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초희 범
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1 대한한방내과학회지제 38 권 4 호 (2017 년 9 월 ) J. Int. Korean Med. 2017;38(4): 정민정 1, 강기완 2, 강자연 2, 윤지현 3, 최유민 4, 김홍준 5, 선승호 6, 장인수 2 1 우석대학교한의과대학소아과학교실, 2 우석대학교한의과대학한방내과학교실 3 우석대학교한의과대학본초학교실, 4 우석대학교한의과대학침구학교실 5 우석대학교한의과대학방제학교실, 6 상지대학교한의과대학한방내과학교실 An Overview of the Applicability of Oryung-san as an Antihypertensive Agent Min-jeong Jeong 1, Ki-wan Kang 2, Ja-yeon Kang 2, Jee-hyun Yoon 3 Yoo-min Choi 4, Hong-jun Kim 5, Seung-ho Sun 6, In-soo Jang 2 1 Dept. of Pediatrics, College of Korean Medicine, Woo-Suk University 2 Dept. of Internal Medicine, College of Korean Medicine, Woo-Suk University 3 Dept. of Herbology, College of Korean Medicine, Woo-Suk University 4 Dept. of Acupuncture, College of Korean Medicine, Woo-Suk University 5 Dept. of Prescription, College of Korean Medicine, Woo-Suk University 6 Dept. of Internal Medicine, College of Korean Medicine, Sang-Ji University ABSTRACT Objectives: This study assessed the application of Oryung-san (Wuling-san or Gorei-san), a common diuretic in traditional medicine, as an antihypertensive agent. Methods: Experimental studies of the pharmacological properties of Oryung-san, including diuretic action and lowering effects on blood pressure, and toxicology and clinical trials were reviewed. Results: In pharmacology, various, relatively safe diuretics are used to lower blood pressure and are the oldest and most studied antihypertensive agents. Despite many new drug approvals, antihypertensive diuretics are frequently used in Korea and Japan where high levels of sodium uptake are common. Oryung-san has been demonstrated to have diuretic, antihypertensive, and nephroprotective effects. Conclusions: Oryung-san might be effective for lowering blood pressure based on the results of this literature review. Further evaluations and large-scale clinical trials of Oryung-san to treat primary hypertension are warranted. Key words: herbal medication, hypertension, blood pressure, Korean medicine, Oryung-san, Wuling-san, Gorei-san Ⅰ. 서론 고혈압은만성순환기질환중에서발생빈도가 투고일 : , 심사일 : , 게재확정일 : 교신저자 : 장인수전북전주시완산구중화산동 2-5 우석대부속한방병원 TEL: FAX: mackayj@naver.com 가장높은질환으로, 뇌혈관질환, 심혈관질환, 신장질환, 동맥경화증등의중요한위험인자이다 1-3. 수축기혈압이 140 mmhg 이상또는확장기혈압이 90 mmhg 이상인경우고혈압으로진단하며 4, 국내뇌혈관질환환자의 35%, 심혈관질환환자의 21% 를고혈압이차지할정도로기여가큰위험인자라고보고되고있어 5,6, 지속적인치료와관리가필요한중요한질병이다. 보건복지부의국민건강통 443

2 계에의하면, 만 30세이상의고혈압환자비율이 1998년 29.9% 에서점차감소하여 2007년 24.6% 로감소하다가다시 2011년 28.5%, 2015년 32% 의증가추세에있다 5. 이처럼만성질환의수위를차지하는고혈압의관리에는막대한비용이지출되고있는데, 2015년기준 1조 79억원으로국내의약품생산량의 6.9% 를차지하고있으며, 항고혈압의외래요양급여청구금액은 1조 5968억원으로높은비중을차지하고있다 7. 최근항고혈압제의사용동향을살펴보면, 주요고혈압치료제 42개 ( 처방액순 ) 의원외처방액을분석한결과, 안지오텐신수용체차단제 (ARB), 칼슘통로차단제 (CCB) 복합제주도아래안지오텐신수용체차단제 (ARB), 칼슘통로차단제 (CCB) 단일제가강세를보이고있으며, 최근복합제가연평균 10% 이상성장하고있다 8. 고혈압약시장은노바스크를필두로한 CCB가처방약의 50% 이상을차지하며 20년이상을주도해왔으나, Cozaar를시작으로 ARB가등장하면서국내처방약의상위에랭크된약재들이모두 ARB로바뀌었고, 최근에는 ARB-CCB 복합제가시장의대부분을주도하고있고, 이뇨제를결합한복합제역시많이활용되고있다 8. 반면, 고혈압의의료영역에서중요한부분을차지하는질환임에도불구하고, 현재한방급여에서차지하는고혈압치료비용은입원 33위, 외래의경우순위 30권밖으로밀려나있어서, 양방의요양급여규모에비해상대적으로낮은실정이다 9. 서양의학에서고혈압약물치료의원칙은다음과같다. 2기고혈압 ( 160/100 mmhg) 또는고위험 ( 표적장기손상, 심뇌혈관질환 ) 1기고혈압 ( 140/90 mmhg) 은생활습관개선을시작함과동시에항고혈압제를투여할것을권고하고있으며, 심뇌혈관질환이나표적장기손상이없는 1기고혈압은수개월간의생활습관개선후목표혈압이하로혈압조절이안된다면약물치료를시작할것을권고하고있다 10. 표적장기손상이없는 1기고혈압은 단일제로시작하고 2-3개월후목표혈압이하로조절이안되면약제의용량을올리거나약제를추가하는병용요법을고려하며, 표적장기손상이있는 1기고혈압또는 2기고혈압은처음부터 2제이상의병용요법을고려한다 10. 고혈압의일차선택약은안지오텐신전환효소억제제 (ACEI), ARB, CCB, 티아지드계이뇨제, 베타차단제 (BB) 이며, 병용요법으로는 ARB와 CCB, ARB와티아지드계이뇨제, CCB와티아지드계이뇨제가 1차로권고되는약물의조합이다 10. 티아지드계이뇨제는항고혈압제로서가장오랜역사를가지고있는약물로, 2015년에대한의학회와질병관리본부에서발표한 [ 일차의료용고혈압권고활용매뉴얼 ] 에서일차선택약에포함되어있다 10. 따라서, 이러한티아지드계이뇨제의역할을대체할만한한약이있다면, 고혈압의한의치료에서새로운영역를개척할수있을것이다. 본연구에서고혈압치료제인 이뇨제 로서가능성을높이본한약제제는한의학에서의대표적인利水劑인 오령산 ( 五苓散 ) 이다. 오령산 ( 五苓散 ) 은 傷寒論辨太陽病脈證幷治中 에처음등장하는처방으로저령 ( 豬苓 ), 복령 ( 茯苓 ), 택사 ( 澤瀉 ), 백출 ( 白朮 ), 육계 ( 肉桂 ) 로구성되어있으며, 利水滲濕하고溫陽化氣함으로써水濕이나痰飮의정체로나타나는질환에쓰이는방제이다 11. 본연구에서는대표적인利水劑인오령산의고혈압치료약물로서의가능성을모색해보고자한다. Ⅱ. 본론 1. 오령산개별구성약재의이뇨작용개별구성약재중저령, 복령, 택사, 백출은약리학적인기전면에서이뇨작용을가지고있다. Zhao 등은저령에함유된성분중 ergone이가장강력한이뇨활성성분이라고보고하고있으나 12, 이뇨작용의주작용물질로보기어렵다는보고도있다 13. 이러한논란에도불구하고, 저령의이뇨작 444

3 정민정 강기완 강자연 윤지현 최유민 김홍준 선승호 장인수 용은신세뇨관에서전해질및물의재흡수를억제하는것에기인하는것으로생각된다 14. 복령의경우, 물추출물을 rat에경구투여한결과, 소변배출량이증가하였으며, 심부전에사용되는약물인 furosemide 에비해서전해질불균형이낮게유도되었으며체액량조절을통해서심장기능을유의적으로향상시킨다는연구가보고된바있다 15. 택사의에탄올추출물과물추출물을 rat에경구투여하면저농도에탄올추출물에서는이뇨작용및전해질배설량이증가하고고농도에서는억제되는양상을보였으며 16, rat 모델에서택사추출물의에틸아세테이트분획층투여시에저농도에서소변량및전해질배설량을증가시켰다 17. 또한택사의주성분이라알려진 alisol B를신장염모델 rat에투여했을때단백뇨및병리조직학적인개선효과가관찰되었다 18. 백출의경우, 백출에탄올추출물이원형질막의고유효소이자 Na + 와 K + 의능동수송과관련있는 (Na + +K + )-ATPase activity 저해활성을보여이뇨작용이보고된바있다 19. Table 1. The Prescription of Oryung-san Herbal Amount Scientific name name (g) 澤瀉 Alisma canaliculatum 2.00 豬苓 Polyporus umbellatus 1.50 茯苓 Poria cocos 1.50 白朮 Atractylodes macrocephala 1.50 肉桂 Cinnamomum cassia 오령산의이뇨작용및강압작용, 신장보호효과에대한동물실험연구 Lee의연구에서는, 건강한토끼의한쪽귀정맥에오령산과 4종의가미오령산을주입하고, 대조군에는생리식염수를 120분동안주입하여검액투여전후 30분간격으로채뇨와채혈을시행한결과, 모든실험군에서 Na + 와 Cl - 의배설량이증가하였고 K + 는일부가미오령산군에서만배설량이증가되었으며모든실험군에서배뇨량이증가하여오령산의이뇨효과를확인하였다 20. Ahn의연구에서는정상쥐에게오령산을 3가지경로로약물을투여하여오령산의이뇨효과를확인하고자하였다. 정맥투여, 복강투여, 구강투여를하였는데, 복강투여한오령산군은유의한효과가없었으나정맥투여와구강투여한오령산군은요량과전해질배설량증가과관찰되었으며, 구강투여군은 creatinine 제거율이증가하는등이뇨효과를보고하였다 21. 또한 Ahn 의또다른연구에서는 Sprague Dawley rat에 7일간 1일1회오령산을경구투여하였다. 오령산투여군은요량, 요내전해질배설량, 사구체여과율이증가하였고, 요량증가는모든시간대에현저하였으며혈청 renin activity 와 aldosterone 의감소시켜 renin-angiotensin-aldosterone system 의억제를통한이뇨효과와나트륨뇨배설항진을보고하였다 22. Kim의연구에서는위내 cannule 삽입수술을한쥐에게, cannule을통해오령산을투여하였다. 실험군에서요량, 요중전해질및 creatinine 배설량, 삼투압농도가증가되었으며혈중 renin activity 는증가하였고 Atrial natriuretic peptide(anp) 농도는감소하는것을확인하였다. 이를통해오령산의이뇨및전해질배설촉진등의효과가 renin 및 ANP 와밀접한관련이있음을보고하였다 23. Kurita T의연구에서는 Sprague Dawley rat를생리식염수군, 저용량오령산군, 고용량오령산군, furosemide 군, acetazolamide 군총 5개군으로나누고 3일간검액을경구투여하한결과, 저용량오령산군에서요량의증가와신장피질의 Aquaporin 3(AQP3) mrna 와신장수질의 AQP2와 AQP3 mrna 의유전자발현억제효과를보였으며실험군에서의요량증가가 AQP mrna 유전자발현억제와관련있음을보고하였다

4 Ahn의연구에서는신성고혈압을유발한쥐를대상으로하여오령산의이뇨작용및강압효과를알아보고자하였다. Sprague Dawley rat의좌측신동맥에클립을끼워 2K1C 신성고혈압을유발시킨후 sham군과 2K1C군두군에대해오령산을 3주동안경구투여한결과 2K1C군의수축기혈압은감소하였고, 신장피질의 ACE, AT1P의 mrna발현이감소하는것을확인하였다. sham군과 2K1C 군모두무처치군에비하여요량과요전해질배설량, creatinine 제거율이증가하는등뚜렷한이뇨효과를보였고, 이는 renin angiotensin system 을억제함으로나타나는효과로보인다는연구결과를발표하였다 25. Han의연구에서도신성고혈압을유발한쥐를대상으로하여오령산의이뇨작용및강압효과를알아보았는데, 오령산은소변배출량을증가시키고혈압을낮추며, 혈청전해질함량의균형을유지하는데치료효과를나타내었다고보고하였다 26. 이상의연구들에서오령산의이뇨작용은, 양방의이뇨제들이단일이뇨기전을기반으로한것과는달리, 전해질의배설량증가, 레닌-안지오텐신시스템의억제, AQP2 와 AQP3 mrna 의유전자발현억제, 사구체여과율의증가등의여러가지복합적인기전을통하여나타나는것을확인할수있었다. 또한이뇨작용으로인한강압효과까지나타냄을확인할수있었다. 3. 오령산의신장보호효과에대한동물실험연구 Cho의연구에서는 gentamicin sulfate로급성신부전을유발한쥐에게 8일간 1일 1회가미오령산을경구투여하고 5일간격으로채혈후혈청을분리하여측정한결과, 혈청 creatinine, BUN, uric acid, AST, Mg 및 Phosphate 치가감소되었고 Na + 와 Cl - 치가증가되었으며단백뇨와혈뇨가부분적으로개선되어급성신부전에서발생한사구체여과기능과세뇨관재흡수기능저하가개선되었다보고하였다 27. Ahn의연구에서도, gentamicin sulfate로급성신부전을유발한쥐에게오령산을경구투여하여, 혈청중 creatinine, BUN, uric acid, ALP activity, K + 가증가되었고요중의 creatinine, 전해질및신혈류량과사구체여과율의감소가완화되어사구체여과기능손상, 세뇨관기능저하가오령산투여에의해회복되었다보고하였다 28. Lee의연구에서는가미오령산의신장보호효과를알아보았는데, gentamicin sulfate 로급성신부전을일으킨후가미오령산을투여하한결과, 혈청중 triglyceride와 Na + 이감소되었으며, 요량과요중 K + 배설량이증가하여사구체여과기능저하를개선시키는효과를발표하였다 29. 이상의연구에서오령산은이뇨작용뿐만아니라신장보호효과를가지고있음을확인할수있었다. 4. 오령산의독성연구오령산의독성연구 (In vivo) 는단회투여독성, 반복투여독성모두관련연구가보고된바있다. Rat의치사량은 12 g/kg 이상이라보고된바있으며 30, 박의연구에서는오령산열수추출물의단회투여급성독성여부를평가하고자 ICR 마우스를대상으로시험물질을경구투여하고 14일동안치사율, 체중변화, 임상증상, 부검소견, 혈액생화학지표등을관찰, 분석하였다. 한계투여용량 (2,000 mg/kg/day) 까지경구투여하여도사망동물이관찰되지않아, ICR 마우스에서오령산의 LD50 값은 2,000 mg/kg/day 이상으로판단된다보고하였으며, 투여된시험물질이원인으로의심되어지는체중의이상변화나독성에의한어떠한이상증상이전혀관찰되지않았고, 부검시육안관찰에의한외관상의이상이나내부주요장기의이상병변소견을전혀관찰할수없었으며혈액생화학적지표들에대한측정및분석결과, 대조군과시험물질투여군사이에유의한차이는없었다 31. 반복투여독성의경우 300 mg/kg, 1000 mg/kg, 3000 mg/kg의용량으로 4주간반복투여한결과 446

5 정민정 강기완 강자연 윤지현 최유민 김홍준 선승호 장인수 독성을관찰할수없었다보고된바있다 30. Zhang 의연구에서는 3개월동안오령산을 mg/kg/day 투여한결과, 간, 신장, 부고환에독성발현을보여, 오령산의반복투여시주의하여사용해야할것이라고결론을내렸다. 그러나, 이연구는국내독성시험상용량의 24~100배를투여한연구로, 일반적인용량에비해과다용량을투여한연구로생각된다 32. 이상의연구에서, 오령산의단회투여독성은한계투여용량으로사용하여도독성은없고, 반복투여시독성이나타난다고하는보고가있으나이는오령산의 1회투여량과 1일투여량을감안했을때무리한고용량의투여로인한독성으로보이며, 따라서독성의유발가능성은없다고판단된다. 오령산의경우, 1회투여용량은 2.5 g, 1일 2~3회로규정되어있어이상의연구결과를바탕으로살펴볼때, 고혈압의치료기간을감안하더라도오령산의장기투여시에도독성은나타나지않을것으로보인다. 5. 오령산의고혈압치료에대한임상연구저자들은임상논문을대상으로수행한체계적문헌고찰에서오령산의고혈압의치료효과를살펴보았다 33. 고찰을위해서한국전통지식포탈 (KTKP), OASIS( 전통의학정보포털 ), CNKI(China National Knowledge Infrastructure), PubMed, Embase, Science Direct, CINAHL(Cumulative Index to Nursing and AlliedHealth Literature), J-Stage, CiNii 등의검색엔진을이용하여오령산의고혈압치료와관련된문헌을검색하여 RCT 3편, 임상보고 6편을선정하였다. 논문에서인용된무작위대조임상연구를살펴보면, Peon 등 34 의무작위배정임상연구에서는저지방, 저염식의식이요법을병행하면서, 대조군의경우 Vamlodipine mg을매일 1회투여하고, 치료군은동일하게 Vamlodipine 을복용하면서, 매일丹芪五苓散 1첩을 2회에나누어 2개월간투여하 였다. 치료후수축기혈압은치료군이 169.3±17.4 mmhg에서 139.9±11.3 mmhg, 대조군이 167.4±16.9 mmhg 에서 148.6±10.5 mmhg 로감소하였고 (p<0.01), 이완기혈압은치료군이 93.8±7.6 mmhg 에서 79.1±6.9 mmhg, 대조군이 94.2±7.1 mmhg에서 83.8±5.4 mmhg로감소하여, 치료군이대조군에비하여유의하게감소하였다 (p<0.05). Quan 등 35 의무작위배정임상연구에서는초기신장손상의진단기준에부합하는환자를치료군 35 명, 대조군 30명으로나누어, 공통적으로 Benazepril 10 mg을매일 1회복용하고, 치료군은추가로加味五苓散合六味地黄湯 1첩을매일 2회에나누어 8주간복용하였다. 치료후수축기혈압은치료군이 ±11.05 mmhg에서 ±10.89 mmhg, 대조군이 ±12.16 mmhg에서 ±11.78 mmhg 로감소하였고 (p<0.01), 이완기혈압은치료군이 93.23±9.38 mmhg에서 80.29±9.44 mmhg, 대조군이 91.83±8.24 mmhg에서 85.36±10.32 mmhg로감소하여, 치료군이대조군에비하여유의하게감소하였다 (p<0.05). Fan 등 36 의무작위배정임상연구에서는대사증후군의진단기준에부합하는 80명을대상으로, 2 주간규칙적인운동과식이요법을통해건강한생활습관을유지하면서매일 Perindopril 4 mg 1회, Metformin 0.25 g 2회, Fenofibrate 0.25 g 1회복용하여혈압, 혈당, 혈중지질을안정적으로조절하였다. 이후, 치료군 40명, 대조군 40명으로무작위배정하고둘다기존의치료방법을유지하면서, 치료군은별도로 12주간매일五苓散을복용하였다. 그결과, 수축기혈압은치료군이 ±11.48 mmhg 에서 ±3.72 mmhg, 대조군이 ±11.84 mmhg 에서 ±4.64 mmhg 로감소하였고 (p<0.01), 이완기혈압은치료군이 92.07±9.57 mmhg 에서 80.67±2.46 mmhg, 대조군이 94.01±8.04 mmhg에서 88.80±2.66 mmhg로감소하여, 치료군이대조군에비하여유의하게감소하였다 (p<0.01). 이상과같이 RCT 논문을살펴보면, 세편모두 447

6 치료군은오령산또는가미방과항고혈압제의병행투여군으로하고, 대조군은항고혈압제단독투여군으로설정하였다. 연구결과오령산의병행투여시항고혈압제단독투여에비하여부가적인강압효과를나타내는것을확인할수있었다. 하지만, 오령산가미방을사용한점은연구결과를분석하는데제한점이될수있다고사료된다 33. 한편, 저자들은증례보고를통해서오령산단일투여를통한일차성고혈압의치험 1례를발표하였다 37. 본증례에서는 47세고혈압환자를대상으로오령산단일제제를투여하여혈압을관리했으며, 약물치료이외에는 JNC-7 4 에서권고하는일반적인생활관리방법을지도하였다. 상기환자는 3 주이상의과로후面腫, 上熱感, 頭重感을동반한고혈압 (190/120 mmhg) 발생하여, 오령산투여중항고혈압제 (Cozaar 100 mg/day) 를처방받아복용하였으나, 복용후眩暈, 惡心등의이상반응으로 2 일후복용을중지하였다. 이후 3개월간오령산과립제복용및생활관리를통하여정상혈압을회복하였고, 오령산복용을중단한이후생활관리만으로정상혈압을유지하였음을보고하였다. 6. 티아지드계이뇨제의단점을보완한대체제로서의오령산의가능성이뇨제는신장에서나트륨재흡수를막거나배설을촉진함으로써요량을증가시킴으로서강압작용을나타낸다 38. 원위세관에서는 NCC(Na-Cl-cotransporter) 를통하여 5~7% 의나트륨재흡수가일어나는데, 티아지드계이뇨제는이원위세관에작용하는것으로알려있다. 티아지드계이뇨제에의한혈압강하효과는수축성혈압 10~15 mmhg, 확장기혈압 5~10 mmhg 정도를감소시켜서보다강력한이뇨효과를가지는고리이뇨제에비하여월등한것으로알려져있으며, 이들이뇨제의혈압강하효과는초기에는이뇨작용으로혈장량과세포외액의감소로인하나, 지속적으로사용하는경우말초혈관저항감소로인한직접적인혈관확장작용도 있는것으로알려져있다 38. 뿐만아니라, 2차약으로사용하면나트륨과수분의저류를경감시키고 ACE 억제제, β 차단제등과병용하면강압효과를증강시켜 10, 최근이뇨제와결합된복합제들이시판되고있고, 그점유율이높아지고있다 8. 따라서, 티아지드계이뇨제는부종, 심부전, 수축기고혈압이높은고령자에유용하며, 대사이상이나신부전이없는여성고혈압환자에게도적절하나, 부작용으로통풍, 고요산혈증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 고칼슘혈증, 이상지질혈증, 내당능장애, 발기장애등을유발할수있다 10. 결과적으로, 티아지드계이뇨제의상대적금기증은대사증후군, 내당능장애, 임신, 고칼슘혈증, 저칼륨혈증이며, 절대적금기증은통풍이다 10. 티아지드계이뇨제는타항고혈압제에비해서약물이상반응이상대적으로거의없는편에속하지만, 이처럼여러가지이상반응이있는것이사실인데반해, 오령산은기존연구들에의해통풍 39,40, 임신고혈압 41, 저칼륨혈증 42 등의치료효과가있는것으로알려져, 티아지드계이뇨제의단점을보완한대체제로서의가능성을보여주고있다. 1) 통풍에의적용 Ding XQ의연구에서 potassium oxonate 투여로고요산혈증을유발한 Kunming 계쥐에게오령산을 7일간 1일 1회경구투여하였고, 채뇨는 5일째부터 24시간동안, 채혈및신장조직채취는 7일째마지막약투여 1시간후에하여, 물투여대조군과비교한결과혈청 uric acid, creatinine 등의감소로요산배설과신장기능개선효과를보였으며 murat1, mglut9를하향조절하고 moat1, moct1, moct2, moctn2 를상향조절하여신장보호효과가확인하였다 39. Yang Y의연구에서는 6주동안고과당식이를투여하여신장손상을유발하여생긴고요산혈증 ICR계쥐에오령산을 6주동안투여하여, 24시간동안채뇨, 마지막약투여 1시간후채혈및신장조직채취해대조군과비교한결과, 혈청 uric acid, 448

7 정민정 강기완 강자연 윤지현 최유민 김홍준 선승호 장인수 creatinine, BUN수치가감소하고, 요산분획배출률은증가하였으며, 사구체내염증세포의침윤이완화된것을확인하였다. URAT1, GLUT9, ABCG2, OAT1, OCT1, OCT2 등의신장유기이온수용체조절을통한신장기능보호효과가 TLR4/MyD88 signaling 과 NLRP3 inflammasome 활성화억제로인한 IL-1β의생산저해와관련있을것이라보고하였다 40. 이러한연구결과를근거로볼때, 오령산은 uric acid 배출을촉진시키는작용이있는것으로보이며, 따라서티아지드계이뇨제사용이불가한통풍환자에도오령산은사용할수있을것으로보이나지속적인연구가필요할것으로사료된다. 2) 임신고혈압에의적용 Takei H의연구에서는임신 14일에 L-NAME 를투여하여자간전증을유발시킨암컷쥐에게임신 14일부터 20일까지 7일간오령산을경구투여하였다. 임신 19일째수축기혈압을측정하고임신 20 일째채혈한결과, 오령산은임신군과비임신군에관련없이내생적혈관확장제인혈청 CGRP 농도를증가시키고, 수축기혈압을감소시켜 L-NAME 으로유발된임신중고혈압쥐에대해혈압강하효과를나타낼수있음을확인하였다 41. 이러한연구결과를근거로볼때, 오령산은 Thiazide 계이뇨제의상대적금기증인임신중고혈압환자에게도오령산은사용할수있는가능성이있다고생각되나, 관련논문이적었다. 따라서이에대한추가적인연구가필요할것으로보인다. 3) 저칼륨혈증등전해질불균형상황에서의적용 Qiu 의연구에서 1차성신증후군환자 47명을대상으로, 치료군 24명은 Prednisone 1 mg/kg, Furosemide 60 mg와오령산, 대조군은 Prednisone 1 mg/kg, Furosemide 60 mg 만을 7일간복용한후혈청전해질을측정한결과치료군에서대조군에비해뇨량이유의하게증가하였으며 (p<0.01), 치료군과대조군에서모두저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 저칼슘혈증의발생빈도가유의하게감소하였고 (p<0.05), 특히치료군이대조군에비해저칼륨혈증, 저칼슘혈증의발생이유의하게낮았다 (p<0.05) 42. 김의연구에서는이뇨제 furosemide 를투여후 Na +, Ca 2+, Cl - 등의농도를감소시킨 rat에게오령산을투여하였는데, 오령산이일반적으로알려진이뇨작용을나타내지않고, 배뇨를감소시켜전해질손실을억제하는방향으로작용하는것을보고하였다. 이는오령산이수분을체내로배설하는이뇨효능만을가진것이아니라, 수분손실이많은상태에서는오히려수분배출을감소시켜체내수분대사에서항상성을유지하는작용이있는것으로해석된다 43. 오령산이수분대사에있어항상성을유지하는작용은 AQP을억제하는기전이밝혀짐으로써설명되고있다. 몇몇연구에서오령산의전해질불균형상황에서의양방향성의효과, 즉이뇨와항이뇨작용을밝히고있다. 저나트륨혈증과관련된오령산의작용기전으로항이뇨호르몬 (ADH) 생산억제작용 44, AQP-3, AQP-4 직접억제작용 45, AQP-2 발현억제작용 24 이보고된바있다. 항이뇨호르몬은 V2 receptor 와결합하면자극성 G protein(gs) 으로부터시작하는연쇄신호전달을거쳐 AQP-2 의발현을증가시킨다. 뇨세관강의물은뇨세관측막의 AQP-2를지나집합관세포로이동하며, 나아가혈관측막에서항상성에의해발현해있는 AQP-3, AQP-4 를지나혈관내부로재흡수된다. 오령산은 AQP-3, AQP-4 에대한직접저해작용을갖는것이외에도, Prostaglandin E2의생산을증가시키는데, PG는억제성 G protein(gi) 를거쳐 AQP-2 의발현을억제한다 46 (Fig. 1). 449

8 Fig. 1. The action of Oryung-san for the water regulation in collecting duct of kidney. 이러한점으로미루어볼때, 티아지드계이뇨제의상대적금기증인저칼륨혈증, 저나트륨혈증에오령산을적용해볼수있는가능성을엿볼수있으며, 티아지드계이뇨제와달리오령산은이뇨작용으로인한전해질불균형을초래하는부작용의발생이적을것으로생각된다. Ⅲ. 고찰및결론 고혈압의치료약은작용기전에따라서 ACEI, ARB, BB, CCB, 이뇨제등이사용되고있으며 47, 특히티아지드계이뇨제의경우미국 JNC 7 지침에서도, 효과와안전성이충분히입증된가장오래된항고혈압제이며, 일차선택약으로서우수한가치가있음을언급하고있다 4. 그러나, 티아지드계이뇨제는혈압강하작용이완만하고효과가약하기때문에단독투여나일차선택약으로서의사용에이견이있었으나 33 대한의학회에서 2014년에발표한일차의료용고혈압임상진료지침에는일차선택약으로포함되어있는데 10, 이는나트륨과잉섭취가높은수준인한국인식생활습관의특수성과가장오래된항고혈압제로서이뇨제의효과및안전성이충분히확인되었고 48, 아직까지무작위배정임상연구에서심각한부작용이없는것으로입증된점을고려할때, 여전히장점이있는것으로평가되기때문이다 49. 한의학에서는고혈압이라는병명은없지만頭痛, 眩暈의범주에서, 肝陽上亢을비롯한痰濕, 瘀血및氣虛, 肝腎陰虛등의변증범위에서인식하고있으며 48, 한의학임상에서는변증분류에따라서平肝潛陽, 祛痰, 活血去瘀, 補肝腎陰, 補腎陽등의치료법을사용하는것이보편적으로, 고혈압에利水劑를치법으로사용하는경우는드문편이다 33. 고혈압에서일차선택약으로광범위하게사용되는티아지드계이뇨제처럼, 한의학의利水劑를고혈압에서적용할수있지않을까라는가설이본연구의시작이었으며, 그중한의학에서대표적인利水劑인오령산의고혈압치료약물로서의가능성을모색해보았다. 오령산의개별구성약재중저령, 복령, 택사, 백출은약리학적인기전면에서이뇨작용을가지고있으며, 양방의이뇨제들이단일이뇨기전을기반으로한것과는달리, 오령산의이뇨작용은전해질의배설량증가, 레닌-안지오텐신시스템의억제, AQP2 와 AQP3 mrna 의유전자발현억제, 사구체여과율의증가등의여러가지기전을통하여나타나는것을확인할수있었다. 뿐만아니라, 급성신부전을유발한쥐를대상으로한실험을통하여, 오령산의신장보호효과까지확인할수있었다. 또한오령산은이뇨효과뿐만아니라전해질불균형상태에서항이뇨작용을통한수액대사조절의가능성을보여줌으로써, 利尿劑가아닌체내수분대사를조절하는利水劑의의미를재확인함과동시에티아지드계이뇨제의단점을보완할수있는가능성을제시하였다. 고혈압의질병의특성상약물을장기복용할수밖에없는데, 따라서반복투여독성이고혈압의치료약물의중요한고려사항중하나이다. 오령산의반복투여에관한논문을살펴본결과오령산의장기투여시에도독성은나타나지않을것으로보여안전한약물로사료된다. 오령산의고혈압치료가능성을모색한다수의동물실험연구결과에비해, 오령산의고혈압치 450

9 정민정 강기완 강자연 윤지현 최유민 김홍준 선승호 장인수 료에대한임상연구는많지않았다. 저자들은이전연구에서오령산의병행투여시항고혈압제단독투여에비하여부가적인강압효과를나타내는것을확인할수있었으며, 오령산단일투여를통한일차성고혈압의치험 1례를통하여, 오령산단일투여와생활관리를통한고혈압치료의가능성을엿볼수있었다. 이상에서오령산의고혈압치료제의가능성을살펴보았다. 하지만, 오령산이고혈압치료제의가능성을높이고높은수준의근거를마련하기위해서는, 티아지드계이뇨제와오령산의효과를비교하는잘설계된대규모임상연구가필요할것이다. Acknowledgement 본연구는한국보건산업진흥원을통해보건복지부 한의약선도기술개발사업 의재정지원을받아수행된연구임 (HB16C0023). Reference 1. Choi SW, Han SW, Ok JS, Yoo BS, Shin MS, Park SH, et al. A multicenter cohort study of primary hypertension in Korea: study design and interim analysis of the Korean registry of target organ damage in hypertension(korhr). Clin Hypertens 2017;23(1): Whelton PK. Epidemiology of hypertension. Lancet 1994;344(8915): Guo X, Zhou B, Nishimura T, Teramukai S, Fukushima M. Clinical effect of qigong practice on essential hypertension: a meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of alternative and complementary medicine. J Altern Complement Med 2008;14(1): Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, et al. The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289(19) : Shin J, Park JB, Kim KI, Kim JH, Yang DH, Pyun WB, et al Korean Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension: part I-epidemiology and diagnosis of hypertension. Clin Hypertens 2015;21:1. 6. Kim HC, Oh SM. Noncommunicable diseases: current status of major modifiable risk factors in Korea. J Prev Med Public Health 2013;46(4): KPMA. Pharmaceutical Industry Data Book [accessed 2017 Aug. 25] URL= A%20BOOK_ver1.pdf 8. E-Daily News. Development of hypertension drug 3 in 1 combination'. [accessed 2017 Aug. 25] URL= edy?scd=jc61&newsid= & DCD=A00306&OutLnkChk=Y 9. Health Insurance review & assessment service. Medical Statistics Index [accessed 2017 Aug. 25] URL= bbs_read.jsp?tname=minboard358&bbsid= B301&cat_bbsid=&bbs_seq=434&jkey=&j word=&pg=4&htxt_code= &wj_vcs=&reverseNum=182& forwardnum= Korean Academy of Medical Sciences. Evidence -based Guideline for Hypertension in Primary Care [accessed 2017 Aug. 25] URL= The education committee of Korean medicine college for Herbal formula science. Herbal 451

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