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재숙 남궁
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1 Review Journal of Korean Epilepsy Society Journal of Korean Epilepsy Society 15(1):1-9, 2011 ISSN Received December 7, 2011 Accepted December 13, 2011 성균관대학교의과대학삼성서울병원신경과 Pharmacokinetics and Therapeutic Drug Monitoring of Newer Antiepileptic Drugs Dae-Won Seo, MD, PhD Department of Neurology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Recently a newer generation of antiepileptic drugs has been developed and rational polytherapy has become popular in everyday clinical practice for epilepsy management. All of newer antiepileptic drugs (AED) have undergone extensive clinical studies, but the information on the relationship between concentrations and effects is scarce. The concentration can depend on the individual variation, but explain the efficacy and toxicity in individual patient management. We assess the potential value of measuring the level of newer AED, which is one of therapeutic drug monitoring (TDM). The value of TDM is discussed based on pharmacokinetic characteristics and drug interactions. Although routine TDM in general cannot be recommended, TDM of the newer AED may be of value in selected cases. Keywords: Epilepsy; Antiepileptic drug; Therapeutic drug monitoring; Pharmacokinetics 서론 뇌전증의치료에사용되는항뇌전증제는 20세기초부터동물모델에서의효과를확인하면서임상에적용하게되는과학적인과정을거쳐개발되기시작했다. 현재까지개발된항뇌전증제의발달과정을보면기존에개발된페니토인, 페노바비탈, 벤조디아제핀, 카바마제핀, 발프로에이트를제 1세대약제로보고, 그후 20세기후반에시판되기시작한옥스카바제핀, 라모트리진, 토피라메이트, 프리가발린, 레비티라세탐을제 2세대약제로보고, 21세기초반에들어오기시작하는루피나마이드, 라코자마이드, 레티가빈, 브리바라세탐과같은약제를 3세대약제로볼수있다. 1 환자에게적절한항뇌전증제를선택하거나, 난치성뇌전증환자에서약제를추가하는데다양한조합이있을수있고, 이에대한다양한임상연구와지침이나왔지만결론적으로는개별적인환 자에맞는가장적절한방법을사용하는것이가장중요하다. 개별환자의목표는약효는최대화시키면서부작용은최소화시키는데있다. 이를위해서는적합한항뇌전증제를선택하는것못지않게적정한용량을적절한용법으로투여하는것도중요하다. 일반적으로경구용항뇌전증제를복용한다면소장에서흡수되어, 문맥을타고간으로들어간후간세포에서대사된후간세포를나와간정맥을거쳐심장으로들어가뿜어지면서동맥을통해전신에분포하게된다. 그중경동맥을거쳐대뇌로올라간혈액은뇌혈관장벽을넘어신경세포의목표에작용하게된다. 그후대뇌의뇌혈관장벽을넘지못한약제는정맥을통해다시심장으로돌아와다시반복하게된다. 그중일부는신장을거치게되면서소변으로제거된다. 물론소장의융모세포에서흡수단계부터장벽을넘어야할때도있고, 간에서담관을통해대변으로배설될수도있고, 뇌안에서대사될수도있다. Address for correspondence: Dae-Won Seo, MD, PhD Department of Neurology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 50 Irwon-dong, Gangnam-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , daewon@skku.edu Journal of Korean Epilepsy Society Vol. 15 No. 1,

2 이러한흡수, 대사, 분포, 배설은약물에가해지는신체의약물동태학작용 (pharmacokinetics) 이며, 약물이뇌혈관장벽을넘어뇌에가하는작용을약물역학적작용 (pharmacodynamics) 이다. 2 이러한점은약제의농도 (dose)- 혈중농도 (concentration)- 대뇌반응 (response) 의관계로요약할수있고, 농도- 용량의관계를약물동태학적작용이라볼수있고, 농도- 반응의관계를약물역학적작용이라고볼수있다. 이러한작용들은환자의상태에따라예를들면, 밤낮변화, 월경주기, 계절변화에따라다를수있다. 또한질병의경과, 예를들면, 일부의약물저항성뇌전증환자에서는뇌혈관장벽에서 MDR gene이발현되면서 MDR 단백질이증가되어약제의뇌혈관장벽을넘어목표에도달하기어렵게되는점을들수있다. 이러한변화가가능하다는것은이론적으로알수있지만, 실제적으로임상치료에반영할수있는객관적지표를찾기는어렵다. 그래도이러한변화를어느정도만회할수있는것이약물의혈중농도라고볼수있다. 과거혈중농도측정은제 1세대항뇌전증약만있을때약물의치료원칙은단일약제를부작용이나타나지않는최대농도까지증량하는것이원칙이었다. 그당시는특히페니토인과같은약제는단백결합력이 90% 로높고, 약물대사도약물용량이증가하면서대사를수행하는효소가포화되어혈중농도가급격히증가하는 zero-order 약물동태학적커브를보였다. 또한치료범위가좁아서 20 ug/ml 이상으로증가하면부작용이흔히나타나기시작하였다. 이러한경우약물농도측정은여러가지효과와부작용을이해하고예측하는데매우중요하였다. 그러나그후의카바마제핀과발프로에이트는용량과혈중농도가비교적일정하게비례하여증가하여약물농도측정유용성은전보다떨어졌다, 특히제 2세대약제는부작용이적고복잡한작용기전을나타내는약제가많아약물농도측정의유용성은더욱떨어졌다. 향후제 3세대항뇌전증제가도입되어도약물농도측정의유용성은여전히낮을것으로예상된다. 그러나개인적인맞춤형치료를해야하는임상의의입장에서는약물의혈중농도측정이필요할때가있다. 또한최근의무기록의전산화가이루어지면서자동으로경고신호를받을수도있게되었다. 즉수치화된결과는어느이상이되면위험결과보고 (critical value report) 를메일이나모바일폰의문자정보로받을수있게되었다. 이러한의료의전산화로객관적수치를보여주는혈중약물농도는더욱편리하게이용할수있게되었다. 대부분의새로운항뇌전증제에대한혈중약물농도와효과관계에대한결과도부족하며, 치료범위나부작용의범위가넓은것으로알려져있다. 3 실제다기관연구에서새로운항뇌전증제에서약물농도측정의임상효과는부정적이었다. 4 그러나이에대한약물농도만을주목적을하는연구가 부족한상태다. 또한새로운항뇌전증제의사용이많고복합요법도많이하는환자를전원받는클리닉의진료에서혈중약물농도가더욱사용되고있다는보고는실제적으로환자에따라의미를가질수있다는증거로볼수있다. 5 이러한새로운항뇌전증제의약물농도측정에대해서살펴보겠다. 본론 뇌전증의약물치료에항뇌전증의약물농도측정이효과가있었다는체계적인연구는없다. 그러나임상연구나임상경험으로혈중항뇌전증제의농도측정이임상에서도움을주고있는것을알수있다. 치료약물추적감시 (therapeutic drug monitoring: TDM) 방법에는침, 모발등에서도측정할수있지만, 6 가장보편적인방법은혈중항뇌전증제농도측정법이고 TDM이라하면보통혈중농도측정을의미하게된다. 이러한 TDM의목적은농도를측정하여약물을조정하여환자의반응을최대화하는것이다. 7 미국뇌전증퇴치연맹의치료전략위원회 (ILAE Commission on Therapeutic Strategies) 의치료약추적감시소위원회 (subcommission on therapeutic drug monitoring) 에서 2008년보고한 TDM이도움이되는상황을보면다음과같은여섯가지상황이제시되었다. 8 첫째, 희망적인임상치료결과에도달한환자에서추후약물반응이변화될위험을대비하기위한경우다. 둘째, 효과부족이나독성작용을확인하기위한경우다. 셋째, 약물의순응도확인하기위한경우다 ( 약물로발작이조절되지않거나발작이갑자기나타날때 ). 넷째, 약물동력학적다양성을보이는상황에서용량조절을위한경우다 ( 소아, 노인, 관련질환, 제형변화 ). 다섯째, 약물동력학적변화가예상될경우다 ( 임신, 약물상호작용일으키는약제추가 ). 여섯째, 용량의존성약물동력학을갖는항뇌전증제용량을맞추기위한경우다 ( 특히페니토인 ). 새로운항뇌전증제의관점에서도위의여섯가지모두고려해야된다. 여섯째의용량의존성항뇌전증제는새로운항뇌전증제에는없지만토피라메이트는 CYP2C19 효소를통해대사되면서 200 mg 이상의고농도에서는페니토인의농도를 25% 이상증가시킬수있다고알려져있어간접적으로관련된다고볼수있다. 1. 참고범위 (reference range), 치료범위 (therapeutic range) 와목표용량 (target dose) 항뇌전증제를사용할때환자에따라어느정도의용량을목표로해서약물을주겠다고결정하고서서히또는빠르게올리고목표용량을유지하면서경과를두고발작을관찰하게된다. 이때의사는목표용량을결정하고, 그용량을향 2 대한뇌전증학회지제 15 권제 1 호, 2011

3 해서사용용량을정하게된다. 그후목표용량이충분한기간동안유지될때혈액검사를통해서어느정도의농도를유지할수있을것이다. 지속상태를유지할때의혈청약물농도에대해각각의항뇌전증제마다참고할수있는약물의농도범위가알려져있다. 그러나이것은모든환자에서효과를볼수있는그래서맞추어야하는치료범위라기보다는환자의치료에참고할수있는참고범위라고할수있다. 9 치료범위는개인마다다르며한환자에서최고의치료효과를나타내는약물농도범위라고할수있다. 이에비해참고범위는그이하이면효과가없을가능성이있고, 그이상이면독성이나타날가능성이높은범위를말한다. 실제치료할때약물농도를어떻게이용하느냐가중요하지, 꼭그범위안에서맞추는것이필요하지는않다. 이러한참고범위는각검사실마다측정하는방식과제형에따라다를수있다. 따라서목표용량은의사가정하고, 참고범위에들어가는지는환자의대사상태에따라다르므로약물농도측정으로파악할수있으며, 치료범위는항뇌전증제가반응을보여환자의발작이조절될때알수있게되겠다. 이러한용량- 농도-반응에대해서임상적으로목표용량-참고범위- 치료범위로구분하여이해하면서치료해야하며그중 TDM은가운데위치하며객관적인자료를주는중요한검사로볼수있다. 2. 제형, 반감기와농도측정시기혈중농도는항상변화될수있어서적절한날짜와시간에측정하는것이중요하다. 이를위해서는처음약제를복용할때는어느정도시간이지나농도를측정하는지, 하루중에어느시간에측정하는것이적절한지를결정해야되며이는제형과반감기에따라다르다 (Table 1). 정맥제를처음부하용량 (loading dose) 으로정맥으로줄때에는흡수과정이주사후 100% 가바로혈액에분포되므로주사후 2시간정도지나측정하면된다. 시럽과알약을처음복용하면모두반감기를고려하여반감기의 4-5배정도지나야항정상태 (steady state) 에도달하게되므로이때측정하면된다. 예를들면레 비티라세탐을정맥주사하면반감기와관계없이 2시간정도지나서측정하면된다. 라모트리진을복용할때는라모트리진의반감기가 1.5일이라면최대효과는 7.5일에나타나므로일주일지나혈액농도를측정하면된다. 약제를복용하는중하루중에어느시점에약물농도를측정하는것이좋은지결정하는것도반감기에따라다르다. 반감기가 2.5일로긴조니사마이드는혈중농도의변화가적어어느시간이나혈액을채취해도된다. 그러나반감기짧아 24시간미만인가바펜틴, 레비티라세탐, 프리가발린, 라모트리진, 토피라메이트, 비가바트린은복용시간과관련되어혈액을채취하는것이중요하다. 약효를확인하기위해서는약물복용직전, 용량이최소로떨어질때의고랑농도 (trough dose) 에측정하는것이필요하며, 부작용을확인하기위해서는약물복용후최대용량으로올라갈때인이랑농도 (peak dose) 를측정하는것이좋다. 실제외래에서고랑농도를특정하기는쉽지않다. 따라서반감기가 8시간미만인약제는아침복용을 2-3시간연장하여복용전에측정할수있도록하고, 마지막복용시간과채혈시간을기록하여나중에경과관찰에이용한다. 실제외래에서어느시각에채혈을했는지는외래결과지에기록되게된다. 그러나환자가약물을언제복용했는지는의사가기록해야하며, 검사전에환자에게자세히설명하고주지시켜야정확한고랑농도를측정할수있다. 따라서새로운약제의효과판정에중요한수단으로이용할수있는 TDM은환자에대한설명이선행되어야하고, 마지막복용시간과채혈시간시간을같이기록하고판단해야한다. 3. 약물농도의측정이가능한새로운항뇌전증제새로운항뇌전증제는 1980년대이전에개발된항뇌전증제인페니토인, 페노바비탈, 카바마제핀, 발프로에이트, 벤조디아제핀계약제이외에새로개발된약제를말한다. 즉이전의약제를제 1세대라하면새로개발된옥스카바제핀, 라모트리진, 토피라메이트, 조니사마이드, 레비티라세탐등을 2 세대항뇌전증제라할수있다. 물론앞으로국내에더욱들 Table 1. Reference range and laboratory methods for therapeutic drug monitoring of new antiepileptic drugs Antiepileptic drug or active metabolites Reference range (mg/l) For peak level (hours after the last medication) For steady state level (days after the first medication) Monohydroxy derivative Lamotrigine Topiramate Levetiracetam Gabapentin Journal of Korean Epilepsy Society Vol. 15 No. 1,

4 어오게되는약제는제 3세대라할수있다. 대부분의병원에서 TDM은제 1세대항뇌전증제를대상으로시행되고있다. 그러나아직제 2세대약제인옥스카바제핀의활성화물인단수화유도체, 라모트리진, 토피라메이트, 조니사마이드, 레비티라세탐의 TDM은시행되고있지않다. 일부병원에서는모두시행하기도부분적으로시행하기도한다. 새로운항뇌전증제에대한 TDM도검사실마다다를수있지만티아가빈을제외한대부분의신약은기존의약물에서보인정도의변화를보여어느정도방법상의신뢰는인정받고있다. 10 각각의새로운약제에대해서일반적인약물동태학적인특징에따른 TDM 의미를살펴보면다음과같다. 1) 옥스카바제핀경구투여후 3-6시간에혈중최대농도에도달한다. 빨리흡수되어 10-keto reduction을거쳐단수화유도체 (mono-hydroxy derivative: MHD) 의두가지거울상체 (enantiomer) 로된다. 거울상체에서 S-형이 R-형보다많으며, 반감기도 7-12시간으로길어져있다. 제거는 glucuronidation에의해서일어나는데노인에서는 25-35% 제거율이감소한다. 간효소유도항뇌전증제는 MHD를감소시킨다. 발프로에이트는 MHD의단백결합부분을 11% 정도떨어지게하며, 농도감소도일으킨다. 베라파밀 (Verapamil) 은옥스카바제핀농도를 20% 감소시킨다. 활성화물인 MHD의농도를측정해야하며, 반감기가짧아서 5일정도지나서약제복용직전에측정하여도랑농도를파악하는것이중요하다. 2) 토피라메이트소장에서흡수되어 2-4시간에최대값이된다. 음식과같이복용하면 2시간정도흡수지연이일어날수있다. 반감기는 20-30시간이며간효소유도항뇌전증제를같이복용할때 12시간으로감소하면농도도 50% 정도감소한다. 또한고령에서도반감기가길어고용량에서부작용이나타날가능성이높아진다. 발프로에이트를복용하면토피라메이트농도가 10-15% 정도감소한다. 프로프라노롤 (propranolol), 아미트립틸린 (amitryptyline), 리튬 (lithium), 수마트립탄 (sumatriptan) 은토피라메이트제거를억제하여농도를높이게된다. 약물농도를상, 중, 하 ( 상 =19 mg/l, 중 =10 mg/l, 하 =2 mg/l) 로나누어볼때중에서최고치료효과를보였고, 하에서최저부작용을보였다. 일반적으로 mg 복용으로 2-8 mg/l 의농도를보이며, 대부분의연구에서 5-20 mg/l 를참고농도범위로보고있다. 3) 레비티라세탐흡수가매우빨라 1시간내에흡수가이루어진다. 반감기는 소아 5-7시간, 성인 6-8시간, 노인 시간으로노인에서길어진다. 임신중에도 60% 정도감소된다고알려져있다. 짧은반감기로검사시간이매우중요하여약물복용전에측정해야도랑농도를확인할수있다. 신장기능이감소한다면약물농도는증가할수있어어느정도증가되는지약물농도를측정하여혈중농도를파악할수있다. 4) 라모트리진라모트리진은흡수가빠른편으로 2-4시간에최대값을보인다. 반감기는단독요법과병용요법에서약제에따라다르다. 일반적으로반감기는 15-35시간이다. 그러나간효소유도항뇌전증제인페니토인, 페노바비탈, 카바마제핀과같이복용하면 8-20시간으로짧아지고, 효소억제제인발프로에이트와같이복용하면 60시간으로길어진다. 특히카바마제핀과같이자가유도 (autoinduction) 도나타날수있어서 2주이내에 17% 정도의감량이있을수있다. 라모트리진제거율은어린이, 임산부에서높고, 성인, 노인으로갈수록감소한다. 임신중에는 300% 까지제거율이증가할수있다고한다. 따라서임신중에는약물농도가떨어질수있어주의를요한다. 노인의경우도농도가높아질수있어부작용에주의를요한다. 페니토인과카바마제핀은라모트리진대사를 2배정도증가시켜농도를낮추며, 옥스카바제핀도라모트리진농도를낮춘다. 항뇌전증제이외에도리팜피신 (rifampicin) 과이스트라다이올 (estradiol) 은대사를증가시켜라모트리진의농도를낮추고, 서탈린 (sertraline) 은라모트리진농도를증가시킨다. 피임제인이스트라다이올 (estradiol) 은 50% 정도라모트리진의약물농도를낮춘다. 이러한점을고려할때발프로에이트와같이복용할때 2주정도지나서농도를측정하는것이좋으며어느때나편한시각에측정해도된다. 그러나간효소유도항뇌전증제와같이복용하게되면 1주일정도내에측정하면되며약물복용직전에측정하는것이도랑농도를확인할수있게되겠다. 처음약제를쓸때는자가유도현상으로적어도 1달정도후에측정하는것도고려되어야할상황이다. 5) 기타기타약제로, 가바펜틴, 비가바트린, 프리가발린이있으며이들약제는레비티라세탐과같이신장으로배설되어신장기능이떨어질때약물농도측정을고려해볼수있다. 가바펜틴을식사와같이복용할때는흡수되는시간이 3시간이상으로길어질수있어식사후복용하는것이필요하다. 조니사마이드는경구섭취후 2-5시간에최대값에도달하며 50-70시간의반감기를보인다. 간효소유도항뇌전증제복용할때는 25-35시간정도로단축된다. 기존의약물농도와 4 대한뇌전증학회지제 15 권제 1 호, 2011

5 치료군, 부작용군의비교연구에서상당히범위가중복되지만 30 mg/l 이상에서부작용의빈도가현저히증가하는것으로볼수있다. 4. 경우에따른혈중농도측정 1) 계획한치료결과에도달한환자에서추후약물반응이변화될위험을대비하기위한경우안정적인발작조절효과를얻었을때의약제의용량은의무기록으로남지만혈중농도는 TDM을통해서알수있다. 앞으로있게될환자의상태변화를대비하여, 환자맞춤형적정항뇌전증제농도를아는것은향후치료에도움을줄수있다. 2) 효과부족이나독성작용을확인하기위한경우약제의효과가부족할때나독성작용이나타날때 TDM을측정하여추가적인판단을할수있게된다. 항뇌전증제를쓸때는첫목표용량을결정하고첫사용용량을정하게된다. 서서히올리는약제가있고바로투여하는약제가있다. 그후효과를확인하면서최대용량까지올릴수있다. 물론최대용량후에도환자의상태를확인하면서초과하여투여할수있다. 이때흡수, 대사, 분포의문제를고려하고증량해야한다. 가바펜틴은소장점막의 L-아미노산수송체에의해이동하므로 3000 mg 이상의고용량은수용체가포화되어더이상흡수되지않는다. 대사문제로약물상호작용의연관성도생각해야한다. 토피라메이트는고용량에서 CYP2C19 을억제하여페니토인의용량을증가시킬수있다. 발프로에이트는라모트리진의대사효소인 UGT1A4 의 glucuronidase를억제하여라모트리진을더욱올릴수있다. 이와같이흡수, 대사, 분포의면을고려한후약효가부족할때는 TDM 결과를확인하고증량을결정할수있다. 또한용량관련부작용을면밀히관찰하면서증량을고려해야한다. 용량관련부작용은약제마다이해하는것도중요하지만, 증상에따라나타날수있는약제도정리하여이해하는것도도움이된다. 물론새로운항뇌전증제와약물농도의관련성은이전약제보다떨어진다. 그러나환자에따라나타나는정도를정해볼수있어개별적인판단을하는데이용할수도있다. 3) 약물의순응도확인하기위한경우약물로발작이조절되지않거나발작이갑자기나타날때약물농도를측정하여순응도를확인하는것이좋다. 복용순응도는고의적일수도있지만자신의기억이흐려지면서자신도모를수있다. 이렇게순응도가떨어진다고판단된다 면용량의조정보다는약제의순응도를높이는방법을강구해야하겠다. 환자도약제를복용하지않았다는것을자각하지못할수도있으며, 복용하지않고서도본인은잘복용하고있다고잘못말할수도있다. 따라서이와같은실수를범하지않도록복용순응도를높이는방법을강구하는것은매우중요하다. 흔히사용하는방법으로항뇌전증제주간키트를이용하거나, 모든약봉지마다날짜오전오후복용표시를쓰고확인하게하며, 핸드폰알람을이용하거나, 복용방법을생활에맞게단순화시키는방법을권고한다. 예를들면수면중에주로뇌전증이발생하는전두엽뇌전증발작은저녁또는수면전은반드시복용할수있도록하며, 잠에깨면서발작이발생하는유년기근간대성뇌전증발작은유발인자피하고, 낮잠자지않고, 취침전에복용하도록하는것이필요하다. 이러한약물순응도의확인을위해서는무엇보다약물의혈중농도측정이많은도움을줄수있다. 혈중농도의변화가 25% 이하면큰변화가없는것으로볼수있다. 4) 약물동력학적다양성을보이는상황에서용량조절을위한경우환자가전신마취하는수술을받았거나, 간과신장기능의변화가있거나, 임신을할때와같이신체상태가변할때는같이복용하고있는항뇌전증제농도도변할수있다. 이러한신체의변화에따라항뇌전증제의흡수, 분포, 대사, 분비의약력학적지표가변화될수있으며, 약물농도를측정하여변화된혈중농도를확인하는것이필요하다. 또한여러상황에의해약제의복용에변화가있을때예를들면, 전신마취수술위해수술직전부터금식으로경구약을투여할수없을때는주사약으로바꾸어야할때도있고, 경구투여가어려워시럽이나가루약으로바꾸어야할때도있다. 기타시럽제제가있는발프로에이트, 옥스카바제핀, 레비티라세탐은 ml당포함 mg을확인하고주게된다. 시럽은정확한용량을주기어렵고, 보호자가시럽을재서주기때문에숫자도 5, 10과같이알기쉽게맞추어주는것이좋다. 그러나이러한주의에도용량의변화가있을수있어서이에대한혈중약물농도측정이필요하다. 뇌전증환자나신장질환환자가뇌전증발작이발생할수있으며, 뇌전증발작으로경과관찰중에간과신장질환이발생할수도있다. 일반적으로뇌전증환자에서는간효소계에의해대사되는약제의농도변화는물론간기능자체도나빠질수있다. 따라서간효소유도항뇌전증제인페니토인, 페노바비탈, 카바마제핀과발프로에이트보다는신장으로대사되는가바펜틴, 비가바트린, 프리가발린, 레비티라세팜, 토피라메이트를사용하는것이좋다. 신장기능이나빠서투석 Journal of Korean Epilepsy Society Vol. 15 No. 1,

6 을시행하는경우수용성항뇌전증제인가바펜틴, 페노바비탈, 레비티라세탐, 토피라메이트는투석으로제거되므로투석후보충약제의복용이필요하며, 발프로에이트, 라모트리진, 벤조디아제핀이적합하다. 이러한상황에서적절한용량을확인하기위해혈중농도를측정할수있다. 5) 약물동력학적변화가예상될경우항뇌전증제간의약물상호작용 (AED-AED interaction) 새로운항뇌전증제는다양한약제와상호작용을보인다. 간효소에영향을주지않는항뇌전증제로주로신장으로배설되는비가바트린, 가바펜틴, 프리가발린, 레비티라세탐은약하지만간에서대사되는대부분의항뇌전증제는다양한상호작용을보인다. 상호작용으로는약제가간효소에영향을주는효소유도, 효소억제작용과약제가간효소에영향을받는농도증가, 농도감소작용이있다. 우선약제가간효소에유도작용을보이는경우로이전에개발된약제중에페니토인, 카바마제핀, 페노바비탈, 프리미돈이있다. 11 이들은강력한간효소유도항뇌전증제 (enzyme inducer antiepileptic drug: EIAED) 로잘알려져있다. 새로운항뇌전증제로펠바메이트, 단수화유도체, 토피라메이트는 CYP3A4의약한유도작용이있고, 라모트리진은 uridine diphosphate glucuronyltransferase system (UGT) 의약한유도작용을보인다. 간효소억제작용을보이는것으로기존약제인클로바잠의 CYP2C9 억제작용, 발프로에이트의 CYP2C19, UGT, epoxide hydrolase 모두억제작용은잘알려져있다. 새로운약제로옥스카바제핀, 토피라메이트 ( 하루 200 mg 이상 ), 펠바메이트는 CYP2C19의억제작용을보인다. 이러한 CYP2C19의억제효과는페니토인 의증가를일으킬수있으며, 12 일반적으로경구피임약의피임실패원인이될수있다. 약제농도감소는간효소유도약제와같이사용될때감소하게되며, 토피라메이트, 라모트리진, 조니사마이드, 펠바메이트, 티아가빈의농도가감소된다. 약제농도증가로는라모트리진이유명하며, 발프로에이트에의한 UGT 억제에의해서급격히농도가증가된다. 이러한상호작용은약물병용요법을시행할때나병용요법에서중단할때임상적으로중요하다. 특히간효소의유도작용은효과감소를이해하는데필요하며, 억제작용은용량관련부작용을이해하는데필수적이다. 아울러약물동력학적수치의변화를이해하는것도중요하다 (Table 2). 예를들면 EIAED와같이사용한토피라메이트는농도는 50-75% 감소될수있다. 라모트리진은 59% 정도감소될수있으며, 카바마제핀과같은자가유도 (autoinduction) 가일어날수도있다. 발프로에이트는페노바비탈과같이라모트리진의농도를증가시킨다. 발프로에이트에의해 CYP2C9과 CYP2C19이억제되는데, 페노바비탈이수주만에 30-50% 정도증가하게되는것과같이라모트리진도 2배이상증가한다. 이러한 EIAED와같이쓰면 P450에의해대사되는다른약제들의농도는감소하게된다. 이에반해 P450계를억제시키는약제로토피라메이트는 200 mg 이상의고용량에서 P450 계를억제하여페니토인농도를증가시킨다. 옥스카바제핀의활성물질인단수화유도체도약하긴하지만 CYP2C19 는억제시키며 CYP3A4는증가시키는양면성을보인다. 특히고용량옥스카바제핀 ( 하루 1,800 mg 이상 ) 에서는페니토인을 40% 까지증가시킬수있다. 13,14 발프로에이트는 CYP2C9 을억제하여 P450와는다른대사경로인 glucuronyl transferase를 Table 2. Pharmacokinetics of new antiepileptic drugs Antiepileptic drugs Phamacokinetics Type Reasons for non linear Bioavailability (F, %) Protein binding (%) Time to peak level (Tmax, hours) Time to steady state level (Tss, days) Half life (T1/2, hours) No interaction With P450 inducer With P450 inhibitor Oxcarbazepine linear Lamotrigine linear (5-15) 3-16 (30-90) Topiramate linear A Levetiracetam linear 95 <10% Zonisamide non linear saturation of metabolism Gabapentin non linear saturation of absorption Vigabatrin linear A Pregabalin linear 90 <2% A, probably increasing. 6 대한뇌전증학회지제 15 권제 1 호, 2011

7 억제시켜 500 mg/d 정도에서이미최대억제효과를나타내면서라모트리진농도를약 2배이상증가시킨다. 이에반해 glucuronidation 을증가시키는 EIAED와토피라메이트, 라모트리진은발프로에이트농도를감소시킬수있다. 비가역적인시야장애로잘사용되지않지만간에서대사되지않고신장을통해배출되는장점이있는비가바트린은페니토인의단백질결합농도를 30% 가량감소시켜자유형을증가시킨다. 아직이러한페니토인의분포에미치는비가바트린의기전은알수없고, 1달정도지나서작용이나타난다. 재생불량성빈혈로국내에서는허가되지않은펠바메이트는발프로에이트의베타산화 (beta-oxidation) 를억제하여혈중농도를증가시킨다. 이작용은임상적의미는확인되고있지않지만발프로에이트의주요대사경로를억제할수있다는첫예가될수있다. 국내에서사용되지않는발프로에이트의전구체 (prodrug) 인발프로마이드 (valpromide, amide 유도체 ) 는발프로에이트보다강력한 epoxide hydrolase 억제효과를보인다. 이러한항뇌전증제간의약물상호작용에의한변화에대해서혈중농도를파악하는것이도움이될수있다. 6) 다른약제와의상호작용 (AED-nonAED interaction) 항뇌전증제와다른약제를같이사용할때발생하는다양한반응을생각할수있다. 15 뇌졸중약제로 warfarin 은페니토인페노바비탈의농도를증가시킨다. 특히단백결합능을증가시켜페니토인의자유형을증가시킬수있다. EIAED 는 CYP2C19 의증가로와파린 (warfarin) 을감소시키지만페니토인의경우는초기항응고작용이증가하다점차감소하는형태 (biphasic pattern) 를보인다. 그러나옥스카바제핀, 레비티라세탐, 티아가빈은상호작용을일으키지않는다 티클로디핀 (ticlodipine) 은페니토인과카바마제핀의농도를증가시킬수있으며특히페니토인은 CYP2C19 과관련될것을생각되지만, 20 새로운항뇌전증제에대한영향은크지않다. 스타틴 (statin) 에대한상호작용으로 EIAED는효과를감소시킨다. 이때아토바스타틴 (atorvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 심바스타틴 (simvastatin) 은 CYP3A4를통해작용하지만 fluvastatin 은 CYP2C9을통해작용한다. 21 간효소억제효과를갖는발프로에이트는작용을증가시킬수있을것으로예측할수있지만아직확인되지는않았다. 호르몬제로스테로이드는 P450 효소계유도체로같이사용할때다른약제의농도를감소시킬수있다. 경구피임약은 uridine GT type 1A4 (UGT1A4) 를촉진시켜라모트리진농도를 50% 정도까지감소시킨다. 따라서경구피임약과라모트리진을같이복용하게되면에스트로젠과프로제스테론약제를복용하는 3주는용량이부족하며약제를복용하지 않는주동안에는용량이 2배이상증가하는결과를보인다. 이러한점을고려하여 TDM을시행해야하겠다. 또한 EIAED 는스테로이드를감소시켜관절염, 천식환자등에서어려움을일으킬수있다. 소화제로쓰이는여러약제는다음과같다. 제산제로쓰이는수크랄페이트 (sucralfate) 는페니토인, 페노바비탈, 카바마제핀과같이가바펜틴의흡수율을떨어뜨릴수있다. 따라서수크랄페이트 (sucralfate) 를복용하기 2시간전에복용하는것이좋다. 히스타민 H2-수용체차단제로위산과펩신의분비를감소시키는사이메티딘 (cimetidine) 은 CYP2C19과 CYP3A4를억제하여페니토인과카바마제핀의농도를증가시키지만옥스카바제핀, 조니사마이드. 라모트리진과는무관하다. 파모티딘 (famotidine) 은이러한효과가적다고하지만역시 TDM 을이용하여약물변화를확인하는것이필요하다 프로톤펌프억제제로위의 parietal cell에서위산분비를막아위와소장의궤양치료는물론역류성식도질환치료제로쓰이는오메프라졸 (omeprazole) 은 CYP2C19 을억제한다. 특히페니토인의농도를 25% 정도올릴수있고, 25 카바마제핀역시증가시킨다고알려져있지만, 신약에대한영향은확실하지않다. 감염성질환치료제로에리스로마이신 (erythromycin) 은 CYP3A4 억제제다. 세균성감염에쓰이는카바페넴계항생제중메로페넴 (meropenem) 은 glucuronidation을증가시켜발프로에이트의대사를촉진시킬수있다 이러한작용은병용한지 24 시간이내에도나타나며 60% 이상의농도감소를일으킬수있다. 메크롤리드계 (macrolide) 는 CYP3A4와억제한다. 항결핵제에서 INH는 P450효소억제제이며, 리팜핀 (rifampin) 은유도제이다. 항진균제인플루코나졸 (fluconazole) 은 CYP2C9 과 CYP2C19 억제제다. 특히키토코나졸 (ketoconazole) 은페니토인농도를, 마이코나졸 (miconazeole) 은카바마제핀농도를증가시키나새로운항뇌전증제에대한보고는아직없다. 항바이이러스제로후천성면역결핍증환자에게사용하는 indinavir, ritonavir 그리고 saquinavir는 CYP3A4에의해대사되어 EIAED를같이사용하면항바이러스효과가떨어져바이러스증식과저항이나타날수있다. 면역억제제인사이클로스포린역시 CYP3A에서대사되어EIAED를쓸때충분한면역억제작용이나타나지않을수있다. 29 옥스카바제핀역시 CYP3A4을유도하므로 CYP3A와전혀관계없는장기이식환자에서발작이나타날때가바펜틴, 라모트리진, 레비티라세탐, 비가바트린을사용하는것이좋다. 또하나의다른면역억제제인타크로리무스 (tacrolimus) 는페니토인농도를증가시킬수있다. 항우울제로쓰이는삼환계항우울제로이미프라민 (imipramine) 과노르트립틸린 (nortryptyline), 그리고세로토닌 Journal of Korean Epilepsy Society Vol. 15 No. 1,

8 길항제와재흡수차단제인트라조돈 (trazodone) 은대사를억제하여항뇌전증제농도를증가시킬수있다. 선택적세로토닌재흡수차단제인플루옥세틴 (fluoxetine) 은 CYP2C19과 CYP3A4를억제하고, sertralin은 UGT 효소를억제한다. 따라서서탈린 (sertraline) 은라모트리진과발프로에이트농도를증가시킬수있다. 항정신성약제로할로페리돌 (haloperidol) 은 CYP2D6와부분적으로 CYP3A에의해대사된다. 따라서 EIAED의투여로할로페리돌 (haloperidol) 의농도가감소될수있다. 30 그러나항뇌전증제에대한영향은카바마제핀의농도를증가시킬수있다고하지만새로운항뇌전증제에대한영향은미비하다. 31 제 2세대항정신성제제로클로자핀 (clozapine), 올란자핀 (olanzapine), 리스페리돈 (risperidone), 퀘티아핀 (quetiapine) 에대한토피라메이트작용은미비한것으로알려져있다. 32 항암제는치료효과범위가짧다. 또한 CYP3A에주로대사된다. Etoposide 와 cyclophosphamide는페니토인, 페노바비탈과 3배까지제거율이증가할수있어농도의감소에주의를요하나, 새로운항뇌전증제는대부분큰영향을받지않는다. 결어 혈중약물농도측정은치료약물추적감시의중요한방법으로객관적자료를제시하므로유용하게이용할수있다. 특히용량- 농도-작용의연결선상에서적절한시기와시간에시행하여그결과를판단해야임상적으로의미를가질수있다. 새로운항뇌전증제도 TDM은환자에따라필요한상황에적절히사용할수있다. 특히새로운항뇌전증제와의복합요법이흔해지면서약제간의상호작용을이해하는것이더욱중요해졌으며새로운항뇌전증제의혈중약물농도평가는환자에게여러도움을줄수있을것으로생각된다. REFERENCES 1. Johannessen Landmark C, Patsalos PN. Drug interactions involving the new second- and third-generation antiepileptic drugs. Expert Rev Neurother 2010;10: Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: general features and interactions between antiepileptic drugs. Lancet Neurol 2003;2: Tomson T, Johannessen SI. Therapeutic monitoring of the new antiepileptic drugs. Eur J Clin Pharmacol 2000;55: Jannuzzi G, Cian P, Fattore C, et al. A multicenter randomized controlled trial on the clinical impact of therapeutic drug monitoring in patients with newly diagnosed epilepsy. The Italian TDM Study Group in Epilepsy. Epilepsia 2000;41: Landmark CJ, Rytter E, Johannessen SI. Clinical use of antiepileptic drugs at a referral centre for epilepsy. Seizure 2007; 16: Patsalos PN. Some new developments in therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs. Ther Drug Monit 1999;21: Gross AS. Best practice in therapeutic drug monitoring. Br J Clin Pharmacol 2001;52(Suppl 1):5S-10S. 8. Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BF, et al. Antiepileptic drugs--best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2008;49: Johannessen SI, Battino D, Berry DJ, et al. Therapeutic drug monitoring of the newer antiepileptic drugs. Ther Drug Monit 2003;25: Williams J, Bialer M, Johannessen SI, et al. Interlaboratory variability in the quantification of new generation antiepileptic drugs based on external quality assessment data. Epilepsia 2003; 44: Hachad H, Ragueneau-Majlessi I, Levy RH. A useful tool for drug interaction evaluation: the University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database. Hum Genomics 2010;5: Sachdeo RC, Sachdeo SK, Levy RH, et al. Topiramate and phenytoin pharmacokinetics during repetitive monotherapy and combination therapy to epileptic patients. Epilepsia 2002;43: Barcs G, Walker EB, Elger CE, et al. Oxcarbazepine placeboontrolled, dose-ranging trial in refractory partial epilepsy. Epilepsia 2000;41: Lakehal F, Wurden CJ, Kalhorn TF, Levy RH. Carbamazepine and oxcarbazepine decrease phenytoin metabolism through inhibition of CYP2C19. Epilepsy Res 2002;52: Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic drugs and other drugs. Lancet Neurol 2003;2: Freedman MD, Olatidoye AG. Clinically significant drug interactions with the oral anticoagulants. Drug Saf 1994;10: Levine M, Sheppard I. Biphasic interaction of phenytoin with warfarin. Clin Pharm 1984;3: Kramer G, Tettenborn B, Klosterskov Jensen P, Menge GP, Stoll KD. Oxcarbazepine does not affect the anticoagulant activity of warfarin. Epilepsia 1992;33: Ragueneau-Majlessi I, Levy RH, Meyerhoff C. Lack of effect of repeated administration of levetiracetam on the pharmacodynamic and pharmacokinetic profiles of warfarin. Epilepsy Res 2001;47: Donahue SR, Flockhart DA, Abernethy DR, Ko JW. Ticlopidine inhibition of phenytoin metabolism mediated by potent inhibition of CYP2C19. Clin Pharmacol Ther 1997;62: Murphy MJ, Dominiczak MH. Efficacy of statin therapy: possible effect of phenytoin. Postgrad Med J 1999;75: Marks IN. Sucralfate--safety and side effects. Scand J Gastroenterol Suppl 1991;185: Levine M, Jones MW, Sheppard I. Differential effect of cimetidine on serum concentrations of carbamazepine and phenytoin. Neurology 1985;35: Dalton MJ, Powell JR, Messenheimer JA Jr, Clark J. 8 대한뇌전증학회지제 15 권제 1 호, 2011

9 Cimetidine and carbamazepine: a complex drug interaction. Epilepsia 1986;27: Prichard PJ, Walt RP, Kitchingman GK, et al. Oral phenytoin pharmacokinetics during omeprazole therapy. Br J Clin Pharmacol 1987;24: Yamagata T, Momoi MY, Murai K, et al. Panipenem-betamipron and decreases in serum valproic acid concentration. Ther Drug Monit 1998;20: De Turck BJ, Diltoer MW, Cornelis PJ, et al. Lowering of plasma valproic acid concentrations during concomitant therapy with meropenem and amikacin. J Antimicrob Chemother 1998; 42: Torii M, Takiguchi Y, Izumi M, Fukushima T, Yokota M. Carbapenem antibiotics inhibit valproic acid transport in Caco-2 cell monolayers. Int J Pharm 2002;233: Rosche J, Froscher W, Abendroth D, Liebel J. Possible oxcarbazepine interaction with cyclosporine serum levels: a single case study. Clin Neuropharmacol 2001;24: Hesslinger B, Normann C, Langosch JM, Klose P, Berger M, Walden J. Effects of carbamazepine and valproate on haloperidol plasma levels and on psychopathologic outcome in schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1999;19: Iwahashi K, Miyatake R, Suwaki H, Hosokawa K, Ichikawa Y. The drug-drug interaction effects of haloperidol on plasma carbamazepine levels. Clin Neuropharmacol 1995;18: Migliardi G, D'Arrigo C, Santoro V, et al. Effect of topiramate on plasma concentrations of clozapine, olanzapine, risperidone, and quetiapine in patients with psychotic disorders. Clin Neuropharmacol 2007;30: Journal of Korean Epilepsy Society Vol. 15 No. 1,

2. Cyclosporine, Tacrolimus Cyclosporine과자몽주스와의상호작용에대해서는특별한주의가요구된다. 칼슘길항제와는달리 AUC 및 Cmax 상승률이 10~50% 에불과하지만 cyclosporine은치료역 (therapeutic range) 이좁기때문

2. Cyclosporine, Tacrolimus Cyclosporine과자몽주스와의상호작용에대해서는특별한주의가요구된다. 칼슘길항제와는달리 AUC 및 Cmax 상승률이 10~50% 에불과하지만 cyclosporine은치료역 (therapeutic range) 이좁기때문 약과자몽주스의상호작용 저자송보완경희의료원한방약무팀장약학정보원학술자문위원 개요 자몽주스는풍부한영양소에비하여칼로리가낮고체내지방연소를도와체지방축적을억제하는효능때문에다이어트식품으로큰인기가있다. 그러나칼슘길항제, HMG-CoA 환원효소저해제, HIV protease저해제, 면역억제제, 최면진정제및스테로이드호르몬제등을복용하고있는사람이자몽주스를함께복용하면약물의혈중농도가상승하여부작용을초래할수있다.