Korean J Pediatr Infect Dis Vol.20, No.1, 2013 Original Article 소아청소년에서의잠복결핵감염진단을위한결핵피부반응검사와 QuantiFERON R -TB Gold In-Tube 검사와의결과비교 가톨릭대학교의과대학소아과학교실

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주승 편
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1 Original Article 소아청소년에서의잠복결핵감염진단을위한결핵피부반응검사와 QuantiERON R -TB Gold In-Tube 검사와의결과비교 가톨릭대학교의과대학소아과학교실 최종원ㆍ김민성ㆍ김종현 Comparison of Results between Tuberculin Skin Test and QuantiERON R -TB In-Tube Assay for Diagnosis of Latent Tuberculosis Infection in Children and Adolescents Jong-Won Choi,.D., in-sung Kim,.D., and Jong-Hyun Kim,.D. Department of Pediatrics, College of edicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Republic of Korea Purpose: Recently, two tests are commercially available for the identification of latent tuberculosis infection (LTBI): tuberculin skin test (TST) and interferon- γ release assay (IGRA). Due to its false positiveness, TST tends to be preferred by IGRA until now. In our study, we simultaneously performed both TST and QuantiERON R -TB Gold In-Tube (QT-GIT) and compared their results. ethods: TST and QT-GIT were done for the diagnosis of LTBI among children who visited pediatric out-patient clinic at St. Vincent s Hospital, The Catholic University of Korea from ebruary of 27 to ay of 28. The study group was stratified into two groups in terms of whether there was intrafamilial contact or not. Results: Out of total 35 children, 29 were tuberculosis (TB)-exposed cases and the remainders were diagnosed as clinical pulmonary TB. Among these 29 children, TST was positive 38.9% (7/18) for the intrafamilial and 45.5% (5/11) for the nonintrafamilial, and at the same time, the result for QT-GIT was positive 5.6% (1/18) and 9.1% (1/11), respectively which implies that TST was more sensitive than QT-GIT. Among 29 TB-exposed cases, 26 initially went through TST and QT- GIT together on their first visit to out-patient clinic, and 15 continued the follow-up tests. Out of total 41 cases collected, the agreement (known as kappa value) was.63 which was relatively low. Including 6 cases with pulmonary TB who were all positive for TST and only 5 being positive for QT-GIT, the final kappa value was.334. Conclusion: In our study, the agreement for TST and QT-GIT was low, and the majorities were almost the cases of positive TST. In current situation with lacking a gold standard test and limited data on children to adolescents, this result is quite alarming that the recent trend tends to replace TST by QT-GIT when diagnosing LTBI. (Korean J Pediatr Infect Dis 213;2:17-27) Key Words : Latent tuberculosis infection, Tuberculin skin test, Interferon- γ In-Tube assay releasing assay, QuantiERON-TB Gold 1) * 본논문의작성에있어최종원과김민성은동일한역할을하였음. ** 본연구에사용된 QuanfiERON R -TB Gold In-Tube 검사키트는 웅비메디텍으로부터무료로제공받았음. 접수 : 212년 1월 2 일, 수정 : 212년 1월 24일승인 : 212년 1월 24일책임저자 : 김종현, 가톨릭대학교의과대학소아과학교실 Tel : 31) , ax : 31) jhmn@catholic.ac.kr 서 결핵은전세계적으로가장높은사망률및유병률을 보이는감염질환중하나로 론 21년연간결핵환자의발 생수는 88 만(128/1 만) 명, 사망자수는 145 만(21/ 1 만) 명에이른다 1). 우리나라는경제성장과함께위생 17

2 상태의호전, BCG (Bacille Calmette-Gué rin) 의도입, 수십년간의결핵관리정책실시로과거에비해속립결 핵이나결핵뇌수막염과같은파종결핵을포함한모든 형태의결핵이감소하였으나, 21 년의연간발생률과 사망률은인구 1만명당각각 91.8 명, 4.7명으로경제 개발협력기구 (OECD) 가입국중가장높은결핵발생률 과사망률을보이는국가이다 2). 이는과거결핵관리정책이결핵환자의조기진단및 치료에만초점을두었던결과로폐결핵환자와의접촉자 조사를통한미래의감염원역할을하게되는잠복결핵감 염(latent tuberculosis infection, LTBI) 의적극적진 단및치료 3) 가이루어지지못했기때문이다. 최근에서야 이에대한개념이우리나라결핵관리정책에포함되어 사업이진행중이다. LTBI 를진단할수있는방법은먼과거부터사용되고 있는결핵피부반응검사 (tuberculin skin test, TST) 와 최근사용되기시작한 interferon- γ (IGRA) 로상용화된 Inc., Valencia, CA) 와 release assay QuantiERON R -TB (Cellestis T-SPOT R.TB (Oxford Immu- notec Ltd., Abingdon, Oxfordshire, UK) 가있다. TST 는오랜기간사용했기에축적된임상자료가많아질병으 로진행하는위험도를예측하는데있어근거가충분하나, BCG 접종이나비결핵마이코박테리움 (non-tuberculous ycobacterium, NT) 감염으로인한위양성문제때 문에논란이있어왔다. 이러한 TST의한계를극복하기 위해결핵균의특이항원인 ESAT-6 (early secreted antigenic target 6), CP-1 (culture filtrate protein 1) 등을자극항원으로사용하여 interferon-γ 분비능 력을확인하는 4, IGRA가개발되었고 5), 국가에따라서는 TST 대신 IGRA 의대체사용도이루어지고있는상황이 다 6). 그러나 TST에대한최근의메타분석에의하면 TST 는 LTBI 진단에있어그동안인지되고있었던것보다는 가치가높은데, BCG 백신을생후 12개월이전에접종하 고 TST의양성기준을 1 mm 이상으로정했을때의위 양성률은단지 6.3% 이며, 백신접종후 1년이상이경 과되면위양성률은 1% 에불과하고, NT 감염시에도 단지 2% 의위양성률만을나타내었다 7). 아울러 IGRA의 경우결핵뇌수막염등파종결핵의위험이높은어린연 령에서는검사의민감도가낮아 IGRA 단독으로는실제 로 LTBI 가있는소아에서의진단이되지않아치료를못 하는예도있기때문에최근 5세미만연령에서의사용에 대해주의및제한을두고있으며 8, 9), TST 와 IGRA 간결 과의정확도를비교하기위한표준검사법이없고, 소아 청소년을대상으로하는자료가충분치않은상황에서 소아청소년에서의 LTBI를진단함에있어 IGRA에의한 결과만을신뢰하여 TST 대신 IGRA로대치하려는최근 경향에대해여러결핵전문가들은우려하고있다 1-13). 이에연구자들은성인폐결핵환자와접촉력이있는소 아청소년을대상으로 LTBI 여부를확인함에있어 TST와 IGRA 중현재가장널리사용되고있는 QuantiERON R - TB Gold In-Tube (QT-GIT) 검사를동시에시행하 여두검사결과의일치율을알아보고자하였다. 1. 대상 대상및방법 27년 2월부터 28년 5월까지총 16개월간폐결 핵으로진단되었거나, 성인폐결핵환자와접촉하여 LTBI 여부를확인하기위해가톨릭대학교성빈센트병원소아 청소년과외래를방문한소아청소년을대상으로연구를 진행하였다. 연구대상은접촉자조사에서감염원이같은집에거주 하는경우를동거접촉(intrafamilial contact), 아닌경우 를비동거접촉(non-intrafamilial contact) 으로구분하 였다. 또한외래에방문한환자중만성기침등폐결핵에 합당한증상을보이고, 가슴 X선과전산화단층촬영사진 에서폐결핵이강력히의심되거나, 가래나기관지폐포 세척술에서얻은검체에서항산균도말검사, 결핵균중합 효소연쇄반응, 또는결핵균배양검사에서양성인경우는 임상적폐결핵으로정의하였다. 18

3 최종원외 2 인 : 소아청소년에서의잠복결핵감염진단을위한결핵피부반응검사와 QT-GIT 검사와의결과비교 2. 방법 접촉자조사를위한방문시문진과의무기록을통해 감염원의폐결핵양상( 형태, 공동유무, 항산균도말검사, 결핵균배양검사등), 감염원과의관계, 동거여부및접 촉자의 BCG 접종여부등에대해조사하였다. 이후접촉 자조사를위해단순가슴 X 선사진, 온혈구계산, 적혈구 침강속도등의혈액검사와 TST 및 QT-GIT 검사를시 행하였다. 조사대상중임상적결핵환자로진단된경우 에대해서도동일한문진과검사를하였다. 모든연구과 정은가톨릭중앙의료원임상윤리위원회의허가후에이 루어졌다 (VCC7BR3). 1) 결핵피부반응검사 TST는숙련된 1명의간호사가 Tuberculin PPD RT 23 SSI 2 TU (Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark).1 ml 를왼쪽아래팔바닥부위(volar aspect of forearm) 에피내주사하고 시간후에 1 명의소아과전문의에의해볼펜법 14) 으로경결의지름을 mm 단위로측정하였다. 경결의최대가로지름이 1 mm 이상인경우를양성, 1 mm 미만인경우를음성으 로판정하였다. 2) QuantiERON R -TB Gold In-Tube 검사 QT-GIT 검사는제조사의지침대로시행하였다 간략하게서술하면피험자의전혈 15). 3 ml를채취하여음성 (Nil) 대조( 생리식염수), 결핵균특이항원 (ESAT-6, CP-1, TB7.7 펩티드항원 ), 유사분열촉진제 (mitogen) ( 식물적혈구응집소 [phytohemagglutinin]) 가각각포함 된 3개의헤파린시험관에 1 ml 씩넣고, 시간동 안 37 에서배양후생성되는 interferon- γ의양을효 소결합면역흡착측정법 (ELISA) 으로측정하였다. 양성대 조인유사분열촉진제와음성대조의 과값차이가적어도 interferon-γ 의결.5 IU/mL 이상이면서, 결핵균특 이항원을자극하여얻은 interferon-γ 결과값에서음성 대조의값을뺀값이.35 IU/mL 이상이면서이값이음 성대조의 25% 이상이면양성결과로간주하였다. 만약 음성대조의결과값이 8. IU/mL 를초과하거나, 양성대 조와음성대조결과값의차이가.5 IU/mL 미만이라면 판정보류 (indeterminate) 로판독하였다. 3) 접촉자에대한반복검사및 LTBI의치료 반복검사의시행여부는첫 양성인경우는반복검사를시행하지않고 TST 결과로정하였는데, LTBI 에대한 치료를하였다. 치료는순응도를높이기위해이소니아지 드 9개월요법과안전성및효과면에서동일하다고알려 진 16) 이소니아지드 (1 mg/kg/ 일) 와리팜핀 (1 mg/kg/ 일) 3 개월병용요법으로시행하였다. 첫 TST 결과가음 성인경우는성인폐결핵환자와의마지막접촉이 를경과하지않았을때에는결핵균에대한 12주 TST의지연 과민반응이완성되지않았을수도있기에파종결핵의 고위험군인 5세미만연령에서는마지막접촉 12주째까 지이소니아지드 (1 mg/kg/ 일) 를투여하고 TST와 QT- GIT 검사를반복하였다. 이후검사결과가음성이 면이소니아지드투여를중단하고, 양성이면이소니아지 드와리팜핀 3개월병용요법으로 LTBI 를치료하였다. 4) 임상적결핵환자의치료 임상적결핵으로진단된경우는첫 2개월은이소니아 지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드 4 제를, 이어 4개 월은이소니아지드, 리팜핀 2 제로치료하였다. 5) 통계분석 모든통계분석은 SPSS version 18. (SPSS Inc., Chicago, IL) 을이용하였다. 자료의결과는평균과표준 편차로표시하였고, 교차분석, Cohen s Kappa ( Κ) 를이 용하여 TST와 QT-GIT 검사의일치도 (agreement) 를구하였다. 1. 연구대상의특징 연구대상은총 결 과 후접촉자조사가이루어진경우가 단된경우가 35명으로성인폐결핵환자와의노출 29 명, 폐결핵으로진 6 명이었다. 접촉자조사에서감염원이한집 에동거하는경우가 18 명(62.1%), 동거하지않는경우 19

4 가 11 명(37.9%) 이었다. 중앙(median) 연령은동거접 촉군이 3.1 세, 비동거접촉군이 7.4 세, 폐결핵환자군이 14.4 세로세군간에차이가있었고 (P <.1), 성별은 차이가없었다. BCG 접종은접종력이없는폐결핵환자 1명을제외하고모두가생후 4 주이내에접종받았다. 온혈구계산검사에서총백혈구숫자와분엽핵중성구 비율은세군간차이가없었으나, 림프구비율은접촉자 조사군보다폐결핵환자군에서더낮았으며 (P=.5), 적혈구침강속도는동거접촉군 14.3 mm/ 시간, 비동거 접촉군 7.6 mm/ 시간, 폐결핵환자군 33.6 mm/ 시간으로 폐결핵환자군에서가장높았다 (P =.4) (Table 1). 2. 성인폐결핵환자와의노출후접촉자조사 접촉자조사가이루어진 29명과감염원과의관계는동 거접촉군은감염원이모두부모이었고, 비동거접촉군에 서는조부모가가장많았다. 감염원의폐결핵형태는동 거접촉군은공동동반폐결핵, 단순폐결핵이각각 1명 (55.6%), 8 명(44.4%) 이었고, 비동거접촉군은단순폐 결핵, 기관지내결핵, 알수없었던경우가각각 4명 (36.4%), 4 명(36.4%), 3 명(27.2%) 이었다. 감염원의 항산균도말상태는동거접촉군에서양성, 음성인경우 가각각 1 명(5.6%), 13 명(72.2%) 이고, 비동거접촉군 에서는양성, 음성인경우가각각 7 명(63.6%), 명이었 으며, 알수없었던경우가각군모두 4 명씩이었다. 감염 원의진단이이루어진곳은동거접촉군이본원 14명 (77.8%), 타병원 4 명(22.2%) 이었고, 비동거접촉군은 각각 4 명(36.4%), 7 명(63.6%) 으로비동거접촉군에서 타병원비율이높았다 (Table 2). 접촉자조사에서 LTBI 여부를판단하기위해실시한 1회혹은 2회에걸친 TST와 QT-GIT 검사의최종적 결과는 TST기준으로 LTBI가진단된경우는동거접촉 군에서 38.9% (7/18), 비동거접촉군에서 45.5% (5/ 11) 이었고, QT-GIT 검사기준으로진단된경우는각 각 5.6%(1/11), 9.1%(1/11) 로두검사간큰차이가있 었다(Table 1). 임상적결핵이진단된경우는두군모 두에서없었다. 3. LTBI 확인을위해 TST와 QT-GIT 검사를반복했던연구대상 첫번째방문시의 TST 결과가음성이었으나감염원 과의최종접촉이 12주이상경과되지않아반복검사가 필요했던경우는 15례로동거접촉군이 13 례, 비동거접 Table 1. Demographic eatures and Results of Tuberculin Skin Test and QuantiERON R -Gold In-Tube Assay in Study Groups Characteristics Intrafamilial contact (n=18) Non-intrafamilial contact (n=11) Clinical TB (n=6) P value edian age (range) (years) Sex (male:female) Total WBC count (/mm 3 ) Segmented neutrophil (%) Lymphocyte (%) Platelet ( 1,/mm 3 ) ESR (mm/hr) Tuberculin skin test Positive (%) Negative (%) QuantiERON-Gold In-Tube Positive (%) Negative (%) 3.1 (3-1.3) 1:1 7,932±2, ± ± ±6 14.3± (38.9) 11 (61.1) 1 ( 5.6) 17 (94.4) 7.4 ( ) 1.75:1 8,741±1, ± ±1.4 31±56 7.6±4.7 5 (45.5) 6 (54.5) 1 ( 9.1) 1 (9.9) 14.4 ( ) 1:1 7,388±1,83 54.± ± ± ±2.8 6 ( 1) 5 (83.3) 1 (16.7) Data are expressed as number or mean±sd (standard deviation) Abbreviations : ESR, erythrocyte sedimentation rate; TB, tuberculosis; WBC, white blood cell 2

5 최종원외 2 인 : 소아청소년에서의잠복결핵감염진단을위한결핵피부반응검사와 QT-GIT 검사와의결과비교 촉군이 2 례이었다. 이중타병원에서 TST 를실시하고방 문했던 3례는 1차방문시 QT-GIT 검사는시행하지못 하였고 2 차방문시에만두검사를모두시행하였다. 이 들을제외한 12례에서는두검사를 1, 2차방문시에모 두시행하였고, 추적검사는첫검사후 9-16 (11.5 ± 1.8) 주사이에이루어졌다. 1차 QT-GIT 검사결과가모두음성이었던 12례를 포함하여 2차 TST를실시한 15례중양전된경우는 3례 (2%) 로, 이들모두는 2차 QT-GIT 검사결과가음성 이었다. 또한 9주간격으로실시한 1, 2차 TST에서모두 경결이 mm이었던 4세소아에서 2차 QT-GIT 검사 결과가양성으로전환되었다. TST 결과가음성이면서 QT-GIT 1차검사에서판 정불가로나타났던 1례에서는 2차검사에서모두음성 결과로확인되었다 (Table 3). 4. 임상적폐결핵으로진단된경우 임상양상및검사를통해폐결핵으로진단된경우는모 두 6 명이었다. 이중 2명은각각어머니와삼촌이감염원 으로추정되었으며, 나머지 4명은폐결핵환자와의접촉 력이없었다. 첫방문시 6명모두 TST 결과는양성이었으며, QT- GIT 검사결과는이중 5 명만이양성이었다 (Table 1). 5. TST와 QT-GIT 검사결과간의일치도 LTBI 진단을위한 TST와 QT-GIT 검사결과의일 치도를평가하기위해접촉자조사시두검사를모두시 행한 1차검사 26건과 2차추적검사의 15건을합하여총 41건의결과를폐결핵환자 6건의결과와비교하였다 (Table 4). 접촉자조사 41건중 TST 양성 12건중 QT-GIT 검사가동시에양성이었던경우는단 1건이 었고, TST 음성이었지만 QT-GIT 검사가양성이었던 경우도 1 건으로두검사의일치율 (kappa 값) 은.63 으 로매우낮았다. 또한 TST 결과가 15 mm 이상이었던 8 건에서도 QT-GIT 검사결과가양성이었던경우는 1 건(12.5%) 에불과하였다. 접촉자조사 41건을 5세미만과이상으로연령에따른 일치율을비교하였을때 5세미만에서의일치율은 -.98, Table 2. Demographic eatures of Index Cases in Tuberculosis Exposed Groups Characteristics Intrafamilial contact (n=18) Non-intrafamilial contact (n=11) Relationship (%) other ather Grand parents Others Types of pulmonary TB (%) Simple With cavity Endobronchial Unknown Status of AB smear (%) Positive Negative Unknown Diagnosed place of index cases (%) Study hospital Other hospital 15 (83.3) 3 (16.7) 8 (44.4) 1 (55.6) 1 (5.6) 13 (72.2) 4 (22.2) 14 (77.8) 4 (22.2) 6 (54.5) 5 (45.5) 4 (36.4) 4 (36.4) 3 (27.2) 7 (63.6) 4 (36.4) 4 (36.4) 7 (63.6) Others: father in law (n=2), uncle (n=1), father s friend (n=2) Abbreviations : AB, acid fast bacilli; TB, tuberculosis 21

6 5세이상에서는.348 로 5세이상에서의일치율이더높 았다 (Table 5). 반면에폐결핵환자는모두 5세이상으로 TST 결과 가모두양성이었는데, 12 mm인 1건을제외하고모두 15 mm 이상이었다. 이들중 TST 12 mm인경우를제 외하고 5건이 QT-GIT 검사양성으로두검사의일치 율은.833 이었다 (Table 4). 6. TST 크기와 QT-GIT 검사의 TB antigen-nil 값의관련성임상적결핵의진단및접촉자조사에서동시에실시한 TST 경결크기와 QT-GIT 검사에서의결핵균특이항원자극후 interferon- γ 값에서음성대조의 interferon- γ 값을뺀수치(TB antigen-nil 값) 의관련성을계산하 Table 3. The Status of Results for Repeated Tuberculin Skin Test and QuantiERON -TB Gold In-Tubes in Study Groups Intrafamilial contact (n=13) Non-intrafamilial contact (n=2) Sex Age 18 m 22 m 24 m 25 m 3 m 32 m 4 yr 5 yr 6 yr 7 yr 8 yr 8 yr 8 yr 1 yr 21 m 9 yr TST (mm) QT 1 st 2 nd 1 st 2 nd ND ND ND ID + Interval * 1 wk 12 wk 11 wk 11 wk 12 wk 13 wk 9 wk 13 wk 15 wk 12 wk 13 wk 15 wk 11 wk 16 wk 13 wk 11 wk * Interval between 1st and 2nd tests Abbreviations :, female; ID, indeterminate;, male; m. months; ND, not determined; QT, QuantiERON-TB Gold In- Tube; TST, tuberculin skin test; yr, years; +, positive;, negative Table 4. Agreement for the Results of Tuberculin Skin Test and QuantiERON R -TB Gold In-Tube Assay in Study Groups Total TB exposed (n=41) Intrafamilial contact (n=28) Non-intrafamilial contact (n=13) Clinical TB (n=6) TST pos (n=18) TST neg (n=29) QT pos QT neg QT ID QT pos QT neg QT ID 1 ( 8%) 1 (2%) 5 (83%) 11 ( 92%) 7 (1%) 4 ( 8%) 1 ( 17%) 1 (3%) 1 (5%) 27 ( 94%) 19 ( 9%) 8 (1%) 1 (3%) 1 (5%) Kappa (P value).63 (.527) -.69 (.547).235 (.188).833 * * Caculated Kappa, overall agreement Abbreviations : ID, indeterminate; neg, negative; pos, positive; QT, QuantiERON -TB Gold In-Tube; TB, tuberculosis; TST, tuberculin skin test 22

7 최종원외 2 인 : 소아청소년에서의잠복결핵감염진단을위한결핵피부반응검사와 QT-GIT 검사와의결과비교 Table 5. Agreement for the Results of Tuberculin Skin Test and QuantiERON R -TB Gold In-Tube Assay in TB Exposed Cases Classified with Age Total TB exposed (n=41) <5yrs (n=2) 5yrs (n=21) TST pos (n=12) TST neg (n=29) QT pos QT neg QT ID QT pos QT neg QT ID 1 ( 8%) 1 (25%) 11 ( 92%) 8 (1%) 3 ( 75%) 1 (3%) 1 (8%) 27 (93%) 11 (92%) 16 (94%) 1 (3%) 1 (6%) Kappa (P value).63 (.527) -.98 (.42).348 (.4) Abbreviations : ID, indeterminate; neg, negative; pos, positive; QT, QuantiERON -TB Gold In-Tube; TB, tuberculosis; TST, tuberculin skin test ig. 1. Relationship between the size of tuberculin skin test and the value of TB antigen-nil in QuantiERON R -TB Gold In-Tube assay. 면접촉자조사만의 41건에서는 r=.17 (P =.288) 으 로관련성이없었으며, 임상적결핵을포함한 47건에서는 r=.546 (P =.1) 으로양의상관관계가있었다 (ig. 1). 고 소아청소년, 특히어린연령일수록 LTBI에대한진단 과치료가중요한것은결핵균의초감염시기가어릴수록 질병으로발전될위험이높고, 면역체계의미성숙으로 결핵뇌수막염과같은파종결핵의발생가능성이높기 때문이다. 만약결핵균감염이영아기에생기면이중 1- 찰 2% 는파종결핵, 3-4% 는폐결핵으로진행하게된 다 17). 또한한국가의결핵관리를위해서후일감염원으 로서역할을하는폐결핵으로의진행을근본적으로차단 할수있는 LTBI 에대한진단및치료는필수적이다 3). 결핵균의전파는공기를통해이루어지므로감염력이 매우높은데, 감염가능성은감염력과함께감염원과의 접촉기간및접촉정도에따라결정된다. 감염원이항산 균도말검사양성이면서동거인일때가장높아서, 감염 원이동거인이면서도말검사양성이면 성이더라도 3-4% 에서감염이이루어진다 6-8% 에서, 음 18). 위의 수치는 TST에의해진단된것으로본연구에서 TST 양 성률이동거군 38.9%, 비동거군 45.5% 로비동거군에서 23

8 더높았다. 동거군의경우우연하게도감염원의항산균 도말검사결과가인지된 14명중 1명만양성으로대부분 음성이었기에참고수치인 3-4% 18) 와거의일치하였 으나, 비동거군의경우는 7명모두에서항산균도말검사 가양성이었고, 감염원의높은비율이감염력이가장높 다고알려진기관지내결핵이며, 또한조부모로서비록 동거는하지않지만손자들을부모대신돌보는시간이 많아접촉하였던시간이길었기때문에동거군보다오히 려더높은양성률이나타났다고추측할수있었다. 반면 에 QT-GIT 검사결과를기준으로하면 LTBI 진단은 동거군과비동거군의 5.6% 와 9.1% 에서만이루어져 TST 를기준으로할때와큰차이가있었다. LTBI 는거의증상이없고, 단순 X선검사에서도이상 이없으며, 오로지 TST나 IGRA 결과가양성인경우로 정의하는데 LTBI 를확인하기위한검사는폐결핵환자와 의접촉력이있거나, 결핵의고위험군에국한해서이루어 져야한다 3). TST 는오랜과거부터사용되었기에축적된 임상자료가많고, 질병으로진행하는위험을예측할수 있는근거로사용할수있으며, 체내검사이기에검사자 와검사환경에의한검사오류의가능성이적으며, 저렴 한비용이장점이나 2 회방문의번거로움, 재검사시의 증폭효과, 체내검사로서의이상반응문제, 특히 BCG 접 종이나 NT 감염에의한위양성결과를초래할수있는 단점이있다. 반면에 IGRA는 TST의위양성문제를극 복하기위해결핵균의특이항원에대한세포면역반응을 측정하는검사로개발되었으므로이론적으로위양성의 가능성이거의없고, 1 회방문이면검사가가능하고, 재검 사시의증폭효과가없으며, 체외검사이기에이상반응의 우려가없는장점이있으나고가이고, 기구가구비된검 사실이필요하며, 림프구의생명력을유지하기위해검체 취급에주의를기울어야하고, 축적된임상자료가특히 소아에서더부족한단점이있다 4, 5, 13). 이와같이두검사는서로상반되는장단점을가지고 있다. 그러나더욱큰문제는두검사를동시에시행했을 때어떤검사의결과가더정확한지확인할수있는상위 단계의표준검사가없으며, 두검사결과의일치율이낮 다는점이다 4, 5) 그럼에도. 불구하고최근의상황은 TST 의위양성문제가오랜과거부터부각되었기에이론적으 로 TST의위양성문제를해결한 IGRA가더욱우월한 검사로인정되어그사용이확대되고있으며, 또한 TST 를대신하는정책까지입안되고있다 6). 여러연구결과 4, 5, 12, 13) 에의하면 TST와 IGRA 검사 간의동일한결과를보이는일치율은.17에서.86까지 매우다양하다. 일반적으로 BCG 접종자에서더낮지만, BCG 미접종자에서도 TST 양성인경우의약반수에서 는 IGRA 결과가음성으로두검사간큰차이가있다. 최 근의한연구 19) 에의하면 24명의소아를대상으로 TST 결과가 1 mm 이상인 99명의 81% 에서 QT-GIT 검 사가음성이었다. 본연구에서도접촉자조사를위해두 가지검사를동시에실시한 41건중 TST 음성이었던 29 건에서는오직 1건만이 QT-GIT 검사결과가양성으로 나타나높은일치율을보여주었던것에반해, TST 양성 이었던 12건에서는 QT-GIT 검사결과가양성이었던 경우가단 1건에불과하여매우낮은일치율을보여주었 다. 더욱이 TST에대한 BCG 접종의영향을감안하더라 도 TST의경결이 15 mm 이상인경우는위양성일가능 성이거의없다는것이정설인데 7), 본연구에서 TST 결 과가 15 mm 이상이었던 8건중 QT-GIT 검사결과가 양성이었던경우는단 1건에불과하여 QT-GIT 검사 의민감도에문제가있다는다른연구 2) 와유사한결과를 얻었다. 한편, 가장최근에는 IGRA가 TST에비해민감도가 낮고, 판정보류등의결과해석이연령이나면역상태에 따라큰영향을받으며, 재검사시결과의불일치등의문 제가있기때문에 5세미만연령에서의 IGRA 사용에대 해유보하는입장이다 8, 9, 21) 또한. 임상적관점에서소아 의 LTBI 진단을할때 IGRA만을사용하는것은문제가 있고, 특히파종결핵의위험이있는어린연령에서 IGRA 결과가음성이더라도 LTBI 여부를배제할수없다고하 는 IGRA 사용에대해우려하는의견이많아지고있다 13, 21). 본연구의접촉자조사 41건에대해 5세를기준 으로나누어분석해보면 12, 5세미만연령에서의일치율은 24

9 최종원외 2 인 : 소아청소년에서의잠복결핵감염진단을위한결핵피부반응검사와 QT-GIT 검사와의결과비교 -.98 인데반해, 5세이상에서는.348 로 5세미만에 서는두검사간일치가전혀없었던것으로나타나 5세 미만연령에서의 QT-GIT 검사는그유용성이거의없 는결과를보였다. 활동결핵에대한 QT-GIT 검사의민감도는여러연 구 4, 12, 13) 에의하면 LTBI 에대한민감도가 TST에비해 많이떨어지는것에비해거의동일하거나오히려높다고 알려져있다. 본연구에서도숫자는비록적지만 6명의 폐결핵환자중 TST 는모두양성이었고, QT-GIT 검 사도 5명에서양성으로 83% 의민감도를나타내어활동 결핵을진단하는데있어유용한검사로여겨지는결과를 얻었다. 본연구는몇가지제한점을가지고있는데, 15개월이 라는 짦은연구기간때문에연구대상군의수가충분하지 못하였으며, 대조군역할인임상적폐결핵환자의수또 한충분하지못했던점이다. 그러나, 최근소아에서 LTBI 진단을함에있어 IGRA의사용이증가되고더욱이 TST 를대치하려는상황에서 TST와 QT-GIT 검사결과를 소아연령층에서직접비교함으로써 QT-GIT 검사의 민감도면에서문제가있을수있음을제시하였고, 또한 IGRA 와관련된소아대상의많지않은국내자료 22-29) 를 추가하였다는데에연구의의의를둘수있겠다. 아울러, 국내소아청소년을대상으로 LTBI 진단에있어 TST와 IGRA 의타당성을비교하는전향적다기관연구가필요 할것으로생각된다. 결 QT-GIT 검사는 LTBI 의진단에있어 BCG에대한 TST 의위양성문제를극복한최근검사법이다. 그러나 본연구의결과에의하면 론 TST에비해양성률이매우낮 았는데, 이는특히어린소아에서의민감도측면에서개 선이필요하다고주장하는결핵전문가들의의견을뒷받 침해주고있다. 따라서우리나라처럼결핵발병률이높은국가에서는 LTBI 진단시결핵뇌수막염등파종결핵의위험이있 는 5세미만연령에서의 IGRA 단독사용은바람직하지 않으며, 오히려 TST와함께사용하여두검사중어느 하나라도양성인경우 LTBI 로진단, 치료하는것이결핵 관리차원에서바람직한방향이라생각된다. 요 목적 : 잠복결핵감염 (LTBI) 을진단하는방법은결핵 피부반응검사 (TST) 와 interferon- γ releasing assay (IGRA) 이다. 그런데 TST의위양성문제때문에 TST 대신 약 IGRA 로대치하려는경향이있다. 이에결핵접촉 자조사를시행함에있어 TST와 QuantiERON R -TB Gold In-Tube (QT-GIT) 검사를동시에시행하여결 과를비교하였다. 방법 : 27년 2월부터 28년 5월까지가톨릭대학 교성빈센트병원소아청소년과외래에 LTBI 여부의확인 을위해방문한소아를대상으로 TST와 QT-GIT 검사 를동시에시행하였다. 연구대상은감염원이같은집에 거주하는경우를동거접촉, 아닌경우를비동거접촉으 로구분하였다. 결과 : 연구대상은총 35명으로폐결핵노출후접촉 자조사대상이 29 명, 폐결핵으로진단된경우가 6명이었 다. 접촉자조사대상에서동거접촉군은 18 명(62.1%), 비동거접촉군이 11 명(37.9%) 이었다. 최종접촉자조사 결과로 TST 양성은동거접촉군 38.9% (7/18), 비동 거접촉군 45.5% (5/11) 이었고, QT-GIT 검사양성 은각각 5.6% (1/18), 9.1%(1/11) 로 TST의양성률이 더높았다. 접촉자조사에서두검사를모두시행한경우 는 1차검사의 26건과 2차추적검사의 15건을합하여 총 41 건으로두검사의일치율 (kappa 값) 은.63 으로 매우낮았다. 6명의폐결핵환자에서 TST 는모두양성, QT- GIT 검사는 5 명이양성으로, 이들까지를포함했 을때의일치율은.334 이었다. 결론 : 본연구에서 TST와 QT-GIT 검사결과의 일치율은낮았는데, 대부분이 TST 양성인경우이었다. 두검사결과중어떤것이정확한것인지판단할수있는 25

10 표준검사법이없고, 소아청소년에대한자료가충분치 않은상황에서민감도가낮은 IGRA에의한결과만을신 뢰하여 LTBI 진단에 IGRA 만사용하는것은적절치않다 고사료된다. References 1) World Health Organization. Global tuberculosis control: WHO report 211. Geneva : WHO, 211: ) Kim HJ. Current status of tuberculosis in Korea. Korean J ed 212;82: ) Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. WR Recomm Rep 2;49(RR-6): ) enzies D, Pai, Comstock G. eta-analysis: new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of uncertainty and recommendations for research. Ann Intern ed 27;146: ) Pai, Zwerling A, enzies D. Systematic review: T- cell-based assays for the diagnosis of latent tuberculosis infection: an update. Ann Intern ed 28;149: ) Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for using the QuantiERON-TB Gold test for detecting ycobacterium tuberculosis infection, United States. WR orb ortal Wkly Rep 25;54: ) arhat, Greenaway C, Pai, enzies D. alse-positive tuberculin skin tests: what is the absolute effect of BCG and non-tuberculous mycobacteria? Int J Tuberc Lung Dis 26;1: ) Lewinsohn DA, Lobato N, Jereb JA. Interferon-γ release assays: new diagnostic tests for ycobacterium tuberculosis infection, and their use in children. Curr Opin Pediatr 21;22: ) Canadian Tuberculosis Committee (CTC). Recommendations on interferon gamma release assays for the diagnostic latent tuberculosis infection-21 update. Canada Commun Dis Rep 21;36(ACS-5): ) Starke JR. New concepts in childhood tuberculosis. Curr Opin Pediatr 27;19: ) Denkinger C, Dheda K, Pai. Guidelines on interferon-γ release assays for tuberculosis infection: con- cordance, discordance or confusion? Clin icrobiol Infect 211;17: ) Ling DI, Zwerling AA, Steingart KR, Pai. Immunebased diagnostics for TB in children: what is the evidence? Paediatr Resp Rev 211;12: ) achingaidze S, Wiysonge CS, Gonzalez-Angulo Y, Hatherill, oyo S, Hanekom W, et al. The utility of an interferon gamma release assay for diagnosis of latent tuberculosis infection and disease in children: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Infect Dis J 211;3: ) Bouros D, Zeros G, Panaretos C, Vassilatos C, Siafakas N. Palpation vs pen method for the measurement of skin tuberculin reaction (antoux test). Chest 1991;99: ) Cellestis. QuantiERON R -TB Gold (in-tube method) package insert, document No. US59931E, January 29. Available at: Accessed 12 September ) National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Tuberculosis: clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control. London : Royal College of Physicians, 26: ) arais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Hesseling AC, Obihara CC, Starke JJ, et al. The natural history of childhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of literature from the pre-chemotherapy era. Int J Tuberc Lung Dis 24;8: ) arais BJ, Donald PR. The natural history of tuberculosis infection and disease in children. In : Schaar HS, Zulma AI, editors. Tuberculosis: a comprehensive clinical reference. Philadelphia : Elsevier Inc., 29; ) Lighter J, Rigaud, Eduardo R, Peng C, Pollack H. Latent tuberculosis diagnosis in children by using the QuantiERON-TB Gold In-Tube test. Pediatrics 29; 123:3-7. 2) O'Neal S, Hedberg K, arkum A, Schafer S. Discordant tuberculin skin and interferon-gamma tests during contact investigations: a dilemma for tuberculosis controllers. Int J Tuberc Lung Dis 29;13: ) Herrera V, Perry S, Parsonnet J, Banaei N. Clinical application and limitations of interferon-gamma release assays for the diagnosis of latent tuberculosis infection. Clin Infect Dis 211;52: ) Chun JK, Kim CK, Kim HS, Jung GY, Lee TJ, Kim KH, et al. The role of a whole blood interferon-assay for the detection of latent tuberculosis infection in Bacille Calmette-Guerin vaccinated children. Diagn icrobiol Infect Dis 28;62: ) Sung JY, Kim JH, Yang A, Kim SH, Eun BW, Lee J, et al. Usefulness of interferon- measurement following γ stimulation of tuberculosis-specific antigens for diagnosis 26

11 최종원외 2 인 : 소아청소년에서의잠복결핵감염진단을위한결핵피부반응검사와 QT-GIT 검사와의결과비교 of latent tuberculosis infection in children exposed to pulmonary tuberculosis. Korean J Pediatr Infect Dis 28;15: ) Chun JK, Kim CK, Kim HS, Jung GY, Linton JA, Kim KH, et al. Comparison of a whole blood Interferongamma assay and A tuberculin skin test for detecting latent tuberculosis infection in children. Korean J Pediatr 28;51: ) Kim YJ, Lee JS. Comparison of Interferon-gamma assays with the tuberculin skin test in children. Pediatr Allergy Respir Dis 21;2: ) Soon EG, Lim BK, Kim H, Namgoong K, Cha BH, Uh Y, et al. A tapping the usefulness of whole blood interferon-gamma assay for diagnosing tuberculosis infection in children. Tuberc Respir Dis 21;68: ) Lee HW, Park HY, Ahn Y, Sohn KC. Clinical significance of interferon gamma release assay for diagnosis of tuberculosis in children. Korean J Pediatr Infect Dis 21;17: ) Lee YJ, Chun P, We JH, Park SE. Accuracy of an interferon-gamma release assay to detect active tuberculosis in children: a pilot study. Korean J Pediatr Infect Dis 211;18: ) Park Y, Chung S, Yoo KH. Relationship between asthma and latent tuberculosis infection in children. Korean J Asthma Allergy Clin Immunol 212;32:

PEDIATRIC ORIGINAL INFECTION & VACCINE ARTICLE pissn eissn 유리나 외 3인 : 국내소아결핵감염진단에서의결핵피부반응검사와 IGRA의 PEDIATRIC 비교연구 INFECTION Pediat

PEDIATRIC ORIGINAL INFECTION & VACCINE ARTICLE pissn eissn 유리나 외 3인 : 국내소아결핵감염진단에서의결핵피부반응검사와 IGRA의 PEDIATRIC 비교연구 INFECTION Pediat ORIGINAL ARTICLE pissn 2384-1079 eissn 유리나 2384-1087 외 3인 : 국내소아결핵감염진단에서의결핵피부반응검사와 IGRA의 비교연구 Pediatr Infect Vaccine 2016;23:18-24 DOI: http://dx.doi.org/10.14776/piv.2016.23.1.18 국내소아결핵감염진단에서의결핵피부반응검사와