Endocrinol Metab. 25(2): , June 2010 DOI: /EnM CASE REPORT 하쥬 - 체니증후군 1 예 한은진 문준일 안소연 정윤정 김옥화 1 정윤석 아주대학교의과대학내분비대사내과학교실, 영상

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영주 한
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1 Endocrinol Metab. 25(2): , June 2010 CASE REPORT 하쥬 - 체니증후군 1 예 한은진 문준일 안소연 정윤정 김옥화 1 정윤석 아주대학교의과대학내분비대사내과학교실, 영상의학교실 1 A Case Report of Hajdu-Cheney Syndrome Eun-Jin Han, Jun-Il Mun, So-Yeon An, Yun-Jung Jung, Ok-Hwa Kim 1, Yoon-Sok Chung Departments of Endocrinology and Metabolism, Radiology 1, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea Hajdu-Cheney syndrome (HCS) is a rare skeletal dysplasia that is characterized by acroosteolysis of the distal phalanges, distinctive craniofacial and skull changes, dental abnormalities and generalized osteoporosis. The clinical and radiologic characteristics are variable and these characteristics progress with age. This syndrome shows autosomal dominant inheritance with sporadic cases. The genetic defects or molecular pathogenesis of HCS are still unknown. We experienced a case of Hajdu-Cheney syndrome in a 20-year-old man who had generalized osteoporosis with multiple non-traumatic spine compression fractures. He had acroosteolysis of the hands and feet, wormian bones in the skull, facial dysmorphism (mid-facial flattening, micrognathia and bushy eyebrows), a high arched palate, malocclusion and short dental alveolar processes. HCS was diagnosed based on the clinical and radiologic evidence. For the differential diagnosis, we excluded the other possible causes of the acroosteolysis and wormian bones, including hyperparathyroidism, osteogenesis imperfecta, hypophosphatemia and mandibuloacral dysplasia. The specific treatment of HCS is unknown, but case reports with bisphosphonate treatment have been reported. (Endocrinol Metab 25: , 2010) Key Words: Hajdu-Cheney syndrome, Skeletal dysplasia, Acroosteolysis 서론 증례 하쥬-체니증후군 (Hajdu-Cheney syndrome, HCS: MIM ) 은희귀한골이형성증으로상염색체우성유전또는산발적으로발생하며말단골용해 (acroosteolysis), 다발성봉합선사이골의방사선학적특징을보이고구개안면이상, 조기치아손실, 저신장, 골다공증및빈번한골절이나타난다 [1]. 1948년 Hajdu [2], 1965년 Cheney [3] 가하쥬-체니증후군의특징적인방사선학적소견을발표한이래로지금까지전세계적으로약 60예의증례만보고된바있다. 이에저자들은비외상성으로발생한다발성척추골절및전반적인골다공증을동반한젊은성인남성에서하쥬-체니증후군으로진단된 1 예를경험하여문헌고찰과함께보고하는바이다. Received: 7 February 2010, Accepted: 8 March 2010 Corresponding author: Yoon-Sok Chung Department of Endocrinology and Metabolism, Ajou University School of Medicine, San-5 Woncheon-dong, Yeongtong-gu, Suwon , Korea Tel: , Fax: , yschung@ajou.ac.kr 환자 : 남자 20세주소 : 2개월간의허리통증현병력 : 상기 20세남환은 2남중첫째로비교적정상적인성장발달을보였으나 19세때부정교합으로지역치과병원에서턱교정수술시행당시치아뿌리가짧다고이야기들었다. 장골 (long bone) 골절등의병력없이비교적건강히지내오던자로내원 2개월전부터서서히발생한허리통증있어지역병원내원하여척추의전반적인골다공증및압박골절소견관찰되어전원되었다. 과거력 : 상기내용외특이병력없음사회력 : 직업 - 대학생가족력 : 가족모두진단이나치료를받은병력은없음진찰소견 : 내원당시혈압은 99/62 mm/hg, 맥박은분당 79회였으며키는 168 cm (20 percentile), 몸무게는 63 kg (40 percentile) 이었다. 병색은뚜렷하지않았고눈썹이짙고숱이많았으며, 미간이넓고편평하였으나후두골돌출소견은없었다 (Fig. 1). 손가락과발가락끝이둥글고뭉툭하였으나, 관절의변형이나과운동성 (hyper-

A Case Report of Hajdu-Cheney Syndrome Fig. 1. Clinical photograph of face*. Coarse face and hair, bushy eyebrow and micrognathia are observed.

mobility)은 관찰되지 않았고 청력과 지능도 정상이었다(Fig. 2). 검사소견: 일반 혈액 검사에서 백혈구수 7,400/mm3, 혈색소 13.4 g/dl, 혈소판수 256,000/mm3이며, 일반화학검사에서 혈액요소질소 16.3 mg/dl, 크레아티닌 1.0 mg/dl, 칼슘 10.1 meq/dl, 인 3.

6), 1α 25(OH)2 Vit. D 57.9 pg/ml (참고치 20.1-46.2)이었다. 공복 혈당 93 mg/dl, 요산 5.9 mg/dl, 총단백 7.6 g/dl, 알부민 5.1 g/dl, 총빌리루빈 0.

2 A Case Report of Hajdu-Cheney Syndrome Fig. 1. Clinical photograph of face*. Coarse face and hair, bushy eyebrow and micrognathia are observed. *This facial photograph is submitted with informed consent of the patient for academic purpose. 153 Fig. 2. Clinical photo of hands. Short and clubbed fingers due to acroosteolysis. mobility)은 관찰되지 않았고 청력과 지능도 정상이었다(Fig. 2). 검사소견: 일반 혈액 검사에서 백혈구수 7,400/mm3, 혈색소 13.4 g/dl, 혈소판수 256,000/mm3이며, 일반화학검사에서 혈액요소질소 16.3 mg/dl, 크레아티닌 1.0 mg/dl, 칼슘 10.1 meq/dl, 인 3.0 mg/ dl이었고, 알칼리인산분해효소 123 U/L (참고치 ), N-telopeptide 56 nmbce/mmcr (참고치 14-81), osteocalcin 6.6 ng/ml (참고치 ), intact PTH 21 pg/ml (참고치 11-62), 25(OH) Vit. D 4.4 ng/ml (참고치 ), 1α 25(OH)2 Vit. D 57.9 pg/ml (참고치 )이었다. 공복 혈당 93 mg/dl, 요산 5.9 mg/dl, 총단백 7.6 g/dl, 알부민 5.1 g/dl, 총빌리루빈 0.7 mg/dl이었고, 알라닌아미노 전이효소 9 U/L, 아스파르트산아미노전이효소 15 U/L, 총콜레스테 롤 140 mg/dl, HDL-콜레스테롤 74 mg/dl, 중성지방 26 mg/dl로 정상이었다. 무작위요 중 칼슘 14 mg/dl, 인 31.4 mg/dl, creatinine mg/dl로 칼슘-크레아티닌의 비는 0.08 (참고치 )로 정상 소견이었다[17,18]. 방사선 소견: 척추의 단순 엑스선 사진상 전반적인 골감소 소견 및 흉추-요추에 다발성 압박골절 소견 보였고(Fig. 3) 양쪽 손과 양쪽 발의 단순 사진에서 말단 지골의 길이 감소 소견 및 말단 골용해 소 견 보였다(Fig. 4). 두경부 엑스선 사진에서 후두 돌출 또는 편평두개 저(platybasia) 소견은 없었으나 시옷봉합(lambdoid suture) 부위에 봉합선사이골이 보였다(Fig. 5). 파노라마 촬영에서 치아의 치조골 Fig. 3. Thoracolumbar spine lateral projection shows osteoporosis with biconcave vertebral bodies due to compression fractures. 돌기(alveolar process)가 정상보다 짧았다. Tc-MDP로 실시한 골주사상 흉추 11번, 요추 2-5 있었다. 골절이 있는 요추 2-4번 부위 골밀도도 L g/cm2 (T- 번 척추에 비정상적인 섭취 증가를 보여 압박골절 소견 보였으며, 우 score -5.4, Z-score -5.1), L g/cm2 (T-score -5.0, Z-score -4.7), 측 6, 7, 8번째 늑간 연골 연결부위 섭취 증가가 관찰되었다(Fig. 6). L g/cm2 (T-score -4.7, Z-score -4.4)로 낮았다. Total hip 골주사 소견: 99m 골밀도검사 소견: 요추 2-5번 골절이 있어 정확한 골밀도 평가는 어려우나 L g/cm2 (T-score -6.1, Z-score -4.4)로서 감소되어 g/cm2 (T-score 0.5, Z-score 0.3), 대퇴골경 g/cm2 (T-score 0.7, Z-score 0.4)이었다.

154 Han EJ, et al. 11 cm A 13 cm Fig. 4. Phalangeal acroosteolysis of hands (A) and feet (B).

of the tuft to loss of almost entire distal phalanges.

Persistence of coronal suture into adult life and wormian bones in the lambdoidal suture are

$경구투약하며경과관찰중이다. Fig. 6. Multiple compression fractures of spine.$

3 154 Han EJ, et al. 11 cm A 13 cm Fig. 4. Phalangeal acroosteolysis of hands (A) and feet (B). The osteolysis is most marked in the middle of the distal phalanges, ranging from loss of part of the tuft to loss of almost entire distal phalanges. Note cone-shaped distal phalanges of the toes due to peripheral acrolyses. B 13 cm Fig. 5. Persistence of coronal suture into adult life and wormian bones in the lambdoidal suture are seen. 임상경과 : 환자는하쥬 - 체니증후군진단하에 1 일 1 회탄산칼슘 1,250 mg 및비타민 D 1,000 IU 와 1 주 1 회리세드로네이트 35 mg 을 경구투약하며경과관찰중이다. Fig. 6. Multiple compression fractures of spine. 99m Tc-MDP whole body bone scan revealed multiple compression fractures in T11 and L2-L5 spines (arrows) and focal uptakes in right 6th, 7th and 8th costochondral junctions.

4 A Case Report of Hajdu-Cheney Syndrome 155 고찰하쥬-체니증후군은선천성골이형성증의하나로상염색체우성으로유전되나가족력없이산발적으로발생하기도한다. 1948년 Hajdu 등 [2] 과 1965년 Cheney [3] 가말단골용해, 다발성봉합선사이골 (wormian bone), 머리앞뒤가긴주상두 (scaphocephaly) 및후두부돌출 (bathrocephaly), 저신장과전반적인골다공증등을가진환자들을각각보고한이래로하쥬-체니증후군으로불리게되었다. 이후 2001년 Brennan 등 [4] 은영문으로발표된 57예의하쥬-체니증후군증례들을정리하고특징들을연령대별로기술하였는데그의보고에서 57명중 19명은가족력이있었으나 38명은가족력없이산발적으로발생하였다. 국내에서는 2007년 41세의여성이손, 발의골용해, 봉합선사이골, 봉합선폐쇄지연, 편평두개저, 치아의조기탈락, 심한골다공증소견을보여하쥬-체니증후군으로진단된 1예가초록형태로보고된바있었다 [5]. 하쥬-체니증후군은특징적인구개안면이상을포함한임상증상및방사선학적소견을보이나나타나는증상의종류와정도는환자마다다양하게발현되며연령에따라나타나는특징에차이가있다. 또한가족력이있으면도움이되지만산발성으로발생하는경우도흔하다 [4]. 진단기준이명확하게정립되어있지는않으나말단골용해와다발성봉합선사이골의방사선학적소견이진단에필수적이며, 특징적인임상적소견및가족력여부를종합하여진단하여야한다 [6]. 하쥬-체니증후군에서나타나는임상소견중손가락이짧아지고곤봉지처럼손끝이뭉툭해지는증상과미간이넓고눈꼬리가처지고눈썹이특이하게길고짙으며소하악증이동반되는 facial dysmorphism이특징적이며나이가들수록진행하여뚜렷해진다. 이외에도머리앞뒤가긴주상두 (scaphocephaly), 후두부돌출과조기치아손실, 잦은골절, 관절의과운동성, 전음성난청, 언어장애가나타난다 [1]. 이중에서저신장, 소하악증 (micrognathia), 치아조기손실, 관절의과운동성, 짙은눈썹, 넓은미간은하쥬-체니증후군환자의 50% 이상에서나타난다 [7]. 방사선학적소견으로손가락말단지골의진행성골용해와두개봉합선폐쇄지연및봉합선사이골이있으며편평두개저 (platybasia), 두개저함입 (basilar impression), 부비동특히전두동의형성부전및하악골의저형성과척추의골다공증및압박골절소견이관찰될수있다. 이중말단골용해및봉합선사이골은진단적인소견으로 [6] 하쥬-체니증후군에서나타나는말단지골의골용해는골간 (diaphysis) 부위에서시작되는것이특징적이어서말단지골의중간이끊긴것처럼보일수있고점차말단지골전체다없어진다. 이러한변화는학동기에시작하여성인까지지속적으로진행한다 [1]. 또한골다공증은환자의 50% 이상에서나타나며특징적으로척추골에서주로심하고대퇴골은척추골에비해덜심하게나타나는 양상이보고된바있고, 본증례처럼외상없이다발성척추골절을유발할수있다 [8]. 감별진단으로말단골용해와봉합선사이골소견을나타낼수있는원인질환을살펴보면, 말단골용해는외상, 물리적인자극, polyvinyl chloride 노출에의해서 2차적으로발생할수있으나본증례환자의경우는병력상맞지않다. 부갑상선기능항진증, 당뇨병과같은대사질환도원인으로가능하나부갑상선호르몬및공복시혈당이정상이고다른검사결과와임상증상이맞지않아배제할수있었다. 류마티스관절염도원인이될수있으나환자의관절은변형없이정상이었고류마티스관절염에서나타나는골용해는말단지골의끝부분부터침범하므로환자에서나타나는양상과다르다. 유전질환중 mandibuloacral dysplasia 도말단골용해를보일수있으나본증례에서는쇄골의저형성증이나타나지않았으므로배제할수있었다. 다발성봉합선사이골을나타낼수있는고인산혈증은혈액검사를통해배제하였다 [9]. 따라서환자는임상적및방사선학적으로하쥬-체니증후군의진단에합당하였다. 하쥬-체니증후군의발생기전에대해서는거의밝혀진바가없으며 1965년 Cheney [3] 는조직손상에대한반응성변화가없으므로혈관변화가국소적인허혈상태를유발하여골흡수를일으키고뼈로가는모세혈관을발달시키는것을가설로세웠으나 1979년 Iwaya 등 [10] 은혈관요인만으로는골흡수를충분히설명할수없으며유골 (osteoid) 이나조골세포 (osteoblast) 의기능에이상이있어골재형성 (bone remodeling) 장애가발생할것으로생각하였다. 1976년 Brown 등 [11] 은전자현미경으로조골세포의 smooth endoplasmic reticulum 이팽창되어있는것을관찰하여조골세포기능이상및구조단백이상이기전으로작용할수있음을제안하였다. 따라서정상적인구조의골파괴보다는골형성장애에의하여발생하는질병으로설명하여 가성말단용해 (pseudo-acroosteolysis) 개념을제시하였다. 1978년 Elias 등 [12] 은골용해를일으키는국소적활성매개체를내피세포나비만세포 (mast cell) 에서분비할것으로생각하였고, 이후 1990년 Nunziata 등 [13] 은골용해와골밀도감소는국소활성물질에의해매개에의하여골교체율이증가되어 (high turnover) 발생하는것으로설명하였으며, 1999년 Leidig- Bruckner 등 [14] 은골다공증의기전이최대골량이낮고골교체가항진되어발생할것으로제안하였다. 본증례의경우골흡수지표 (Ntelopeptide) 는정상이었으며, 골형성지표 (osteocalcin) 는약간감소하였으나임상적으로유의한변화는아닌것으로사료되었다. 환자의혈청 25(OH) Vit. D는감소하였고 1,25(OH) 2 Vit. D는약간증가한소견을보였는데, PTH는정상으로서이차성부갑상선기능항진증을시사하지는않았다. 원인으로환자가평소야외활동이적어햇빛노출이적었던것으로설명이가능하며, 하쥬-체니증후군환자에서비타민 D의결핍은명확히보고된바없었다. 지금까지발생기전에대해서도가설들은많으나자료가불충분한상황이며하쥬-

5 156 Han EJ, et al. 체니증후군의원인유전자이상도밝혀져있지않은상태이다. 또한환자마다다양한증상및이환정도를보이는데, 이는원인유전자의부분발현성 (partial penetration) 때문인지조절유전자의영향인지아직밝혀지지않았다 [15]. 하쥬-체니증후군의치료방법은아직정립되어있지않으나, 2003년 Drake 등 [16] 은골교체율증가에의하여골다공증이발생하는것으로가정하고두명의하쥬-체니증후군환자에서 bisphosphonate 치료를통해골밀도호전효과를보였던결과를보고하였고, 2007년 McKiernan [8] 은 teriparatide 사용후 bisphosphonate 를추가하여치료후골밀도가증가된증례를발표하였다. 하쥬-체니증후군에서기대여명은대체로정상인과차이가없다. 다만편평두개저, 두개저함입이발생하면신경학적인합병증이발생하여심각하면사망에이를수도있다 [4]. 나이가들면서두개안면의이상은더욱뚜렷해지며말단골용해의진행으로심하면말단지골의완전소실및중지골 (middle phalanx) 까지침범이가능하여점차손, 발가락의길이가짧아지고골용해부위에통증을동반하는경우도있다 [1]. 결론적으로하쥬-체니증후군은희귀한유전성질환으로아직까지원인유전자이상이나질병발생기전이밝혀진바는없으나, 가족력을동반또는산발적으로발생하며, 이환된환자에서는특징적인외형및전반적인골밀도감소를보이므로적절한진단및치료가필요할것으로사료된다. 요약하쥬-체니증후군은희귀한골이형성증으로상염색체우성으로유전되나산발적으로발생할수도있다. 특징적인구개안면이상으로주상두, 후두부돌출, 상하악의저형성을보이고앞머리의숱이많고눈썹이짙으며미간이넓고영구치가조기에손실된다. 또한손가락의말단골용해, 저신장, 전신적인골다공증및다발성골절을보인다. 방사선학적특징으로말단지골의골용해, 다발성봉합선사이골, 편평두개저, 두개저함입이나타날수있으며척추골에서심한골다공증이나타난다. 임상적, 방사선학적특징의발현은환자마다다양하며연령에따라진행하여나타나므로종합적으로진단하여야한다. 저자들은비외상성다발성척추골절및골다공증이발생한젊은성인남성에서말단골용해, 봉합선사이골을동반하여하쥬-체니증후군으로진단한 1예를경험하여문헌고찰과함께보고하는바이다. 감사의글 참고문헌 1. Kim OH, Nishimura G: Congenital Skeletal Malformation syndromes. pp.97-99, Seoul, Ryomoongak, Hajdu N, Kauntze R: Cranio-skeletal dysplasia. Br J Radiol 21:42-48, Cheney WD: Acro-osteolysis. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 94: , Brennan AM, Pauli RM: Hajdu--Cheney syndrome: evolution of phenotype and clinical problems. Am J Med Genet 100: , Shin DY, Kim KM, Ku CR, Choi HS, Rhee YM, Moon SH, Park YK, Lee EJ, Kim OH, Lim SK: A Case of Hadju-Cheney Syndrome diagnosed as acroosteolysis of Hands and Foot. J Korean Soc osteoporosis 5(S5):271, Marik I, Kuklik M, Zemkowa D, Kozlowski K: Hajdu-Cheney syndrome: report of a family and a short literature review. Australas Radiol 50: , Currarino G: Hajdu-Cheney syndrome associated with serpentine fibulae and polycystic kidney disease. Pediatr Radiol 39:47-52, McKiernan FE: Integrated anti-remodeling and anabolic therapy for the osteoporosis of Hajdu-Cheney syndrome. Osteoporos Int 18: , O Reilly M, Shaw DG: Hajdu-Cheney syndrome. Ann Rheum Dis 53: , Iwaya T, Taniguchi K, Watanabe J, Iinuma K, Hamazaki Y, Yoshikawa S: Hajdu-Cheney syndrome. Arch Orthop Trauma Surg 95: , Brown DM, Bradford DS, Gorlin RJ, Desnick RJ, Langer LO, Jowsey J, Sauk JJ: The acro-osteolysis syndrome: morphologic and biochemical studies. J Pediatr 88: , Elias AN, Pinals RS, Anderson HC, Gould LV, Streeten DH: Hereditary osteodysplasia with acro-osteolysis. (The Hajdu-Cheney syndrome). Am J Med 65: , Nunziata V, Di Giovanni G, Ballanti P, Bonucci E: High turnover osteoporosis in acro-osteolysis (Hajdu-Cheney syndrome). J Endocrinol Invest 13: , Leidig-Bruckner G, Pfeilschifter J, Penning N, Limberg B, Priemel M, Delling G, Ziegler R: Severe osteoporosis in familial Hajdu-Cheney syndrome: progression of acro-osteolysis and osteoporosis during long-term follow-up. J Bone Miner Res 14: , Kamath RP, Chandran P, Ankarath S: Musculoskeletal manifestations of Hajdu-Cheney syndrome. Eur J Radiol Extra 54:83-86, Drake WM, Hiorns MP, Kendler DL: Hadju-Cheney syndrome: response to therapy with bisphosphonates in two patients. J Bone Miner Res 18: , Gökçe C, Gökçe O, Baydinç C, Ilhan N, Alaşehirli E, Ozküçük F, Taşçi M, Atilkeler MK, Celebi H, Arslan N: Use of random urine samples to estimate total urinary calcium and phosphate excretion. Arch Intern Med 151: , Nordin BE: Assessment of calcium excretion from the urinary calcium/ creatinine ratio. Lancet 274: , 1959 본연구는경기도의경기도지역협력연구센터사업의일환으로수 행하였음에감사드립니다.

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05.Kaes001.hwp 혈액투석환자에서삼차성부갑상선기능항진증으로부갑상선절제술후발생한 Hungry Bone Syndrome 1 예 A Case of Hungry Bone Syndrome after Parathyroidectomy in Patient with Tertiary Hyperparathyroidism and Hemodialysis Patient Myoung Won Son, M.D.,