리된 2차시스템이제공되어지는것이필수불가결한것으로간주되어진다. 이 2차시스템은다음중하나일수있다 : a) 멸균제공급의무게손실 ; b) 사용된멸균제의양 ; 혹은 c) 챔버내의산화에틸렌농도의직접측정. 직접산화에틸렌기체농축은기체색층분석이나적외선분석에의해서얻어질수있다. 습도의측정으로서챔버수분용량의결정을가능하게할시스템의사용이유리할수있다. 분석방법의정확성이알려져있어야하고분석설비가눈금프로그램에포함되어져야한다 (4.5 참조 ). 정기적인사용을위한많은생물학적지표들은멸균로드 ( 적재 ) 를통해서충분한지표가배치되도록제공해야한다. 정기적인미생물학적감시를위한검증관례는다음과같은수의생물학적지표를사용하는것이다 :

87 1) 5m3이하의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 적어도 10; 2) 10m3이상의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 생물학적지표의수가모든추가적인 1m3에대해 1씩증가되어져야한다. 3) 10m3이상의사용가능한멸균기챔버크기에대해서는, 생물학적지표의수가모든추가적인 2m3에대해 1씩증가되어져야한다. 어떤규정된멸균처리의감시를위해선택된생물학적지표의정확한수는얻어지는확인데이터에의존할것이다. 생물학적지표들은검증동안에멸균하기가장어려운곳에발견되어지는위치에배치되어져야한다. 그리고멸균로드 ( 적재 ) 를통하여균등하게배치되어야한다. 생물학적지표들은멸균로드 ( 적재 ) 내에서나, 혹은사전조정이전에, 멸균로드 ( 적재 ) 이내에위치하는시험용디바이스내에배치되어져야한다. 생물학적지표들은멸균로드 ( 적재 ) 로부터제거되어져야하고, 주기가완료되고통기가있기전에가능한한빨리적응되어져야한다. 지연된회복의효과는, 잔류하는산화에틸렌에특정한노출에서, 결정되어져야한다. 노트 : 산화에틸렌에대한요원들의노출에대한몇몇나라들에서존재하는국가규제의존재에대해서주의가기울여진다. 물리적처리스팩을만족하지못하는데원인이되지않는생물학적지표들에대한증가의계속된관찰들은분석되어져야되고그분석은확인이반복되어질필요가있게만들수도있다. 하나의시스템이제품이처리되었는지아닌지에대해긍정적으로확인하기위해서사용되어져야한다. B.5 멸균으로부터제품발매 [7] B.5.1 제품의전통적인발매전통적인제품발매에있어서, 물리적멸균처리변수와생물학적지표인큐베이션의결과는멸균처리의적합성을평가하기위해서검토되어진다. 물리학적스팩을만족시키는데실패하는것이나생물학적지표의증가는배양이후멸균로드 ( 적재 ) 가검역이되도록배치하게해야하고실패의원인이조사되어져야한다

88 조사는문서화되어져야하고제품의출하는 ISO 13485에의해서요구되어지는부적합제품의통제를위한문서화된절차를준수해야한다. 재검토와부적합제품의처리에대한지시사항은 EN 724에포함되어져있다. 만약물리적멸균처리변수가스팩의최소한계오차아래에있거나실험유기체의성장이관찰되어진다면, 그멸균로드 ( 적재 ) 는그대로발매되어서는안된다 ; 제품은재멸균되거나패기처분되어져야한다. 만약어떤멸균로드 ( 적재 ) 가재멸균된다면, 멸균절차는확인되어져야한다 (4.2 참조 ). 제멸균을위한제품과포장의적합성과멸균처리의반복된노출의제품기능에대한효과와잔류하는산화에틸렌과반응제품의효과는고려되어져야할필요가있다 (4.2 참조 ). 최초멸균의기록들이재멸균기록으로부터유추될수있어야한다. B.5.2 파라메트릭릴리스 [7.2] B 총론 [ ] 명시된한계오차내에서작동하는멸균주기가효과적이고재생산적이라는것이증명되어졌다면, 프로세스파라미터가한계오차내에있다는확인은그주기의적합성의증거로서채택되어진다. 파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 는제품샘플의실험결과나생물학적지표보다는, 물리적계수의측정과평가에기초를둔제품의멸균적합성의선언이다. 멸균처리를강조하는과학은멸균에이젼트에대한노출에있어서의미생물의비활성의동력학을광범위하게이해하는것을요구한다. 산화에틸렌노출의경우에는미생물의비활성에영향을미치는많은요소들이있다. 이러한많은요소의상호관계의결과로, 실지로, 산화에틸렌멸균을위한파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 의시스템의사용은멸균계수의통제와더많은지식을요구한다. 게다가, 멸균로드 ( 적재 ) 의영향력때문에, [ 인쇄불량 ]. 멸균로드 ( 적재 ) 와로드 ( 적재 ) 환경은따라서프로세스파라미터로서간주되어져야한다. 파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 가멸균처리의작동에서정기적으로사용되어질때, 이조항의내용은이표준의 7.1의조항 4를보충하거나수정하는것이다. B 멸균 [7.2.2c)] 4.3.2에서주어진안내는수정되어서다음과합쳐져야한다

89 산화에틸렌노출의기간동안멸균로드 ( 적재 ) 내에서의온도는만약이멸균주기의명시되어진최소온도의 -0 /+3 내에서유지될수있다면만족스러운것으로간주되어진다 ( 그림 B.1 참조 ) B 통기 [7.2.2.)] 다음안내는 에추가되는것이다. 확인되어지고, 잘정의되고, 감시된가스제거절차는파라메트릭릴리스 ( 방출 ) 를사용하는산화에틸렌처리의부분으로서뒤따라야한다. 왜냐하면생물학적감시의사용에관련된지연에대한조건은없기때문이다. 가스제거는멸균기내에서나분리된지역에서행해질수있지만, 두가지의조합이일반적으로사용되어진다

90 B 설비 다음안내는 4.4 에추가되는것이다. 멸균기챔버내에서의조건의동질성은강요된순환에의해서도움을받을수있다. 멸균제순환시스템은순환이비효과적일때를나타내는감시기구가갖추어져있다. 휀이나펌프에 전원 을감시하는기구는충분하지않다 ; 요구되는멸균제흐름이관리되어지고있다. B.5.3 정기적인통제와감시 [7.2.4] 다음안내는 6 조항에서제시되어진것에추가되는것이다. 통기동안에온도프로우파일과기체유입은제품이통기로배치되거나통기로부터빠져나오는시간과함께감시되어지고기록되어져야한다

91 부록 C ( 규범 ) 참조목록 (Bibliography) EN 724 비활성의료기기에대한 ISO 의응용에대한안내 EN 품질관리와품질시스템요소 - 안내 EN 의료기기의생물학적평가 - Part 7: 산화에틸렌잔류물 EN 활성 ( 활동의삽입가능을포함하는 ) 의료기기산업에대한 ISO 9001/EN 46001와 ISO/EN 46002의응용에대한안내 EN 1422 의학적목적의멸균기- 산화에틸렌멸균기- 스팩 (CEN/TC 102/WG 6) 90/385/EEC 활성삽입가능한의료기기와관련된구성국가의유사법에대한 1990년 6월 20일의위원회지시 93/42/EEC 의료기기와관련된 1993 년 6 월 14 일의위원회지시

92 산화에틸렌계약멸균 서문 의료기기산업에서계약멸균활동이빠른속도로확산되고있다. 계약멸균된의료기기의비율이상승함에따라이러한경향을지원하기위한추가지도가요구된다. 계약멸균시설사용의직접영향은의료기기제조업자의자원내멸균지원및기술지식의축소이다. 경험에비추어볼때, 계약멸균절차상훌륭히제어된멸균공정을확보하기위해제조업자와계약자간의의사소통의개선이요구된다. 계약멸균산업이계속증가함에따라, 멸균책임은의료기기제조업자와계약멸균시설에의해공유되는것이점점더명백해지고있다. 나아가, 양쪽당사자가책임의분담을분명히정의하고이해하는것이필수적이다. 1) 1. 범위 계약멸균시설을사용하는의료기기제조업자및계약멸균활동에대한 ISO 11135, 의료기기 산화에틸렌멸균의밸리데이션및일상관리를증대시키기위한추가지침을제공한다. TIR에서는미국내시판되는의료기기에대한산화에틸렌멸균활동에 ISO 11135가어떻게적용되는지다룬다. 2. 용어정의 본기술정보보고의목적상, 다음용어정의가적용된다. 2.1 세균발육저지 / 균류생장저지시험 : 미생물의번식을억제하는물질의존재를입증하기위해선택된미생물로수행되는시험 2.2 교정 : 미검증된측정시스템또는기기의소정의수행능력한계의변화를탐지하고, 상호관련시키거나보고하고또는조절을통해제거하기위한기지의정확성 ( 국가 1) 본기술보고는 " 참고정보 (informative)" 보고서로간주되며, " 한다 (shall)." 과 " 해야한다 (should)." 식의표현의사용은본기술보고의맥락내에서만고려되어야한다. 즉, 본기술보고에제시된특정방법을사용하기로결정이내려지는경우, 해당방법은본기술보고에명시된요건 ( 한다.) 과권고 ( 해야한다 ) 에따라준수되어야한다

93 기준에추적가능함 ) 측정시스템또는기기와미지의정확성측정시스템또는기기의비교 2.3 계약멸균시설 : 다른제조소에의해제조되는의료기기를멸균하기위한계약상서비스를제공하는시설 2) 2.4 완제품의료기기 : 포장이나라벨부착여부와상관없이상업적배포목적으로사용하기에적합한의료기기또는의료기기의부속품. 2.5 제조업자 : 완제품의료기기를제조, 제작, 조립또는가공하는제조소 ( 포장또는라벨재작업소포함 ). 2.6 공정모험기구 (PCD): 멸균대상제품내멸균제에대해부여됨으로써최악의경우를시뮬레이션하는물체 3)4)5) 2.7 자격부여 : 소정의모든설계및수행능력요건이충족되었음을문서로입증하는것 2.8 밸리데이션 : 공정이사전에결정된명세를지속적으로준수하는것을증명하기위해요구되는데이터의획득, 기록및해석을위한문서화된절차 6) 2.9 검증 : 시스템사용을위한최신작동또는적용가능성을보증하기위해수행되는 평가 7) 3. 멸균시설의선택 2) 이용어정의에는동일기업내의다른제조소에의해제조되는제품을멸균하는시설이포함될수 3) 공정모험기구는멸균제가도달하기가장어려운곳에생물학적지표가배열될수있도록구성되어있다. 4) 공정모험기구의설계는멸균대상제품의종류와멸균절차에좌우된다. 생물학적지표는시험체의기능에방해가되어서는안된다. 5) 어떤공정모험기구의경우, 생물학적지표대신에접종보균자가사용될수있다. 6) 밸리데이션은시운전및수행적합성 (PQ) 으로구성되는전체프로그램으로간주된다. 7) 산화에틸렌멸균의경우, 사용범위의열전쌍에대한단일점평가는기기의올바른기능을확보하기위해자격부여를수행한전후에수행될수있다. 기타모니터링기기에대해서도, 그사용여부에따라, 검증이적용될수있다. 예를들어, 압력변환기와같은 2차적측정기기는자격부여를수행하기전에멸균용기에부가되며, 해당기기는사용전에교정되어야하며, 사용후용기를제거하기전에검증될수있다

94 3.1 우선, 멸균이계약시설에의해수행되는지의여부또는사내처리를위한능력이있는지의여부를결정하기위한평가가요구된다. 제조업자는멸균장소를신중하게선택해야한다. 일단이평가가수행되면, 계약멸균이선택사항으로결정된것으로간주되며, 여러요소들로인해, 제조업자의요구사항에최적으로부합되는계약자를식별하기위한평가가요구된다. 장소의선택에영향을미치는문제점의예를들면, a) 시설과제조업자의인접성 b) 제조물의예상양과관련하여챔버의크기및수용력 c) 전조절 ( 프리컨디션닝 ) 방, 멸균챔버및통기방에대한시설의처리능력 d) 처리 ( 멸균및발송포함 ) 비용 e) OSHA, EPA 및안전준수 f) 계약자의실험실서비스이용가능성 / 실험실서비스와계약자의인접성 g) 시설의규제준수이력. 3.2 계약자의용인성을적절히판단하기위해, 제조업자또는피지명자는고려중에있는계약멸균시설에대한감사를실시해야한다. 감사의중요성때문에, 감사를실시하는사람은고려대상인멸균방법에대한지식을갖추어야한다. 감사에서는다음문제들을다루어야한다. a) 유지보수및교정 (calibration) 프로그램 b) 용기및환경챔버 ( 사용되는경우 ) 의설치 / 시운전자격부여 c) 용기및환경챔버 ( 사용되는경우 ) 의운전자격부여 d) 인원교육 e) 관리교육및경험 f) 변경제어및문서화절차 g) 품질시스템의이용 h) 소프트웨어밸리데이션 i) OSHA, EPA 및안전준수 3.3 감사절차를용이하게하기위해, 국내및국제규제요건을반영하는사전결정된감사문서를갖추는것이종종도움이된다. 이로인해감사자는계약자의준수에관해적절한정보에기초한결정을내릴수있게된다. 일단감사가종료되면, 감사자는계약자의용인성을명시하는보고서를제공해야한다. 이보고서에는, 해당되는경우, 취해야할시정조치목록이포함되어야한다. 이시정조치를처리및문서화하여, 감사절차를종료시킬수있는감사자에게제공하는것이계약자의책임이다. 시정조치가 - 3 -

95 식별되지않는경우, 감사가실시된것을명시하는보고서가발행되어야한다. 시정조치의종료직후, 제조업자는감사를종료하는계약자에게서한을발부해야한다. 시정조치가단기간에완료될수없을경우, 예상되는완료일을기술한시간표가감사자에게제공되어야한다. 물류적관심사와연계하여고려중인멸균시설에대한감사는전문적지식에기초한선택을하기에충분한정보를제조업자에게제공한다. 장소의용인에대한최종요건은선택과정에서사용된논리및기준을문서화하는것이다. 4. 제품제조업자와계약멸균시설간의계약서 계약멸균처리를시작하기전에, 당사자쌍방에의해공급및준수될서비스및절차의개요를기술하는계약서가작성및체결되어야한다. 이들두당사자간의계약요건에대해서는 21 연방규칙집 (e) 을참조한다. 이규칙의해당섹션은주간 ( 州間 ) 발송과관련된경우에계약서를요구한다. 주내 ( 州內 ) 서비스의경우, 의료기기마스터기록에대한 GMP 요건의준수를확보하기위해계약이권고된다 (21 CFR ). 해당규칙은멸균공정의상세한묘사에대한요건을포함하여계약의내용을명시하고있다. 계약멸균시설의본규칙의준수여부를조사할필요가있다. 21 CFR 의요건이외에, 훌륭한비즈니스관행상책임의분담을명시하기위해계약서에포함되는기타사항을요구할수있다. 계약서는당사자쌍방이서명하는계약또는표준운영절차 (SOP) 의형태가될수있다. 계약서는, 직접또는기존문서를참조로하여, 멸균공정과관련된모든 GMP 요건의완성을보증하기위한각당사자의책임을지시한다. 산화에틸렌멸균의경우, 계약서에는적어도다음사항이포함되거나참조로언급되어야한다. a) 정보이전 계약서에는시설간의정보교류의조정및절차변경승인에대한책임이있는각시설의개인들이명시되어야한다. b) 기록 계약서에는사용및보존이요구되는소정의모든문서 ( 예 : 절차, 처리기록 ) 가명시되어야한다. 당사자쌍방은문서변경의방식에합의해야한다. c) 공정밸리데이션 계약서에는계약자에의해자격이부여될모든매개변수와재자격부여의기준이명시되어야한다. d) 적재품구성 계약서에는팔레트패턴, 용기적재구성, 포장 ( 예 : 상자또는조각 ) 을비롯하여각제품또는제품계열에대해적재품이사전에일반포장되거나수축포장되는지의여부에대해명시되어야한다. e) 생물학적지표 (BI) 및제품시료 계약서에는 BI 및제품시료의발송전배치, 불출, 취급, 처리및최대시간간격에대한책임이명시되어야한다. 계약서 - 4 -

96 에는분석용으로시험실험실에보낼 BI 및제품시료의포장및발송에대한지침이포함되어야한다. f) 주기매개변수및공정제어 계약서에는, 일단멸균공정이밸리데이션되면, 멸균을위해달성되어야할공정매개변수가명시되어야한다. g) 사후멸균처리 계약서에는배포를위한출하전제품의사후멸균검역절차가명시되어야한다. h) 배치 (batch) 기록및검토 계약서에는출하전멸균배치기록의승인절차및책임이명시되어야한다. 8) i) 완제품출하 계약서에는제품출하절차가명시되어야하며, 배포를위한출하의승인책임자가확인되어야한다. j) 감사 계약서에는감사의범위, 시정조치, 감사의문서화및비밀보장이명시되어야한다. 9) k) 변경, 공정편차및제품파손의관리 본계약서에는제조또는멸균공정에서의변경또는편차에대해통지를받아야할개인들이명시되어야한다. 또한, 계약서에는제품의파손시계약멸균시설에서제품이어떻게처리되어야할지를결정하기위해연락해야할제조업자또는제조시설의담당자가명시되어야한다. l) 적재의재처리 계약서에는재처리조치및제품이밸리데이션및일상처리명세기준에부합되도록하기위한재처리절차의수립, 이행및관리방법이명시되어야한다. m) 재료취급및문서화 라벨관리를위해 Title 21, CFR, Part 의준수가요구된다. 계약서에는해당준수관리 / 실시방법이명시되어야한다. n) 계약합의기준 계약서에는발송라벨링을포함한모든발송준비사항을비롯하여, 시료검사에사용될실험실이명시되어야한다. 5. 밸리데이션프로그램 5.1 책임해당주기의밸리데이션은의료기기제조업자의책임이다. 밸리데이션과제에대한책임은계약을통해계약멸균시설에위임될수있다. 계약멸균시설이밸리데이션에대한책임을인수한경우라하더라도, 제조업자는자체적으로제조하는해당의료기기의안전및효능에대해여전히궁극적으로책임이있다. 계약멸균시설은의료기기 8) 제조업자는영리목적의배포를위한제품의출하전에문서검토의책임이있다. 9) 제조업자는제조업자의품질시스템에따라감사가실시되도록보증할책임이있다

97 제조업자의사업의연장으로간주되며, 해당시설에서수행하는제조활동의각구성요소에책임이있다. 5.2 밸리데이션프로그램개요 전형적인밸리데이션프로그램의개요는표 1 에제시된바와같다. 사전평가제품자격부여멸균기준결정 (SAL, 실행가능성 ) 멸균능력결정 ( 침투, 통기, 포장 ) 적합성결정 ( 온도, 습도, 압력, 화학물질, 주기설계 ) 최대반복멸균결정제품자격부여사후노출수행결정 ( 제품및포장기능, 물리, 효과성 ) 잔여용인성결정 ( 한계, 유지시간, 제품인도가능성 ) 멸균시설및제품밸리데이션자격부여연구실시 ( 치명성으로인한단편적인노출 ) 멸균능력의성공평가 ( 침투, 통기, 포장 ) 적합성확인 ( 주기설계 )( 온도, 습도, 압력, 화학물질 ) 사후노출수행결정 ( 제품및포장기능, 물리, 효과성 ) 잔여용인성확인 ( 한계, 유지시간 ) 밸리데이션유지프로그램전체주기멸균 [ 표 1] 전형적인밸리데이션프로그램의개요 5.3 멸균용제품계열제품계열제조업자에의한밸리데이션프로그램의시작으로정의및설정된다. 제품의계열은전형적으로공통특징 ( 예 : 유사제품설계및기능, 유사포장, 유사미생물존재량, 유사재료및, 챔버온도분포에대한유사영향 ) 을포함하는여러제품들로구성된다. 멸균중, 이제품들은일정한멸균시설적제품내에포함될수있다. 제조업자가여러제품계열을가지고있는경우, 이제품계열은밸리데이션프로그램이 - 6 -

98 허용하는경우에함께멸균될수도있다. 계약멸균시설이처리주기에서다른제조업자들의제품과혼합하는것은바람직하지않다. 단, 밸리데이션연구에서해당혼합또는최악의경우도고려한혼합에대한주기의효과성이입증되고, 고객이이에대해통지를받고동의한경우는예외로한다. 6. 제품견본및 BI 시료의취급 시료선택, 준비, 적재품배치또는불출, 발송및최종검사의조정을위해적용될방법을상세히설명하고정의하는문서는제품취급에책임이있는모든당사자들과함께검토되어야한다. 문서에는다음사항이명시되어야한다. a) 시료의준비 ( 수량, 시험방법, 식별 ) b) 사전멸균저장 ( 장소및저장수명 ); c) 시료의배치 d) 제거및책임 e) 멸균후시료의저장 ( 장소및기간 ) f) 실험실로시료발송. 일단의시료가통상적으로요구되는시험카테고리의개요및관련기술참조사항에대해서는표2 를참조한다. 문서번호 * 참조문서시험설명 [11] ANSI/AAMI/ISO 미생물존재량 [14] [29] [23] [29] [5] [7] [9] [4] [29] ANSI/AAMI/ISO USP<71> ISO USP<71> ANSI/AAMI/ISO ANSI/AAMI/ISO ANSI/AAMI/ISO ANSI/AAMI/ISO USP <161> 무균 - 천연제품 세균발육저지 / 균류생장저지무균 모험기구공정 생물학적적합성 일반 [8] ANSI/AAMI/ISO EO 잔여물 [28] FDA 제안규칙 06/23/78 최대잔여한도에대한제안규칙 [15] [29] CDC 지침 (12-87) USP <161> & <85> LAL 시험 발열물질 [13] ANSI/AAMI/ISO 기능성 제품및포장 - 7 -

99 [18] HIMA 포장포장 * 참조문서에대한전체인용에대해서는, 부록 C, 참고문헌을참조한다. 문서번호는부록 C의목록에입력되어있다. [ 표 2] 시험설명및관련기술참조사항 멸균공정및분석을통한시료제어가유지되도록문서관리시스템이계획되어야해야한다. A description of the 시료및수량, 시료 ID, 시료준비및취급과조정에관한설명이문서관리시스템의일부로포함되어야한다. 시료의추적성은준비및분석기간내내모니터링되어야한다. 밸리데이션기간중흔히발생되는오류를피하기위해다양한시료취급단계가간단명료하게문서화되어야한다. 시료처분에대해효과적으로문서화하는한편시료취급에대한관리의효율성을증진하기위해사용될수있는한가지방법은다양한유형의검사를위한시료조정양식을포함하는시료작업공정도를작성하는것이다. 작업공정도및양식은프로토콜의첨부로제시될수있다. 적재품내의개별시료의위치를묘사하는시료위치도가프로토콜에포함되어야한다. 7. 멸균처리문서화 7.1 밸리데이션문서화다음은밸리데이션패키지에최소한포함되어야하는문서목록이다. a) 멸균공정 1) 전조절 ( 프리컨디션닝 )( 사용되는경우 ), 용기및통기 ( 사용되는경우 ) 식별, 시설위치 2) 시운전정보 3) 교정및검증정보 ( 멸균공정의모니터링 / 제어를위해사용되는기기에대해 ) b) 문서 1) 밸리데이션프로토콜절차서. 2) 최종밸리데이션보고서. 3) 제조업자와계약자간계약서. c) 제품및 BI 정보 1) 밸리데이션에포함되는제품또는제품계열목록

100 2) 시료배치위치를포함하기위한팔레트또는적재구성. 3) 밸리데이션에사용되는제품의로트및수량. 4) 제품및 BI 시료에대한설명. 5) 화물깔개 ( 사용되는경우, 예 : 불합격재료, 시뮬레이션된재료, 제품등 ) 에대한설명. 6) 제품계열 ( 사용되는경우 ) 의개발이유. 7) 공정모험기구 ( 사용되는경우 ) 의선택이유 ( 표준은설명섹션에참조로표시됨 ) 8) 의료기기내에서멸균이가장어려운위치의선택이유. 9) 멸균시설적재품내시료위치의선택이유. 10) BI 라벨정보 ( 제조업자, 로트 #, 만료일, 포자인구및 D-값 ). 11) 의료기기또는공정모험기구에설치된날짜 BI. 12) 적재품내시료의배치및불출시간및날짜. d) 온도, 상대습도및압력정보 1) 사용된열전쌍, 습도센서및압력변환기목록. 2) 제품적재품내위치. 3) 전조절 ( 프리컨디션닝 )( 사용되는경우 ), 용기및통기 ( 사용되는경우 ) 를위한온도프로필정보, 전조절 ( 프리컨디션닝 ) 을위한그리고용기내가스주입시까지의상대습도. 4) 전조절 ( 프리컨디션닝 )( 사용되는경우 ) 전적재품의온도. 5) 전조절 ( 프리컨디션닝 )( 사용되는경우 ), 용기및통기 ( 사용되는경우 ), 이전시간 ( 사용되는경우 ) 의출입시간. 6) 멸균시설적재품내센서배치의선택이유. e) 매개변수정보 1) 전조절 ( 프리컨디션닝 ) 기록 ( 사용되는경우 ). 2) 멸균주기프린트출력또는기록. 3) 통기기록 ( 사용되는경우 ). 4) 사용된가스의양및로트번호. 5) 가스인증. f) 기타정보 1) 미생물존재량정보

101 2) EO 잔여물정보. 3) 제품및포장기능성검사. 4) BI 실험실시험결과. 5) 제품멸균성시험결과. 6) 합격서. 7) 생물학적적합성. 8) 발열물질시험결과 ( 해당되는경우 ). 9) 세균발육저지 / 균류생장저지검사. 7.2 주기개발문서 치사량에가까운주기의경우, 7.1 a) ~ e) 및 f) 1), 4), 5), 6) 및 9) 에열거된모든정보가, 해당되는경우, 주기개발문서에포함되어야한다. 7.3 일상처리문서다음은일상처리에최소한포함되어야하는문서목록이다 a) 정기적정보 1) BI 배치및불출정보를포함한정기적명세. 2) 시료전달. 3) 수령, 멸균및발송된로트번호, 카탈로그번호및수량. 4) 전조절 ( 프리컨디션닝 )( 사용되는경우 ) 또는멸균전또는시작시냉동제품을수용하기위한제품온도및유지시간 ( 해당되는경우 ). 5) 전조절 ( 프리컨디션닝 )( 사용되는경우 ), 멸균및통기 ( 사용되는경우 ) 의출입시간및날짜. 6) 전조절 ( 프리컨디션닝 )( 사용되는경우 ), 멸균및통기 ( 사용되는경우 ) 의조건에대한기록 7) BI 정보 ( 예 : 로트및준비정보 ). 8) BI 결과. 9) 멸균처리기록의출하및수락서 b) 기타정보 1) 파손에대한문서화. 2) 편차정보. 3) 변경관리 8. 일상처리제어

102 8.1 제품적재구성각제품또는제품계열에대한적재구성도가명시되어야한다. 정기적제품적하구성은밸리데이션된적하구성과일치되어야한다. 명시될적재매개변수는, 최소한, 팔레트도표또는패턴이포함되어야한다. a) 수축포장및가죽끈으로묶기 b) 팔레트당유닛의최소 / 최대수 c) 챔버당팔레트의최소 / 최대수 d) 제품또는제품계열에적합한특정챔버의식별 e) 사용된시료 ( 예 : 멸균성, 발열성및잔여검사, 사용되는경우를위한공정모험기구및시료 ) 의위치및수량. 8.2 처리용제품의발송및수령 의료기기제조업자는다음사항에대해책임이있다. a) 제품의완전성과청결을유지하기위해제품을포장함. b) 계약서가발송전에작성및서명되도록함. c) 제품및시료 ( 사용되는경우 ) 의수량이문서화되도록함. d) 각팔레트, 상자또는지정된발송유닛이비멸균성격임을보여주기위해눈에띄게표시함 ( 예 : " 추후처리를위한비멸균발송 "). e) 발송된제품이밸리데이션공정을갖추고계약서에포함되도록함. f) 파손되는제품의취급에관한지시사항을계약멸균시설에비치함. 10) 계약자는다음사항에대해책임이있다. a) 수령된제품및시료의수량을문서화하고, 불일치에대해서는제조업자와함께해결함. b) 처리된제품을계약서에포함시킴. c) 멸균제품과비멸균제품의혼합을피하기위해재료를분리함. d) 파손된재료를문서화하고계약서에따라처리함 공정제어 계약자는공정문서화를통해공정명세의목적이정기적으로달성되고있음을보증 10) 파손으로인해계약멸균시설에의해처리 ( 멸균 ) 되지않는제품은비멸균상태임을나타내는라벨이부착되지않은경우에발송되지않도록함

103 및입증해야한다. 특정제품및제조업자에대한각적격주기가문서화, 이행및 s 모니터링되어야한다. 처리제품과비처리제품의혼합을방지하기위해재료의멸균장소출입흐름이제어되어야한다 공정문서검토제조업자에게제품을출하하기전에, 계약자는처리명세의충족여부를확인하기위해각멸균적재품에대한모든문서를검토및승인해야한다. 마찬가지로, 제품의배포를위한출하전에, 제조업자는합의된공정명세의충족여부를확인하기위해계약자로부터수령한처리문서를검토한다. 소정의교육및경험을갖춘인원이이검토를수행한다. " 멸균제품 " 으로서제품의출하에대한궁극적인책임은제조업자에게있다. 출하와관련된일정한과제가계약멸균시설에위임될수있는반면에, 책임은여전히제조업자에게있다. 제조업자는제품의출하를승인하기위한절차를수립한다. 제조업자는출하기준에기초하여제품의출하를승인한다. 이출하기준에는공정매개변수, 멸균성시험결과, 생물학적지표시험결과, 균체내독소 (LAL 시험 ), 잔여물결과및제품 / 포장기능성 ( 이에국한되지않음 ) 이포함될수있다 지표및시료시료의정기적저장, 적재품배치, 제거, 발송및검사를정의하기위해표준화된운영절차를마련한다. 또한, 표준운영절차에는각취급단계에요구되는문서화가포함되어야한다 변경관리및공정편차제조또는멸균공정의변경사항에대응하기위한절차가작성되어야한다. 제조업자와계약자는멸균공정또는제품의효과성에영향을미칠수있는, 이에따라주기의재자격부여가요구될수있는, 변경사항또는편차에대해서로정보를교환하기로합의해야한다. 해당사례를들면아래와같다 ( 이에국한되지않음 ). a) 미생물학적또는물리적결함 b) 제어시스템또는교정문제 c) 기기수정 d) 제품및포장의재료또는구성상변경 e) 제조또는멸균환경의변경. 계약서에는지정된계약자및제조업자대표에게해당변경사항을통지하기위한상호통지절차가포함되어야한다

104 8.7 재멸균제품 / 포장열화및 EO 잔여물에대한재멸균 ( 해당되는경우 ) 의효과가알려져야하며, 이효과에대한특정조항이제정되어야한다. 계약서에서는재멸균기준에대한제조업자및계약자의책임을다룬다. 8.8 처리후제품의발송 계약자는다음사항에대해책임이있다. a) 선적된제품의수량조정 b) 제품상태의확인 검역발송을위한제조업자의출하가승인을얻는경우, 각팔레트, 상자또는지정된발송유닛에다음과같이눈에띄게표시한다. 예 : " 멸균됨 시험결과대기중." 제조업자는수령한제품및시료의수량을문서화하고불일치에대해운송업자또는계약자와함께해결할책임이있다. 9. 계약관계의유지 제품제조업자와계약멸균시설간의관계유지가필수적이다. 당사자쌍방간의사소통을개방할경우, 제품제조업자의요구사항에대한이해가촉진되고계약멸균시설에의해제공된서비스가개선될것이다. 정기적연락이외에, 아래와같은활동이정기적으로실시되어야한다. a) 계약멸균시설에대한감사실시 b) 연간재자격부여문서의검토 ( 교정, 전조절 ( 프리컨디션닝 ) 방 ( 사용되는경우 ), 용기및통기방 ( 사용되는경우 ) 의검사, 용기등가 ( 사용되는경우 ) 의비교, 초기시설자격부여데이터와의비교포함 ) c) 각제품또는제품계열, 공정매개변수의재자격부여문서의검토 d) 공정편차경향분석의검토 e) 계약서내용의최신화하기위한검토

105 부록 A ( 참고정보 ) 센서모니터링표 A.1 시운전 ( 빈상태 ) 장소크기 ISO EN 550 m3 ft 3 # 온도프로브 # 습도센서 # 온도프로브 # 습도센서 * [ 표 A.1] 전조절 ( 프리컨디션닝 ) 프로브의수를결정하기위한규칙 ISO11135 및 EN 550 m3 =2.5 ~ 5의경우, 4 온도프로브및 2 습도센서. m3 >5 및 <50의경우, ( m3 x 0.4) = 온도프로브및습도센서. m3 50의경우, 20 온도프로브및 20 습도센서. * 이수치는 EN 550에따라정확함

106 챔버크기 ISO EN 550 M 3 FT 3 # 온도프로브 [ 표 A.2] 멸균 프로브의수를결정하기위한규칙 ISO M3<5의경우, 10 온도프로브. M3 5 and <10의경우, (M3 + 5) = 온도프로브. M3 10의경우, 20 온도프로브. EN 550 M3>5의경우, (M3 + 5) = 온도프로브. 통기 : 전조절 ( 프리컨디션닝 ) 을위해위에사용된온도프로브의수와동일함

107 A.2 수행자격부여 ( 제품포함 ) 제품적재품크기 ISO EN 550 M 3 FT 3 # 온도프로브 # 습도센서 # 온도프로브 # 습도센서 * [ 표 A.3] 전조절 ( 프리컨디션닝 ) 및조절 센서의수를결정하기위한규칙 ISO 및 EN 550 M3<2.5의경우, 5 온도프로브및 2 습도센서. M³ 5 및 < 50의경우, (M3 x 0.8) = 온도프로브및 (M3 x 0.4) = 습도센서. M3 50의경우, 40 온도프로브및 20 습도센서. * 비록 4가정확하더라도, 공칭크기가 2.5 M3 이하인경우에권장되는온도프로브의수는 5개이다

108 제품크기 ISO EN 550 M 3 FT 3 # 온도프로브 # BIs # 온도프로브 # BIs [ 표 A.4] 멸균 프로브의수를결정하기위한규칙 ISO M3<5의경우, 10 온도프로브. M3 5 및 <10의경우, (M3 + 5) = 온도프로브. M3 10의경우, 20 온도프로브. EN 550 M3>5의경우, (M3 + 5) = 온도프로브. BI의수를결정하기위한규칙 ISO 및 EN 550 M3<5의경우, 20 BI. M3>5 및 <10의경우, [(M3-5) 2] + 20 = BI. M3>10의경우, M = BI. * 통기 : 온도프로브의수에대한지침없음. 프로브가멸균용으로생산중이기때문에, 위의수와동일하다

109 제품크기 ISO EN 550 M 3 FT 3 # 생물학적지표 [ 표 A.5] 정기적멸균 BI의수를결정하기위한규칙 ISO 및 EN 550 M3<5의경우, 10 BI. M3 5 및 <10의경우, (M3 + 5) = BI. M3 10의경우, + 15 = BI

110 부록 B ( 참고정보 ) 프로토콜절차서작성 B.1 개요시운전의모든측면을확실히하기위해, 주기개발및공정밸리데이션이다루어지고, 실행계획서가프로토콜의형식으로작성되어야한다. 프로토콜은실행전에유자격인원에의해심사및승인되어야한다. 실행및데이터분석후, 프로토콜종료를보증하고, 기타이해당사자에게제시할수있는방식으로결과를문서화할수단을제공하는요약문서가작성되어야한다. 11) B.2 프로토콜포맷다음프로토콜포맷은실행계획의작성시에사용될수있다. B.2.1 프로토콜표제지프로토콜의표제지에는심사자로하여금그목적및내용을확인하게해주는특정정보가포함되어야한다. 프로토콜실행중데이터관리및추적을용이하게하기위해프로토콜식별의독특한수단이마련되어야한다. 프로토콜의심사자가확인되어야하며, 심사자의조치및승인을문서화하기위한수단이제공되어야한다. B.2.2 목표 / 배경 프로토콜을필요로한상황을이해하기위해요구되는정보를심사자에게제공하고최종목표를수립하기위해간단한설명서가제공되어야한다. B.2.3 범위 범위섹션에서는프로토콜절차서의범위및한도가규정되어야한다. B.2.4 참고자료 프로토콜의설계에적용된요건및지침의모든출처에대한참고자료가확인되어야한다. B.2.5 용어정의용어정의섹션에서는프로토콜에서심사자에게생소할수있는모든용어를열거하고그뜻을밝혀야한다. 11) 합리적인기간내에완료될수있는프로토콜범위를정하기위해주의를기울여야한다

111 B.2.6 책임 책임섹션에서는프로토콜의설계, 실행및분석과관련된모든당사자들과그들의특정책임영역이열거되어야한다. B.2.7 기기 / 재료 기기및재료섹션에서는프로토콜의실행과관련된모든재료및기기를열거하고교정또는인증요건을참조문으로인용해야한다. B.2.8 절차절차섹션에서는프로토콜의실행에적용될모든검사활동에대해체계적으로설명해야한다. 모든시험방법론이발생순서대로일목요연하게다루어져야한다. 모든활동에대한문서화의요건이제정되어야하며, 일련의문서화작업의정확성및완벽성을기하기위해필요한양식이제공되어야한다. B.2.9 합격 / 불합격기준합격 / 불합격기준이데이터분석기간중심사기준으로열거및활용되어야한다. 기존규정, 명세및지침에대한특정한언급이해명및참고목적으로포함될수있다. B.2.10 문서화 문서화섹션에서는문서의배포및보관을포함하여프로토콜과관련된모든데이터의문서화및유지요건에대해언급한다. B.3 프로토콜종료일단모든검사의수행후에결과가분석되면, 종료선언서가작성되어야한다. 종료의범위내에서, 프로토콜검사결과에대해요약하고, 검사계획의편차및뜻밖의결과를처리해야한다. 프로토콜종료는검사프로토콜의승인에책임이있는것으로확인된자에의해심사및승인을받아야한다

112 부록 C ( 참고정보 ) 참고문헌 [1] ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF MEDICAL INSTRUMENTATION. Biological evaluation of medical devices Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity andreproductive toxicity. ANSI/AAMI/ISO Arlington (VA): AAMI, [2] ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF MEDICAL INSTRUMENTATION. Biological evaluation of medical devices Part 4: Selection of tests for interactions with blood. ANSI/AAMI/ISO Arlington (VA):AAMI, [3] ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF MEDICAL INSTRUMENTATION. Biological evaluation of medical devices Part 5: Tests for cytotoxicity: In Vitro methods. ANSI/AAMI/ISO Arlington (VA): AAMI, [4] ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF MEDICAL INSTRUMENTATION. Biological evaluation of medical devices Part 11: Tests for systemic toxicity. ANSI/AAMI Arlington (VA): AAMI, [5] ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF MEDICAL INSTRUMENTATION. Biological evaluation of medical devices Part 1: Guidance on selection of tests. ANSI/AAMI Arlington (VA): AAMI, [6] ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF MEDICAL INSTRUMENTATION. Medical devices Validation and routine control of ethylene oxide sterilization. ANSI/AAMI/ISO Arlington (VA): AAMI, [7] ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF MEDICAL INSTRUMENTATION. Biological evaluation of medical devices Part 6: Tests for local affects after implantation. ANSI/AAMI/ISO Arlington (VA): AAMI, [8] ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF MEDICAL INSTRUMENTATION. Biological evaluation of medical devices Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals. ANSI/AAMI/ISO Arlington (VA): AAMI, [9] ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF MEDICAL INSTRUMENTATION. Biological evaluation of medical devices Part 9: Degradation of materials related to biological testing. AAMI TIR Arlington (VA): AAMI, [10] ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF MEDICAL INSTRUMENTATION. Biological evaluation of medical devices Part 10: Tests for irritation and sensitization. ANSI/AAMI/ISO Arlington (VA): AAMI,

113 [11] ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF MEDICAL INSTRUMENTATION. Sterilization of medical devices Microbiological methods Part 1: Estimation of population of microorganisms on products. ANSI/AAMI/ISO Arlington (VA): AAMI, [12] ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF MEDICAL INSTRUMENTATION. Biological evaluation of medical devices Part 12: Sample preparation and reference materials. ANSI/AAMI/ISO/CEN Arlington (VA):AAMI, [13] ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF MEDICAL INSTRUMENTATION. Packaging for terminally sterilized medical devices. ANSI/AAMI/ISO Arlington (VA): AAMI, [14] ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF MEDICAL INSTRUMENTATION. Sterilization of medical devices Microbiological methods Part 2: Tests of sterility performed in the validation of a sterilization process. ANSI/AAMI/ISO Arlington (VA): AAMI, (in preparation). [15] CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION. Guideline on validation of the limulus amebocyte lysate test as an end-product endotoxin test for human and animal parenteral drugs, biological products, and medical devices. Atlanta, GA: CDC, [16] ENVIRONMENTAL PROTECTION AGENCY. National emission standards for hazardous air pollutants for ethylene oxide commercial sterilization and fumigation operations. Code of Federal Regulations, Title 40, Parts 9 and 63. Washington, DC: EPA, [17] EUROPEAN COMMITTEE FOR STANDARDIZATION. Sterilization of medical devices Validation and routine control of ethylene oxide sterilization. EN 550. Brussels: CEN, [18] HEALTH INDUSTRY MANUFACTURERS ASSOCIATION. Reference on Sterile Packaging. HIMA Report No Washington, DC: HIMA, [19] INTERNATIONAL ORGANIZATION FOR STANDARDIZATION. Sampling procedures for inspection by attributes Part 1: Sampling plans indexed by acceptable quality level (AQL) for lot-by-lot inspection. ISO Geneva: ISO, [20] INTERNATIONAL ORGANIZATION FOR STANDARDIZATION. Quality systems Model for quality assurance in design, development, production, installation and servicing. ISO Geneva: ISO,

114 [21] INTERNATIONAL ORGANIZATION FOR STANDARDIZATION. Quality systems Model for quality assurance in production, installation and servicing. ISO Geneva: ISO, [22] INTERNATIONAL ORGANIZATION FOR STANDARDIZATION. Sterilization of health care products Biological indicators Part 1: General. ISO Geneva: ISO, [23] INTERNATIONAL ORGANIZATION FOR STANDARDIZATION. Sterilization of health care products Biological indicators Part 2: Biological indicators for ethylene oxide sterilization. ISO Geneva: ISO, [24] INTERNATIONAL ORGANIZATION FOR STANDARDIZATION. Quality management and quality system elements Part 1: Guidelines. ISO Geneva: ISO, [25] OCCUPATIONAL SAFETY AND HEALTH ADMINISTRATION. Occupational exposure to ethylene oxide. Code of Federal Regulations, Title 29, Part Washington, DC: OSHA, [26] U.S. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. Medical devices processing, labeling, or repacking. Code of Federal Regulations, Title 21, Part Washington, DC: FDA, [27] U.S. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. Good manufacturing practices for medical devices General. Code of Federal Regulations, Title 21, Part 820. Washington, DC: FDA, [28] U.S. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. Ethylene oxide, ethylene chlorohydrin, and ethylene glycol: Proposed maximum residue limits and maximum levels of exposure. HEW/FDA. Federal Register. Washington, DC: 43 (122) [29] UNITED STATES PHARMACOPOEIA. United States Pharmacopeial Convention. In: United States Pharmacopoeia (23rd ed.). Easton, PA: Mack Publishing Co.,

115 의료기기의멸균 - 조사 ( 照射 ) 멸균의밸리데이션및일상관리 (EN 552) (Sterilization of medical devices - Validation and routine control of sterilization by irradiation) 서문 이규격은 3가지주요멸균공정및관리과정과관련된일련의규격중하나로간주되고있으며, 그세부내용은다음과같다. EN 550 의료기기의멸균 - 산화에틸렌멸균확인및일상관리 EN 552 의료기기의멸균 - 조사멸균확인및일상관리 EN 554 의료기기의멸균 - 습열에의한멸균확인및일상관리 EN 556 의료기기의멸균 - 의료기기에대한 ' 멸균 ' 라벨부착기준 - 1 -

116 서론 멸균 제품은살아있는미생물이하나도남아있지않은제품을의미한다. 이의료기기관련규격은멸균제품을공급해야하는상황에서제반오염원을통한의료기기의우발적미생물오염발생가능성을모든가능한수단을이용최소화할것을요구하고있다. 그러나의료기기에대한품질관리기준을준수하는표준제작조건하에서생산되는제품은, 비록적은숫자라할지라도, 멸균전, 어느정도의미생물에오염되어있을수있다. 이경우이들제품은비멸균상태를유지하게된다. 따라서멸균처리목적은미생물오염균을비활성화시킴으로써, 비멸균제품을멸균제품으로변형시키는데있는것이다. 의료기기의멸균을위해사용되는물리적 / 화학적용제 (agent) 를통한미생물순수배양비활성화과정은지수관계와상당히비슷한양상을보여주고있는바, 이같은사실은부득불적용된멸균처리정도와관계없이제한된범위에서항상미생물생존가능성이존재한다는사실을의미한다. 특정멸균처리과정과관련된미생물생존가능성은미생물수및내성정도, 그리고멸균처리기간중의미생물생존환경에의해결정된다. 멸균처리대상이되는제품모집단에서특정제품에대한멸균성을보장할수는없으며, 처리된제품모집단의멸균성은해당모집단내의비멸균제품존재가능성측면에서정의되어야한다, 이확률을통해얻어지는값은다른자료에보다구체적으로기술되어있다 (EN 552 참조 ). 그러나이표준에명시되어있는제반원칙들은특정확률과상관없이적용될수있다. 의료기기설계 / 개발, 제작, 설치및서비스에대한품질관리기준은 ISO 13485에제시되어있다. ISO 13485에서는후속제품검사및시험과정을통해최종결과를충분히확인할수없는특정제조공정을 특수공정 으로정의한다. 따라서멸균처리과정은제품검사및시험과정을통해공정효능을확인할수없기때문에이특수공정중한가지사례에해당된다. 이런이유로인해, 멸균처리과정은사용전확인절차를거쳐야하며, 프로세스성과를정기적으로감시 감독하는동시에, 관련장비또한지속적으로유지관리되어야할것이다. 적절한확인과정을거치는동시에정확히통제되는멸균처리과정이그제품의멸균상태및당초계획된용도에적합하다는사실을보증해주는유일한요소가아니 - 2 -

117 라는사실을명확히인식하는동시에, 투입원재료및 / 또는구성부품의미생물학적번식정도 ( 생균수 ), 후속보관상태, 그리고제품생산, 조립및포장환경통제장치를포함하는수많은요소에대해서도상당한관심및주의를기울여야한다. 이규격의목적은의료기기멸균담당자에의해수행되는조사멸균처리과정및절차에대한밸리데이션 ( 유효성확인 ) 및일상관리의표준화라고할수있다. 이멸균처리확인과정은관련멸균장비가적정사양조건에부합한다는사실을전제로한다. 이규격에는조사멸균확인및일상관리과정과관련된세부기준이수록되어있으며, 이표준적용지침은정보제공용부록 A 자료에별도제시되어있다. 1) 이규격은조사멸균처리과정이제대로수행되고있는지여부를확인할수있는세부기준에대해제시하고있는바, 그세부진행과정은특정범위안에서진행되는조사멸균처리과정이사전지정된최소및최대선량 ( 線量 ) 처리제품을지속적으로산출할것이라는사실을구체적으로입증할수있도록설계된일련의서면작업프로그램으로구성되어있다. 조사멸균처리과정은특정제품을고에너지방사선에노출시키는물리적프로세스의일종으로, 밀폐장치에포장되어있는제품을특수설계기구를통해코발트 60 또는세슘 137 방사성동위원소상의감마선이나또는전자빔발생기에노출시키게된다. 이조사멸균처리과정은적절히수행되는경우안전하고신뢰할수있는산업용멸균처리프로세스로작용할것이다. 1) 이세부기준은법규준수목적을달성하기위해반드시실천해야하는본규격의강제의무항목을구성하고있으나, 부록 A 제시지침은강제의무항목을구성하고있지않기때문에, 감사를위한체크리스트로별도제공되지않고있다

118 1. 적용범위 1.1 이규격은의료기기의조사멸균확인, 공정제어및감독업무와관련된세부기준에대해규정하고있는바, 기계장치를통해생성되는 10 MeV 이하의전자빔을이용하는방사선조사장치와코발트 60 또는세슘 137 방사성동위원소를이용하는연속및일괄처리형식의감마방사선조사기 ( 照射器 ) 에적용될수있다. 1.2 이규격은사전지정멸균선량이멸균처리제품을통해지속적으로흡수되도록보장하기위한세부기준에대해규정하고있다. 1.3 이규격은전생산단계를통제하기위한품질보증시스템에대해기술하고있지않다. 2) 1.4 이규격은최대선량 ( 線量 ) 결정과정에대해다루고있지만, 특정제품이조사멸균처리후당초계획용도에적합한지여부에대한분석과정에대해서는다루지않고있다. 1.5 이규격은조사 ( 照射 ) 설비작동과정과관련된방사선보호기준에대해서는다루지않고있다. 3) 2. 인용규격 이규격에는날짜가표시되어있거나또는표시되지않은각종참조및다른간행물발췌사항이포함되어있다. 이인용규격은본문가운데적정장소에언급되어있으며, 관련간행물목록또한추가제시되어있을것이다. 날짜표시참조자료와관련된특정간행물의후속수정또는개정사항은그수정또는개정과정을통해반영되는경우에만이규격에적용될수있다. 날짜가표시되어있지않은참조자료의경우에는인용간행물의최신판내용을적용한다. 2) 멸균처리과정을포함, 전생산단계를통제하기위한품질관리시스템관련표준에각별한관심과주의를기울여야한다. 이표준문서에전생산과정을위한총체적품질관리시스템을반드시규정해두어야하는것은아니지만, 특정품질관리요소가필수요구되고있기때문에, 이들요소들은해당본문중적정한곳에인용규격형식으로제시해두었다. 3) 특정국가에조사 ( 照射 ) 설비작동시안전기준에대해기술하고있는국가규정이존재하고있는지여부에대해각별히유의한다

119 EN 552 의료기기의멸균 - 의료기기에대한 ' 멸균 ' 라벨부착기준 EN ) 의료기기의멸균 - 제품상의미생물모집단추정 - 제1부 : 세부기준 ISO 품질경영시스템- 의료기기품질경영시스템 3. 용어정의 이규격관련목적상다음용어정의기준을적용한다. 3.1 흡수선량 ( 吸收線量 ): 단위중량당에흡수된방사선에너지양 4) 3.2 누적선량 ( 累積線量 ): 방사선노출상태의연속성여부와상관없는흡수선량합계 3.3 평균빔전류 (beam current): 전자빔발전기에의해생성되는시간평균전류 3.4 배치 (batch): 특정제작주기중생산되는중간또는완제품으로그기본특성및품질이동일하도록사전예정또는계획되어있는대단위처리용량으로정의 5) 3.5 배치타입 (batch-type) 조사기 ( 照射器 ): 조사기가작동되는동안제품을적재또는제거할수없는조사기 3.6 생균수 (bioburden): 특정제품및 / 또는패키지단위에살아있는미생물모집단 6) 3.7 벌크밀도 (bulk density): 조사 ( 照射 ) 용기안의제품및관련패키지단위를가장바깥쪽패키지규격에의해산정되는체적으로나눈값 3.8 보정 : 사전검증되지않는측정시스템또는장치의필수성능한계상의차이를정밀조정과정을통해검출, 대비, 보고또는제거하기위해정확도가확인되지않는측정시스템또는장치및정확도가확인된측정시스템또는장치를상호비교하는과정 3.9 위임 (commissioning): 설치입증 참조 3.10 연속 ( 형 ) 조사기 ( 照射器 ): 조사기가작동되는동안제품을적재또는제거할수있는조사기 4) 흡수선량산정단위는그레이 (Gy) 로 1 그레이는킬로그램당 1 줄 [= 100 rad( 라드 )] 흡수에해당된다. 5) 각배치단위는특정숫자또는코드로구분된다. 6) 조사멸균처리과정상의생균수는멸균시점직전결정된다

120 3.11 선량 ( 線量 ): 흡수선량 참조 3.12 선량분포도 : 사전지정범위및재료상의공간적흡수량차이 3.13 선량매핑 : 사전지정조건의조사 ( 照射 ) 용기에배치되어있는특정밀도의제품또는모의제품적재과정중방사선량분포도를결정하기위해수행되는실습과정 3.14 선량계 : 특정위치의흡수량측정과정에사용될수있는재생가능방사선측정반응장치또는재료 3.15 선량측정시스템 : 선량측정과정에사용되는측정장치및선량계구성시스템 3.16 선량측정 : 선량계를이용한흡수선량측정과정 3.17 전자빔 : 연속또는파동형식의고에너지전자흐름 3.18 전자에너지 : 평균적전자운동에너지 3.19 설치입증 ; 위임 : 관련장비가세부사양에따라제공및설치되었으며, 세부지침에따라작동하는경우사전지정범위에서정상작동할것이라는구체적입증자료취득및문서화과정 3.20 조사용기 ( 照射容器 ): 가장바깥쪽의제품방사선조사용기 3.21 조사기 ( 照射器 ): 방사선원, 컨베이어및원천메커니즘, 안전장치, 차폐보호막을모두포함한상태에서안전하고신뢰할수있는멸균처리과정을허용해주는방사선조립장치 3.22 조사기 ( 照射器 ) 운영자 : 의료기기 ( 제품 ) 에대한사전지정선량조사업무담당회사또는기관 3.23 의료기기 (ISO 에제시되어있는용어정의기준적용 ) 3.24 국가표준 : 특정국가에서다른모든수량관련값을설정하기위한기초자료로국가적의사결정과정을통해공식확인된표준 7) - 6 -

121 3.25 파라메트릭인도 : 표본실험이나생물학적지표결과에기초하기보다는물리적공정데이터에기초하여제품 멸균 상태를공표하는행위 3.26 성능입증 : 관련위임장비가해당공정사양에따라작동되는경우수용가능한제품을생산할것이라는구체적입증자료취득및문서화과정 차제조업체 : 의료기기의조립, 성능및안전업무담당회사또는기관 차표준 : 다른표준을참조하지않은상태에서관련값이공식채택되고있는동시에, 계량학적측면에서최상의품질을보유하고있는것으로폭넓게인정또는지정되어있는표준 3.29 제품범주 1) 감마선조사를통한멸균처리과정과관련하여서로비슷한형태의선량분포도를보여주는유사벌크밀도제품 2) 전자방사선방식을통한멸균처리과정과관련하여서로비슷한형태의선량분포도를보여주는유사최대표면중량제품 3.30 제품경로 : 방사선원 ( 放射線源 ) 위치관련, 멸균처리과정중조사기상제품이동경로 차표준 : 1 차표준과의상호비교과정을통해관련값이할당되는표준 3.32 선원방사능 ( 線源放射能 ): 방사선원에존재하는동시에베크렐단위로표시되는코발트 60 또는세슘 137 방사성동위원소량 8) 3.33 멸균상태 : 의료기기에살아있는미생물이하나도남아있지않은상태 (EN 552 참조 ) 3.34 멸균선량 : EN 552 기준을준수하기위해필수요구되는그레이단위흡수선량 3.35 멸균선량감사 : 멸균선량변경여부를확인하기위해취해지는특정조치 7) 특정국가의국가표준은종종 1차표준 (3.28) 으로구성되어있다. 8) 어떤경우에는선원방사능을퀴리 (ci) 단위로표시할수있다. 1 ci = 3.7 x 1010 Bq

122 3.36 표면중량 1) 가장바깥쪽패키지내부적재제품또는 2) 전자빔조사방향쪽조사용기를관통하는단위표면영역상의종단면중량 9) 3.37 최대표면중량 : 최대값위치에서의종단면표면중량 3.38 타이머설정 : 조사노출지속시간을통제하기위해사전지정된타이머설정주기 3.39 전환표준 : 다른표준, 주요치수또는측정계기와비교하기위한중간매개체로사용되는표준 3.40 확인 : 특정공정이사전지정사양과지속적으로일치하고있는지여부를확인하기위한일련의필수서면자료입수, 기록및해석절차 10) 4. 일반사항 11) 멸균대상의료기기는생균수가지속적으로낮은수준을유지할수있는상태에서제작되어야한다 (EN 552 참조 ). ISO 기준에부합되는품질관리시스템을채택하는경우이요건을충족한다고할수있다. 이규격에의해필수요구되는서면절차및지침을효과적으로실천하며, 공식지정담당자는관련문서및기록에대한검토및승인업무를수행한다 (4.1 참조 ). 4.1 적정요원배정 조사기유지관리, 조사멸균확인및일상관리, 제품인도업무는 ISO 규정에따라적정요원에게배정한다. 4.2 멸균선량지정 아래 및 4.2.2에기술된바와같이멸균선량지정방법과관련하여다음두가지대안중한가지를선택한다. 9) 표면중량단위는평방센티미터당그램으로표시한다. 10) 조사멸균과정상의확인절차는설치입증, 공정사양수립및성능입증등의세가지업무분야로구성되어있다. 11) 의료기기제조업체는적정멸균선량지정과정을포함하여제품품질에대해책임지고, 방사선멸균시설운영자 ( 조사기운영자 ) 는사전규정된흡수선량조사업무를책임진다

123 4.2.1 멸균선량을결정하기위해의료기기상에내재하는미생물모집단수및방사선내성관련정보를수집및활용한다. 이과정을통해결정되는멸균선량은 EN 552 기준에상호부합될수있어야한다. 시간경과에따른일관성을유지하는동시에필수정보를도출하기위한기술상세부기준에는다음제반사항이포함되어있어야한다. a) 적정미생물실험서비스이용가능성 b) 1kGy 단위를상회하는일련의선량또는특정멸균선량미만의선량을정확하고정밀하게처리할수있는방사선원접근성. 정기적멸균처리과정과관련하여감마선조사기가채택된경우에는코발트 60 또는세슘 137 방사선원을이용하고, 정기적멸균처리과정과관련하여전자조사기가채택된경우에는동채택장치와동일한작업조건에따라작동되는전자조사기를이용한다. 선량허용오차는목표선량규모에따라다양할수있기때문에, 이허용오차를지정한합리적근거를문서로기록하는동시에, 그값을구체적으로명기해두어야한다. c) EN 기준에의한생균수추정시적어도 3개이상대표적생산제품배치가운데임의로추출되는의료기기샘플이용가능성 d) 천연미생물모집단의방사선내성결정시 1개이상대표적생산제품배치가운데임의로추출되는의료기기샘플이용가능성 e) 1차제조업체지정주기별멸균선량감사절차수행 상기 a), b), c), d) 및 e) 조항기준을적의충족할수없는경우에는이멸균선량결정방법을따르지않아야한다 kgy 단위의최소선량으로제품에대한멸균처리과정을수행한다. 12) 이접근방법을따르는경우 1차제조업체는 EN 552 기준준수여부를입증할수있는증거자료를갖추고있어야한다. 따라서 1차제조업체는구체적입증자료를확보하는과정에서적정미생물실험서비스를이용할수있어야할것이다. 12) 역사적으로 25 kgy 정도의선량이유효멸균선량을구성하는것으로확인되었다

124 4.3 선량측정 13)14) 흡수선량측정작업은정확도및정밀도수준이확인된선량측정시스템을이용하여수행한다. 각선량측정시스템눈금은적정국가표준단위까지나타낼수있어야한다 선량결정시조사 ( 照射 ) 전후의온도영향을고려해야한다. 4.4 설치입증, 성능입증, 조사멸균처리과정통제및감시과정에사용되는측정장비보정작업을위해 ISO 13485에명시되어있는문서기록시스템을수립운용해야한다. 관련장비에대한재보정작업은안정성, 목적및용도를기준으로수립된적정주기별로수행한다. 4.5 장비유지관리 서면지침에따라사전예방차원의유지관리계획을수립및시행하고, 사전계획된각정비업무수행절차및횟수를구체적으로명시및기록한다 모든정비업무를만족할만한수준까지기록및완료할때까지는의료기기에대한멸균처리과정에조사기를사용할수없다 ISO 의명시기준에따라정비관련기록을보존관리한다 공식지정담당자를통해정비계획, 정비절차및정비기록을주기적으로점검관리한다 (4.1 참조 ). 13) 조사기설치입증및공정성능입증과관련된선량매핑작업은조사용기내복수지점에서의흡수선량측정과정중수행하게된다 ( 각각 및 참조 ). 14) 정기공정제어와관련된흡수선량측정작업은조사용기바깥쪽표면상의특정지점또는복수지점에서수행하게된다 (6.1.2 및 참조 )

125 5. 확인 5.1 설치입증 감마선조사기 설계제반작동변수 ( 주 15 참조 ) 를주기적으로통제및점검확인하는동시에, 이점검기록을보존관리한다. 15) 연속형조사기의경우에는, 이들요소가주요작동변수, 컨베이어경로, 속도및타이머설정에영향을미치며, 배치형조사기의경우에는, 작동변수, 조사지속시간에영향을미친다. 가능하면이변수에대한지속적감시작업을수행해야한다. 조사 ( 照射 ) 대상제품과조사비대상제품을상호분리할수있는수단을제공한다. 멸처리과정중방사선원이정확한위치에배치되어있으며, 제품컨베이어시스템이정확하게작동하고있다는명시적신호를제시한다. 공정제어타이머또는컨베이어시스템이정상작동하지않는경우방사선원을원보관위치로자동복귀시킬수있는수단을제공한다. 아울러, 방사선원이원보관위치로복귀되었다는명시적신호를제시한다 사용설명서 조사기및관련컨베이어시스템과그작동과정에대해설명하고있는사용설명서가구비되어있어야한다. 15) 사전지정기간동안방사선조사영역의특정지점에위치하는방사선조사대상제품의특수구간에조사되는흡수선량은다음제반요소에따라결정된다. a) 방사선원 ( 放射線源 ) 의방사능및구조 b) 방사선원에서제품까지의간격 c) 제품구조, 밀도및적재형식 d) 다른제품을포함하여, 방사선원및특정제품구간사이위치한물질구조및밀도

126 사용설명서에는다음제반사항을수록한다. a) 조사기사양및주요특성 b) 조사대상제품과조사비대상제품을상호분리하기위해제공되는장치및조사기설치장소를포함하는해당설비관련기술사항 c) 부속컨베이어시스템작동및시공관련기술사항 d) 조사용기시공및자재관련기술사항및규격 e) 조사기및부속컨베이어시스템작동및유지관리방법관련기술사항 f) 측정확인서포함선원방사능관련원시문서및선원 ( 線源 ) 프레임상의개별선원튜브위치관련기술사항 설치과정중진행된제반수정사항을기록으로남겨둔다. 조사 ( 照射 ) 중컨베이어속도, 순환시간또는노출시간을제어, 감시및기록하기위해사용되는계기관련사용설명서가구비되어있어야한다. ISO 에명시되어있는기간동안사용설명서를보존관리한다 선량매핑동일밀도의재료를이용하여선량매핑작업을수행한다. 이과정은사전확인된다양한재료밀도에서흡수선량을결정하기위해사용되는것이다. 당초계획용량에도달할때까지재료를조사용기에채운다. 조사용기내부의재료충진과정진행시다수지점에선량계를설치할수있도록여유공간을배치한다. 방사셀에제품경로가하나이상존재하는경우에는, 각경로별로선량매핑작업을수행해야한다. 조사기작동조건관련기록, 선량매핑과정을통한최종결과및결론을포함하는모든기록자료는 ISO 13485에명시되어있는기간동안보존관리한다 설치재입증 제품상의선량분포도에영향을미치는조사기변경사항이발생하는경우에는설치입증절차를전부또는일부반복해서수행해야한다

127 5.1.2 전자빔조사기 설계제반작동변수 ( 주 16 참조 ) 를주기적으로통제및점검확인하는동시에, 이점검기록을보존관리한다. 16) 주요작동변수는전자에너지, 평균빔전류, 조사폭, 조사통일성및컨베이어속도로구성되어있다. 가능하면이변수에대한지속적감시작업을수행해야한다. 조사대상제품과조사비대상제품을상호분리할수있는수단을제공한다. 컨베이어시스템작동이상시, 조사과정을즉각중단한다. 조사기와관련된결함사항이발생하는경우그로인해영향받는제품이즉각표시될수있어야한다 사용설명서 조사기및부속컨베이어시스템과그작동과정에대해설명하고있는사용설명서가구비되어있어야한다. 사용설명서에는다음제반사항을수록한다. a) 조사기사양및주요특성 b) 조사대상제품과조사비대상제품을상호분리하기위해제공되는장치및조사기설치장소를포함하는해당설비관련기술사항 c) 부속컨베이어시스템작동및시공관련기술사항 d) 조사용기시공및자재관련기술사항및규격 e) 조사기및부속컨베이어시스템작동및유지관리방법관련기술사항 설치과정중진행된제반수정사항을기록으로남겨둔다. 16) 방사선조사영역의특정지점에위치하는방사선조사대상제품의특정부분에조사되는흡수선량은다음제반요소에따라결정된다. a) 전자빔의주요특성 ( 즉, 전자에너지, 평균빔전류, 조사폭및조사통일성 ) b) 컨베이어속도 c) 제품구조및밀도 d) 출력창및특정제품구간사이위치한물질구조, 농도및두께 e) 출력창에서제품까지의간격

128 조사과정중컨베이어속도및전자빔특성을제어, 감시및기록하기위해사용되는계기관련사용설명서가구비되어있어야한다. ISO 에명시되어있는기간동안사용설명서를보존관리한다 선량매핑동일농도의재료를이용하여선량매핑작업을수행한다. 이과정은사전확인된다양한재료농도에서흡수선량을결정하기위해사용되는것이다. 당초계획용량에도달할때까지재료를조사용기에채운다. 조사용기내부의재료충진과정진행시다수지점에선량계를설치할수있도록여유공간을배치한다. 방사셀에제품경로가하나이상존재하는경우에는, 각경로별로선량매핑작업을수행해야한다. 선량매핑과정중확인되는조사기작동조건편차는조사기사양범위안에서유지되고있어야한다. 선량매핑작업에는제품에대한방사선조사과정중적용되는극한작동조건에서의조사기운영조건변동성결정과정이포함되어있어야하는동시에, 이결정과정은작동변수수용가능범위를수립하기위한목적으로활용되어야한다. 조사기작동조건및그변동성, 선량매핑과정을통한최종결과및결론을포함하는모든기록자료는 ISO13485에명시되어있는기간동안보존관리한다 설치재입증 제품상의선량분포도에영향을미치는조사기변경사항이발생하는경우에는설치입증절차를전부또는일부반복해서수행해야한다. 5.2 성능입증 감마선조사기 선량관련기준 성능입증작업개시전각제품별최소및최대선량을확정한다. 17)18) 17) 최소선량은멸균처리과정에필수요구되는선량을의미한다. 18) 최대선량은방사선조사과정을통해파생되는제품및 / 또는패키지상의수용불가변화사항에의해제한된다

129 제품, 제품적재형식및조사용기성능입증과정개시전다음제반사항을확정및서면기록한다. a) 수용가능편차와함께패키지내부제품위치확정, 규격및밀도를포함하는패키지제품관련기술사항 b) 조사용기내부의제품적재형식관련기술사항 c) 조사용기규격 d) 조사기내부의다른모든제품관련기술사항 선량매핑 사전규정된적재형식에따라제품과함께적재되어있는조사용기전역에다수의선량계배치과정을통해선량매핑작업을수행한다 [ b) 참조 ]. 가장끝쪽조사지점및정기적감시지점상의흡수선량을결정한후, 관련자료를기록으로남겨둔다. 특히예상되는가장끝쪽조사지점및정기적감시지점에서이들용기사이의흡수선량변동성을결정하기위해충분한수량의대표적조사용기를이용하여선량매핑작업을수행한다. 제품멸균처리과정에사용되는각경로, 각적재형식, 각제품또는제품범주별로별도의선량매핑실습작업을수행한다. 선량매핑과정을통한최종결과및결론, 그리고방사선조사변수 ( 참조 ) 를포함하는모든기록자료를보존관리한다 (6.1.3 참조 ) 공정관련사양 멸균진행과정및그전후의각제품처리방법에대해기술하고있는서면공정관련사양을확정한다. 이공정관련사양에는다음제반사항이수록되어있어야한다. a) 해당사양의수용가능편차와함께패키지내부제품위치확정, 규격및밀도를포함하는패키지제품관련기술사항 b) 조사용기내부의제품적재형식관련기술사항 c) 조사용기규격관련기술사항 d) 멸균선량및최대선량관련기술사항

130 e) 정기선량계감시지점관련기술사항 f) 최소및최대선량지점에서정기선량계측정자료를흡수선량으로변환하기위해이정기선량계측장치에적용해야하는제반조정작업관련기술사항 g) 사전지정제품과동일시점에조사기에존재할수있는다른제품밀도수용가능범위관련기술사항 제품위치재확정과정을수반하는방사선조사영역에대상제품을수차례노출시켜야하는경우에는, 이요구사항도공정관련사양에반영되어있어야한다 성능재적격성확인 제품상의선량분포도에영향을미치는변경사항이발생하는경우에는신규공정사양을확정하기위한재입증작업을수행해야한다 전자빔조사기 선량관련기준 성능입증작업개시전각제품별최소및최대선량을확정한다. 19)20) 제품, 제품적재형식및조사용기성능입증과정개시전다음제반사항을확정및서면기록한다. a) 수용가능편차와함께패키지내부제품위치확정, 규격및밀도를포함하는패키지제품관련기술사항 b) 조사용기내부의제품적재형식관련기술사항 c) 조사용기규격 d) 조사기내부의다른모든제품관련기술사항 선량매핑 사전규정된적재형식에따라제품과함께적재되어있는조사용기전역에다수의선량계배치과정을통해선량매핑작업을수행한다 [ b) 참조 ]. 가장끝쪽조사지점및정기적감시지점상의흡수선량을결정한후, 관련자료를기록으로남겨둔다. 19) 최소선량은멸균처리과정에필수요구되는선량을의미한다. 20) 최대선량은방사선조사과정을통해파생되는제품및 / 또는패키지상의수용불가변화사항에의해제한된다

131 특히예상되는가장끝쪽조사지점및정기적감시지점에서이들용기사이의흡수선량변동성을결정하기위해충분한수량의대표적조사용기를이용하여선량매핑작업을수행한다. 제품멸균처리과정에사용되는각경로, 각적재형식, 각제품또는제품범주별로별도의선량매핑실습작업을수행한다. 선량매핑과정을통한최종결과및결론, 그리고방사선조사변수 ( 참조 ) 를포함하는모든기록자료를보존관리한다 (6.2.3 참조 ) 공정관련사양 멸균진행과정및그전후의각제품처리방법에대해기술하고있는서면공정관련사양을확정한다. 이공정관련사양에는다음제반사항이수록되어있어야한다. a) 해당사양의수용가능편차와함께패키지내부제품위치확정, 규격및밀도를포함하는패키지제품관련기술사항 b) 조사용기내부의제품적재형식관련기술사항 c) 조사용기규격관련기술사항 d) 정기선량계감시지점관련기술사항 e) 최소및최대선량지점에서정기선량계측정자료를흡수선량으로변환하기위해이정기선량계측정치에적용해야하는제반조정작업관련기술사항 f) 멸균선량및최대흡수선량관련기술사항 g) 조사장치작동조건관련기술사항제품위치재확정과정을수반하는방사선조사영역에대상제품을수차례노출시켜야하는경우에는, 이요구사항도공정관련사양에반영되어있어야한다 성능재적격성확인 제품상의선량분포도에영향을미치는변경사항이발생하는경우에는신규공정사양을확정하기위한재입증작업을수행해야한다 ( 또한 참조 )

132 6. 공정제어및감시 6.1 감마선조사기 공정제어사전확정및문서화된공정관련사양에부합되는방향으로방사선조사기운영및동유지관리업무를수행할수있도록공정제어시스템을수립및문서화한다. 특정제품과관련된방사선원부식및추가과정에따라타이머설정및컨베이어속도를조절하는동시에, 타이머설정또는속도유효기간을서면관리한다. 조사기에상이한공정사양제품이동시존재하는경우에는, 공정제어과정에필수요구되는각각의공정사양및추가사용설명서에따라관련업무를수행한다 공정감시정기선량계를이용하여제품흡수선량을표시한다. 이장치는최소조사지점또는최소조사지점관련위치에설치되어있어야한다 [ f) 참조 ]. 제품흡수선량이항상사전지정범위를유지하고있는지여부를확인할수있도록충분한수량의선량계를배치운영한다. 조사기상의각제품경로에적어도하나이상의선량계가설치되어있어야한다. 선량계판독내용상선량이특정범위를벗어난것으로표시되어있는경우에는사실여부에대한검사작업을실시해야한다. 만족할만한수준의검사작업이완료되어문서로정리될때까지는이판독내용과관련된멸균처리제품을인도하지않아야한다. 방사선에민감한시각적표시기는방사선조사제품과방사선비조사제품을구분하기위한단일수단이나또는방사선처리공정에대해만족할수있는증거장치로사용될수없다 기록보존제품에대한방사선처리공정은추후확인가능하도록기록으로남겨둔다. 이기록자료에는다음제반사항이수록되어있어야한다. a) 타이머설정및 / 또는컨베이어속도 b) 방사선원위치 c) 제품처리순서 d) 정기적선량측정결과 e) 제품경로모든기록자료는 ISO 관련규정에따라보존관리한다

133 6.2 전자빔조사기 공정제어사전확정및문서화된공정관련사양에부합되는방향으로조사기운영및동유지관리업무를수행할수있도록공정제어시스템을수립및문서화한다. 조사기에상이한공정사양제품이동시존재하는경우에는, 공정제어과정에필수요구되는각각의공정사양및추가사용설명서에따라관련업무를수행한다 공정감시 전자에너지, 평균빔전류, 조사폭및컨베이어속도에대한감시작업을실시한후, 관련자료를기록으로남겨둔다. 제반작동변수값이사전지정된수용가능범위를벗어난것으로확인되는경우에는 ( 넷째문항참조 ) 사실여부에대한조사작업을실시해야한다. 만족할만한수준의조사작업이완료되어문서로정리될때까지는이확인값과관련된멸균처리제품을인도하지않아야한다. 정기선량계를이용하여제품에의해흡수된방사선량을표시한다. 이장치는최소조사지점또는최소조사지점관련위치에설치되어있어야한다 [ e) 참조 ]. 제품흡수선량이사전지정범위를유지하고있는지여부를확인할수있도록충분한수량의선량계를배치운영한다. 21) 선량계판독내용상선량이특정범위를벗어난것으로표시되어있는경우에는사실여부에대한조사작업을실시해야한다. 만족할만한수준의검사작업이완료되어 문서로정리될때까지는이판독내용과관련된멸균처리제품을인도하지않아야한다. 방사선에민감한시각적표시기는방사선조사제품과방사선비조사제품을구분하기위한단일수단이나또는방사선처리공정에대해만족할수있는증거장치로사용될수없다 기록보존 제품에대한방사선처리공정은추후확인가능하도록기록으로남겨둔다. 21) 선량계는통상동일한방사선조사장치작동조건을이용하여멸균공정이진행되는최초, 중간및최종조사용기상에설치되어있어야한다

134 이기록자료에는다음제반사항이수록되어있어야한다. a) 감시대상조사기작동조건 b) 제품처리순서 c) 정기적선량측정결과 d) 제품경로모든기록자료는 ISO 관련규정에따라보존관리한다. 7. 제품멸균인도 ( 파라메트릭인도 ) 22) 7.1 관련제품이멸균상태로인정받기위해서는멸균처리과정이이규격의세부요구조건과상호일치하고있음을입증할수있는기록자료가존재하고있어야한다. 23) 7.2 하자제품은 ISO 관련규정에따라처리한다. 22) 이규격은제품인도 ( 파라메트릭인도 ) 과정과관련하여멸균후미생물시험을요구하지않고있다. 23) 관련제품을멸균상태로인도한후이를다시유통공급하기위해서는품질관리시스템및 / 또는품질관리계획에명시되어있는추가제품제조및검사기록이요구될것이다

135 부록 A ( 정보제공용 ) EN 552 적용지침 (Guidance on the application of EN 552) A.1 서론 이지침은 EN 552 준수여부를평가하기위한체크리스트로작성된것이아니다. 이부록은멸균선량결정과관련된지침제시과정에서멸균성보증수준 (SAL) 이라는개념을사용하고있다. 이부록에사용되는 SAL 용어는멸균처리된의료기기모집단에속해있는특정의료기기가유효멸균처리과정노출후비멸균상태로남아있을확률로서정의된다. 멸균 상태로표시되어있는장치의 SAL 값은 EN 에규정되어있는것과동일한값을갖는것으로간주될수있다. 이지침은 EN 552 세부기준적용과정에있어우수방사선멸균처리실무를유지할수있도록사전합의된공통기준을제공하기위한목적으로작성되었다. 이지침은새로운개념이나기술개발과정을제한하기위한용도로제시되어있는것이아니다. 각종개선사항을반영하기위해수정보완사항이필요하다고판단되는경우에는그에상응하는방향으로개정변경해야한다. 이부록에기술되어있진않지만, EN 552 세부기준을충족시킬수있는여타방법및절차가별도존재할수도있을것이다. 이지침이전문분석자료를대체하기위한것은아니지만, 이문서에제시되어있는지침을적용하는과정에서사용자가일반물리학에대한이해를어느정도파악하고있을것이라전제하고있다. 방사선멸균처리과정과제품상호간호환성이 EN 552의주요관심사를구성하고있지는않지만, 그럼에도불구하고정보제공차원에서다음제반사항을개진해두었다. 방사선멸균처리과정중의료기기에초래되는제반상황은동의료기기의화학및물리적속성에영향을미침으로써그품질, 안전및성능에중대한파급효과를초래할수있다. 따라서멸균처리효과를사전예측할수없는경우에는, 방사선처리과정이제품속성에미치는작용을확증하기위한시험프로그램을실시해야하며, 이시험프로그램설계과정진행시다음제반사항의변동가능성을고려해야할것이다. a) 제품생산과정 ( 예 : 원재료, 주형및사출온도등 ) b) 멸균처리공정 ( 예 : 방사선흡수선량, 선량비율, 온도, 오존수치, 방사선조사후보관상태 ) 시험프로그램및그실행과정은 1차제조업체측에서책임져야한다. 조사기 ( 照射器 ) 운영자는일반적맥락에서시험용샘플제품에대한방사선조사업무를통지및실시

136 할수있지만, 시험운용결과에대한해석책임을부담하지아니한다. 이부록자료는 EN 552에명시되어있는세부기준준수여부확인과정에사용될수있는제반방법및절차관련지침및정보를제공하고있을뿐, 조사기설계, 작업자교육및안전에대한권고사항을수록하지않고있다. 본부록의세부지침이적용되는표준관련조항은괄호안의해당숫자로표시되어있다. A.2 일반사항 (4) 의료기기제조과정과관련하여완전한품질관리시스템을구비하도록 EN 552에규정되어있지않다할지라도, 특정요소들에대해서는 EN 552 일부항목에언급및필수요구되고있는것도사실이다. 따라서제조업체들은제조공정상미생물통제업무가최종제품멸균여부를보장하기위한 핵심부분이라는사실을명확히인식하는동시에, 완전한품질관리시스템시행방안에대해면밀히고찰해야할것이다. 적정모델은해당사례별로 ISO 13485에보다상세히기술되어있다. EN 552 관련규정을지속적으로준수이행하기위해서는, 의료기기의생균수가안정적인동시에가능한수적으로낮은수준을유지하고있어야한다. 제조공정진행중품질관리시스템의일부를구성하고있는적정대책및지침을엄격히준수하는행위는일종의생균수통제수단으로간주된다. 제조환경, 제품구성장치 ( 포장재료포함 ) 및원재료에대한미생물학적감시과정과함께생균수에대한정기적추정과정을통해적정통제업무가수행되고있다는사실을입증할수있어야할것이다 (EN 참조 ). 통상군체형성단위개수과정을통해수집되며, 주기적감시과정을통해도출되는생균수추정데이터는시간경과여부와상관없이일관성을유지하고있어야한다. 1차제조업체가이같은품질관리시스템운영과정에서해결해야할주요현안문제를살펴보면다음과같다. a) 제품생균수를추정하기위한시험방법설계 b) 기타미생물학적시험방법선정 c) 미생물학적시험방법검증 d) 표본크기및표본추출횟수 e) 허용가능편차및데이터에대한통계학적분석 f) 통제력상실상태하에서의대처방안

137 A.3 담당자교육 (4.1) 다양한직급별담당자에의해필수요구되는교육훈련, 경험및자격수준은관련업무수행활동에의해결정될것이다. 총체적품질보증시스템의일부를구성하는교육훈련과정에대한일반지침은 ISO 13485에제시되어있다. A.4 멸균선량결정 (4.2) 멸균선량결정과정은 1차제조업체측에서책임진다. 적정멸균선량을선정하기위한방법으로두가지 (4.2.1 또는 4.2.2) 대안을선택할수있다. A.4.1 특정제품중심의멸균선량관련지침 (4.2.1) 특정제품에자연상태로존재하는미생물수및방사선조사과정에대한반응정보를기준으로멸균선량결정과정에대해서면지침을적용할수있는바, 이와관련하여가장광범위하게적용되고있는방법은 ISO 11137:2006 B 및 B.3.4.2에각각기술되어있는방법 1 및방법 2라고할수있다. 1차제조업체에의해제공되는특정의료기기에적합한멸균선량을결정하기위해서는 ISO 11137:2006에나와있는적정방법을준수해야한다. 멸균선량결정과정은멸균공정수행전의료기기상미생물오염과정을특성화하기위한실험결과와이멸균선량결정수준에서사전지정 SAL 값을달성할수있다는전망을토대로 1차의료기기제조업체에의해수행된다. 주1) ISO 11137:2006 상의멸균선량결정방법은방사선조사공정이수행되는제반품목의미생물비활성화과정에대한컴퓨터시뮬레이션기법을통해개발된것이다. 상기방법개발과정에는다음제반사항이기본전제조건으로설정되어있다. a) 제품상의생균수를구성하는특정형식의미생물비활성화상태는특성적 D10 기능을통해기술될수있다. b) 특정미생물생존확률은당해제품에존재하는다른미생물생존확률과상호독립되어있다. c) 생균수에대한 D10 값분포도는생균수크기와상호독립되어있다. 주2) 멸균선량결정방법 1은방사선조사과정에대한제품상의미소식물반응이표준분포도의내성 ( 또는 D10 값 ) 을지닌미생물모집단반응보다크다는실험검사에의존한다

138 주 3) 방법 2에대한합리적근거는 10p2의 SAL 값을산출하는방사선선량노출후 ( 내성또는 D10 값측면에서 ) 거의동일한미생물모집단이발생할것이라는전제에기초하고있다. 이멸균선량결정방식의유효성은일반적으로동일모집단의내성 (D10 값 ) 추정치를적용하여 SAL 값이 10p2 수준을상회하는선량대선량및 SAL 관련그래프추정치의유효성에달려있게된다. 방법 1을적용하여멸균선량을결정하는경우방법 2보다훨씬더적은자원이소요되기때문에, 대다수 1차제조업체들은처음선량결정방안수립시방법 1 적용방안을보다선호하고있다. 특정멸균선량이결정된제품에대해서는오염작용을일으키는미생물수및방사선조사과정에대한미생물반응측면에서정의되는미생물학적특성이시간경과여부와상관없이일정기간안정성을유지하고있어야한다는사실이특히중요하다. 사전지정 SAL 값을달성하는과정에서멸균선량의지속적유효성과이안정성을확실히담보하기위해서는멸균선량감사업무를정기적으로수행해야한다. 멸균선량감사기법중한가지는사전규정된주기별로방법 1 또는방법 2를이용하는것이고, 또다른접근방법은 ISO 11137:2006 B.3.5에기술되어있는멸균선량감사기법을적용하는것이다 ( 아래주 4 참조 ). 방법 1 및방법 2 적용과정에서해결해야할주요현안문제를살펴보면다음과같다. < 방법 B1 관련현안문제 > 1) 제품생균수추정및 선량검증 실험과정에적용하기위한시험조건결정 ( 매체성분, 배양온도등 ) 2) 미생물학적시험방법확인 3) 명목상의 선량검증 과정에노출된전체제품단위의 선량 차이 4) 멸균선량감사절차수행주기 < 방법 B2 관련현안문제 > 1) 증분식선량실험 과정에적용하기위한멸균성시험조건결정 ( 매체성분, 배양온도등 ) 2) 명목상의 증분식선량 에노출된전체제품단위의 선량 차이 3) 멸균선량감사절차수행주기

139 주 4) 멸균선량감사방법적용과정에서의시험조건은멸균선량결정시방법 1 또는방법 2와관련하여당초적용된시험조건과동일해야한다. 별도규정되어있는경우를제외하고, 선량감사기법은매 3개월마다 1회이상주기로실시한다. A kGy 최소선량관련지침 (4.2.2) A 이최소선량노출과정을통해멸균되는제품에대한방법 1 또는방법 2 ( 각각 ISO 11137:2006 B3.4.1 및 B 참조 ) 적용실험과정을통해 25kGy가 EN 552 기준에부합된다는입증자료를확보할수있다. 이실험과정을통해산출되는멸균선량은 25kGy 보다적은수준을유지하고있어야한다. 이실험수행과정에서해결해야할주요현안문제를살펴보면다음과같다. a) 적합하다고판단되는경우상기방법 1 또는방법 2에기술되어있는제반사항 b) 상기확인용실험수행주기 A kGy의유효성을뒷받침해주는다른형태의입증자료중에는다음제반사항이포함된다. a) 제조공정상품질관리시스템의제반다른측면과, 낮은수준의생균수달성을포함하는멸균공정노출제품의미생물학적특성. 정기적으로생산되는제품의경우, 시간경과에따른생균수동일성이입증될수있어야한다. b) 방사선에대한이격리집단반응이제품에발생하는내성유기체반응을대표하고있다는전제하에, 하위멸균공정에서살아남은유기체의방사선내성에대한실험실측정및이측정지표를통한 25 kgy의유효성추정과정. 이와관련된실험설계과정에서대상유기체가제품에자연적으로존재하는제반조건과의상호연관성, 그리고여기에사용되는시험단위의본질적특성에각별한관심을기울여야한다. 또한시험단위로합류되기전의격리집단성장조건, 시험단위보관및회수과정에대해서도면밀히고찰해야할것이다. A.5 선량측정 (4.3) A.5.1 선량측정시스템 (4.3.1) 의료기기의흡수선량측정정확성은선량측정시스템품질과직접적으로관련되어있다. 가장일반적인형태의선량계판독결과는 UV 또는가시영역상의광학적흡수선량변경수치에의해결정된다. 이흡수선량측정작업은특수형태의선량계에맞춰설계된측광기또는전용장치를통해수행되고있다

140 광학적흡수선량이외의선량계판독형식에는온도측정치 ( 열량계의경우 ) 및전자 상자성체공진 ( 알라닌선량계의경우 ) 등이포함된다. 상당수선량계는농도에대한측정기능을요구하고있다. 이같은경우에는농도측정장치가선량측정시스템의일부를구성하게된다. 일부선량계는습도와같은환경조건에대한통제기능을요구하고있다. 이같은경우에는이환경조건에대한제어장비가선량측정시스템의일부를구성하게된다. A.5.2 선량계 (4.3.1) 선량계는표준계층위치에따라다음과같이분류될수있다. (1 차 - 기준 - 정기선량계 ) 그중가장정상의위치에있는것은통상국가표준실험실에의해설정및유지관리되는 1차선량계라할수있다. 이선량계는전리실또는열량계로구성되어있으며, 약 ±1% 의불확실성으로탄소또는금속에대한흡수선량을측정하게된다. 이과정에서측정선량을통상방사선멸균과정에적용되는선량, 즉, 물에대한흡수선량으로전환하기위한이론적단계가요구되는바, 그에따른전체적불확실성은 ±2% 수준까지올라가게될것이다. 이연쇄적표준계열의다음단계는기준선량계로알려져있는일군의선량계계층이라할수있는데, 이것은일반적으로방사선조사과정과온도및선량비율과같은여타요소에대한반응을재생할수있는동시에체계적으로특성화할수있는화학적선량계로구성되어있다. 공통적으로사용되는기준선량계사례로는세륨함유및중크롬산염용액과고체알라닌을들수있다. 기준선량계는고비용및 / 또는사용과정의어려움으로인해일반적으로정기적선량측정시스템오류를점검하기위한목적이나또는적격성입증과정중수행되는선량매핑실습과정의일환으로채택되고있을뿐이다 (4.4.2 참조 ). 통상전자빔조사장치용으로사용되는기준선량계는눈금식열량계로, 기준선량계와관련된표준불확실성은약 ±3% 수준인것으로확인되고있다. 정기선량계의성능은특히환경영향요소와관련하여기준선량계의성능만큼효율적이지못한실정이다. 하지만, 낮은비용과사용편리성은많은양의선량계가요구되는상황에서, 즉방사선멸균처리과정에대한정기적감시및선량매핑실습과정에사용하기적합하도록만들어주고있다. 일반적으로사용되는정기선량계는몇밀리미터두께의염색플라스틱조각이나아주얇은플라스틱필름기반의선량계로서, 이정기선량계와관련된불확실성은잘해야 ±5% 수준에그치는것으로확인되고

141 있다. 그리고온도및습도와같은환경요소또한적절히관리되지못할경우심각한오류상황을초래할수있을것이다. 전환표준선량계는선량측정표준또는선량계측정치를상호비교하기위한매개체로사용된다. 선량계측정눈금은국가표준단위까지표시할수있어야하는동시에, 이표시과정을관리하기위한문서관리시스템이구비되어있어야한다. 선량계형식및그적용분야에대한세부자료는 (1991년) ANSI/AAMI ST 32 " 감마선조사멸균지침 " 과같은간행물이나또는 1989년런던, 테일러및프란시스, 맥러플린外공저 조사 ( 照射 ) 공정을위한선량측정 과같은교본을통해확인할수있다. 선량계제조업체는특정선량계판독결과및그사용과정에영향을미치는제반요소관련정보를이용자에제공해주어야한다. A.5.3 선량측정시스템선정시주요고려사항 (4.3.1) 선량측정시스템설계및개발시다음제반사항 24) 을고려해야한다. a) 1차표준단위로표시할수있으며 1차표준과상호일치하는측정시스템의존재여부 b) 선량측정시스템의보정주기 c) 선량계배치그룹사이의편차 d) 특정흡수선량에대한선량계반응재생가능성 e) 선량계규격및밀도 f) 사용편의성 g) 멸균처리과정중의료기기에흡수되는선량관련흡수선량범위 h) 흡수선량비율효과 i) 조사 ( 照射 ) 과정, 측정기간및조사 ( 照射 ) 전후보관기간중빛에대한노출, 온도및습도효과 j) 조사전후안정성및특성변화 (fading) k) 정규처리환경에서의시스템관련선량계및부속장비처리및사용과정중피해저항도 l) 구조동질성및농도균일성 m) 조사 ( 照射 ) 후다중점검가능성 24) 이목록은일반적사항으로전체를모두포괄하고있는것이아니다

142 n) 선량측정시스템과관련된총체적불확실성 o) 경제적요소 A.5.4 선량측정기록 (4.3.1) 조사 ( 照射 ) 과정의모든단계 ( 설치검증, 성능검증및정기통제 ) 에대해선량측정기록을보존해야하는바, 이기록에는다음제반사항이포함되어있어야할것이다. a) 선량계형식, 제조업체및배치번호 b) 선량계사용및판독과정에영향을미치는제반요소관련대응조치 c) 측정계기형식및일련번호등, 그리고해당시측정작업수행담당자및실험실식별기호 d) 선량측정시스템구성장치보정방법, 보정결과및일자 e) 보정및처리과정에사용되는조사기 ( 照射器 ) 작동변수 f) 조사 ( 照射 ) 일자및시간 ( 해당시 ), 그리고 ( 해당시 ) 측정시간 g) 제품적재형식과관련된각선량계설치장소및그장소별선량측정치 h) 해당시, 추가판독과정을위해설치되어있는조사선량계보관상태 i) 멸균공정배치번호 A.6 보정작업 (4.4) A.6.1 일반사항타이머, 측광기및농도계와같이설치검증, 성능검증및공정제어과정에사용되는모든계기장치에대해서는문서화된보정계획에따라정밀조정및재보정작업을실시해야한다. 적정범위에서측정장비재보정주기를설정해야하는바, 정밀조정및재보정작업에관한추가정보는 ISO 13485에보다상세히제시되어있다. A.6.2 선량측정시스템보정 선량측정시스템의일환으로사용되는각장비품목 ( 예 : 측광기, 경도계등 ) 은문서화된보정계획에모두포함되어있어야한다. 측광기는가장일반적형태의측정계기로흡수선량및파장크기에대한보정작업을동시수행할수있어야한다. 계기제조업체나국가표준실험실을통해직접구할수있는공인중립밀도필터는흡수선량규모를조절할수있는가장편리한방법이라할

143 수있다. 파장크기는특수유리필터 ( 예 : 산화홀뮴 ) 또는가스배출램프를통한방사선을이용하여정밀조정할수있다. 발생가능한주요결과의장기적변동추세에관심을집중할수있도록흡수선량및파장규모를정기적으로점검하는동시에관련자료를기록으로남겨둔다. 사전확인된일련의선량을통해방사선이조사된선량계샘플을이용, 판독계기, 통상측광기에대한반응곡선을산출하는방식으로 A.5.3 a) 에기술되어있는선량측정시스템을정밀조정한다. 선량은물에대한흡수선량을기준으로표시되어야하며, 선량측정시스템이사전지정수준의정확도및정밀도를유지해야한다는요구조건을충족할수있도록, 선량계반응에영향을미칠수있는온도, 습도및선량비율과같은환경요소를모두고려해야한다. 일반적으로특정형식의선량계와관련하여상이한방식으로생산된배치단위의방사선조사반응은동일하지않을수있기때문에각배치단위별로별도의반응곡선을산출해야한다. 선량계는시간경과에따라변동될수있으므로, 선량계제조업체에의해지시된경우에는, 특정배치단위선량계에대한재보정작업을연단위또는그보다자주실시해야할것이다. 보정기간중의선량계조사작업은예상사용범위보다넓은조사범위에걸쳐수행되어야하는동시에, 적정국가표준또는 1차표준단위까지선량비율을표시할수있는방사선조사영역에서실시되어야한다. 이같은방사선조사작업은통상국가표준실험실이나또는공식승인된 2차표준실험실에서수행되고있다. 선량계보정작업을위해공식승인받지않은시설을이용하게되면일반적으로국가표준또는 1차표준에대한일련의추적경로상에균열점이발생한것으로간주될것이다. 특정상황에서는멸균시설내방사선조사영역이나또는당해시설자체에서선량계에대한보정작업이실시될수있다. 이같은경우국가표준에대한추적관리기능을확실하게담보하기위해서는국가표준실험실이나또는공식승인된 2차표준실험실을통해기준표준선량계를이용하여전체선량이나또는당해현장선량비율을결정해야한다

144 전체선량계, 그중에서도특히정기선량계는다음제반 25) 환경요소에의해영향받게된다. a) 습도 b) 온도 c) 조사 ( 照射 ) 과정, 측정기간및조사 ( 照射 ) 전후보관기간중빛에대한노출 d) 선량비율 또한 A.5.3 에기술되어있는 a) ~ o) 항목을참조한다. 이중몇몇요소는상호영향을미칠수있기때문에, 선량측정시스템의총체적불확실성을결정할때는이같은사실을충분히감안해야할것이다. 상기요소가선량계사용과정및성능에미치는영향과관련된정보는선량계제조업체및과학적연구자료를통해동시탐구되어야한다. 보정기간중선량계에의해직면하게되는방사선조사조건은조사기 ( 照射器 ) 내부에서의사용조건과가능한유사해야할것이다. 보정실험실에서는또한조사기 ( 照射器 ) 내부에서선량계가직면하게되는온도조건에서방사선을조사할수있어야한다. 종종거의근사치수준의선량비율을구하는것도가능하지만, 감마선조사기의경우에는전체조사 ( 照射 ) 시간에대해서만이같은작업이가능할수있을것으로추정된다. 박막형필름선량계는습도변화에특히민감하기때문에, 특별한예방책 ( 예 : 소형포일봉지안에밀폐 ) 이요구될수있다. 보정조건은기껏해야조사기안에서발생하는조건에대한근사치만을구할수있을것으로추정된다. 선량계사용또는정밀조정과정에서의제반조건차이로인해중대한오류가발생할수도있을것이다. 이를확인할수있는한가지수단은조사기안의정기선량계와상당히근접한위치에서상당수기준선량계 ( 예 : 중크롬산염또는알라닌 ) 에방사선을조사하는방법이다. 이방법은종종검증용선량매핑작업의일환으로가장간편하게수행되고있지만, 새로운배치단위선량계를도입할때에도항상이방법에대해면밀히고찰해야할것이다. 국가표준실험실에대한추적관리기능을확실히담보하기위해서는국가표준실험실또는공식승인된 2차표준실험실을통해기준선량계에대한정밀보정작업을실시해야한다. 하나의지침사항으로정기및기준선량계사이의상호일치점은 ±5% 이내범위에서유지되어야하며, 차이점이이보다크게되면하나이상의환경영향요소가제대로 25) 이목록은일반적사항으로전체를모두포괄하고있는것이아니다

145 고려되지않았다는사실을시사할수있다. A.7 확인과정 (5) A.7.1 설치검증 (5.1) A 감마선조사기 (5.1.1) A 설계 ( ) 멸균과정을위해제공된제품에적정방사선조사작업이수행될수있도록필요한모든조치를취해야하는바, 그중에서도특히제품이서로섞이지않도록설계된서면지침에따라방사선조사제품및방사선비조사제품을보관및처리할수있는대책이수립되어있어야한다. 이지침을설계하는과정에서다음제반사항에대해기술한다. a) 제품의물리적분리 b) 라벨및 / 또는스탬프부착 c) 방사선에민감한색상표시기이용 d) 신뢰할수있는재고관리시스템정전, 부정확한컨베이어이동, 온도변화및화재등과같이 ) 정상작동조건에서벗어나는경우작업공정을즉각중단하는동시에, 방사선원을자동으로안전하게보관할수있어야한다. 이와관련하여작업공정중단사유및지속시간을기록으로남겨두는동시에, 재시동관련절차를수립및준수이행한다. A 사용설명서 ( ) 어떤지침도제시되어있지않음. A 선량매핑 ( ) 선량매핑실습과정은사전밀도가확인된다양한농도의흡수재및방사선조사영역에서선량분포도및동질성에대한정보를제공할수있어야한다. 선량매핑실습과정진행시조사기에는동질의재료가충전되어있어야하며, 한번은조사기를사용하도록예정되어있는보다낮은범위의농도수준을지닌재료를이용하고, 또다른한번은보다높은영역에위치한재료를이용하여, 적어도 2회이상실습과정을수행해야한다. 선량매핑과정중특정재료및선량계가들어있는조사용기는서로비슷한농도재료로채워진조사용기에둘러싸인조사기를통과하게된다. 선량계는조사용기전역에 3차원격자형태로배치되어있어야한다. 선량계수는조사용기크기에의해결정될것이다. 예를들어, 용기사이즈가 1.0m x 1.0m x 0.5m인경우선량계는조사용기전역에 20cm 격자크기로 ( 즉, 20 cm 간격으로 ) 배치되어있어야

146 한다. 종전실습과정을통해수집된데이터는선량계위치선정과정을최적화하기위한용도로활용될수있다. 설치검증단계에서의선량매핑과정을통해수집된데이터및 / 또는반복적연구조사과정을통해특정제품적재영역상의최소및최대선량가능범위를표시하게될것이다. A 설치재검증 ( ) 설치재검증작업을수행해야하는주요사례를살펴보면다음과같다. a) 방사선원재충전후 b) 방사선원의기하학적구조및위치변경후 c) 방사선원통과컨베이어변경후 d) 제품경로변경후 e) 조사용기변경후 설치재검증작업의범위는변경형식및정도에의해결정될것이다. 예를들어, 방사선원재충전과정은완전재검증과정을요구하는반면, 컨베이어부품교체과정은컨베이어가제대로작동하는지여부에대한확인작업만을요구할것으로전망된다. A 전자빔조사기 (5.1.2) A 설계 ( ) 멸균과정을위해제공된제품에적정방사선조사작업이수행될수있도록필요한모든조치를취해야하는바, 그중에서도특히제품이서로섞이지않도록설계된서면지침에따라방사선조사제품및방사선비조사제품을보관및처리할수있는대책이수립되어있어야한다. 이지침을설계하는과정에서다음제반사항에대해기술한다. a) 제품의물리적분리 b) 라벨및 / 또는스탬프부착 c) 방사선에민감한색상표시기이용 d) 신뢰할수있는재고관리시스템정전, 부정확한컨베이어이동, 온도변화및화재등과같이 ) 정상작동조건에서벗어나는경우작업공정을즉각중단할수있어야한다. 이와관련하여작업공정중단사유및지속시간을기록으로남겨두는동시에, 재시동관련절차를수립및준수이행한다

147 작업공정중단후조사기시동중방사선조사영역에서제품에적어도최소량이상의방사선이조사될수있도록확인하기위한선량측정작업을수행한다. 이측정결과는또한작업중단사태가제품상의최대선량에미치는영향에대해서도표시하고있어야할것이다. A 사용설명서 ( ) 어떤지침도제시되어있지않음. A 선량매핑 ( ) 선량매핑실습과정은사전밀도가확인된다양한농도의흡수재및방사선조사영역에서선량분포도및동질성에대한정보를제공할수있어야한다. 이과정은선량계가시트표면또는시트사이에배치되어있는일단의동일흡수재시트내부지점에서흡수선량수준을확인하는방식으로수행된다. 이선량매핑작업은조사용기중가장효과적으로설계된영역을포함하고있어야하는동시에, 가능하면방사선조사대상제품과유사한농도수준의재료를이용하여그실습과정을수행해야한다. 방사선조사영역의기하학적한계범위관련정보를제공해주는추가실습과정은대기중에서선량매핑작업을수행하기위한것이라할수있다. 이선량매핑실습과정은손쉽게재생할수있는방법으로서면지침서에기술되어있어야할것이다. A 설치재검증 ( ) 성능에영향을미칠수있는변경작업이조사기에실시되는경우에는설치재검증작업을수행해야한다. 주요변경작업사례를살펴보면다음과같다. a) 조사용기중가장효과적으로설계된영역증가 b) 조사용자석복구또는교체 c) 벤딩 (bending) 자석복구또는교체 d) 평형광선자석복구또는교체 e) 분산효과를초래하는조사기요소변경 설치재검증작업의범위는변경형식및정도에의해결정될것이다. 예를들어, 조사용기중가장효과적으로설계된영역이증가하는경우에는완전재검증과정을요구하는반면, 컨베이어부품교체과정은컨베이어가제대로작동하는지여부에대한확인작업만을요구할수있다

148 A.7.2 성능검증 (5.2) A 감마선조사기 (5.2.1) A 선량관련기준 ( ) a) 일반사항제품및조사기특성에따라상이한제품위치에서의흡수선량변동상황이발생할것으로전망된다. 따라서감사선조사작업을실시하기전특정제품에대한최소및최대선량변동한계값을고려해야할것이다. b) 최대선량 1차제조업체는방사선조사과정에의해발생하는제품및 / 또는패키지변경사항에대해분석작업을실시해야한다. 멸균제품이용의적정성여부를결정하기위해서는시험프로그램을설정및준수이행해야하는바, 이시험프로그램은다른정보중에서도특히제품또는제품범주와관련하여수용가능한최대선량에대해세부사양을제공해줄수있어야할것이다. A 제품, 제품적재형식및조사용기 ( ) 어떤지침도제시되어있지않음. A 선량매핑 ( ) 제품적재및조사기와관련된몇몇변수는선량분포도에영향을미치는바, 이선량분포도는선량매핑실습과정을통해분석되고있다. 이실습과정을통해수집되는데이터는특정제품상의최소및최대선량범위를확인하고, 사전지정된최소선량을투여하기위한컨베이어속도상의타이머조절점을설정하며, 당해제품에투여되는선량의재생가능성을수립하는동시에, 정기멸균처리과정에이용되는정기감시위치를선정하기위해활용된다. 성능검증의일부를구성하고있는선량매핑실습작업은사전선정된적재형식에따라조사용기에적재되어있는제품전역에선량계를배치하고, 조사기를통해사전지정경로를따라제품을이송하며, 모든작동변수를일정하게유지하는동시에, 선량계를판독하여, 그판독결과를기록하는일련의과정으로구성되어있다. 선량계가배치되어있는조사용기는이실습과정중동일제품형식또는제품범주가배치되어있는다른조사용기로둘러싸여있어야할것이다. 선량매핑과정중선량계는사전지정형식에따라제품적재장소전역에배치되어있어야한다. 설치검증및 / 또는반복실습과정상의선량매핑작업을통해수집되는

149 데이터를이용하여제품적재영역내부의최소및최대선량가능영역을표시할수있다. 이영역은평균조사범위보다훨씬더조밀하게도해되어있어야할것이다. 조사용기및 / 또는제품적재용기내부의제품밀도불일치영역은보다세부적인선량매핑과정을요구할수있다. 공간이비어있어밀도가크게차이가나는영역에서는흡수선량이아주심각할정도로변동될수있다. 예를들어, 금속표면상의흡수선량은일반적으로평균흡수선량과매우상이할것으로예상된다. 따라서이영역에대해서는매우각별한주의를기울여야하는바, 이표면선량을설정하기위해박막형선량측정필름이요구될수있을것이다. 또한선량결정시에는감시위치와최소및최대선량위치에서확인되는상이한온도, 그리고조사후열, 빛또는습도에의해초래되는페이딩현상과같이선량계판독결과에영향을미치는다른요소 (4.3 참조 ) 에대해서도충분히고려해야한다. A 공정관련사양 ( ) 어떤지침도제시되어있지않음. A 성능재검증 ( ) 성능재검증작업을수행해야하는주요사례를살펴보면다음과같다. a) 재품또는포장재에사용되는재료변경후 b) 제품밀도또는제품밀도동질성에영향을미치는제품변경후 c) 방사선원의기하학적구조변경후 A 전자빔조사기 (5.2.2) A 선량관련기준 ( ) 1차제조업체는방사선조사과정에의해발생하는제품및 / 또는패키지변경사항에대해분석작업을실시해야한다. 멸균제품이용의적정성여부를결정하기위해서는시험프로그램을설정및준수이행해야하는바, 이시험프로그램은다른정보중에서도특히제품또는제품범주와관련하여수용가능한최대선량에대해세부사양을제공해줄수있어야할것이다. A 제품, 제품적재형식및조사용기 ( ) 어떤지침도제시되어있지않음

150 A 선량매핑 ( ) 특정제품의가장끝쪽조사위치는제품구성및밀도, 광선및특정제품위치사이에놓여있는물질, 그리고주변물질과같은여러가지요소에의해결정된다. 따라서가장끝쪽조사위치를사전예측하는것이항상가능지만은않다고할수있다. 선량매핑실습과정에대한지침중하나로, 선량계는초기단계에서시행착오과정을거쳐확정된최상의위치에 3차원격자형태로배치되어있어야한다. 선량매핑작업결과는특정조건의멸균처리상태와관련하여정기감시위치상의흡수선량과함께최소및최대흡수선량관련정보를제공해주어야하는바, 이와관련된임의의불확실성을해소하기위해이위치에서의선량을반복측정평균값으로산출한다. A 공정관련사양 ( ) 2개의반대쪽방향에서방사선을조사해야하는제품이정확히처리될수있도록보장하기위해관련서면지침을제시및준수이행해야한다. A 성능재검증 ( ) 성능재검증작업을수행해야하는주요사례를살펴보면다음과같다. a) 재품또는포장재에사용되는재료변경후 b) 제품방향변경후 c) 제품밀도또는제품밀도동질성에영향을미치는제품변경후 d) 광선의기하학적구조변경후 A.8 공정제어및감시 (6) A.8.1 감마선조사기 (6.1) A 공정제어 (6.1.1) 방사선원부식을보완하기위한타이머설정및 / 또는컨베이어속도조절기능을허용하기위해특정방사선원구성과정에대한서면지침을준수이행한다. 연속적조절간격은적어도멸균선량을제품에투여할수있을정도로유지되어야할것이다. A 공정감시 (6.1.2) A 일반사항정기선량측정및작동변수감시결과에대한검토자료는해당제품이세부사양에따라처리되고있다는사실을확인하기위한용도로사용되어야하며, 이검토자료에는

151 다음제반사항이포함되어있어야한다. a) 판독결과가특정범위에서벗어나있는경우의대처방안 b) 작업공정중단시의대처방안 A 특정범위에서벗어나는판독자료이같은 ( 예를들어, 비정상적판독결과에대한신뢰성확인, 재처리, 제품폐기, 추가공정소요 ) 상황에서의대처방안에대해기술하고있는서면지침을수립및적용할수있어야한다. 조사기또는컨베이어시스템의결함발생시에는후속대책을통해최소선량이투여된제품을제공할수있도록보장할수있는서면지침을준수이행해야한다. 재노출의경우에는수용가능한최대선량범위를초과하지않도록각별히유의한다. A 작업공정중단 a) 미생물증식과정을입증할수없는제품의경우미생물에대한방사선량의누적효과로인해제품을조사기로이동하지않은상태에서작업공정이중단되는경우에는일반적으로후속대책을필요로하지않게된다. 그럼에도불구하고, 선량계판독결과가정확한지여부를확인하기위해서는이같은공정중단상황을문서로정리한후, 이를면밀히검토해야할것이다. b) 미생물증식과정을입증할수있는제품의경우이런유형의제품의경우에는통상공정관련사양에다음제반사항이수록되어있기마련이다. 1) 제조공정완료및멸균처리공정완료시점사이에허용가능한최대경과시간 2) 조사 ( 照射 ) 과정을포함하여이경과시간중적용해야하는보관및운송조건 해당제품의미생물학적특성이궁극적으로제품멸균상태를위협하지않을수있는수준에서유지될수있도록보장하기위해이시간및조건을적정범위에서결정한다 (EN 552 참조 ). 멸균처리과정중공정중단사태가발생함으로써이로인해특정범위를벗어나는수준까지멸균처리완료시간을지연시키는경우에는, 제품의미생물학적특성에미치는효과를명확히규명한후, 적정조치를취해야할것이다. 그대책중에는제품폐기과정이포함될수있다

152 A 기록보존 (6.1.3) EN 에명시되어있는공정변수와관련하여선호되고있는우선적기록생성방식은자동기록이라할수있다. A.8.2 전자빔조사기 (6.2) A 공정제어 (6.2.1) 어떤지침도제시되어있지않음. A 공정감시 (6.2.2) A 일반사항전자빔조사기는공정감시방법및주요특성면에있어상당히다양한양상을보여주고있다. 사전지정된최소흡수선량을제품에투여할수있도록보장하기위해정기선량계성능및작동변수를면밀히감시함으로써얻게되는효과는조사기별로큰차이를나타내기마련이다. 따라서조사기운영자는멸균처리과정이적절히수행되고있다는확신을제공할수있도록정기선량계성능및작동변수감시과정을포함하는공정감시지침을수립운용해야할것이다. A 특정범위에서벗어나는판독자료이같은 ( 예를들어, 비정상적판독결과에대한신뢰성확인, 재처리, 제품폐기, 추가공정소요 ) 상황에서의대처방안에대해기술하고있는서면지침을수립및적용할수있어야한다. 조사기또는컨베이어시스템의결함발생시에는후속대책을통해최소선량이투여된제품을제공할수있도록보장할수있는서면지침을준수이행해야한다. 재노출의경우에는수용가능한최대선량범위를초과하지않도록각별히유의한다. A 작업공정중단 a) 미생물증식과정을입증할수없는제품의경우미생물에대한방사선량의누적효과로인해제품을조사기로이동하지않은상태에서작업공정이중단되는경우에는일반적으로후속대책을필요로하지않게된다. 그럼에도불구하고, 선량계판독결과가정확한지여부를확인하기위해서는이같은공정중단상황을문서로정리한후, 이를면밀히검토해야할것이다

153 b) 미생물증식과정을입증할수있는제품의경우이런유형의제품의경우에는통상공정관련사양에다음제반사항이수록되어있기마련이다. 1) 제조공정완료및멸균처리공정완료시점사이에허용가능한최대경과시간 2) 조사 ( 照射 ) 과정을포함하여이경과시간중적용해야하는보관및운송조건 해당제품의미생물학적특성이궁극적으로제품멸균상태를위협하지않을수있는수준에서유지될수있도록보장하기위해이시간및조건을적정범위에서결정한다 (EN 552 참조 ). 멸균처리과정중공정중단사태가발생함으로써이로인해특정범위를벗어나는수준까지멸균처리완료시간을지연시키는경우에는, 제품의미생물학적특성에미치는효과를명확히규명한후, 적정조치를취해야할것이다. 그대책중에는제품폐기과정이포함될수있다. A 기록보존 (6.2.3) EN 에명시되어있는공정변수와관련하여선호되고있는우선적기록생성방식은자동기록이라할수있다. 개별제품상자에대한숫자및라벨표시과정은제품이처리된순서를추적관리할수있는아주적절한방법이다. 문서로기록된다른형식의이순서관리방식도채택가능할것으로판단된다. A.9 제품멸균인도 ( 파라메트릭인도 ) (7) 어떤지침도제시되어있지않음

154 부록 B ( 정보제공용 ) 참조문헌 (Bibliography) ISO 의료기기인허가목적의품질경영시스템 ISO 11137:2006 건강관리제품멸균 - 조사멸균 - 확인및일상관리기준 AAMI RS-3/84 의료기기의감마선조사멸균을위한공정제어지침, AAMI, Arlington (Vir.), 1984 (ISBN ) ANSI/AAMI ST 의료기기의전자빔조사멸균지침, AAMI, Arlington (Vir.), 1990 (ISBN ) ANSI/AAMI ST 의료기기의감마선조사멸균지침, Arlington (Vir.): AAMI, 1991 미국국가표준. ISBN 년런던, 테일러및프란시스, 맥러플린外공저 조사공정을위한선량측정 이식가능한활성의료기기에관한회원국법률준용에관한 1990년 6월 20일자 90/385/EEC 의회지침의료기기에관한 1993년 6월 14일자 93/42/EEC 의회지침

155 의료기기멸균 - 제품에있는미생물의개체수의계산 (Estimation of the population of micro-organisms on product) 제 1 부. 요구사항 (Requirements) (EN ) 본규격은일련의표준으로구성되어있으며다음내용을포함한다. EN 1174 의료기기멸균 - 제품에있는미생물개체수의계산 제 1 부 : 요구사항 제 2 부 : 지침제 3 부 : 미생물학적기법의밸리데이션방법에대한가이드 본규격은 3가지주용멸균공정및관리와관련된다음과같은규격의연속으로간주된다. EN 550 의료기기의멸균 - 산화에틸렌멸균확인및일상관리 EN 552 의료기기의멸균 - 조사멸균확인및일상관리 EN 554 의료기기의멸균 - 습열에의한멸균확인및일상관리 EN 556 의료기기의멸균 - 의료기기에대한 ' 멸균 ' 라벨부착기준 - 1 -

156 서문 멸균제품은생존가능미생물이제거된품목이다. 의료기기관련규정에따르면, 멸균제품의공급시, 각종오염원에서비롯되는의료기기의우발적인미생물학적오염을실용적인모든수단으로최소화시켜야한다. 더욱이의료기기의품질시스템요건에따라표준제조조건하에서생산되는제품조차멸균전에비록그수가적을지라도미생물을포함하고있을수있다. 그러한제품은비멸균상태이다. 멸균처리의목적은미생물학적오염물질을비활성화시킴으로써비멸균품목을멸균품목이되도록하는데있다. 의료기기의멸균처리에사용되는물리 / 화학약품으로미생물의순수배양을비활성화시킬경우에종종기하급수적인관계에가까워진다. 결국, 이것은적용된처리의범위와상관없이미생물이생존할수있다는한정된확률이항상존재하는것을의미한다. 일정한처리의경우, 생존확률은미생물의수및저항과, 처리중해당미생물이존재하는환경에의해결정된다. 그것이사실이라면, 멸균처리대상품목의집단에서어느하나의품목도멸균성이보장될수없으며, 품목중처리된집단의멸균성은해당집단내비멸균품목의존재의가능성측면에서정의된다. 의료기기의설계 / 개발, 생산, 설치및서비스제공을위한품질시스템의요건은 ISO 13485에서제시한다. ISO 13485는결과가제품의후속적인검사및시험에의해전적으로검증될수없는공정을 특수공정 으로정의한다. 공정효능이제품의검사및시험에의해검증될수없기때문에멸균은특수공정의한예로들수있다. 이런이유로, 사용전에멸균공정에대한밸리데이션, 각공정의수행에대한정기적모니터링및기기의적정유지보수가실시될필요가있다. 의료기기의멸균처리에사용되는공정의밸리데이션및일상관리는 EN 550, EN 552, EN 554에제시되어있다. 그러나적절히밸리데이션되고, 정확히제어된멸균공정에의노출이제품의멸균및용도적합성의보증과관련된유일한요소는아니라는점을인식하는것이중요하다. 실제로, 멸균공정의효과적인밸리데이션및일상관리를위해, 미생물의수, 정체및속성측면에서, 해당공정에제기되는미생물학적공격에대해서도인식하는것이중요하다

157 멸균전미생물학적오염은여러오염원으로부터야기된총체적인오염이다. 따라서유입원재료및구성요소의미생물학적상태, 후속적인저장과, 제품의제조, 조립및포장환경의관리를포함한여러요소에유의하는것도중요하다. 생균수라는용어는재료또는제품에존재하는생존가능미생물의개체수를설명하기위해흔히사용된다. 생균수를정확히결정하는것은불가능하기때문에, 사실상, 생존가능미생물의계수는정의된방법을이용하여결정된다. 밸리데이션은교정계수의적용을통해이생존가능미생물의계수를재료또는제품에대한생균수의계산과관련시키기위해수행된다. 생균수에대한지식은미생물학적오염레벨의조사에서비롯된다. 생균수계산은다음사항의일환으로별도의여러상황에서수행된다. a) 멸균조건에의노출범위가생균수계산과직결되는멸균공정의밸리데이션및리밸리데이션 b) 멸균조건에의노출범위가생균수계산과직결되지않지만, 생균수에대한일반지식이요구되는멸균공정의밸리데이션및리밸리데이션 c) 상기 a) 에명시된바와같이멸균밸리데이션이된멸균제품을위한제조공정의일상관리 d) 상기 b) 에명시된바와같이멸균밸리데이션이된멸균제품을위한제조공정의일상관리다음사항의요소로서의료기기의제조를위한품질시스템의일환으로생균수의계산이사용될수있다. e) 전반적환경모니터링프로그램 f) 미생물제거에있어서세척공정의효능의평가 g) 비멸균상태로공급되지만미생물학적청결도가명시되는제품에대한공정모니터링 h) 원재료, 구성요소또는포장에대한모니터링. 의료기기의생균수의계산은일반적으로다음 4단계로구성된다. - 의료기기에서미생물제거 - 격리된미생물의배양조건으로의이동 - 후속적인특성으로미생물열거 - 멸균전미생물의계수로부터생균수를계산하기위해생균수회복연구중에결정된교정계수의적용 - 3 -

158 개요 의료기기의구조및설계에대한재료의다양성으로인해, 모든상황에서미생물을제거하기위해사용될단일방법을정의할수는없다. 더욱이, 열거조건의특성은예상될수있는오염물질의종류에의해영향을받게된다. 따라서표준에서이부분은생균수의계산에적용될일반기준을명시한다. 본규격의파트2와 3은기법의밸리데이션을위해사용될수있는특정적용및방법에적합할수있는기법에대해안내한다. 1. 범위 1.1 EN 1174의본파트는의료기기에서또는구성요소, 원재료또는포장에서생존가능미생물수의계산에적용될일반기준을명시한다. 이계산은미생물집단의열거및특성부여로구성된다. 주 1) 정기적인사용전에, 제품상미생물의수를계산하기위한방법이밸리데이션된다. 특성부여중에식별이필요한레벨은생성데이터의사용용도에좌우된다. 주2) 본규격의파트2와 3은선택된기법의밸리데이션에사용될수있는방법의개요를설명하고기법의선택에대한지침을제공한다. 주 3) 유용한표준의참고문헌은부록 A에제시한다. 1.2 EN 1174 의본파트는바이러스오염의열거또는식별에적용될수없다. 1.3 EN 1174의본파트는의료기기가제조되는환경의미생물학적모니터링에적용될수없다 ( 주1 참조 ) 주 1) 환경모니터링에대한표준에대해서는 CEN/TC243에의해작성중이다. 주 2) 멸균공정을포함한제조의모든단계를제어하는품질시스템의표준에유의한다. 제조중에완료된품질시스템을갖추는것이이표준의요건은아니지만, 해당시스템의일정한요소가요구되며, 이들요건은본문에서적합한경우에규범적참조사항으로인용된다. 2. 참고규격규격의본파트는날짜가표시되거나날짜가표시되지않은참조에의해다른간행물의규정을포함한다. 이참고표준은본문의적합한곳에서인용되며, 이후에간행물목록에기입된다. 날짜가표시된참조의경우, 수정또는개정에의해본규격에포함 - 4 -

159 되는경우에한해, 이간행물의후속적인수정또는개정사항이본규격에적용된다. 날짜가표시되지않은참조의경우, 언급된간행물의최신판이적용된다. ISO 품질경영시스템 - 의료기기품질경영시스템 3. 용어정의 EN 1174 의본파트의목적상, 다음용어정의가적용된다. 3.1 생균수 (bioburden) : 제품및포장상의생존가능미생물집단 3.2 생균수계산 회복효율성보정계수를생존가능미생물의계수또는멸균전미생물의계수에적용함으로써, 생균수를구성하는미생물의수에대해설정된값 3.3 교정계수 제품으로부터의미생물의불완전한제거를보정함으로써생균수의계산을하기위해생존가능미생물의계수또는멸균전미생물의계수에적용되는수치 3.4 배양조건 미생물의발아, 성장및번식을촉진하기위해사용되는배양의기간및온도와, 성장매체를포함하는조건과의소정의결합. 3.5 의료기기아래와같은목적으로인간을위해사용하기로제조업자에의해의도된, 적절한적용에필요한소프트웨어를포함하여, 단독으로또는결합하여사용되는기구, 장치, 재료또는기타품목으로서, 약학, 면역학또는신진대사수단에의해인체내또는인체에대한작용의주된목적을달성하지는않지만, 해당수단에의한기능상지원이가능하다. - 병의진단, 예방, 모니터링, 치료또는완화 - 상해또는장애를보상하기위한진단, 모니터링, 치료, 완화 - 해부학또는생리학적공정의조사, 교체또는수정 - 피임 3.6 멸균전미생물의계수 : 멸균전에얻은생존가능미생물의계수 - 5 -

160 3.7 제품 완료된의료기기, 또는원재료, 하위부품또는중간장치와같은, 의료기기의구성품 3.8 회복효율성 : 특정방법의제품상미생물제거능력의척도 3.9 리밸리데이션 : 설정된밸리데이션을확인하기위한일련의문서화된절차 3.10 밸리데이션공정이사전에결정된명세서를지속적으로준수하는것을보여주기위해요구되는데이터의획득, 기록및해석을위한문서화된절차주 : 생균수의계산의맥락에서, 공정 은시험방법이며, 제품 은시험결과이다. 생균수의계산을위한기법의밸리데이션은시험방법의효과성및번식능력을결정하기위한일련의조사로구성된다 생존가능미생물의계수 소정의배양조건하에분리된군체의성장에의해계산된미생물의수 주 : 분리된군체가반드시단일한생존가능미생물에서비롯되는것이아닐수있다. 4. 일반요건 4.1 문서화 적용될시험기법과, 모든관련기기의이용및작동에대한절차및지시사항이문서화되어이용이가능해야한다. 이들절차와지시사항은발행에대한승인을얻고, ISO 13485에명시된바와같이제어되어야한다 EN 1174의본파트에의해요구되는절차및지시사항이효과적으로이행되어야한다 계산및데이터전송에대해적절한점검이이루어져야한다. 주 : 계산이전자데이터처리기법에의해수행되는경우, 소프트웨어는사용전에밸리데이션되어야하며, 이밸리데이션의기록이보관되어야한다 모든최초관찰, 계산, 파생데이터및최종보고의기록은 ISO 13485에명시된바와같이보관되어야한다. 해당기록에는샘플링, 준비및시험에관여된모든인원의신원이포함된다

161 4.2 인원 생균수의계산에대한책임은 ISO 13485에명시된특정인원에부여된다 문서화된절차에따라교육을실시한다. 기술인원의관련자격부여, 교육및경험에대한기록을유지한다. 4.3 기기 소정의시험및측정의올바른수행에요구되는모든기기품목이구비되어야한다 문서화된절차에따라계획적인유지보수를요하는모든기기의유지보수를실시한다. 유지보수의기록을보관한다 측정또는제어기능을갖춘모든기기의교정을위해효과적인시스템을수립하고, 문서화하여유지한다. 이시스템은 ISO 13485에따른다. 4.4 매체및재료적합한품질시험을포함하여, 생균수의계산에사용되는재료의준비및멸균방법을설정하여문서화한다. 주 : 해당품질시험에는매체의배치또는각매체의각배치에대한성장촉진시험이포함되어야한다. 5. 제품의선택 5.1 해당제품이일상적인생산을대표할수있도록시험용제품의선택및조달절차가수립되어야한다. 5.2 제품의특정부분이사용되는경우, 전체제품을대표하는미생물을보유하기위해해당부분이선택되어야한다. 미생물이제품상에고르게분포되는것이입증된경우, 무작위위치에서해당부분이선택되어야한다. 그러한입증이없는경우, 해당부분은무작위의여러위치에서제품조각으로구성된다

162 6. 기법의선택 6.1 식별된제품의경우, 해당제거가기법의일부인경우, 제품에서생존가능미생물의제거효능과관련된요인을고려하여기록한다. 해당요인에는다음사항이포함된다. a) 미생물학적오염의제거능력 b) 제품상의오염미생물의종류및위치 c) 미생물학적오염의생존가능성에대한제거방법의효과 d) 시험대상제품의물리적또는화학적특성 6.2 시험대상제품 (6.1의 d) 참조 ) 의물리적또는화학적특성상, 탐지된미생물의수또는종류에불리한영향이미치게되어물질이방출될수있는경우, 방출된해당물질의효과를무력화또는제거하거나, 이것이불가능한경우, 최소화하기위한시스템이사용된다. 각시스템의효과성이입증되어야한다. 주 : 본규격의후속파트는살균성또는미생물정역학적인물질의방출을평가하기위해사용될수있는방법에대해설명한다. 6.3 존재하는것으로예상되는미생물의종류를고려한후에배양조건을선택한다. 이러한고려의결과및해당결정의이유를문서화한다. 6.4 선택된기법은 7 항에명시된바와같이밸리데이션되어야한다. 7. 기법의밸리데이션 7.1 생균수의밸리데이션에대한각절차를문서화한다. 7.2 밸리데이션절차는다음단계로이루어진다. a) 해당제거가기법의일부인경우, 제품으로부터미생물을제거하기위해사용되는기법의적합성에대한평가 b) 미생물학적계산기법및배양조건을포함하여, 제거된미생물을열거하기위해사용되는기법의적합성에대한평가 c) 교정계수가계산될수있도록하기위해사용되는방법의회복효능입증. 주 : 본규격의후속파트는생균수의계산기법의밸리데이션에사용될수있는방법에대해설명한다

163 7.3 정기적인방법의변경사항을평가한다. 이평가에는다음사항이포함된다. a) 변경사항에대한평가 b) 개정된방법의회복효능입증. 8. 리밸리데이션 8.1 밸리데이션데이터및후속밸리데이션데이터를정기적으로검토하고, 밸리데이션의범위를결정하여문서화한다. 밸리데이션의검토및리밸리데이션절차를문서화하고, 리밸리데이션기록을보관한다. 8.2 리밸리데이션보고내용을문서화한다. 최초밸리데이션보고서를작성, 검토및수락한동일한기능 / 조직에의해지정된당사자들이보고서에서명한다. 9. 기법의이용 9.1 멸균전미생물의계수는정의된샘플링주기및샘플크기가포함된문서화된샘플링계획에따라수행한다. 9.2 통상적으로마주치지않는오염물질이멸균전미생물의계수중에분리되는경우, 해당오염물질은특성을부여하여나타낸다. 멸균공정을포함하여제조공정에대한오염물질의잠재적영향을고려하여문서화한다. 9.3 멸균전미생물의계수또는생균수의계산에대한허용가능한한도는이전의데이터및문서를기초로하여확인한다. 이한도가초과되는경우, ISO 13485에명시된바와같이시정조치를취한다. 확인된한도에대해서는통상적으로일정한간격으로검토하고, 필요할경우에개정한다. 9.4 샘플크기, 샘플링주기및허용가능한한도를정의하기위해통계적방법을사용할경우에 ISO 13485에따른다. 9.5 멸균공정의처리범위를결정하기위해멸균전미생물의계수가사용되는경우 ( 단, 특정멸균공정의밸리데이션표준의요건이달리규정하는경우는제외함 ), a) 밸리데이션기간 (7.2 참조 ) 중결정된회복효능에기초한교정계수는처리범위를결정하기전에미생물의존재량을계산하기위해멸균전계수에적용한다

164 b) 처리범위의결정시, 제품상존재하는집단으로구성된미생물의저항이고려되어야한다. 주 : 방사선에의한멸균용완전멸균선량을확인하기위해미생물학적데이터의적용시 (EN 552: 2006의부록 A 참조 ), 검증및완전멸균선량을선택하기위해멸균전미생물의계수가사용될수있다. 9.6 멸균공정의처리의범위를결정하기위해생균수의계산이사용된경우, a) 허용가능한도가초과되는경우, 멸균성의보증에대한영향을고려한다. b) 통상적으로마주치지않는오염물질의특성부여에멸균공정에대한해당오염물질의저항에대한계산이포함된다. 멸균성의보증에대하여, 멸균공정에대한높은저항력을갖춘오염물질의제품상존재의 b) 에서의영향을고려한다. 이러한모든고려사항을문서화하여시정조치의결정에포함시킨다. 이시정조치는 ISO 13485에따른다. 9.7 생균수의변화를초래할가능성이있는지의여부를결정하기위해제품및공정에대한변화를정식으로검토하고 (9.3 참조 ), 검토의결과를문서화한다. 생균수의잠재적변화가결정되는경우, 해당변화의영향을평가하기위해특정생균수의계산을실시한다

165 부록 A ( 정보제공용 ) 참고문헌 (Bibliography) EN 550 EN 552 EN 554 EN 556 ISO EN 의료기기의멸균처리 - 에틸렌옥사이드멸균의밸리데이션및일상관리의료기기의멸균처리 - 방사선에의한멸균의밸리데이션및일상관리의료기기의멸균처리 - 습열에의한멸균의밸리데이션및일상관리의료기기의멸균처리 - 멸균 라벨이붙는의료기기의요건 ISO 해설서멸균기시험용생물학적시스템 - 파트1: 일반요건 EN 의료기기의멸균처리 - 제품상에존재하는미생물모집단계산 - 파트2: 안내 EN 의료기기의멸균처리 - 제품상에존재하는미생물모집단계산 - 파트3: 미생물학적기법의밸리데이션방법의지침 EN1632 EN45001 청정실기술 - 생물오염통제 시험실의운영에대한일반기준

166 의료기기멸균 - 제품에있는미생물개체수의계산 (Estimation of the population of micro-organisms on product) 제 2 부. 지침 (Guidance) 본규격은일련의표준으로구성되어있으며다음내용을포함한다. EN 1174 의료기기멸균 - 제품에있는미생물개체수의계산제 1 부 : 요구사항 제 2 부 : 지침 제 3 부 : 미생물학적기법의밸리데이션방법에대한가이드

167 개요 의료기기의제조과정에서생균수 (bioburden) 추정에대한요구사항을 EN 에규정한다. 이 EN 의본파트에는 EN 1174의실행에관한내용이들어있다. 지침에들어있는것외의방법도사용할수있지만, EN 의요구사항의준수와관련하여이대안의방법이유효하다는것을증명하여야한다. 1. 범위 본규격의이파트에서는 EN 에서규정하고있는요구사항의적용에대한지침을제공한다. 여기에는 EN 1174의요구사항을실행하는것뿐만아니라이의이해를더잘할수있도록도움을줄목적도있다. 목표는제시된지침이포괄적이어야한다는데있는것이아니라주의를기울여야할중요한부분을들어내어나타내는데있다. 주 : EN 의본파트는정보제공을위한것이므로요구사항이포함되어있지는않다. 본규격의본파트는 EN 의준수여부를평가할점검목록 (check list) 을제공하고자하는것은아니다. 2. 인용규격 본규격에는날짜가적혀있거나그렇지않거나가리지않고다른간행물의규정을참조하여이를반영하고있다. 이러한참고규범은본표준서내용중, 적절한장소에인용되어있으며, 이에이어서간행물의이름을열거하였다. 일자가적혀있는참조문헌의경우, 이러한간행물의후속개정내용은이들이본표준에반영된경우에한해서만본규격에적용된다. 날짜가적혀있지않은규범의경우, 가장최근의참조간행물을적용한다. EN :2006 의료기기멸균 - 제품에있는미생물의개체수의계산 - 파트 1: 요구사항 3. 정의 EN 1174의본파트의목적을위해서는 EN : 2006에규정되어있는정의를적용한다.

168 4. 일반사항 4.1 실험실의운영생균수의추정을수행할때에얻어지는데이터가신뢰성이있고재현이가능하기위하여서는추정이통제된상황에서이루어져야한다는점이중요하다. 그렇기때문에이실험실이의료기기제조자의현장에있거나현장외의원거리에있거나를불문하고추정에사용되는실험시설은문서화된품질시스템에의하여관리되고운영되어야한다. 만일생균수추정이의료기기의제작자가직접관리하는실험실에서수행된다면, 실험실의운영은제작자의품질관리시스템내에서이루어져야한다. 외부실험실을이용하는경우, 그러한실험실은 EN 45001에따라서이미승인을받은실험실일이기를권장한다. 어떠한실험실이라도품질이우수한서비스를제공하리라는약속을하여야하고, 이약속은품질정책의하나로서문서화되어있어야한다. 실험실조직내의권한및책임선은문서로정해져있어야한다. 실험실의품질시스템의설정책임자가선정되어있어야하며, 그에게는그시스템을실현할충분한권한 이부여되어있어야한다. 실험실의운영상태는정기적으로내부감사를받아야한다. 감사의결과는문서로작성되어서실험실의책임자가검토하여야한다. EN 45001에서는실험실의품질시스템에대한요구사항이요약되어있으며, 의료기기제조자들을위한품질시스템의특별한요구사항은 ISO 13485에규정되어있다. 4.2 장비및재료 전자데이터처리데이터의직간접수집, 처리, 저장을위하여컴퓨터를사용할수있다. 그러한목적에사용하는컴퓨터의하드웨어와소프트웨어는모두통제하에놓여있어야한다. 사용하는컴퓨터는하드웨어와소프트웨어모두가구별되어있어야하고, 하드웨어나소프트웨어의변경이있을때에는언제나문서로써이루어지고사전승인을받아야한다. 소프트웨어에대해서는다음과같은사항을기술하는문서가있어야한다. a) 컴퓨터시스템에서작동하고있는응용소프트웨어 b) 운영소프트웨어 (OS) c) 사용하고있는데이터패키지

169 모든소프트웨어는실무에투입하기전에허용시험을받아야한다. 상용소프트웨어패키지를구입할때에는이것이 ISO 13485에서기술하고있는품질시스템하에서제작된것이어야한다. 자체적으로소프트웨어를개발할때에는다음과같은사실을담보하도록절차를개발하여야한다. 1) 소스코드를포함하여개발문서를확보한다. 2) 허용시험기록을확보한다. 3) 프로그램의수정은문서화한다. 4) 장비의변경을문서화하고실무에사용하기이전에공식적으로시험하여야한다. 이러한통제는일체의상용소프트웨어패키지의변경과주문제작에도적용되어야한다. 프로그램의임의변경을검출하고방지할수있는절차가수립되어있어야한다. 데이터를조직하고표로만들며통계또는기타수학적절차에붙이거나아니면전자적으로저장되어있는데이터를처리하거나분석하는소프트웨어프로그램은원래입력된데이터를다시불러낼수있어야한다. 컴퓨터데이터를압축할수있는특별한절차가필요하며이러한절차는문서화되어있어야한다 실험실장비각실험실장비의정비에관한요구사항을식별할수있는시스템이있어야한다. 교정이필요없는장비는분명하게표시되어있어야한다. 시험중에제품, 용리액, 배지, 등에접촉하는장비및그부품은멸균하여야한다. 4.3 미생물학적배지 제품으로부터미생물을분리하기위하여사용하는미생물학적배지나용리액은멸균이확보될수있는방법으로준비하여야한다. 미생물의성장을도와주는미생물학적배지의능력을설정하여야한다. 이것은선택한낮은숫자 (10~100 개체군단위 (cfu) 를형성하는 ) 의미생물종균을사용하는각배치 (batch) 의배지에대해서성장촉진시험을수행함으로써얻어질수있다. 성장촉진시험은약전단행본들에기술되어있으며, 이단행본들에서는어떤미생물이적합한가를상세하게도시하고있다.

170 5. 기술의선택 5.1 일반사항 미생물오염의추정을가능하게하는기술의핵심단계는그절차를다음과같이도시할수있다. 표본선택 시험항목의선택 실험실로이송 처리 ( 필요시 ) 배양기로이전 배양 산출및특성화 ( 가능한경우 ) 데이터의해석 이와같은실험에책임이있는자는원자재, 부분품, 제조환경, 생산절차, 제품의성질에관한지식을이용하여각단계별로적절한방법을선택하여야한다. EN 에서표시하고있는바와같이생균수추정은다양한경우에서사용할수있다. 책임자는표집주기, 배양법위, 배양조건의선택시에방법의개발과유효성의정도를고려함은물론특수상황도고려하여야한다. 이러한고려상황과선택한방법에대한논거를문서로정하면후속절차의검토에도움이된다. 만일멸균조건에노출되는정도를직접선택하기위하여생균수추정을사용하여야한다면, 생균수의추정프로그램내에포장재료를포함시킬것인가를고려하여야한다. 이상적으로말하자면, 생균수는정상적인방법에따라서각제품별로추정하는것이다. 그러나광범위한제조제품의범위가주어져있는상황에서는이방법이항상실용적인것은아니며, 그러한환경에서는제품은제품의형식과사용된원자재로그룹화할수있다. 제품을그러한그룹으로묶는논거는문서로서정하여야하며, 데이터가모든그룹의제품을대표할수있어야한다.

171 5.2 생균수추정의요소 일반표본을선택하여취급하는방법은불리한환경이개입되고표본내의미생물의숫자와성격에심각한변경이발생하는것을피하도록선택하여야한다. 표집시스템은일정한시간간격으로비교가이루어질수있도록변화가없어야한다. 일반적으로말해서미생물은시료로부터이전하거나시료의대표부분을용리액에담그거나, 용리액으로씻거나, 용리액으로용해시키는방법을통하여배양기에이전한다. 그후용리액을배양기에놓여있는막필터를통과시키거나용리액을직접배양기의접시에놓는다. 비가시적대형시료는표면표집에서사용하는방법으로시험할수있다 ( , 를참조하라 ). 제품의표면으로부터얻은미생물의발현은용리액에있는표면활성용액의존재에의하여그리고제품을용액에담그고있는동안물리적인처치를가함으로써증진할수있다. 범용용리액은 5.2.5에서기술한다 표본의선택 사전멸균을위한표본제품의선택에는다음의두가지방법이가능하다. a) 멸균전에무작위로표본을선택하기 b) 폐기하여야할또는거부된판매가치가없는제품을선택 많은요소에의하여표본의선택이이루어지지만, 최우선적으로요구되는사항은멸균시에표본이나타내는그러한특징을선택된표본이가장유사하게나타내야한다는점이다. 만일거부된제품을사용하기로결정하였으면, 그제품의선택은청소및포장절차를포함하여기본적인생산과정을모두거친제품에한한다는원칙을적용하여이루어져야한다는것이다. 상기 a) 에서표시한바에따라서선택된제품이더욱바람직한표본이다. 청결상태의확인이나생산과정의평가와같은타목적의생균수추정을위한표본선택시에는별도의전략을도입하여야한다 실용적인경우에는생균수추정에서는제품의크기가실험실에서사용하는유리용기에집어넣기에적합하지않아서비록사용가능성이없어보이더라도언제나제품을통째로이용하여야한다. 제품의크기가적절하지않은경우에는가능한가장큰조각을이용할수있도록하여야하며, 그조각으로추정을완료하였을때에는추정하는제품에존재하는생균수를알수있어야한다. 그러므로외과의의가운이나외부배출키트와같은대형제품의시험에서는사용하는제품의일부를조심스럽게선택하는일이중요하다.

172 생균수의추정을위한표집을할때에는제품을표준포장상태에서보관하도록조심하여야한다. 제품의일부를생균수시험을위하여채취할때에는제품을조작하는동안에주의를기울여야한다. 만약제품에서일부를분리하여야한다면이것은오염을일으키지않도록청정환경 ( 예를들면, 층류가있는캐비닛의내부 ) 에서이루어져야한다 표집주기생균수의추정주기는다음을포함하여다양한요소를고려하며설정하여야한다. a) 이전의생균수추정데이터 b) 추정을사용하는방법 c) 사용되는제조절차 d) 배치크기 e) 제품의생산주기 f) 사용되는재료 g) 생균수추정의변수들 표집은 월별로 와같이시간을근거로하거나 대안배치 와같이생산양을근거로하는주기에따라서수행할수있다. 그렇지만기본기준을설정하기위하여새로운제품의첫생산시에는빈번한주기로생균수추정을실시하는것이일반적이며, 이러한주기는제품의생균수에관한지식이늘어나면서줄어든다 (7.4를참조하라 ). 생균수의추정주기는, 예를들면, 계절별변화, 제조변경, 재료의변경과같은이유로변화되어가는생균수의검출이가능하도록설정하여야한다 처리 일반미생물이표면에부착되는정도는표면의성질, 관련미생물의성질, 예를들면, 윤활제와같은물질의존재에따라서변한다. 오염원도미생물부착의정도에영향을미친다. 미생물을분리하기위하여채택한처리방법은일종의물리적힘이나직접표면표집과함께세척등으로구성될수있다. 미생물발현을촉진하기위하여계면활성제를사용할수도있으나농도가짙은계면활성제는오히려미생물의증식에방해를줄수있다는사실을주지하여야한다 (5.2.5를참조하라 ). 어떤물질에서는미생물이생물막으로발현될수도있다. 생물막은미생물이표면에강력하게부착된격자에둘러싸여있는유일한구조이다. 생물막으로둘러싸여있는

173 미생물은멸균처리절차에대하여항진된저항성을나타낸다. 생물막의형성은의료기기의제조시에일상적으로나타나는것은아니라고생각되지만, 예를들면, 동물성재료와같은몇몇의경우에는생물막이형성되기도한다. 그러한경우, 잠재적인생물막형성에대한고려가이루어져야하며 ~ 에서기술하고있는처리방법이미생물이생물막을형성하는것을완벽하게막기에적절할것이라고가정하지말아야한다. 미생물분리기술을확인하는동안에만약높은미생물개체수가반복처리과정마다계속적으로나타나면, 생물막의형성징후로볼수있다 (6.2.2를참조하라 ). 생균수추정에서사용되는모든처리는재현이가능하여야하고과도한공동화, 전단력, 온도상승, 삼투성충격과같은미생물의생존력에영향을미칠것으로여겨지는조건은피하여야한다. 처리방법의난이도는방법에따라상이하다. 처리방법의변수와이러한변수를통제하는수단은처리방법을선택하여이러한변수의적절한조합을만들어내는과정에서고려하여야한다. 예를들면, 어떤처리방법이주어져있을때, 시간을연장한다거나기계적교반의특성을변경함으로써미생물의분리가항진되도록할수있다. 어떤처리방법은시험상태에놓여있는제품을분해하기도하는데, 예로는붕괴, 소화작용, 소용돌이흡수등이다. 분해물질이존재하면미생물의추산이어려워져서예를들면, 용리액에서분해물질을분리해내는추가처리가필요할수도있다. 이때에는얻어진숫자가대표성을유지할수있도록각별한주의를기울여야한다. 시료는가능한한신속하게실험실로이송하도록모든노력을기울여야한다. 이송의지연이불가피한경우에는시료저장조건이미생물의손실이나미생물의개체수가변하지않도록설정되어야한다. 최 대저장시간은규정되어있어야한다. 제습은미생물개체수감소의중요한원인이될수있으므로저장조건이나저장시간의선택시고려하여야한다 소화시료와알려진용리액은멸군소화주머니에싸서보관한다. 노모양의막대기를왕복운동시켜서용리액이시료주변이나그안쪽으로잘스며들도록하여야한다. 이방법은특히부드러운섬유성및 / 또는흡수성물질에적합하지만, 바늘을가지고있는기구나특히부피가커서자루에구멍을낼수있는재료에는부적당하다. 처리시간은규정되어있어야한다. 이방법은낮은농도의미생물을포함하는현탁액을만들어낼수있는데, 사용되는용리액의양이비교적많기때문이다. 막필터링 ( 를참조하라 ) 이나주입평판법 ( 을참조하라 ) 과같은기술을사용한경우에는후속추산이필요할수도있다.

174 초음파조사시료는적절한용기에담긴, 용적을알수있는용리액에담근다. 용기나내용물이나모두초음파조사처리를하거나담겨있는용리액에초음파프로브를넣을수도있다. 초음파주파수와처리시간은정의되어있어야한다. 더욱이초음파조 ( 槽 ) 에놓을시료의위치도정의되어있어야한다. 초음파힘의전달이막힐수있기때문에동시에시험할수있는시료의개수를제한할생각도하여야한다. 이방법은특히불투수성을가지는고형시료와복잡한모양을띄고있는시료에대하여적합하다. 몇몇의료기기에는치명적이어서, 특히전자부품을내장하고있는장비, 예를들면, 이식가능펄스발생기등은파괴될수도있다. 초음파조사에너지와조사시간은미생물을붕괴시켜죽이거나용리액을가열시키지않을정도의강도이어야한다 유리판과함께또는유리판없이젓기시료는적절한용기에담긴, 용적을알수있는용리액에담가서미생물분리에도움이되도록기계적운동 ( 왕복운동, 궤도운동, 손목운동 ) 을이용하여저을수있다. 수동으로저을수도있지만이것은젓는사람마다효율성이상이할수있다. 표면마찰을높여서그로인한미생물발현효율을높이기위해서규격이정해진유리판을추가할수있다. 추가하는유리판의규격은젓는주기와지속시간과함께미생물에과열이나손상을일으키지않도록선택되어야한다. 유리판을더하면표면적이넓어지므로그곳에미생물이부착하게된다는점은반드시주목하여야한다. 젓는주기와시간은정의되어있어야한다 소용돌이혼합 시료는막혀진용기에담긴용적을알수있는용리액에담근후소용돌이믹서의회전패드로눌러소용돌이를일으킬수있다. 사용할용기, 혼합시간, 믹서에설정된속도는정의되어있어야한다. 형성된소용돌이는수동으로가해진압력에따라서달라지며, 따라서가변적이다. 이방법은사용이쉽고별다른준비가필요없기는하지만, 규칙적인표면을가진소형시료에적합하다.

175 세척용리액은제품의내부관강 (lumen) 을통과할수있어야한다. 액체의흐름은중력에의하거나펌프질에의하여이루어진다. 대안으로서제품에용리액을가득붓고클램프를채운후흔들어주는방법도있다. 기기와용리액의접촉시간, 세척율, 액체의양은정의되어있어야한다 분해 ( 혼합하기 ) 시료는적절한용기에담긴, 용적을알수있는용리액에담근다. 시료를혼합하거나특정시간동안잘게썬다. 특정시간은시료와혼합기에따라서달라지지만, 용리액이과열되고미생물을파괴할정도까지는되지않아야한다. 이방법을사용함으로써시료를충분히작게분리할수있고, 미생물을적절한방법으로산출할수있는길이열린다 훔치기스왑 (swab) 은임의형태의막대기나손잡이에매단흡수재료로구성되어있다. 표집재료는용해성이거나, 아닐수도있다. 통상적인사용법은스왑을완충용액이나액체배지로적셔서사전에정해진표본표면을훔쳐내는것이다. 경우에따라서는처음에는표면을적신후에마른스왑으로닦아내기를합으로써발현효율을개선할수있다. 그후에스왑은완충용액이나액체배지로이전하여스왑으로부터미생물을분리하기위하여흔들어준다. 대안으로용해성스왑을사용한경우에는스왑을완충용액이나액체배지에녹인다. 그결과로얻어진혼탁액은필터링, 평판계수 ( 計數 ), 기타방법을통하여분석한다. 스왑은불규칙적인모양을가지고있는시료나상대적으로접근이어려운지점의표집방법으로유용하다. 특별히이방법은스왑을조작하는방법이다양할수있기때문에오류에취약하다. 더욱이표본에존재하는모든미생물을스왑으로수집할수있으리라고는보이지않는다. 수집된미생물도스왑자체의격자에갇혀서검출이안될수도있다. 스왑에는살균제나미생물발육억제제가절대로없어야한다 한천압사생균수가낮고모양이적합할때에는용융한천배양액 ( 최대 45 C에서녹인 ) 으로제품의표면을도포하고시각적으로군체를식별할수있을때까지배양을하는방법을적용할수있다. 세포들이표면에엉겨붙고한천의표면을따라서군체가퍼지며한천의건조로혐기성장소가발생할가능성이내재되어있는단점이있다.

176 접촉평판법접촉평판이나슬라이드는활동성미생물이배양지의표면에부착할수있도록표면에고형배지를도포할수있는방법이다. 그후에평판이나슬라이드를배양함으로써계수할수있는군체를생성하게할수있다. 이러한시스템은사용이용이하다는장점이있다. 결과는고형배지가묻어있는면적과정비례한다. 주 : 이방법은효율성이떨어지기때문에다른방법을적용하기가불가능한경우에만사용하여야한다. 접촉평판및슬라이드는일반적으로평평하거나적어도규칙적인면에놓일때만유용하다 용리액, 희석제및수송배지 생균수를추정시, 제품에서미생물을분리해내기위하여용리액을사용할수있다. 수송배지는산출을위해분리된미생물을이송할때사용할수있으며, 희석제는계수가 가능한미생물을포함하고있는혼탁액을얻기위하여사용할수있다. 용리액과희석제의특성은사용하는방법의전체적인효율에영향을미칠수있다. 희석제와용리액을선택할때에는그의조성 ( 예를들면구성물질, 농도, 오스몰농도 (osmolarity), 산도 ) 을고려하여야한다. 조성은미생물의증식이나불활성화가발생하지 않는것이어야한다. 고체표면에서미생물을분리하기위하여액체를사용할때에는계면활성제의혼합을 고려할수있다. 공통적으로사용하는용리액과희석제에는표1에수록된것들이있다. [ 표 1] 용리액과희석제의보기 용액 농도 용도 물 물표본의희석. 계수전용해성재료에대한등장액의준비 링거액 1/4 강도 일반 펩톤액 0.1~1.0% 일반 완충펩톤수 0.067M 인산 0.43% 염화나트륨 0.1% 펩톤 일반 인산염완충 0.02M 인산염식염수 0.9% 염화나트륨 일반

177 티오황산링거액 1/4 강도 잔존염소의중화 염화나트륨 0.25~0.9% 일반 주 : 본목록은전체가아님. 폴리소르베이트 80과같은계면활성제를용리액이나희석제에첨가할수있다. 특정한용도에따라서농도 0.01~0.1% 를일반적으로사용한다. 거품이일수있기때문에, 농도는특정처리에알맞도록주의깊게선택하여야한다 배양지로의이전 일반처리를거치는동안에용리액에는미생물의혼탁액이생성될수있는데, 이는아래의 ~ 에서기술하고있는방법중하나를사용하여활성미생물의존재를검사함으로써알수있다. 배양지로이전하기전에추가처리가필요할수도있는데, 이는미생물의응집을붕괴시켜변화를줄이기위한것이다. 어떤경우에는시험하고있는시료에서미생물을분리하기위하여사용하는방법을가지고도그러한응집을파괴시킬수있으나, 어떤경우에는추가처리가필요할수도있다. 만일살균물질이나미생물발육억제제가용리액에존재하면이것들은효과가없어질때까지희석제로희석시키거나필터를통하여제거하거나화학적으로불활성화시킬수있다. 그러므로살균제나미생물발육억제제가존재하면산출방법을선택하는데영향을줄수있다. 군체계수를사용하는산출방법을채택할때에는배양을통하여생성된군체의수에제한을둘것을고려하여야한다. 이제한은변경이가능하고각활성미생물이자신의주변미생물에의하여나쁜영향을받지않고자신을스스로눈으로식별할수있는군체로나타낼수있는그러한것이어야한다. 추가로섬유소가존재하면불연속적인군체의형성에방해가되어산출이어려워진다 막필터링일반적으로막필터링시에는필터링을한후에가시적인군체의형성을위하여필터를적절한배양지에놓아배양을하게되는데, 이는오염을확인하는효과적인방법이다. 적절한기공의크기를가지고있는막필터는자신을통과하는용리액으로부터미생물을분리해낼수있는능력이있다. 일반적으로기공의크기가 0.45μm인필터를사용하여군체형성을가능하게한다. 배양을위하여막필터를해면의표면이나

178 중성배양액으로적신흡수패드위에놓을수있다. 막필터의표면에형성된군체는추가적인식별을위하여계수하여따로격리할수있다. 막여과는특히미생물의농도가낮을경우에유용하다. 미생물을용리액에서분리하여배양하기이전에막상에서세척할수있기때문에여과는액상추출물질이미생물을포함하고있다는의심이생길때유용하다. 그러나어떤형태의막은미생물의성장을방해하는물질을흡수하거나방출할수있기때문에미생물의산출에적합한막필터만을사용하도록하는것이중요하다. 막필터와용리액은서로사용에적합하여야한다. 보통진공또는상황에따라서는압력원이필요하다. 막필터를왜곡시키거나파손할수있는과도한역압이발생하지않도록주의를하여야한다. 섬유잔존물을포함하고있는용리액을막필터로여과하는일은막필터가막힐수있기때문에어렵다 주입평판법주입평판기술에서는현탁액의별도분취량을용융한천과함께최고온도 45 C 이하의온도에서혼합한후에예를들면페트리접시와같은평판상에서굳게놓아둔다. 이후에주입평판을배양하여군체를계수한다. 주입평판법은용리액에서미생물을분리하지는않는다. 만일살균제나미생물발육억제제가존재하면이와관련하여 에요약되어있는고려도하여야한다 살포평판법살포평판법에서는살포기를사용하여현탁액의별도분취량을고형배양지의표면에살포할수있다. 배양지의표면에살포된현탁액의분취량은이산군체가자라날수있도록흡수되어야한다. 흡수의필요성에따라서하나의평판에서처리될수있는분취량의부피가결정된다. 만일살균제나미생물발육억제제가존재하면이와관련하여 에서요약하고있는고려도하여야한다 계열희석액을위한최확수 (MPN) 법충분한양의용리액이주어져있으면계열희석액을중성배양지에주입하여주입된배양지의조각이후속배양에서가시적인군체를형성하지못하게할수있다. 가시적인배양을나타내는희석제의수를통계적으로평가함으로써원래의미생물의숫자를예측할수가있다. 예를들면, 드망 1) 표는적절한통계적인가정을사용하여만들어져있기때문에, 미생물의최확수를직접적으로예측할수있다. 1) 드망 (DeMan J.C.)(1983) 수정 MPN 표, European J. Appl. Microbiol, 17, 301~305

179 최확수법은수행은용이한반면에적용할수있는배양가능성의범위가제한되어있어서, 방법이가지고있는통계학적인기초에의하여판단하여보건데, 본방법은정확한결정의목적으로사용하기보다는개괄적인평가의목적으로서사용하기에더적합하다. 만일살균제나미생물발육억제제가존재하면이와관련하여 에요약하고있는고려도하여야한다 나사선판법자동기기를사용하면, 미생물현탁액의분취량을고형배양지에살포할수가있다. 현탁액은배양판의중심에서부터주변으로나아감에따라서점증하는비율로살포한다. 그러나나사선트랙에서는현탁액은배양판의중심에서부터주변으로나아감에따라서오히려감소하는비율로살포된다. 적절한배양이이루어진후에는특수계수격자를사용하여원래의현탁액에서미생물을계수하게되는데, 판전체계수나부분계수나어느하나를계산의기초로삼는다. 만일살균제나미생물발육억제제가존재하면이와관련하여 에요약하고있는고려도하여야한다. 나사선판법은기존의계열희석액및표면살포평판법을사용하는방법들과매우조화를잘이루는재현가능한결과를얻기위하여사용되기시작하였다. 기구의설계와모세관사용및작은용적덕분으로나나선판법은우선적으로매우균일하고재료의응집이없는현탁액주입을할수있게한다 고형시료에대한최확수 (MPN) 법최확수법은소형이산시료에대하여서도적용할수있는데, 이때는시료의생균수가충분히작고배양지에직접투입된시료의비율로판단하건데배양의수단으로는성장을일으키지못할정도로미미한생균수가살포되어있느냐에따른다. 결과는 에서기술하고있는바에따라서평가한다. 어떤제품에대해서는이방법이하나이상의시료를각배양지의분취량에주입하기에적절할수있다. 만일살균제나미생물발육억제제가존재하면이와관련하여 에요약하고있는고려도하여야한다 기타미생물검출방법생균수의추산을위하여군체계수외의방법도사용할수있으며, 이에는임피던스법 (impediometry) 이나형광법 (epifluorescence) 과같은신진대사활동의측정법이포함된다. 그러한방법들은 5.2.6에서정의하는방법들이가시적미생물의숫자와관련되는의미를가지기때문에 간접적 이라는용어를붙이는데, 그들은군체계수에대하여교정을

180 하여야만한다. 이러한기법에존재하는하나의중요한제한점은표본의용리액에현탁될필요가있는미생물의숫자가비교적높다는것이다. 일반적으로검출된하한선의숫자가 100 cfu(colony-forming unit) 를초과한다. 5.3 배지및배양조건의선택배지및배양조건을선택할때에는다음과같은사항을고려하여야한다. a) 단하나의배지-배양조건의조합을가지고모든배양이가능한것은절대아니라는점이다. 그러나어떤조합으로는다른것에비하여더욱대표성을지니는결과를얻을수도있다. b) 확인을실시하는데는일상적으로사용하는방법들에비하여더욱광범위한배지배양조건의조합이필요할수있다. c) 선택적인배지에대하여직접평판법을사용하면생리학적으로스트레스를받았거나손상된미생물의성장을허용하지않을수있다. d) 배양조건의선택은시험할제품의성격에대한이해를바탕으로이루어져야한다. 마찬가지로미생물오염원과부딪치게될미생물의특성도이해하여야한다. 배지와배양조건의예는표2에수록되어있다 ( 표4.3도참조하라 ). 이스트와곰팡이는추가적으로 3일에서 7일까지표2 에인용되어있는저온에서적절한배양지의호기성박테리아판에재배양을함으로써배양할수있다. 그러나이러한기법에는조심스런평가가있어야한다. 모든비선택적혐기성배양법으로도임의의혐기성미생물의성장이가능하다는점에주목하여야한다. [ 표 2 ] 배양지및배양조건의예 1) 미생물종류고형배양지액상배양지배양조건 2) 비선택적혐기성박테리아 이스트및곰팡이 트립톤소야한천 ( 콩카세인소화한천 ) 중성한천혈액한천베이스글루코오스트립톤한천 사보로오드덱스트로스한천맥아추출한천벵골장미약제클로람페니콜한천트립톤소야한천 ( 소야카세인다이제스트한천 ) 트립톤소야액체배지 ( 콩카세인소화액체배지 ) 중성액체배지 사보로오드덱스트로스액체배지트립톤소야액체배지 ( 콩카세인소화액체배지 ) 30 C~35 C 에서 2~5 일간 20 C~25 C 에서 5~7 일간

181 호기성박테리아 강화방추형한천 3) 쉐들러한천 3) 사전감수혈액한천 3) 까다로운호기한천 3) 윌켄 - 샬그린한천 3) 로버트슨의조리밀액상배지액체티오글리코레이트액상배지 30 C~35 C 에서 3~5 일간 1) 본목록이전부는아니다. 2) 수록된배양조건은수록된미생물의배양에통상적으로사용되는조건을나타낸다. 3) 호기성환경에서배양된 6. 생균수기술의확인 6.1 일반사항생균수의추정방법확인은궁극적으로제품에존재하는미생물의통찰로유도된다. 향후에도생균수를신뢰성있게만들기위하여 EN 에서는모든사용기술을확인할것과발현효율은결정되어있을것이요구된다. 6.2 미생물의분리를위한기술의확인 접근의료기기로부터의미생물분리효율을확인하는데는근본적으로두가지의접근법이있다. a) 표본제품의반복적인처리 b) 미생물의알려진수준을이용한제품접종 이두접근법중첫번째것은자연적으로발생한생물학적인오염을이용한다는이점이있지만, 상대적으로높은초기생균수가있어야한다. 그러한시스템의사용에는자연상태에서도이방법을적용할수있느냐라는의문이생겨난다. 그러나이접근법은낮은수준의오염을나타내는제품에는사용이적합하다 반복처리법본방법의근저에있는원리는발현된미생물의누적숫자가급격하게증가하는경우가없을때까지생균수추정법을반복하여실행하여야한다는것이다. 각반복을행한이후에용리액은제품이나제품의일부에서전량수거하여추산하여야한다. 연속적인발현으로누적된결과는서로비교한다. 그러나이방법은정밀하여야할필요까지는없다는점에주목한다. 발현된미생물의숫자와제품에존재하는실숫자와의관계는언제나증명될수있는것은아니다.

182 6.2.3 제품접종방법미생물발현의효율을높이기위하여알려진숫자의미생물을제품에접종함으로써인위적인생균수를만들수가있다. 미생물은배양이가능한세포이거나포자여도되지만가장흔한접근법은호기성박테리아포자를이용하는것이다. 배양이가능한세포를사용하는방법은건조상태에서수시로발생하는생명력의상실로인하여서실제적으로는사용이어렵다. 본확인연구에사용하는미생물은자연에서발견되는생균수를반영하도록선택할수있다. 선택된생균수에는다음과같은사항이포함될수있다. a) 곰팡이 b) 중온성배양가능한미생물 ( 그람양성및 / 또는그람음성 ) c) 포자형성그람양성균의포자 확인연구를위한대표적인혐기성포자형성체의사용은중요한실무적어려움을나타낼수있다. 생균측정은접종시점에서확인하여야한다. 접종이건조해지기를기다린후만일제품에적절하다면미생물을특정제품에서분리하기위하여선택한방법을사용한다. 초기접종에대한발현된미생물의비율은특정방법및제품에대한발현효율이된다. 미생물접종에는외피형성, 현탁액의부착, 응집및접종수준의변화와같은한계가있으며, 제품에접종을할때에는이러한한계를고려하여야한다. 흡수재료로만들어진제품에대한접종은선택된미생물의현탁액에잠기게함으로써이루어진다. 이러한절차는제품상에균일한미생물의분포를이루게할수있다 용리액용리액은제품에서분리한미생물의복제를가능하게도방해하기도한다. 용리액의효율을설정하기위하여알고있는낮은수의미생물을제품위에접종하여최악의취급시간을대표하는시간동안용리액에놓아둔다. 그후에생균수추정방법을사용하여가능한증진효과나억제효과를증명할수있어야한다 물리력물리력을사용하여제품에서미생물을분리할수있다 (5.2.4를참조하라 ). 생균수추정에대한이러한힘의효과는평가가가능하여야한다. 알고있는낮은수 ( 약 100cfu) 는사용되는물리력에노출되어있어야한다. 미생물을추산함으로써물리력의효과를측정할수있다. 그러나제품에서분리한미생물의생존에대하여용리액이미칠수있는효과를고려하여야한다 (6.2.4를참조하라 ).

183 6.3 추산방법의확인 추산방법의확인에는다음사항이고려되어야한다. a) 해당미생물 b) 기대오염미생물수 ( 이에는농축이나희석에대한필요와같은고려가필요하다 ) c) 숫자를추산하기위하여생리활동을사용할수있는가능성 생균수추정의타당성은대부분다음사항에따라서달라진다. a) 선택된배지가배양을지원할능력 ( 생균수를이루는미생물의발현을확실하게하는능력 ) b) 선택한온도와배양시간이선택배지에서배양을지원할능력 7. 기술의사용 7.1 일반사항멸균과정에서처리의수준을결정하기위하여생균수를추정할때에정확한추정값을얻는다는것은대단히중요하다. 더구나통상적으로제조과정을통제하는데있어서멸균절차의확인에영향을주는수준에도달하기이전에변화를검출하기위하여정밀한생균수추정방법을채택하는것도중요하다. 설정된멸균절차가타당한가를결정하기위하여생균수에관한일반적인지식이필요할때에현실적으로가능한정도의정밀성과정확성을지니는추정치를얻는것은중요하다. 초기확인단계에서생성된생균수추정치에따라서변화를평가하는기본값이주어지며, 이러한추정치는예상밖의변화를검출하거나제조절차나환경의변화효과를결정하는기준이된다. 절차통제한계의결정과경향분석은생균수의변화를검출하는민감한방법일수있다. 7.2 절차감시를위한제한설정절차감시에서채택하는생균수추정을위한제한을선택할때에는기록되어온데이터에기초하여이루어진다. 데이터는예를들면정상분포, 포아송분포, 이항분포와같은인정되어있는수학적분포에적합한지를알기위하여분석하여야한다. 숙련된통계학자의지도를받아데이터를변환하여 ( 예를들면, 로그함수, 근또는멱을취함으로써 ) 인정되어있는수학적인분포에적합하게만들수있다. 만일그러한시도가성공적이면, 추정에대한신뢰도제한값을계산해낼수있다. 그렇지만수학적분포함수로변환이적절하지못하게이루어지는경우에는타당성을입증할수없는표준적합도를만들어낼수도있다.

184 인정되어있는수학적분포에적합한표준적합도가존재하지않는경우, 가장손쉽고때로는가장적절한제한값설정방법은기록되어있는데이터를검사하여그아래로계수의 95%( 또는 90% 또는 99% 어떤것이던선택한수준에따름 ) 가포함되어있는수준을찾아내는것이다. 채택한제한의주기적검토는 EN 에의하여요구되는데, 본기준에따라서수행될수있다. 7.3 절차감시를위한경향분석경향분석의목적은비록추정이설정된제한내에들기는하지만절차변경이발생했다는사실에대한증거를찾는데있다. 분석은통상적인추정의무작위분포로부터의편차에대한데이터를검사함으로써이루어진다. 통계적절차통제 2), 예를들면 CUSUM 3)4)5)6) ( 누적합 ) 분석법을적용할수있다. 검출에서벗어난절차의성격은우발편차나알려진주기적변동, 예를들면, 계절적영향으로가려진계수 ( 計數 ) 시의점증상향경향이다. 적절한경우이동평균을검사하는것도가치있는일이다. 대부분일정한기간동안미생물학적인데이터는만족스런수준을유지하다가순간적으로명백한 스파이크 를보인다. 이러한스파이크가발생하는빈도를감시하여이빈도가변하는가를관찰하고그렇게함으로써검사를보증한다. 7.4 절차감시를위한표집주기새로운제품의생산초기나새로운생산절차나장비의도입초기에는절차의통제에관한신뢰를높이기위하여상대적으로높은빈도로생균수추정을수행하는것이일반적이다. 일단신뢰수준에도달하면빈도를감소시켜일상적인감시절차에따른다. 빈도는시간이지남에따라, 예를들면, 계절적변화에따라서나타나는생균수의변화를검출할수있도록선택하여야한다. 2) 몰오웬, SPC 및지속적개선, IFC Publication, ) 루카스, 제임스 M., V-Mask 통제구조의설계및사용, 품질기술저널 권 8 1 호, 1976 년 1 월 4) 존슨, R.A 및브래드쇼, M., CUSUM 시험의수행에대한계열상관의효과, Techno Metrics', 권 16, 103~~112 쪽, ) 골드스미스, R.A 및휘트필드, H., 누적차트품질관리구조에서의평균런길이, Techno Metrics', 권 3, 쪽, ) 페이지, E.S., 누적합차트, Techno Metrics', 권 3 1~9 쪽, 1961

185 부록 A ( 정보제공용 ) 참고문헌 (Biobliography) ISO EN 품질경영시스템 - 의료기기품질경영시스템 실험실의운영에관한일반기준

186 의료기기멸균 - 제품에있는미생물개체수의계산 (Estimation of the population of micro-organisms on product) 제 3 부. 미생물학적기법의밸리데이션방법에대한가이드 (EN ) (Guide to the methods for validation of microbiological techniques) 본규격은일련의표준으로구성되어있으며다음내용을포함한다. EN 1174 의료기기멸균 - 제품에있는미생물의개체수의계산제 1 부 : 요구사항제 2 부 : 지침 제 3 부 : 미생물학적기법의밸리데이션방법에대한가이드 - 1 -

187 서문 EN 1174의이부분은제품의생균수추정기술의밸리데이션에사용될수있는접근방식을설명한다. 이러한일반적접근법들의목적은 EN 의요구사항실행에관한지침을제공하는데있다. 여기서약술된이외의접근법도사용될수있다. 이러한접근법의정확한응용에는적절히훈련받고자격을잦춘이의판단이요구되며제품의생균수중에서특정오염물질추적이이루어지는제품구성및상황을고려하는것이중요하다. 1. 범위 EN 1174의이부분은제품의생균수추정기술을밸리데이션할때취할수있는접근법들을설명함으로써지침을제시한다. 이지침은완전한게아니며주목해야할중요방법론적인측면을조명하는데있다. 이문서는정보제공을위한참조용이며특정요구사항을다루고있지않다. 2. 참고표준 이규격은날짜를표시하거나날짜표시없이다른간행물들의규정들을포함한다. 이러한참고표준은텍스트의적절한곳에서인용되며간행물들의목록은아래에나와있다. 날짜가표시된규격에관해서는이들간행물중어떤것이든이후의수정이나개정은수정이나개정에의해서그것들이규격에포함될경우에만이규격에적용된다. 날짜표시가없는규격에대해서는해당간행물의최신판이적용된다. EN :2006 의료기기멸균 - 제품에있는미생물개체수의계산제 1 부 : 요구사항 3. 정의 EN 1174 의이부분의목적을위해서는 EN : 2006 의정의가적용된다. 4. 제품의제균기술의밸리데이션주 : 이문서는 EN : 2006의 6.2에소개된제품의제균밸리데이션에관한두가지접근법을개관한다. 4.1에는반복적인처리법 (EN : 2006의 6.2.2를참조 ) 이설명되며 4.2에서는접종제품을사용한방식 (EN : 2006의 6.2.3을참조 ) 이설명된다

188 4.1 반복적처리를사용한확인 주 : 이접근법은공정의확인을위해제품에자연히발생하는생균수를이용한다. 소진회수 (exhaustive recovery) 라고도불린다 제품제균기술의밸리데이션공정을실시하기전에확인될기술은정의되고기록돼야한다. 주 : 밸리데이션작업이시작되면기술을수정하지않는게중요하다. 따라서이기술을정의하기위해서는확인될기술을인지하고최적화하기위한사전실험을하는게필요할수도있다 회수율이결정될많은제품또는그일부가선정돼야한다. 각제품은제품의미생물수를추정하기위해서는개별적으로, 정의된기술 (4.1.1을참조 ) 시험을받아야한다. 제품에대한평가를한다음에는미생물이추가로제거됐는지를입증하기위해이기술을동일제품에다시적용할수있다. 이기술을동일제품에적용하는과정은한정된경우에반복할수있다. 주 : 적용되는반복의정확한수는제품의성격, 제품의생균수를구성하는미생물과최초의오염수준을포함한많은요인들에좌우된다. 적용될반복의수를정하기위해사전실험 (4.1.1 참조 ) 이이용될수있다 일부제품들에서는반복적처리이후제품에남아있는생존력있는미생물의존재여부를입증하기위해다음조치가권고된다. (a) 제품표면에굳어지도록용해된회복배지를입히거나배양시형성되는미생물군체수를세기전명시된배양조건 (EN : 2006의 참조 ) 에노출된제품에회복배지를입히거나또는 (b) 제품을명시된배양조건에노출되고증식되는지조사하기위해액체회복배지에담근다. 주 : 만약, 액체배지에담가배양후, 제품들중소량이생존력있는미생물의존재를나타낼경우그결과는최확수법 (MPN법)(EN : 2006의 참조 ) 에따라계산될수있다. 하지만, 모든결과가증식을보여줄경우, MPN 법은적용될수없으며이밸리데이션방식은재고돼야한다 제균기술 (4.1.2 를참조 ) 의최초적용후의군체수는총군체수의분수로표현된다

189 주 : 총군체수의분수는개개제품에대해계산되며제균효율성을입증하기위해사용된다. EN 1174의 A.2.1은공정예를제공한다. 4.2 접종제품을사용한밸리데이션 제품제균기술밸리데이션공정을실시하기전에, 확인돼야할기술을정의하고기록해야한다. 주 : 일단확인작업이시작되면그기술은수정하지않는것이중요하다. 그러므로이기술을정의하기위해서는확인될기술을인식하고최적화하기위해사전실험을실시하는것이필요할수도있다 접종될제품의미생물현탁액이준비되고그생균수가결정돼야한다. 주 : 제품접종으로확인할때사용될미생물의선택은 EN :2006의 6.2.3에서다룬다. 중요한것은접종용으로선정된미생물들이건조상태에대한저항능력을지니고있어야하며, 따라서호기성박테리아포자가흔히사용된다. BACILLUS SUBTILIS VAR NIGER의포자가가용성이높으므로편리하게사용할수있다. EN 866-2에부합하도록제조된 BACILLUS SUBTILIS VAR NIGER의수용성현탁액 (aqueous suspension) 이적절할수있다 이현탁액 (suspension) 을적절히희석한것이준비되어야하고이희석액의생균수를결정해야한다. 주 : 적정한희석 (4.2.1을참조 ) 을입증하기위한사전실험이필요할수있다. 접종제의생균수는제품의자연적오염과동일한규모가되어야한다. 생균수가적은품목들에대해서는대략 100개의생존력있는미생물을제품에침전시킬수있는적당한농도의현탁액분량이요구된다 회수율결정을위한많은멸균제품또는그부속물이선정되어야한다. 각제품은미생물이포함된일정분량의현탁액으로접종되며 (4.2.3 참조 ), 특정제품에적절할경우, 층류 (LAF) 방식으로건조되도록한다. 주 1) 품목이에틸렌옥사이드로멸균되었을경우잔존물의영향을감소시키기위해서는이품목에공기를충분히공급해야한다. 제품에서추출된물질에억제효과가있을경우에는사전실험에서조사되어야한다 (4.2.1과 6항참조 ). 주 2) 현탁액은자연오염제거가가장어려운제품부분이포함되도록제품에살포되어야한다

190 4.2.5 정의된기술 (4.2.1 참조 ) 은제품에서제거되는접종미생물들의수를입증하는데사용된다 제균수는제품에접종된수의분수로표현된다. 주 1) 이분수는개개제품에대해계산될수있으며 (4.3.4 참조 ) 제균효율성을입증하는데사용된다. EN 1174의이부분 A.2.2에계산예가있다. 주 2) 직접접종과관련된생균수회수방식의밸리데이션에서도출되는결과는신중히고려되어야한다. 왜냐하면이방식은생균수를 100% 정확히모방하지않을수도있기때문이다. 5. 배양조건의평가주 : 생균수추정에사용되기위해선정된배양조건즉, 배지및배양조건은모든잠재오염물질을발견하는것으로예상할수없다. 따라서실제로는생균수가과소평가되는현상을피할수없다. 그럼에도, 사용될배양조건에대해결정해야만하며 EN : 2006의 6.2에서는선정된조건이기술의밸리데이션시평가되어야함을규정하고있다. EN 1174의이부분에관한이조항은선정의적정성을평가하는데사용될수있는접근법을설명한다. 배양조건의평가에관한한가지접근법은제조과정, 환경및소재에관한지식에기초하여배양조건들에대한제안을합리적으로선정한다음이러한배양조건하에열거된미생물들을배지및배양조건의또다른결합에의해발견되는미생물들과비교하는것으로구성된다. 이접근법이낮은비율의생균수가열거되고있음을나타낼경우, 제안된배양조건은얻어진측정치를최적화하기위해서재고되어야한다. 이접근법의예는 A.3에나와있다. 5.1 배양조건을확인하는데사용되는기술의밸리데이션공정을시작하기전에확인될조건이정의되고기록된다. 주 : 일단확인작업이시작되면그기술은수정하지않는것이중요하다. 그러므로이기술을정의하기위해서는확인될기술을인식하고최적화하기위해사전실험을실시하는것이필요할수도있다. 5.2 다수의제품이선정되며각제품은생균수를제거하는정의된기술 (5.1을참조 ) 시험을실시해야하며생균수를추정하는데는통상적으로사용될배양조건이이용된다

191 주 : 제품에사용된제조과정과존재할것으로예상되는미생물과같은일련의요인들을고려한후에는추가적인배지및배양조건범위의선정이이루어진다. 이같은평가작업을위한선정된배양조건범위는선정된이유와함께기록돼야한다. 고려해야할배지및배양조건에는 EN : 2006의도표 2의명단에나와있는것들이포함된다 시간과 5일과같은정의된배양기간이후에는개체군이측정된다. 이측정치로부터최대회수가능미생물수가결정될수있다. 주 : 이러한결정을할때는한가지유형이상의배지에서의미생물증식현상을고려해야한다. 하나이상의배지상에서동일한미생물을중복측정하지않도록조심해야한다. 5.4 밸리데이션중의배양조건을사용하여발견되는미생물의수는발견가능한미생물의최대수와비교한다. 6. 생균수추정에부정적영향을미치는물질의배출조사주 : 스크리닝은제품에서현탁용액으로배출될수있는물질들이갖고있는잠재적으로취약한미생물에대한영향을조사하는게목적이다. 이는 EN 의 5.2를따르는기술인지를평가하는데사용될수있는접근법의한예이다. 이밖에 EN : 2006의 5.2.6을참조해야한다. 6.1 멸균된제품을선정하고각제품에통상적으로사용될제균기술을사용하도록해야한다. 이제균기술이용리제 ( 溶離劑 ) 를사용할경우, 6.2의절차를따를수있는반면, 제품이배지로직접도입될경우에는 6.3을따르는것이더적절할수있다. 6.2 제균기술이용리제 (EN : 2006의 참조 ) 를사용할경우, 한정된수의잠재적으로취약한미생물이 6.1로부터용리제로도입된다. 사용되는미생물수는대략 100개가되어야한다. 주 : 유럽약전 ( 藥典 ) 에설명되어있는박테리아증식억제시험이사용가능한미생물에대해서상술하고있으며아니면그대안으로 ( 그람음성균인슈도모나스플루어레선스 ) Pseudomonas fluorescens가적합할수있다. 이에따른현탁액은생균수추정중에허용되는최대시간과최소한동등한시간동안유지되며생존가능한미생물의숫자가입증된다

192 6.3 제품이회복배지로직접도입되어야할경우 ( 예를들어, MPN 추산에서처럼 ; EN : 2006의 를참조 ), 유럽약전의부록 V2.1에설명된박테리아증식억제시험이이용될수있다. 이실험에서, 제품은배지로도입되고한정된기간배양된다. 적은수의미생물 ( 위의 6.2 참조 ) 이그때배지로도입되고배양은계속된다. 한정된기간이후, 그배양기에가시적증식이있었는지조사된다 에서접종된미생물수와회수된수가상당히다를경우나또는 6.3에서미생물의증식이발견되지않을경우, 이생균수추정기술은재고돼야한다. 억제성물질을제거하기위해중화또는여과단계가필요할수도있다.(EN : 2006의 과 를참조 )

193 부록 A ( 정보제공용 ) 보정계수계산사례 (Worked examples to illustrate the calculation of correction factors) A.1 서문 보정계수계산을설명하기위한예들을제시된다. 인용된값은밸리데이션작업을수행할때반드시얻게되는값을나타내는데사용되어서는안된다. A.2 제균기술의밸리데이션 A.2.1 반복적처리 A 이예에서는반복적처리에의한밸리데이션을위한일련의이상적데이터가도표 A.1에나타나있다. 이데이터들은하나의의료기기에대한 5개의복제배양을나타낸다. [ 표 A.1] 의료기기의복제배양을위한반복적처리에서결정된집락수 (Colony Count/CC) 처리 복제배양 평균 CC 한천피복법 1) 총집락수 ) 이이상적인상황에서한천피복이수행되었고계산에포함되었음. 어떤의료기기들은특성상 한천피복을배제할수도있음 (EN : 2006의 를참조 ). A 표 A.1의자료에서부터제균율은다음과같이계산될수있다. 첫처리 총 제균 (%) 평균회수 =81.8%, 범위 =74% 에서 90% - 8 -

194 A 평균제균율을이용하여제균효율성을위한보정계수는다음과같다. =1.22 주 : 일부응용에서는최악의경우를반영하기위해제균율범위의최저값을이용할수있다. A.2.2 제품접종 A 확인을위해, 사전실험결과생균수가매우적은것으로나타났기때문에제품접종방식이선정되었다. A Bacillus subtilis var niger의수성현탁액이준비되었고현탁액속의생균수가최적배양조건을이용하여결정되었다. A 현탁액의희석은분할검액 0.1밀리리터에 100개의포자가들어있도록준비되었다. 의료기기의일부가이희석현탁액의 0.1밀리리터로접종되었고층류 (LAF) 방식건조가허용되었다. A 접종된제품들에는선정된제균기술을적용하였고 Bacillus subtilis 포자들의평균수는 35였으며범위는 25-40이었다. A 제균효율성에대한보정계수는따라서 =2.9 이었다. A.2.3 생균수추정치의계산 생균수추정치는멸균전수치를 A 또는 A.2.2.5의교정계수로곱하면얻을수있다. A.3 회복조건 A.3.1 이예에서는 Tryptone soya agar의사용이일상적생균수추정치를위해선택되었다. 몇몇제품들에개별적으로제균기술을적용하였으며그결과용리제는 7개의분할검액에혼합되고분리되었으며각분할검액은별개의멤브레인필터를통해여과되었다. 각필터는 7개의사전선정된회복배지중하나의표면에부착되어배양되었다. 한정된시간이지난후멤브레인에발생한집락의수를세었다. 생성된데이터는표 A.2에나타나있다

195 주 : 이런유형의조사에사용되는배지및배양은제품제조에사용된조건과존재할것으로예상될수있는오염물질에대한지식에기초하여신중히선정돼야한다. 표 A.2에주어진예들은설명목적만을위한것이고어떤경우에는한개배양조건이상을사용하는것이적절할수도있다. 더욱이, 이조사는배치 (batch) 간의편차를조사하기위해한종류의의료기기의각기다른배치에반복될수있다. A.3.2 조건 (1) 을이용하여분리된 3개의집락유형중각각은확인되고있는배양조건들에복제평판배양을이용하여계대배양되었다 ( 조건 (7)). 이는조건 (2) 에서 (6) 까지에반복되었으며따라서모든집락유형들은확인되고있는배양조건들에서계대배양되었다. [ 표 A.2 ] 상이한사전선정배양조건하배양후결정된집락수 (CC) 조건번호배지배양조건 ( 섭씨 ) 필터당수 트립톤소야한천 (Tryptone soya agar) 사브로우드덱스트로즈한천 (Sabouraud dextrose agar) 플레이트카운트한천 (Plate count agar) 맥아추출한천 (Malt extract agar) 까다로운혐기성한천 (Fastidious anaerobe agar) 효모추출한천 (Yeast extract agar) 트립톤소야한천 ( 제안된일상적조건 ) 집락유형의수 35 도에서 37 도,3 일, 호기성 도에서 25 도,5 일, 호기성 도에서 30 도, 5 일, 호기성 20 도에서 25 도, 5 일, 호기성 28 도에서 30 도, 5 일, 혐기성 20 도에서 25 도, 5 일, 호기성 28 도에서 32 도, 5 일, 호기성 A.3.3 배양후조건 (5) 에서한집락그리고조건 (6) 에서두집락이밸리데이션중인배양조건 ( 조건 (7)) 을사용할때가시적인집락을형성하지못했다. A.3.4 조건 (5) 에서배양된 5개집락중에서 3개집락은밸리데이션중의조건에서자라지않은유형의것이었다. 이와유사하게, 조건 (6) 에서는밸리데이션중의조건에서자라지않은유형의 10개집락이있었다. 이는제안된배양조건이일상적인사용에적합하다는것을시사한다

196 부록 B ( 정보제공용 ) 참고문헌 (Bibliography) EN EN : 멸균제시험을위한생물학적시스템 - 제 2부 : 에틸렌옥사이드멸균제에사용되는특정시스템 의료기기멸균 - 제품에있는미생물개체수의계산 (2006)- 제 2 부 : 가이던스 유럽약전 (PhEur), 제 2 판, 부록 V.2.1, Maisonneuve SA, 57 St Ruffino, 프랑스,

197 의료기기멸균-습열멸균밸리데이션및일상관리 (EN 554) (Sterilization of medical devices - Validation and routine control of sterilization by moist heat) 서문 이규격은 3가지주요멸균공정및관리과정과관련된일련의규격중하나로간주되고있으며, 그세부내용은다음과같다. EN 550 의료기기의멸균 - 산화에틸렌멸균확인및일상관리 EN 552 의료기기의멸균 - 조사멸균확인및일상관리 EN 554 의료기기의멸균 - 습열에의한멸균확인및일상관리 EN 556 의료기기의멸균 - 의료기기에대한 ' 멸균 ' 라벨부착기준 - 1 -

198 서문 멸균제품은생존가능미생물이제거된품목이다. 의료기기의규격에따르면, 멸균제품의공급시, 각종오염원에서비롯되는의료기기의우발적인미생물학적오염을실용적인모든수단으로최소화시켜야한다. 더욱이의료기기의품질시스템요건에따라규격제조조건하에서생산되는제품조차멸균전에비록그수가적을지라도미생물을포함하고있을수있다. 그러한제품은비멸균상태이다. 멸균처리의목적은미생물학적오염물질을비활성화시킴으로써비멸균제품을멸균제품이되도록하는데있다. 의료기기의멸균처리에사용되는물리 / 화학약품으로미생물의순수배양을비활성화시킬경우에종종기하급수적인관계에가까워진다. 결국, 이것은적용된처리의범위와상관없이미생물이생존할수있다는한정된확률이항상존재하는것을의미한다. 일정한처리의경우, 생존확률은미생물의수및저항과, 처리중해당미생물이존재하는환경에의해결정된다. 그것이사실이라면, 멸균처리대상품목의집단에서어느하나의품목도멸균성이보장될수없으며, 품목중처리된집단의멸균성은해당집단내비멸균품목의존재확률측면에서정의되어야한다. 이확률에의해얻은값은다른곳에명시된다 (EN 556 참조 ). 그러나본규격에명시된원칙은해당확률과상관없이적용가능하다. 의료기기의설계 / 개발, 생산, 설치및서비스제공을위한품질시스템의요건은 ISO 13485에제시된다. 품질시스템규격인 ISO 13485는, 의료기기의제조에사용된어떤공정의결과가뒤이은검사및시험에의해완전히검증될수없는경우, 그공정을 특수공정 으로지정한다. 공정의결과가뒤이은검사및시험에의해검증될수없기때문에멸균은일종의특수공정의예로들수있다. 이런이유로, 생산전에멸균공정에대한밸리데이션그리고공정의수행에대한정기적모니터링 ( 감시 ) 및장비의적정한유지보수가필수적이다. 밸리데이션하고정확히관리되는멸균과정을거치는것만이제품의멸균상태를보장하고따라서제품의사용목적에적합할수있음을보장하는유일한요인은아니라는것을인식하는것이중요하다. 이외에도유입되는원자재와부품들, 이후저장상태에서의미생물학적상태를포함한다수의요인들에유의해야하며그제품이생산되고조립되고포장되는환경을관리하는데도주의를기울여야한다. 본규격의목적은의료기기를멸균하는자에의해수행되는습열멸균공정및절차에대한밸리데이션및정기적인감시의표준화에있다. 멸균절차의밸리데이션은멸균기가해당스팩 ( 사양 ) 을준수하는것을전제로한다

199 본규격은습열에의한멸균의밸리데이션및정기적감시의요구사항을다루고있다. 본규격의적용에대한지침에대해서는부록 A( 정보 ) 를참조한다. 주 : 이들요건은본규격을이행하기위해서반드시준수해야하는점에서본규격의의무사항에해당된다. 해당요건의준수를위해적합한것으로인정되는방법을포함하는부록 A에제시된지침은의무사항은아니며, 심사원의체크리스트에포함되지않는다

200 1. 범위 1.1 본규격은습열을이용한의료기기멸균처리공정의개발, 밸리데이션, 공정관리및감시의요구사항을규정한다. 1.2 이방법은제품을멸균상태로만드는물리적인요소에대한감시에기초하며, 밸리데이션하기전에멸균기및멸균장치가해당사양에부합되는것을전제로한다. 주 : 멸균기사양은곧준비될예정이다. 1.3 본규격에서는제조의모든단계를관리하기위한품질보증시스템을설명하지않는다. 주 : 멸균공정을포함한제조의모든단계를관리하는품질시스템을참조하라. 완전한품질시스템을갖추는것이이규격의요구사항은아니지만, 해당시스템의일정한요소가요구되며, 이들요건은본문에서적합한경우에규범적참조사항으로인용된다. 1.4 제한적인경우의특별한적용을제외하고, 이관행들은습열멸균측면에서가치가제한적이기때문에본규격은정기적인샘플시험 ( 무균시험 ) 이나바이오인디캐이터의이용을다루지않는다. 특별적용시, 해당적용은물리적매개변수의측정에부가되는것으로간주되어야한다. 2. 참고규격 본규격은날짜가표시되거나날짜가표시되지않은참조에의해다른간행물의규정을포함한다. 이참고규격은본문의적합한곳에서인용되며, 이후에간행물목록에기입된다. 날짜가표시된참조의경우, 수정또는개정에의해본규격에포함되는경우에한해, 이간행물의후속적인수정또는개정사항이본규격에적용된다. 날짜가표시되지않은참조의경우, 언급된간행물의최신판이적용된다. EN 556 멸균의료기기표시에대한요구사항 EN 제품에있는미생물의개체수의계산파트 1-요구사항 ISO 품질경영시스템-의료기기품질경영시스템 3. 용어정의 - 4 -

201 본규격의목적상, 다음용어정의가적용된다. 3.1 생균수 (bioburden) : 제품및포장상의생존가능미생물집단 3.2 바이오인디캐이터 : 1 차포장내에포함된접종보균자 3.3 챔버온도 : 멸균기챔버내의온도 3.4 시운전 (commissioning) 기기가해당사양에따라공급, 설치되었고또한운전지침 (operational instructions) 에따라운전할때사전에결정된한도내에서작동한다는증거를확보하고문서화하는것 3.5 평형시간 (equilibration time) 멸균기챔버내온도가멸균온도에도달한후적재품내모든포인트의온도가멸균온도에도달하기까지소요되는시간 3.6 유지시간 (holding time) 멸균기적재품내모든포인트의온도가멸균온도대역내에서유지되는기간주 : 유지시간은평형시간직후에이어진다. 유지시간의범위는멸균온도와관련이있다. 3.7 접종물질 (inoculated carrier) 특정미생물이지정된일정수만큼존재하는지지물 (supporting material) 의조각 3.8 설치자격부여 : 시운전참조 (3.4) 3.9 설치시험 : 사용장소에서멸균기의설치후수행된일련의검사및시험 3.10 의료기기 : ISO 의용어정의참조 3.11 습열 : 물에서액체또는압력수증기형태로추출된열 3.12 국가규격 - 5 -

202 국가의공식적인결정에따라, 해당국가내에서관련수량에대한모든표준값을 결정하기위한근거로인정된규격 주 : 한국가의국가규격은종종 1 차규격이라고한다 매개변수적출하 (parametric release) 샘플검사또는바이오인디캐이터결과에기초하기보다는물리적공정데이터에기초하여제품을 멸균 이라고선언하는것 3.14 PQ( 퍼포먼스검증 ) 시운전의경우처럼기기가공정의사양에따라운전될때만족스러운제품을생산한다는증거를확보하고문서화하는것 3.15 PQ 재검증 : PQ 검증기간중기록된데이터를확인하기위한절차 차규격 최고의도량형속성을갖춘것으로지정되거나널리인정된규격으로서, 그가치가기타규격에상관없이용인되는규격 3.17 제품적합성 (product compatibility) 제품에손상을미치지않고의도하는결과를얻을수있는멸균주기의능력 3.18 재시운전 (recommissioning) 멸균기가사양에따라작동하는지와시운전기간중확증된데이터가여전히유효한지를확인하기위한절차 3.19 적재기준 (reference load) 멸균대상제품의가장어려운조합을나타내는기준으로지정된적재 (Specified load made up to represent the most difficult combination of products to be sterilized.) 3.20 포화수증기 : 발생원액체의끓는점에상응하는온도에서의수증기 3.21 센서 : 측정대상변수에직접적용되는측정기기또는측정체인의요소 - 6 -

203 3.22 멸균 : 생존가능한미생물이없는의료기기의상태 (EN 556 참조 ) 3.23 멸균주기 : 멸균목적으로멸균기내에서수행되는자동반복운전단계 3.24 멸균온도 : 멸균온도대역의최소온도 (Minimum temperature of the sterilization temperature band.) 3.25 멸균온도대역 : 멸균온도및최대허용가능온도로표시되는온도의범위를가리킨다. 멸균온도대역은유지시간 (holding time) 중적재품전체에퍼져있을수있다. 주 : 이온도는일반적으로전체섭씨온도 (whole degrees celsius) 로표시된다 멸균적재품 : 동일멸균기챔버에서동시에멸균된제품 3.27 멸균기챔버 : 멸균기적재품을받아들이는멸균기의부분 3.28 멸균기적재품 : 동일멸균기챔버에서동시에멸균될제품 3.29 밸리데이션공정이사전에결정된사양을지속적으로준수하는것을보여주기위해요구되는데이터의획득, 기록및해석을위한문서화된절차주 : 습열멸균기의경우, 밸리데이션은시운전과퍼포먼스검증 (PQ) 으로구성되는전체프로그램으로간주된다. 4. 일반요건 멸균대상의료기기는생균수가지속적으로낮은상태로유지되는조건하에서제조된다 (EN 556 참조 ). ISO 13485에부합하는품질시스템을사용할경우, 이요건이충족된다. 본규격에명시된문서화된절차및지침은효과적으로제공및이행되어야한다. 문서화및기록은지정인원에의해검토및승인되어야한다 (4.1 참조 ). 4.1 인원 습열멸균기의설치및유지보수, 습열멸균기의밸리데이션및일상관리, 멸균제 - 7 -

204 품의출하에대한책임은 ISO 에명시된특정인원에게부여된다. 4.2 제품적합성 제품은멸균주기동안멸균기챔버에서발생되는환경변화에적합하도록설계되어야한다 포장의재료및절차는문서화양식에명시되어, 밸리데이션되어야한다. 4.3 제품보관멸균후및제품출하전, 제품보관및취급상태로인해제품의품질이훼손되어서는안된다. 4.4 기기 ( 멸균기 ) 설치, 서비스요건및설치시험을포함한멸균기명세가문서화되어야한다 멸균기사양에는멸균기챔버전체에걸쳐멸균조건이재생가능하게, 균일하게충족되어야하는요건이포함된다. 수증기의시간, 온도, 압력및포화정도의가변성이멸균주기에대해명시되어야한다. 이요건은다음각경우에충족되는것으로간주한다. a) 멸균주기전체에걸쳐멸균기챔버의모든부분의온도및압력이사전에결정된프로필을따름 b) 유지시간전체에걸쳐멸균기챔버내측정된온도가 1) 멸균온도 +3K를상한선으로하여소정의멸균온도대역내에해당됨 2) 1K를초과하여변동되지않음 3) 상호간에 2K를초과하여차이가없음. c) 멸균기챔버내에포화수증기환경이요구될때, 1) 의료기기상의수증기가멸균온도대역내의온도및수증기압력에상응하는온도에해당됨 2) 의료기기상에멸균기챔버중온도가가장높은부분의멸균온도의도달과온도가가장낮은부분의멸균온도의도달간에시간간격이 미만의멸균기챔버의경우에 15초를, 이보다큰멸균기챔버의경우에 30초를각기초과하지않는다 멸균기가해당명세를따르고있음을입증하기위해증거서류가제공되어야한다

205 4.4.4 멸균기가설치된장소의명세가문서화되어야한다 의료기기와접촉된환경의순도로인해제품의안전이손상되어서는안된다 멸균기와함께제공된문서는구매자가동의하는언어로작성되어야한다. 4.5 공정 유지시간중, 공정주기는멸균환경으로하여금재생가능하게, 의료기기상의멸균상태가요구되는모든표면상에, 멸균환경이존재하도록해야한다 멸균주기중에발생하는물리적조건으로인해의료기기또는그포장의퍼포먼스품질이훼손되어서는안된다. 4.6 계측 멸균주기의밸리데이션및일상관리에사용되는모든제어, 표시및기록기기의교정을위한효과적인시스템이수립, 문서화및유지보수되어야한다. 이시스템은 ISO 13485에따라야한다 시험기구의정확도는멸균기에적합한기기의정확도이상이어야하며, 멸균기의성능을판단하기위해요구되는측정의정확도를적어도제3 인자만큼초과해야한다 온도및압력센서는소정의정확도가확실히유지되도록선택, 설치및사용되어야한다 퍼포먼스검증 (PQ) 및재검증에사용되는온도센서의수가명시되어야한다. 사용된수가멸균기챔버와멸균기적재품내온도분배를위한퍼포먼스사양에따르고있음을입증하기에충분한것을보여주기위해증거서류가제공되어야한다 밸리데이션에사용되는온도측정시스템의교정은순차적시험의각프로그램의전후에멸균온도대역내의온도로확인되어야한다

206 4.6.6 일정한시한의측정은 ±1% 의정확도로제어되어야한다. 4.7 유지보수 예방유지보수가문서화된절차에따라계획및수행되어야한다. 계획된각유지보수작업의절차및실시주기가문서로명시되어야한다 멸균기는모든유지보수작업이성공적으로완료되어문서화될때까지의료기기의공정에사용되어서는안된다 유지보수기록은 ISO 에명시된바와같이유지되어야한다 유지보수계획, 유지보수절차및유지보수기록은지정된자에의해정기적으로검토되어야한다 (4.1 참조 ). 5. 밸리데이션 5.1. 일반요건 밸리데이션절차는문서화되어야한다 시운전, 퍼포먼스검증 (PQ), 재시운전및퍼포먼스재검증재부여는 ISO 13485에명시된바와같이이전문분야에경험이있는지정된자에게부여된다. 5.2 시운전 멸균기와멸균기설치장소가명세에부합되며, 제어, 표시및기록에사용되는기기의교정이소정의한도내에있음을시운전을통해입증한다 시운전중수행될시험및점검은상세히기록및문서화되어야한다. 5.3 퍼포먼스검증 (PQ) 퍼포먼스검증은시운전의종료후에수행된다. 밸리데이션된참조적재품이나이전에밸리데이션된제품, 포장또는적재패턴결합과의가치가동등함이입증된경우를제외하고, 퍼포먼스검증은새로운또는수정된제품, 포장, 적재패턴, 기기또는공정매개변수의도입에대해수행된다

207 5.3.2 퍼포먼스검증은지정된멸균기적재품전체에걸쳐소정의멸균조건의충족을입증한다 (EN 556 참조 ). 주 : 멸균대상표면에포화수증기환경이요구될때의료기기상에다음조건이충족되어야한다. a) 유지시간전체에걸쳐온도및압력이일정하게유지되거나사전에결정된프로필을따라야한다. b) 유지시간전체에걸쳐측정된온도는 1) 멸균온도 +3K를상한선으로하여소정의멸균온도대역내에해당되어야함 2) 1K를초과하여변동되지않아야함 3) 상호간에 2K를초과하여차이가없어야함. c) 평형시간은 미만의멸균기챔버의경우에 15초를, 이보다큰멸균기챔버의경우에 30초를각기초과해서는안된다. d) 수증기가멸균온도대역내의온도및수증기압력에상응하는온도에해당되어야함 지정멸균조건 : a) 특정공정을위해정해진시간 / 온도에기초함 ( 예 : 유럽약전 (European Pharmacopoeia) 에의해권고에따를경우, 최소유지시간 15분에대해 121 또는, 효능이입증될수있는경우에한해, 기타온도및기간의조합 ). b) 의료기기의생균수에대한지식과, 특정공정에대한생균수저항에대한지식에기초함방법 b) 가선택될경우마다, 1) 요구를충족시키는미생물학적서비스제공이존재함 2) 퍼포먼스검증중결정된물리적매개변수가각후속생산주기에대해신뢰성있게획득될수있도록보증함 3) 의료기기의샘플이공정에대한생균수의저항을결정하기위해사용된제조제품 2개이상의대표배치에서추출됨 4) 생균수의추정이 EN 에설명된바와같이성립되고, 제조제품 3개이상의대표배치에서무작위로추출된의료기기로부터결정되어야함 각멸균공정과각종멸균기적재품및, 공정이유효한적재패턴이명시및문서화되어야한다

208 5.3.5 각멸균주기동안, 멸균기챔버내의압력과멸균기챔버자유공간중온도가가장낮은부분의온도가지속적으로모니터링되고시험기구에의해기록되어야한다 (4.6.3 참조 ) 각종멸균기적재품또는참조적재품에대해용인될수있는주기변화의한도가명시및문서화되어야한다. 5.4 밸리데이션의확인 시운전, 퍼포먼스검증, 재시운전및퍼포먼스재검증에관한보고서가해당보고서의작성, 검토및수락책임자로지정된자에의해작성및서명되어야한다 퍼포먼스검증 (PQ) 에관한보고서에는멸균공정의명세가포함되거나참조로인용되어야한다. 해당명세에는다음사항이포함된다. a) 멸균기챔버내의적재유형및적재패턴에대한설명 b) 선택된주기 c) 멸균주기의모든중요부분의챔버온도, 챔버압력, 단계횟수및진공레벨 ( 적용가능한경우 ) 의값및공차 ( 예 : 각단계또는하위단계로부터의변화 ) d) 멸균전공기의제거를요하는의료기기의경우, 멸균기내부로의수증기침투의최소조건의충족여부를확인하기위해사용된방법 이들기록의유지및갱신에대한책임은지정된자에게부여된다. 이들기록에는보고서및문서를비롯하여참조도포함될수있다. 최종멸균주기후, 이들기록은 ISO 13485에명시된기간동안보관된다. 5.5 재시운전 재시운전은다음의경우에수행된다. a) 멸균기의수행에영향을미칠수있는기기에대해변경또는엔지니어링작업이실시되는경우 b) 정기적모니터링, 정기적검사및퍼포먼스재검증에대한기록의검토가밸리데이션기간중결정된데이터와용인할수없는편차가있는경우 시운전의반복요소의필요성및범위의결정에대한책임은이전문분야의 교육을이수한지정된자에게부여된다 (5.1.2 참조 )

209 5.5.3 각시험또는점검의경우, 재시운전에대해기록된데이터는시운전기간중 기록된데이터의한도내에해당되어야한다. 5.6 퍼포먼스재검증 퍼포먼스재검증은소정의간격으로, 퍼포먼스검증 (PQ) 보고서에명시된한도내에해당되지않는멸균기적재품에변경이가해질때마다, 실시되어야한다 시운전의반복부분의필요성및범위의결정에대한책임은이전문분야의 교육을이수한지정된자에게부여된다 (5.1.2 참조 ). 6. 공정제어및모니터링 6.1 일반요건 멸균기가생산목적으로사용되기전에모든교정, 유지보수및퍼포먼스검증 (PQ) 이지정된자에의해성공적으로완료, 문서화및승인되어야한다. 6.2 공정제어 멸균공정사양에따라정기적멸균이실시되어야한다 처리된품목과비처리된품목을구별하기위한시스템이사용되어야한다 멸균기의고장여부를확인하기위해멸균적재품이검사되어야한다 멸균기공정의효능또는포장의완전성이의심될때마다, 멸균적재품은비멸균상태로간주된다 각멸균적재에대해, 챔버온도, 챔버압력및시간의영구적인식별가능한기록이멸균기에적합한계측으로부터확보되어야한다. 6.3 정기적모니터링및검사 멸균주기의정기적모니터링에대한문서화된절차가제공되어야한다 밸리데이션된멸균주기의재생가능성을입증하기위해문서화된계획에따

210 라멸균기에대한정기적검사가실시되어야한다 사용될모든시험, 점검및재료가명시및문서화되어야한다 멸균공정에제품으로부터의공기제거가포함되는경우, 멸균기사용각예정일의시작시에수증기침투시험이실시되어야한다. 6.4 기록 제품이모든사양에따라멸균되었음을증명하기위한기록이 ISO 13485에명시된바와같이제출및보관되어야한다 각멸균적재품의경우, 발행문서는 a) 적재품을명시하거나적재품의명세에대한참조를포함한다. b) 정기적검사로부터의기록을포함한다. c) 멸균주기로부터의기록을포함한다. 7. 멸균후제품출하 7.1 멸균후제품의출하를위한시스템이설정및유지되어야한다. 이시스템은밸리데이션된멸균주기가소정의한도기간내에재생되었음을보증한다. 7.2 비준수제품은 ISO 에명시된바와같이처리한다

211 부록 A( 정보제공용 ) EN 554 의적용에관한안내 (guidance on the application of EN 554) A.1 서문 주 : 본안내는 EN 554 에부합됨을보여주기위한체크리스트의기능은없다. 본부록은소정의요건준수에적합한것으로인정되는방법을제시하고이에대해설명한다. 본안내는 EN 554의균일한이해및이행의확보를지원하기위한것이다. 본안내에제시되지않은방법도사용될수있지만, 이방법들은 EN 554의요건의준수에효과적인것으로입증될필요가있다. 본부록에제시된안내의목적은해당요건의이행을지원하는동시에 EN 554에대한이해를촉진하는데있다. 해당안내는심도있게제시되지는않았지만, 주의해야할중요사항을강조하기위해제시되었다. EN 554의요건을충족시키기위한방법의예를제시하는한편, 동일한목적을달성하는기타방법도동등하게용인될수있다는점을인정한다. 해당요건의충족방법에대한일반적인조언도제시하는한편, 해당요건중의료기기의멸균처리에익숙지않은사람들이간과하기쉬운측면에유의하고있다. 본부록의안내가특히적용되는본규격의조항은꺽쇠괄호로표시되어있다. A.2 일반요건 [4] A.2.1 인원 [4.1] 다양한레벨의인원에의해요구되는자격, 교육및경험의수준은수행중인활동에좌우된다. 품질보증의전체시스템의일환으로교육에관한일반안내는 ISO 13485에제시되어있다. 해당인원이특정자격을갖추고교육을이수해야하는분야는다음과같다. a) 멸균기명세 b) 공정설계 c) 환경제어 d) 설치및설치검사 e) 시운전

212 f) 퍼포먼스검증 (PQ) g) 정기적멸균기운전 h) 기기교정 I) 유지보수 j) 미생물학 A.2.2 제품적합성 [4.2] 지정된온도로일정기간동안유지된습열은멸균을달성하기위해의료기기상에멸균상태가될필요가있는표면에존재해야한다. 선택된공정의유형은의료기기의종류와, 멸균주기중획득된최고압력, 온도및진공상태 ( 해당되는경우 ) 를견디는능력에좌우된다. 더욱이, 압력, 온도및진공상태의변경률이고려될필요가있다. 멸균기를지정하기전에의료기기및포장의퍼포먼스특성에용인할수없는변화를야기하기시작하는압력, 온도및진공상태의레벨및변경률을결정하기위해제품및포장에관한예비시험을먼저실시함으로써적합한공정을식별할필요가있을수있다. 포장에사용되는재료는포함된제품과호환되어야한다. 예를들어, 포화수증기환경이요구되는랩포장된제품및다공성적재품의경우, 공기의제거및수증기의침투를제한할수있는가스를생성해서는안된다. 지시에따라취급될때, 포장은물리적파손으로부터제품을보호하고, 사용시점까지의료기기의멸균처리성을유지해야한다. 현재, G-/TC102는일회용래핑재료및재사용가능컨테이너에대한기준을작성하고있다. A.2.3 제품보관 [4.3] 습도, 온도및압력변화로인해포장을통해또는컨테이너밀봉전체에걸쳐미생물학적오염이발생할수있다. 환경제어가필요할수있다. A.2.4 기기 ( 멸균기 )[4.4] 의료기기및포장상의화학및미생물학적오염의레벨이명시될때, 이행된서비스의품질 ( 예 : 압축공기, 배수, 수증기, 물및전기 ) 과멸균기챔버에서비스를이행하는멸균기상의구성요소의구조물에대해서멸균기제조업자와합의되어야한다. 멸균기챔버내압력을초과하는밀폐된컨테이너내의압력을방지하기위해멸균주기의전부또는일부기간동안사용되는압축공기는기름, 미립자및미생물여과액을

213 갖추어야한다. 이와유사하게물이밀폐된컨테이너와직접접촉될때, 미립자및미생물여과액도포함되어야한다. 수증기의순도도명시될필요가있을수있다. 멸균기가위치한장소의환경변화및멸균기의설치된방식을고려해야한다. 멸균기및구성요소탑재의불안정성으로인해정상기능이방해될수있다 ( 예 : 누설 ). 환경변화로인해구성요소와계측에용인할수없는교정오류가야기될수있다. 멸균기로부터의열발산및공기조절이요구되는지의여부도신중히고려해야한다. 수증기멸균기에대한규격은현재 G-/TC102에의해제정중이다 ( 예 : 랩으로포장된다공성적재품을처리하기위해사용된대형멸균기의요건을명시하는 G-285). 이들규격은습열멸균기및설비의설치시에고려되어야한다. A.2.5 공정 [4.5] 의료기기는, 그종류에따라, 필터또는밸브를갖춘견고한컨테이너에넣어져다공성재료로포장되거나, 수성용액이함유된밀폐유리또는플라스틱컨테이너내에서보호를받거나, 물분자구조물의다공성에의존할수도있다. 멸균기챔버내멸균환경은통상적으로지정온도로포화된수증기상태이다. 그환경은물또는수증기및공기일수도있다. 의료기기상의표면의멸균환경은의료기기가수성용액내에있는경우에유도에의존하며, 기타모든종류의경우에수증기와의직접접촉에의존한다. 의료기기의완전성이멸균주기중존재하는물리적조건에의해훼손될수있을경우를제외하고, 포화수증기는선호되는방법이다. 빈멸균기챔버내의포화수증기환경은포화수증기를도입하여공기가제거됨으로써얻을수있다. 그러나멸균기적재품이있는경우, 공기는멸균기챔버와멸균기적재품내의임의의위치에갇히게됨으로써이들위치에용인할수없는환경이야기될수있다. 이러한상황은다공성포장재료에특히심하며, 비응축가스에낮은수증기원과함께, 포장된제품및다공성적재품에공기의강제제거가중요한이유가바로여기에있다. 포함된수성용액내멸균환경을조성하기위해사용되는열원은, 부분적또는전체적수침상태의온수또는수증기및압축공기에의한온수에해당되는, 포화수증기일수있다. 압축공기는설계최고치를초과하는컨테이너의내부와외부사이의압력을방지하기위해주기의전부또는일부기간동안사용될수있다. 멸균주기의종료시, 포장재료는멸균장벽속성을유지하기위해충분히건조되어야한다

214 습열멸균공정의개발시, 제어계측의부정확성및멸균환경의재생가능성이고려될필요가있다. 이들요소는작은변화가공정의치명성에극적인영향을미칠수있을때 ( 예 : 수증기멸균방법 F 0 ) 매우중요할수있다. A.2.6 계측 [4.6] 밸리데이션에사용되는시험기구가교정용으로또는멸균주기의일상관리를위한계측교정의검증용으로요구될수있다. 판독에서발견되는차이가참조기구의부정확성에의해야기되지않는다는것을 1:10 정도로보증하기때문에, 제3인자가선택되었다. 센서가올바르게설치되지않을때부정확성이야기될수있다. 열경사도전체에걸쳐왜곡, 압축또는늘림현상이발생되는경우, 열전쌍의열특성이변경될수있다. 이와유사하게, 기구가외풍이있는위치에서사용되거나압력감지요소가멸균주기내발생되는압력변경과관련된온도로부터보호되지않을때, 기구및압력변환기감지요소가급속한온도변화의영향을받을경우에도부정확성이발생할수있다. 시험기구의요건을포함한멸균기규격은 G-/TC 102에의해제정중이다. 이들요건도기타습열공정을밸리데이션하기위해사용되는시험기구에적용된다. A.2.7 유지보수 [4.7] 멸균기제조업자, 기구제조업자및기기제조업자에의해제공된일정과공장내에서수행되는일반과제및시험과경험을바탕으로유지보수계획이수립되어야한다. 유지보수계획과각과제의수행주기는제조업자와전문경험을갖춘사람의권고에기초해야한다. 또한, 유용성, 안전에대한위험및이용극대화필요성이고려되어야한다. 각유지보수과제의절차는제조업자의지침에기초해야한다. 지정된자는일정에따른 / 예고없는유지보수에관한모든항목에서명하고날짜를기입한후, 필요한모든작업및시험이만족스럽게완료되었음을기술해야한다. 고장재발시에는확인후에시정조치를취한다. 유지보수기록의검토는다음사항을확인하는것을목적으로한다. a) 새로운하자 b) 유지보수계획상요구되는변경 c) 유지보수절차상의변경 d) 유지보수담당자에의해요구되는추가교육 e) 기록이만족스럽게작성되었는지, 서명과날짜기입이되었는지의여부

215 A.3 밸리데이션 [5] A.3.1 일반요건 [5.1] 밸리데이션은시운전과퍼포먼스검증 (PQ) 으로구성되는총체적공정으로간주된다. 이들용어간의관계를예시하면아래와같다. 밸리데이션 시운전 퍼포먼스검증 (PQ) 물리적능력부여 미생물학적능력부여 ( 필요한경우 ) 피지명자로지정된사람은멸균및밸리데이션분야에서의능력을입증해야한다. 이들활동을하도급주는경우, 피지명자는하도급자가 5.1.2에따라지정된과제를수행할능력이있음을확인해야한다. A.3.2 시운전 [5.2] A 우선, 멸균기가제공된후에도면과사양 ( 편차에대해서는계약단계에서합의됨 ) 에따라설치되어야한다. 멸균기의범위가이전에유형시험대상인경우, 품질시스템 ( 예 : ISO 13485) 에따라제조되는것이보다바람직하다. 멸균기와함께공급된문서에는적어도다음사항이포함되어야한다. a) 운전지침 b) 유지보수매뉴얼 c) 압력용기증명서 d) 각유형시험증명서사본 ( 해당되는경우 ) e) 공정의매개변수를제어, 모니터링및기록하기위해사용된기구의정식명세및정확도의검증 f) 공정제어목적으로자동컨트롤러가설정되는레벨또는디폴트값 A 시운전계획에는멸균기및연결서비스가사양및퍼포먼스기준을이행하는것과멸균기가사용하기에안전하고적합하다는것을보증할절차가포함되어야한다. 이계획에는다음사항을확인하기위한점검및검사도포함되어야한다. a) 과도한변경으로인해, 잘못된허용주기를초래할수있는, 제어매개변수및계측에오류가야기될수있기때문에, 멸균기설치장소에서환기시스템이소

216 정의한도내에서환경온도및습도를유지함 b) 멸균주기동안, 다른기기로부터의간섭증거가없음 c) 국가규격또는 1차규격으로추적될수있는계측또는교정에의해검증될때, 온도및압력측정의정확도가소정의한도내에있음 d) 빈멸균기챔버로운전시, 멸균기에영구적으로적합한멸균주기전체에걸쳐기록 / 표시된온도및압력 e) 멸균주기가진공에의한공기제거를포함하는경우, 멸균기챔버안으로의누설은소정의최고치를초과하지않으며, 정기적생산주기가불확실한것으로사용자에게경고하기위해공기탐지기와같은용구가사용되는경우, 설정이올바로된것임주 : 누설율의측정과공기탐지기의설정을위한멸균기및검사방법의규격에대해서는 G-/TC 102에의해작성중이다. f) 멸균주기의작업범위내에서의온도또는압력으로수증기, 압축공기, 물및폐수로부터의눈에띄는누설은없음. g) 멸균주기의일부기간중 1) 수증기, 물및압축공기압력 2) 수질및온도 3) 수증기의질멸균기사양에따름 A.3.3 퍼포먼스검증 (PQ)[5.3] 멸균기챔버 ( 챔버가구를제외하고빈상태 ) 내의온도프로필이유지시간전체에걸쳐결정되어야한다. 이것은멸균기챔버전체에걸쳐배포된적정수의여러온도센서를사용한측정에의해얻을수있다. 사용되는센서의수는공정의유형과챔버의크기에좌우된다. 그러나경험에따르면, 입방미터당 12개센서면대체로충분하다. 챔버내환경의동질성이다를수있는일부공정의경우 ( 예 : 공기 / 수증기및수침시스템 ), 순차적시험에의해완전한온도프로필의설정이필요할수있다. 이경우에각시험에대해적어도 2개의센서가동일한위치에설치되어야하며, 판독값은계측의정확도내에해당되어야한다. 사전에프로그래밍된멸균기가설치되는경우마다, 빈챔버내의온도프로필에대한결정이시운전절차에포함될수있다. 각종멸균기적재품안으로의열침투는여러제품포장내에서또는참조적재품내에서측정된온도를기반으로결정되어야한다. 온도센서가삽입되는포장또는참조적재품은챔버프로필연구를통해확인된멸균기챔버중가장온도가낮은부

217 분에위치해야한다. 사용되는온도센서의수는기기및컨트롤러를가리키는기록기기에연결된온도센서에인접한곳에하나이상의센서가위치한챔버프로필연구목적으로사용된수보다적어서는안된다. 용인할수있는한도내의재생가능성에대해서는최소한의 3가지복제주기를사용하여점검되어야한다. 퍼포먼스검증 (PQ) 보고서는해당시험을실시하거나해당보고서를작성할의무가없는지정된사람에의해검토및수락되어야한다. A.3.4 밸리데이션의검증 [5.4] 기록은대체로다음사항으로구성된다. a) 멸균기에대한최초사양사본및후속변경사항. 해당멸균기의구조및운전에대한설명과, 멸균공정의매개변수를제어, 모니터링및기록하기위해사용된계측에대한설명이포함되어야한다. 또한, 멸균기에적합한모든안전장치와, 용어정의가가능한경우, 설정환경에대한설명도명시되어야한다. b) 멸균기의위치및고유식별수단 ( 예 : 제조업자의명칭및주소, 멸균기의종류및모델참조와일련번호 ) c) 안전사양에부합됨을입증하는문서 (IEC1010 참조 ) d) 압력용기증명서 e) 유지보수매뉴얼 f) 운전지침 g) 유형시험증명서사본 ( 해당되는경우 ) h) 멸균기에적합한모든계측에대한교정의검증 ( 과거, 현재 ) i) 설치지침 j) 기록된모든데이터와함께밸리데이션, 재밸리데이션및정기적검사를위한프로그램 k) 모든유지보수, 점검및시험에대한운전절차 l) 일정에따른 / 예고없는유지보수에관한내역과함께, 멸균기에대한계획된유지보수일정 m) 멸균기, 계측또는제어에대한수정내역 n) 멸균기에서발견된하자및시정방법에대한내역 o) 시험검토및유지보수프로그램절차 p) 멸균기챔버내의온도분포및각종멸균기적재품에대한기록 q) 멸균기챔버, 열침투연구, 멸균주기를제어하기위해사용된매개변수에대한기록, 멸균공정사양사본 r) 교육매뉴얼및모든관련인원에대한기록

218 밸리데이션프로그램의종료시, 시험데이터는시험보고서로편집된다음에지정된자에의해승인을받아야한다. A.3.5 재시운전 [5.5] 정기적모니터링, 정기적검사및퍼포먼스재검증의기록이밸리데이션기간중결정된데이터로부터용인할수없는편차를가리킬때마다, 그이유를규명하여시정하고멸균기를재시운전해야한다. 이와유사하게, 비사용기간후또는서비스에변경이가해질때에도재시운전이요구될수있다. 사양에따라설치가되었는지, 고장의징후 ( 예 : 누설또는전기간섭 ) 는없는지의여부를확인하기위해멸균기가주기적으로검사되어야한다. 기기의안전성 (IEC1010 참조 ) 과서비스의만족스러움을증명하기위해검사및시험이실시되어야한다. 재시운전의범위는퍼포먼스의불일치이유에좌우된다. 구성요소가변경되거나제어시스템이수정되는경우, 시운전된멸균주기의반복가능성을보여줄필요만이있을수있다. 포장된제품및다공성적재품공정의경우, 해당이유가멸균기챔버내의누설로보이는경우, 멸균기챔버에대한누설시험을반복한다음에수증기침투시험을실시할필요만이있을수있다. 멸균기에수정을가해야할경우, 또는재시운전을통해최초데이터의밸리데이션을하지못하고외견상명백한하자가없는경우, 최초데이터는더이상유효한것으로추정되지아니하며, 밸리데이션의반복이필요하다. A.3.6 퍼포먼스재검증 [5.6] 재시운전후에또는제품변경, 제품포장또는적재품패턴과같은중간기간에또는멸균기적재품에대한데이터가소정의한도내에없는경우, 퍼포먼스재검증이수행될필요가있을수있다. 단, 후자의경우, 시운전의일부를먼저반복한다음에새로운데이터가밸리데이션기간중획득된데이터와용인할수없을정도로다른경우에밸리데이션의반복이요구된다. 정기적인퍼포먼스재검증은대체로연간행사로수행되어야하며, 정기적으로멸균된하나이상의멸균기적재품에대한퍼포먼스검증 (PQ) 의반복이어야하며, 이에대한퍼포먼스검증 (PQ) 기록의열람이가능해야한다. 퍼포먼스검증과퍼포먼스재검증데이터의비교를용이하게하기위해일반적으로동일한보고서형식이사용된다

219 A.4 공정제어및모니터링 [6] A.4.1 일반요건 [6.1] 멸균책임자는생산을위해멸균기가사용되기전에기기교정의검증뿐아니라일정에따른 / 예고없는유지보수가만족스럽게완료된사실과, 퍼포먼스검증보고서에멸균대상적재품의유형이포함되는것을입증할증거를확보해야한다. A.4.2 공정제어 [6.2] 각멸균적재품의문서에는다음사항이포함되어야한다. a) 멸균기및기기의기록에대한참조 b) 정기적시작품검사의결과에대한참조 ( 예 : Bowie & Dick 시험 ) c) 멸균주기중측정된온도및압력의영구기록 d) 선택된멸균주기 e) 운전자이름또는참조코드 f) 멸균적재품에대한설명또는코드 멸균적재품상에멸균기주기의이상이발견될때마다 ( 예 : 적재품의비건조상태, 포장의파손또는화학적지표 ( 사용된경우 ) 의불충분한색상변경 ), 취해진조치가기록되어야한다. A.4.3 정기적모니터링및검사 [6.3] 정기검사계획에시험및점검과, 멸균주기의매개변수가퍼포먼스검증기간중결정된것과동등한한도내에해당됨을보증하기에충분할정도의, 시험및점검의실시주기가포함되어야한다. G-/TC 102에의해제정중인멸균기규격은, 해당되는경우, 12개월시험계획에포함될수도있는설치시험을위한여러시험을명시하고있다. 유지보수후및보다짧은시간간격으로실시되는시험에다음사항의일부또는전부가포함될수있다. a) 멸균주기명세의준수에대한증명 b) 누설검사 ( 멸균주기에진공단계가포함되는경우 ) c) 공기탐지기기능검사 ( 공기탐지기가적합한경우 ) d) 특정멸균기적재품 ( 예 : 참조적재품 ) 의경우, 해당멸균기에적합한계측으로부터획득된데이터가동일한유형의멸균기적재품의부여퍼포먼스검증기간중획득된데이터의한도내에해당됨을확인함. e) 수증기침투시험 ( 지정된경우 )

220 주 : 포화수증기공정에적합한침투시험에대해서는 G-/TC 102에의해작성중이다. A.4.4 기록 [6.4] 제시된안내사항없음. A.5 멸균후제품출하 [7] 제시된안내사항없음

221 부족 B ( 정보제공용 ) 참고문헌 (Bibliography) G-285 멸균 - 수증기멸균기 - 대형멸균기 - 요건및검사 G-724 비활성의료기기의 G 및 G-46001과 G 및 G-46002의적용에관한안내 G-866 멸균기시험용생물학적시스템파트1. 일반요건파트3. 수증기멸균기용시스템 G-867 멸균기시험용비생물학적시스템파트1. 일반요건파트2. 공정지표 ( 클래스 A) 파트3. Bowie & Dick 시험용클래스 B 지표명세서 G-868 포장제품의멸균용포장재료파트1. 일반요건및최종멸균된기기의포장의밸리데이션요건파트2. 멸균포장 - 요건및시험파트3. 종이봉지의제조와, 파우치및릴의제조용종이 - 요건및시험파트4. 종이봉지 - 요건및시험파트5. 종이및플라스틱필름구조의가열밀봉파우치및릴재료- 요건및시험파트8. 재사용가능멸균컨테이너 - 요건및시험 G 품질관리및품질시스템요소 - 안내 IEC1010 측정, 제어및실험실사용을위한전기설비안전요건파트1. 일반요건파트2. 의료재료의처리및실험실공정을위한수증기사용고압솥의특정요건 ISO3746:1979 음향학 - 소음원의음향출력레벨의결정 - 조사방법 ISO11134 의료제품의멸균 - 밸리데이션및일상관리요건 - 산업용습열멸균 90/385/EEC 능동이식가능의료기기에관한회원국의법의접근에대한 1990년 6월 20일의이사회지침 (Council Directive) 93/42/EEC 의료기기에관한 1993년 6월14일이사회지침

222 G 품질관리및품질시스템요소 - 안내 IEC1010 측정, 제어및실험실사용을위한전기설비안전요건파트1. 일반요건파트2. 의료재료의처리및실험실공정을위한수증기사용고압솥의특정요건 ISO3746:1979 음향학 - 소음원의음향출력레벨의결정 - 조사방법 ISO11134 의료제품의멸균 - 밸리데이션및일상관리요건 - 산업용습열멸균 90/385/EEC 능동이식가능의료기기에관한회원국의법의접근에대한 1990년 6월20일의이사회지침 (Council Directive) 93/42/EEC 의료기기에관한 1993년 6월14일이사회지침

223 의료기기멸균-멸균의료기기표시에대한요구사항 (EN 556) (Sterilization of medical devices - Requirements for terminally-sterilized devices to be labelled 'Sterile') 이규격은 3가지주요멸균공정및관리과정과관련된일련의규격중하나로간주되고있으며, 그세부내용은다음과같다. EN 550 의료기기의멸균 - 산화에틸렌멸균확인및일상관리 EN 552 의료기기의멸균 - 조사멸균확인및일상관리 EN 554 의료기기의멸균 - 습열에의한멸균확인및일상관리 EN 1174 의료기기멸균 - 제품에있는미생물개체수의계산 ISO 의료기기멸균 - 액체화학멸균제에의한동물성재료를혼합하는일회용기기의멸균밸리데이션및일상관리 ISO 의료기기멸균 - 멸균제의특징서술에관한제반요건및멸균공정의개발, 밸리데이션및일상관리 - 1 -

224 서문 멸균제품이란생존가능한미생물이없는제품을말한다. 의료기기에관한규격은멸균제품의공급이필요할때의료기기가모든원천으로부터발생하는예기치않은미생물에오염되는것을모든실제적인수단을사용하여극소화할것을요구한다. 그럴지라도, 의료기기에대한품질시스템요건들에따라표준제조환경에서생산된제품들은멸균전에비록적은숫자일지라도미생물이있을가능성이있다. 이같은제품들은멸균되지않은것이다. 멸균공정의목적은미생물오염물질을불활성화하고따라서비멸균제품들을멸균된제품들로바꾸는것이다. 의료기기의멸균에사용되는물리적 / 화학적물질에의한미생물의순수한배양을불활성화하는것은종종지수적상관관계에가깝다. 필연적으로이는적용된멸균처리정도에관계없이미생물이살아남을수있다는가능성은, 제한적이지만언제나있다는것을의미한다. 특정한멸균처리에있어그생존확률은미생물의수와저항력및처리중미생물이존재하는환경에의해결정된다. 따라서멸균공정을거친모집단내의한개체의멸균상태는보장될수없으며처리된모집단의멸균은그모집단내의비멸균개체가존재할확률이라는측면에서정의되어야한다. 품질관리시스템의기준은제품의후속되는검사와시험으로도완전히확인될수는없는공정이있음을인정한다. 멸균이란바로이러한공정의한예이다. 왜냐하면세균이생존할확률값이낮기때문이다. 따라서멸균공정의효과는완제품의검사와시험에의해입증될수없다. 이때문에, 멸균공정은사용전에밸리데이션되어야하고, 공정의수행이일상적으로관찰돼야하며장비는엄격히관리돼야한다. 밸리데이션하고정확히관리되는멸균공정을거치는것만이제품의멸균상태를보장하고따라서제품의사용목적에적합할수있음을보장하는유일한요인은아니라는것을인식하는것이중요하다. 이외에도유입되는원자재와부품들, 이후저장상태에서의미생물학적상태를포함한다수의요인들에유의해야하며그제품이생산되고조립되고포장되는환경을관리하는데도주의를기울여야한다

225 1. 범위 이규격은제조공정의최종단계에서멸균되는의료기기가 멸균됨 이라고분류되기위한요건을명시한다. 주의료기기에관하여의료기기를 멸균됨 이라고나타내는것은밸리데이션된멸균공정이적용되었을경우에만허용된다. 의료기기멸균공정의밸리데이션과일상적관리에관한요구사항은 EN 550, EN 552, ISO 14160과 ISO 14937에명시된다. 2. 참고표준 이규격은날짜를표시하거나날짜표시없이다른간행물들의규정들을포함한다. 이러한참고표준은텍스트의적절한곳에서인용되며간행물들의목록은아래에나와있다. 날짜가표시된참고표준에관해서는, 이들간행물중어떤것이든이후의수정이나개정은수정이나개정에의해서그것들이규격에포함될경우에만이규격에적용된다. 날짜표시가없는참고표준에대해서는해당간행물의최신판이적용된다. ISO 품질경영시스템 - 의료기기품질경영시스템 3. 용어및정의 이표준의목적상아래의정의가적용된다. 3.1 생균수 (bioburden) : 제품이나포장에붙어있는살아남을수있는미생물개체군 3.2 의료기기제조업자가그것이단독으로쓰이든결합하여쓰이든적절한응용을위해필요한소프트웨어를포함한도구, 기기, 기구, 자재또는기타물건을다음의목적을위해사용하려고하는것을말한다. - 질병의진단, 예방, 관찰, 치료혹은경감. - 부상이나장애의진단, 관찰, 치료, 경감또는보상. - 해부또는생리적과정의조사, 대체또는수정. - 임신의조절

226 그리고인체내에서나외에서약리학적, 면역학적또는신진대사적수단에의해본래의도했던주요작용을달성하지못하지만그러한수단에의해기능상도움을받을수있는것. 3.3 멸균 : 살아남을수있는미생물이없는상태. 3.4 멸균된상태 : 살아남을수있는미생물이없는의료기기의상태. 주 : 불활성화에대한동력학적특징으로인해미생물이살아남을확률은제한적이나마상존한다. 의료기기들은예측가능한, 최대한의미생물생존확률을확보하기위해밸리데이션된멸균공정을거치게된다. 3.5 최종멸균된상태해당의료기기전체가멸균된상태라고주장하는경우, 봉인된 1차포장에싸여있는동안또는해당의료기기의내부만이소독된상태라고주장하는경우, 봉인되어있는동안멸균공정을거친의료기기의상태를말함. 4. 요구사항 4.1 최종소독된의료기기가 멸균됨 으로분류되기위해서는기구에살아남을수있는미생물이존재할이론적확률은 1백만분의 1 이하가되어야한다. 4.2 생산자나공급자는의료기기가밸리데이션된멸균공정을거쳐요구사항을충족시켰음을증명하는문서및기록의제공을통해준수여부를입증하여야한다 (4.1). 문서와기록은 ISO 13485에명시된바와같이확보되어야한다. 주 1) 의료기기가멸균되었다는증거는다음에서나온다. i) 멸균공정의최초밸리데이션과당해공정의허용가능성을입증하는이후의추가적밸리데이션. 그리고 ii) 밸리데이션된공정이실제이행되었음을증명하는일상적관리와관찰중수집된정보주 2) 멸균상태의달성은제품상의생균수, 미생물의저항및멸균공정처리정도에서예측할수있다

227 부록 A ( 정보제공용 ) 참고문헌 (Bibliography) EN 550 의료기기의멸균 - 산화에틸렌멸균확인및일상관리 EN 552 의료기기의멸균 - 조사멸균확인및일상관리 EN 554 의료기기의멸균 - 습열에의한멸균확인및일상관리 ISO 의료기기위험관리의적용 ISO ISO 의료기기의멸균-액체화학멸균제에의한동물성재료가혼합되는일회용기기멸균의유효성확인및일상적관리의료기기의멸균-멸균제의특정서술의일반요건과멸균공정의밸리데이션및일상관리 ( 준비중 ) - 5 -