DOI : /ic ) CASEREPORT 골수염으로발현된재발성콕시디오이데스진균증 1 예 연세대학교의과대학내과학교실 1, 병리학교실 2 백지현 1 박은영 1 정윤숙 1 홍재원 1 채윤태 1 진성준 1 최희경 1 신소연 1 한상훈 1

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1 DOI : /ic ) CASEREPORT 골수염으로발현된재발성콕시디오이데스진균증 1 예 연세대학교의과대학내과학교실 1, 병리학교실 2 백지현 1 박은영 1 정윤숙 1 홍재원 1 채윤태 1 진성준 1 최희경 1 신소연 1 한상훈 1 진범식 1 김창오 1 최준용 1 송영구 1 조남훈 2 김준명 1 RecurentCoccidioidomycosisManifestingasOsteomyelitisinKorea Ji-hyeon Baek, M.D. 1, Eun Young Park, M.D. 1, Yoon Suk Jung, M.D. 1, Jae Won Hong, M.D. 1, Yuntae Chae, M.D. 1, Sung Joon Jin, M.D. 1, Hee Kyoung Choi, M.D. 1, So Youn Shin, M.D. 1, Sang Hoon Han, M.D. 1, Bum Sik Chin, M.D. 1, Chang Oh Kim, M.D. 1, Jun Young Choi, M.D. 1, Young Goo Song, M.D. 1, Nam-Hoon Cho, M.D. 2, and June Myung Kim, M.D. 1 Departments of Internal Medicine 1, Pathology 2, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Coccidioidomycosis is a fungal infection that results from inhaling the airborne arthroconidia of the Coccidioides species. It is an endemic disease in the southwest part of North America and rarely diagnosed in Korea. As tourism to endemic areas and the number of immunocompromised patients have been increasing, the incidence of this infection has increased in non-endemic areas. Treatment is usually successful with antifungal agents; however, recurrence is common. It is difficult to decide when to discontinue the antifungal treatment especially in non-endemic areas where doctors are not familiar with the disease. We report a case of recurrent coccidioidomycosis manifesting as osteomyelitis after the treatment of the patient for disseminated coccidioidal infection. The complement fixation test was a useful tool for the assessment of patient response and to evaluate suspected recurrence. Key Words : Coccidioidomycosis, Recurrence, Osteomyelitis, Complement fixation test 서 콕시디오이데스진균증은 Coccidioides immitis 또는 Coccidioides posadasii 의분절포자 (arthroconidia) 를흡 입하여발생하는진균성감염질환이다. 주로미국남서부 지역 ( 캘리포니아, 아리조나, 유타, 네바다, 뉴멕시코 ) 과이 와비슷한기후의멕시코북부, 남아메리카일부지역에서 발생하는풍토병으로서, 이외의지역에서는유행지역에서 여행, 거주하고돌아온사람들에서발병하거나, 유행지역에 서감염되었던환자들이차후면역저하상태가될때재활 성화되어발병한다 (1). 노출된환자의 60% 는증상이없 고, 증상이있는환자의대부분은급성폐렴의임상양상을 보인다. 급성폐렴은대부분자연치유되지만 5-10% 에서 공동이나폐결절이남으며, 1% 미만에서만성진행성폐 Submitted : 18 May, 2009, Accepted : 15 June, 2009 Corresponding author : June Myung Kim, M.D. Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, 134 Shinchon-dong, Seodaemun-gu, Seoul, , Korea Tel : , Fax : jmkim@yuhs.ac 론 렴으로진행될수있다 (2). 정상면역환자의 1-5% 와심한면역억제환자의 30-50% 에서는폐외의파종성감염 ( 림프절, 피부, 골격계, 중추신경계등 ) 으로진행할수있고, 인종, 임신여부, 당뇨나심혈관계기저질환도파종성감염의위험인자이다 (3). 정상면역환자에서발생한국소적인급성폐렴에대해서는주기적인경과관찰을하며자연치유를기대할수있지만, 이외의경우에는 azole 계열등의항진균제치료가필요하다. 주기적경과관찰중에는파종성감염으로의진행여부에대한주의와, 항진균제치료종료후에는재발에대한주의를기울여야한다 (4). 우리나라에서는 1976년이진균증에대한첫문헌보고이후현재까지 13예의콕시디오이데스진균증이보고되었다. 이중 5예는폐에국한된감염이며, 나머지 8예는파종성감염으로 6예는피부, 4예는림프절을침범하였고, 이외에 1예에서골수염으로발현된파종성감염이보고되었다 (5-8). 콕시디오이데스진균증은우리나라에서흔하지않은감염병이므로현재까지는주로초회감염의진단에대한문헌보고가이루어졌고, 표준적인치료후재발된예는보고된바없다. 따라서저자들은유행지역에거주하였던정상면역 Recurrent Coccidioidomycosis manifesting as Osteomyelitis Vol.41, No.4,

2 환자에서발생한폐및피부의파종성콕시디오이데스진균 증에대한치료를마친후골수염으로재발된예를경험하 고이를보고하는바이다. 증 35 세남자가내원 10 주전에시작된왼쪽발등의통증을 주소로내원하였다. 내원 2 년전미국로스앤젤레스거주 당시 2 주간의기침을주소로미국소재병원에내원하였 고, 발열및야간발한이있었으며단순흉부방사선사진과 흉부전산화단층촬영상우상엽의침윤및공동소견이있 어폐결핵과의감별을위해기관지내시경을통한폐생검을 시행받은후에조직검사에서폐콕시디오이도진균증으로 확인되었다. 당시왼팔및흉부에각 1 개의직경 1 cm 크기 의피부결절이있었으며, 흉부의결절에서시행한피부생검 Figure 1. MRI of midfoot, T2 weighted image shows thick and heterogeneous hyperintensity on the navicular and cuneiform bone with a multilocular effusion with thick rim on the dorsal and plantar area of the midfoot (arrows). 례 후의조직검사에서도 Coccidioides immitis 의소구체 (spherules) 가확인되어파종성콕시디오이데스진균증으로진단받고경구 fluconazole 800 mg 복용을시작하였다. 이후귀국하여 fluconazole 복용 2달째호흡기증상, 발열, 야간발한및피부결절이소실된상태로경구 fluconazole 400 mg으로감량하였다. 총 18개월간경구 fluconazole 을복용한후치료를종료하였고, 당시임상증상은없고흉부전산화단층촬영상염증후반흔만남아있었다. Fluconazole 복용을중단하고 1개월이경과한후, 왼쪽발등의통증이발생하였다. 왼쪽발등의부종및압통이있는상태로봉와직염진단하에입원하여 1주간 cefazolin (3 g/ 일정주 ) 투여한후통증과부종이호전되어퇴원하였다. 이후왼쪽발등에약간의통증및부종이있는상태로 3주간외래추적관찰하던중내원 1개월전부터다시통증및부종이악화되어내원하였다. 내원당시생체징후는혈압 110/70 mmhg, 맥박 90회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.5 이었다. 신체검사상결막은창백하지않았고, 공막에황달은관찰되지않았으며, 두경부에림프절은만져지지않았다. 흉부청진상호흡음과심음은정상이었다. 복부진찰소견상압통은없었으며간과비장은촉지되지않았다. 왼쪽발등에외상의흔적은없었고부종및발적이있었으며압통이있었다. 말초혈액검사상백혈구 6,060/mm 3 ( 중성구 67.5%, 림프구 22.9% 단핵구 6.1% 호산구 3.3% 호염기구 0.2%), 혈색소 13.8 g/ dl, 혈소판 319,000/mm 3 이었고 C-반응단백과적혈구침강속도는 1.89 mg/dl 와 66 mm/hr 이었다. 혈청생화학검사상 BUN 10.0 mg/dl, Cr 1.0 mg/dl, asparate aminotransferase (AST) 14 IU/L, alanine aminotrasferase (ALT) 20 IU/L, 총단백 7.7 g/dl, 알부민 4.3 g/ dl 이었다. 전해질검사상 Na 141 mmol/l, K 4.0 mmol/ Figure 2. (A) Hematoxylin and Eosin staining revealed chronic granulomatous inflammation with caseous necrosis. (Left cuneiform, 100). (B) Endosporulating spherules of Coccidioides immitis were confirmed by periodic acid-schiff staining.(left cuneiform, 400) 254 Infection and Chemotherapy : Vol.41, No.4, 2009

3 L, Cl 104 mmol/l, tco 2 30 mmol/l 이었다. 단순흉부방사선사진과흉부전산화단층촬영에서우상엽의아구역무기폐외에병적소견은없었다. 족부자기공명영상상 T2 강조영상에서왼발의발배뼈 (navicular bone), 쐐기뼈 (cuneiform bone), 입방뼈 (cuboid bone), 목말뼈 (talus) 에걸친고음영이관찰되었고, 중족부의발등및발바닥부위에서가장자리가두껍게조영증강되는다발성삼출이관찰되었다. 환자는왼발발등의통증및부종으로내원하여시행한자기공명영상상중족부의염증성관절염을동반한골수염소견으로내원 2일째소파술과변연절제술을시행받았고, 내원 9일째추가소파술과변연절제술및자가골이식술과외부고정술을시행받았다. 수술당시시행한연부조직및골조직의조직병리상건락성괴사를동반한만성육아종성염증소견이관찰되었다. 항산균염색결과는음성이었고, periodic acid-schiff (PAS) 염색상 Coccidioides immitis 의내포자 (endospore) 를가진소구체가관찰되어콕시디오이데스진균증을확진하였다. 수술당시에병변에서시행한 gram 염색과세균배양검사상음성이었고, 수술 2주후에사상균배양이확인되었다. 골수염으로재발된파종성콕시디오이데스진균증에대하여 amphotericin B (0.8 mg/kg/day 점적정주 ) 투여를시작하였다. 4주동안 amphotericin B을총 1.5 g 투여한후에경구 itraconazole 액 400 mg로바꾸어복용을시작하여입원 41일째퇴원하였다. 경구 itraconazole 액복용 4개월째시행한보체결합검사 (complement fixation test) 항체역가는 1:16으로측정되었고, 경구 itraconazole 액복용을유지하며임상증상이없는상태로외래추적관찰중이다. 고찰콕시디오이데스종은균사기 (mycelial phage) 와소구체기 (spherule phage) 의두가지형태로존재하는진균이다. 균사기에는건조한토양에서생존하다가, 강우후에증식하여분절포자를만들고, 바람에의해공기중으로올라온분절포자를우연숙주인사람이흡입하게된다. 폐속에서는소구체형태로변형된후성장해서수천개의내포자를방출하고, 내포자가다시소구체로성장하거나숙주외의환경에서균사기로들어가며생활주기가반복된다 (9). 분절포자의흡입후약 40% 에서폐렴또는파종성감염이발생하는데, 진단은조직학적검사에서콕시디오이데스의소구체가발견되거나, 체액의배양검사에서콕시디오이데스종 이배양되거나, 혈청학적검사상양성반응을보일때가능하다 (10). 우리나라에서는현재까지보고된 13예중, 외국에서시행한흉막액배양검사상 Coccidioides immitis 가동정된 1예를제외하고는대부분조직검사를통해확진되었고, 이중 1예에서배양검사양성, 2예에서조직검사확인후혈청학적검사의양성반응이확인되었다 (5, 7). 콕시디오이데스진균증의치료를위하여미국감염학회에서는표준적인치료권고안을발표하고있다 (4). 감염이확인되면감염의범위와환자의특성을고려하여치료여부를결정하게된다. 위험인자가없는환자에서발생한국소적인급성폐렴에대하여는항진균제를투여하지않고주기적으로경과관찰을하며자연히호전되는것을기대할수있다. 감염의범위가넓거나면역저하등의위험인자가있는환자에서는항진균제를투여해야하며, 경우에따라수술적치료가필요할수있다. 초기의항진균제치료에는 amphotericin B가사용되었으나, 현재는경구 azole 계열을일차적으로사용한다. Amphotericin B는급성악화를보이는감염이나, 심장막, 척추등중요부위의감염에서 1 차약제로사용되고, 광범위한감염에서 azole 계열과병용투여된다 (11). 뇌수막염이외의파종성감염에대하여는경구 fluconazole mg 또는 itraconazole mg을복용하는것이권고되고있다. 골수염으로발현된파종성감염에서는 azole 계열뿐아니라 amphotericin B도여전히일차약제로사용된다. 특히골수염에서항진균제의효과를높일수있는수술적치료를병행하지않는경우에는 amphotericin B가 azole 계열보다더효과적이며, azole 계열중에서는 itraconazole 이 fluconazole 보다더효과적이라는보고도있다 (12). 본증례의환자는초회진단시피부를침범한파종성감염에대하여경구 fluconazole 800 mg 복용을시작하였고, 증상이호전된후경구 fluconazole 400 mg로감량하여총 18개월간경구 fluconazole 복용을유지하였다. 이후골수염으로재발한후에는변연절제술후초기에 amphotericin B를투여하였고이후경구 itraconazole 액 400 mg 복용으로유지요법을지속하고있다. 콕시디오이데스진균증은성공적인치료후에도재발이빈번한질환이다. 1950년대후반 amphotericin B로치료를시작한시기부터재발이흔한질환으로받아들여졌고, azole 계열로치료한이후의재발률은 25-30% 에이르는것으로보고되었다 (13, 14). Azole 계열의도입으로인해 amphotericin B를사용하던때보다치료는용이해졌지만, 진균에대한살균효과가아닌억제효과를갖고있으므로치 Recurrent Coccidioidomycosis manifesting as Osteomyelitis Vol.41, No.4,

4 료중단시기를결정하기는더욱어려워졌다. 특히파종성감염에있어서는치료중단을결정하기가매우어려우며, 뇌수막염의경우에는진균에대한억제요법으로서평생 azole 계열을복용하는것이일반적이다. 뇌수막염을제외한파종성감염에서는임상증상이소실되고, 혈청학적검사상음성반응이거나항체역가가 1:2 이하로감소할때까지치료를유지하는것이권고되나 (15), 골수염에서는재발율이 75% 에달하므로뇌수막염의경우처럼평생억제요법을유지하는것을고려해야한다 (12). 혈청학적검사중대표적인세가지는효소면역분석, 면역확산, 보체결합 (complement fixation, CF) 검사이다 (16, 17). 이중정량적인검사가가능한것은보체결합검사로, 정상면역환자에서감염의진행을예측하거나항진균제의치료반응을평가하고, 치료종료후재발을예측하는데유용하게사용된다. CF 항체역가가 1:2 또는 1:4인경우좋은예후를기대할수있고, 1:16 또는 1:32 이상인경우파종성감염과연관된다 (15). CF 항체역가의증감추세는치료반응을반영하며, 특히 CF 항체역가의증가는파종성감염으로의진행가능성을시사한다 (10). 또한 CF 항체역가의최고치가 1:256 이상일경우에는치료후재발의위험이높은것으로알려져있다 (18). 본증례의환자의경우폐와피부를침범한파종성콕시디오이데스진균증에대하여권고되는용량의경구 azole 계열을사용하여치료하였으나, 치료과정중에치료반응을확인할수있는 CF 검사를시행하지않아적절한치료기간여부에대한정확한정보가부족하였던것으로보인다. 또한치료종료후이전에없던왼발의감염소견이발생하였을당시에비록항생제투여후에일시적으로증상과징후가호전되었다고하여도, 콕시디오이데스진균증의재발에대한강한의심과함께혈청학적검사를시행하였다면재발초기에적절한항진균제투여를시작할수있었을것으로판단된다. 경구 itraconazole 액복용 4개월째처음시행한 CF 검사결과와의비교를위해향후에는주기적인 CF 검사를시행하여치료반응을평가할예정이며, 골수염에대하여평생항진균제억제요법을고려하고있다. 콕시디오이데스진균증의유행지역인미국남서부지역의인구가급격히증가하고, 면역억제환자의빈도가높아지면서지난 년간콕시디오이데스감염의발병률이점차증가하고있다 (19, 20). 우리나라에서도향후콕시디오이데스진균증을접할기회가증가할것으로예상되나아직익숙하지않은감염질환이므로, 그진단과치료에있어오류를범할수있다. 이에콕시디오이데스진균증의높은재발률을염두에두고, 치료종료의결정과치료이후재발 여부에대한추적관찰에유용한보체결합검사등혈청학 적검사를적극적으로시행해야하겠다. References 1) Galgiani JN. Coccidioidomycosis: a regional disease of national importance. rethinking approaches for control. Ann Intern Med 130: , ) Spinello IM, Munoz A, Johnson RH. Pulmonary coccidioidomycosis. Semin Respir Crit Care Med 29:166 73, ) Anstead GM, Graybill JR. Coccidioidomycosis. Infect Dis Clin North Am 20:621-43, ) Galgiani JN, Ampel NM, Blair JE, Catanzaro A, Johnson RH, Stevens DA, Williams PL; Infectious Diseases Society of America. Coccidioidomycosis. Clin Infect Dis 41: , ) Kim JH, Hur GY, Jung KH, Jung HC, Park DW, Lee SY, Lee SY, Kim JH, Shon JU, Shin C, Shim JJ, In KH, Kang KH, Yoo SH. Disseminated coccidioidomycosis presenting with miliary nodules. Tuberc Respir Dis 60:97-101, ) Park JC, Kim JH, Ku NS, Lee KH, Choi YK, Lee YH, Kim YK, Kim MS, Song YG, Shin SY, Kim YA, Park YS, Cho SH, Kim CK, Yong D, Choi JY, Kim JM. A case of disseminated coccidioidomycosis with pelvic bone and paravertebral abscess. Infect Chemother 38:296-9, ) Sinn DH, Kwon YS, Choi SY, Chang WI, Park MK, Han J, Chung MP. A case of pulmonary coccidioidomycosis mimicking lung cancer. Korean J Med 69: , ) Kim JH, Kim MA, Yang SK, Choi TY, Kim CW, Kim KH. A Case of coccidioidomycosis. Korean J Dermatol 14:73-9, ) Drutz DJ, Catanzaro A. Coccidioidomycosis. Part I. Am Rev Respir Dis 117:559-85, ) Saubolle MA. Laboratory aspects in the diagnosis of coccidioidomycosis. Ann N Y Acad Sci 1111:301-14, ) Johnson RH, Einstein HE. Amphotericin B and coccidioidomycosis. Ann N Y Acad Sci 1111:434-41, ) Sandoval JJ, Shank JR, Morgan SJ, Agudelo JF, Price CS. Midfoot coccidioidal osteomyelitis. A case report and review of the literature. J Bone Joint Surg Am 88:861-5, ) Catanzaro A, Galgiani JN, Levine BE, Sharkey- Mathis PK, Fierer J, Stevens DA, Chapman SW, Cloud G. Fluconazole in the treatment of chronic pulmonary and nonmeningeal disseminated coccidioidomycosis. NIAID Mycoses Study Group. Am J 256 Infection and Chemotherapy : Vol.41, No.4, 2009

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